KR20240032428A - 무화과 추출물을 포함하는 건선의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
무화과 추출물을 포함하는 건선의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 무화과 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 건선의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 무화과 열매 추출물은 NO의 생성을 저해시키고 염증성 단백질의 발현을 감소시키며, JAK-STAT 신호전달 경로의 단백질인 JAK1 및 STAT3의 인산화를 저해하고, β-헥소자미니데이즈 방출을 저해하여 건선을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 무화과 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 건선의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
건선(psoriasis)은 피부에서 염증성 세포 침윤의 만성적 활성화와 표피 각질 세포의 조절 장애에 의해 유도된 면역-매개 자가면역 피부 질환이다. 건선이 처음 발병하면 피부에 좁쌀 같은 붉은 색을 띠는 발진이 생기는데, 그 위에 하얀 피부 각질세포가 덮이게 되고 이러한 발진의 크기가 점점 커지면 그 크기가 동전 정도로 커지기도 하고 심할 경우 손바닥 만한 크기로 확대되기도 한다. 현재까지 건선의 발병 메커니즘이 완전히 규명되지는 않았으며, 염증성 사이토카인과 T 세포와 같은 면역 세포 침윤 간의 상호작용을 포함하는 복잡한 메커니즘과 관 련되어 있는 것으로 보고되고 있다.
일반적인 건선의 치료방법은 크게 국소치료, 전신치료 및 광치료 등이 있으며 최근에는 건선의 병인에 근거한 면역생물학 제제들이 개발되었다. 그외 효과는 높이고 부작용은 감소시키기 위하여 이들을 적절히 같이 사용하는 복합요법이 많이 쓰이고 있다. 그 중 연고나 로션, 겔 형태의 피부에 직접 바르는 국소치료제는 건선 환자의 필수 치료제로서 건선 환자의 증상 조절에 가장 먼저, 그리고 가장 많이 사용된다. 특히 국소치료제를 잘 활용 하는 경우 가벼운 건선은 다른 치료 없이 단독으로도 좋은 효과를 보는 경우가 많다. 특히 건선 환자가 소화 장 애나 간, 신장 장애 등 전신 질환이 있을 때에는 전신 치료법 대신 국소치료법 을 사용하는 것이 보다 안전하고 효과적이다. 국소 치료는 스테로이드, 콜타르, 안트랄린, 비타민 D3 및 그의 유사체, 레티노이드 등을 포함하는 치료이며, 단점으로 피부 얇아짐, 튼살, 화상, 자극 및 광과민증 등의 부작용이 있다. 또한, 스테로이드는 내성을 유도할 수 있어 이후의 스테로이드 치료에 영향을 준다. 한편, 광치료는 자외선 B 또는 자외선 A와 함께 쏘랄렌의 투여를 포함하며, 피부가 빨리 노화되고, 피부암 발병률이 증가된다는 단점이 있다. 이에, 부작용의 발생이 적으면서 치료 효과가 우수한 새로운 건선 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 발명자들은 무화과 열매 추출물이 추출물은 NO의 생성을 저해시키고 염증성 단백질의 발현을 감소시키며, JAK-STAT 신호전달 경로의 단백질인 JAK1 및 STAT3의 인산화를 저해하고, β-헥소자미니데이즈 방출을 저해하여 건선을 효과적으로 치료할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 무화과 열매 추출물을 포함하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물, 피부 외용제 조성물 및 화장료 조성물 및 이를 이용한 건선의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 무화과(Ficus carica) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 건선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 을 제공한다.
또한, 본 발명은 무화과(Ficus carica) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 건선의 예방 또는 치료용 피부 외용제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 무화과(Ficus carica) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 화장료 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 무화과(Ficus carica) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항염증 조성물을 제공한다.
더 나아가, 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 조성물을 치료가 필요한 개체의 피부에 도포하는 것을 포함하는, 건선의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 무화과 열매 추출물은 NO의 생성을 저해시키고 염증성 단백질의 발현을 감소시키며, JAK-STAT 신호전달 경로의 단백질인 JAK1 및 STAT3의 인산화를 저해하고, β-헥소자미니데이즈 방출을 저해하여 우수한 항염 효과를 나타내고, 각질, 인설, 홍반 등의 건선 증상을 개선시킬 수 있어, 건선의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 Raw 264.7 세포에서 무화과(Ficus carica) 잎(A)과 열매 추출물(B)의 세포 생존율을 나타낸 것이다. *P<0.05, ***P<0.001로 표시되었다.
도 2는 무화과 열매 추출물이 Raw 264.7 세포의 산화질소 생산에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 무화과 열매 추출물은 LPS로 자극된 Raw 264.7 세포의 NO 생성을 용량 의존적으로 크게 억제한다. 모든 데이터는 대조군과 비교하여 평균 ± SD ***P<0.001, LPS 그룹과 비교하여 ###P<0.001로 표시되었다.
도 3은 무화과 열매 추출물이 Raw 264.7 세포의 iNOS 및 COX-2 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다. iNOS 및 COX-2의 발현은 ImageJ로 분석되었고 β-actin에 대해 분석되었다. 모든 데이터는 대조군과 비교하여 평균 ± SD ***P<0.001, LPS 그룹과 비교하여 ###P<0.001로 표시되었다.
도 4는 Raw 264.7 세포에서 IκBα 인산화의 LPS 자극 활성화에 대한 무화과 열매 추출물의 효과를 나타낸 것이다. p-IκBα의 발현을 ImageJ로 분석하고 β-actin에 대해 비교했다. 모든 데이터는 대조군과 비교하여 평균 ± SD ***P<0.001, LPS 그룹과 비교하여 ###P<0.001로 표시했다.
도 5는 무화과 열매 추출물이 Raw 264.7 세포의 p-JAK1 및 p-STAT3 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다. p-JAK1(A) 및 p-STAT3(B)의 발현을 ImageJ로 분석하고 β-actin에 대해 비교했다. 모든 데이터는 대조군과 비교하여 평균 ± SD ***P<0.001, LPS 그룹과 비교하여 ###P<0.001로 표시했다.
도 6은 DNP-IgE로 자극된 RBL-2H3 세포에서 β-헥소자미니데이즈 방출에 대한 무화과 열매 추출물의 효과를 나타낸 것이다. 데이터는 평균±SD이다. ***P<0.001 대조군과 비교, ###P<0.001 DNP-IgE 비교.
도 7은 IMQ 유도 건선 유사 피부 병변이 있는 마우스의 등쪽 피부 표현형 관찰한 결과를 나타낸 것이다. 면도한 등쪽 피부에 바셀린을 매일 국소 도포한 마우스를 컨트롤로 사용했다. IMQ 처리 후 3일째에 매일 IMQ (62.5mg) 처리된 등 피부에서 건선 유사 염증 및 홍반 병변 및 은백색의 각질을 보여준다. IMQ : 이미퀴모드, DEX : 덱사메타손, FH : 무화과 추출물 고농도, FM : 무화과 추출물 중간 농도, FL : 무화과 추출물 저농도.
도 8은 0-3점 척도에서 대조군 및 처리된 마우스 등 피부의 홍반 및 척도를 나타내는 PASI 점수를 나타낸 것이다.
도 9는 헤마톡실린과 에오신(H&E)으로 염색한 후 조직학적 검사. 대조군 및 IMQ 처리된 마우스의 H&E 염색된 등쪽 피부를 나타낸 것이다. 이미지를 40배 확대했다.
도 10은 무화과 열매 추출물이 체중에 대한 비장 무게의 비율에 미치는 영향을 나타낸 것이다. (A) 이 실험에 사용된 모든 마우스의 비장 사진. (B) 마우스를 희생시키고 체중에 대한 비장 중량의 비율을 결정하였다. 제시된 데이터는 평균 ± SD이다. (n=5) ***p<0.001은 대조군과 통계적으로 유의한 차이를 나타낸다. ###p<0.001은 IMQ 그룹과 통계적으로 유의한 차이를 나타낸다.
도 11은 동물의 피부에서 STAT3의 인산화에 대한 무화과 열매 추출물의 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 무화과 열매 추출물이 Raw 264.7 세포의 산화질소 생산에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 무화과 열매 추출물은 LPS로 자극된 Raw 264.7 세포의 NO 생성을 용량 의존적으로 크게 억제한다. 모든 데이터는 대조군과 비교하여 평균 ± SD ***P<0.001, LPS 그룹과 비교하여 ###P<0.001로 표시되었다.
도 3은 무화과 열매 추출물이 Raw 264.7 세포의 iNOS 및 COX-2 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다. iNOS 및 COX-2의 발현은 ImageJ로 분석되었고 β-actin에 대해 분석되었다. 모든 데이터는 대조군과 비교하여 평균 ± SD ***P<0.001, LPS 그룹과 비교하여 ###P<0.001로 표시되었다.
도 4는 Raw 264.7 세포에서 IκBα 인산화의 LPS 자극 활성화에 대한 무화과 열매 추출물의 효과를 나타낸 것이다. p-IκBα의 발현을 ImageJ로 분석하고 β-actin에 대해 비교했다. 모든 데이터는 대조군과 비교하여 평균 ± SD ***P<0.001, LPS 그룹과 비교하여 ###P<0.001로 표시했다.
도 5는 무화과 열매 추출물이 Raw 264.7 세포의 p-JAK1 및 p-STAT3 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다. p-JAK1(A) 및 p-STAT3(B)의 발현을 ImageJ로 분석하고 β-actin에 대해 비교했다. 모든 데이터는 대조군과 비교하여 평균 ± SD ***P<0.001, LPS 그룹과 비교하여 ###P<0.001로 표시했다.
도 6은 DNP-IgE로 자극된 RBL-2H3 세포에서 β-헥소자미니데이즈 방출에 대한 무화과 열매 추출물의 효과를 나타낸 것이다. 데이터는 평균±SD이다. ***P<0.001 대조군과 비교, ###P<0.001 DNP-IgE 비교.
도 7은 IMQ 유도 건선 유사 피부 병변이 있는 마우스의 등쪽 피부 표현형 관찰한 결과를 나타낸 것이다. 면도한 등쪽 피부에 바셀린을 매일 국소 도포한 마우스를 컨트롤로 사용했다. IMQ 처리 후 3일째에 매일 IMQ (62.5mg) 처리된 등 피부에서 건선 유사 염증 및 홍반 병변 및 은백색의 각질을 보여준다. IMQ : 이미퀴모드, DEX : 덱사메타손, FH : 무화과 추출물 고농도, FM : 무화과 추출물 중간 농도, FL : 무화과 추출물 저농도.
도 8은 0-3점 척도에서 대조군 및 처리된 마우스 등 피부의 홍반 및 척도를 나타내는 PASI 점수를 나타낸 것이다.
도 9는 헤마톡실린과 에오신(H&E)으로 염색한 후 조직학적 검사. 대조군 및 IMQ 처리된 마우스의 H&E 염색된 등쪽 피부를 나타낸 것이다. 이미지를 40배 확대했다.
도 10은 무화과 열매 추출물이 체중에 대한 비장 무게의 비율에 미치는 영향을 나타낸 것이다. (A) 이 실험에 사용된 모든 마우스의 비장 사진. (B) 마우스를 희생시키고 체중에 대한 비장 중량의 비율을 결정하였다. 제시된 데이터는 평균 ± SD이다. (n=5) ***p<0.001은 대조군과 통계적으로 유의한 차이를 나타낸다. ###p<0.001은 IMQ 그룹과 통계적으로 유의한 차이를 나타낸다.
도 11은 동물의 피부에서 STAT3의 인산화에 대한 무화과 열매 추출물의 효과를 나타낸 것이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 무화과(Ficus carica) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 건선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 무화과(Ficus carica) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 화장료 조성물 및 항염증 조성물에 관한 것이다.
상기 무화과 열매 추출물은 알코올로 추출한 것일 수 있으며, 예를 들어 메탄올 추출물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "추출물(extract)"은 생약을 적절한 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축한 제제를 의미하는 것으로, 이에 제한되지는 않으나, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있다. 상기 무화과 열매 추출물은 통상의 기술분야에 공지된 일반적인 추출방법, 분리 및 정제방법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 추출방법으로는, 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게 열탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법을 사용할 수 있다.
상기 추출물은 NO(산화질소)의 생성을 저해시키고, iNOS(유도성 산화질소 합성효소), COX-2 등과 같은 염증성 단백질의 발현을 감소시킬 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 추출물은 히스타민과 함께 방출되어 알레르기 반응 발생의 지표가 되는 β-헥소자미니데이즈(β-hexosaminidase 효소) 수준을 감소시키고, JAK-STAT 신호전달 경로 단백질인 JAK1과 STAT3의 인산화(phosphorylation)를 저해할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 무화과 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 약학적으로 유효한 양의 무화과 열매 추출물 이외에 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기에서 "약학적으로 유효한 양"이란 상기 생리활성성분이 동물 또는 사람에게 투여되어 목적하는 생리학적 또는 약리학적 활성을 나타내기에 충분한 양을 말한다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 "약학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있으며, 경구 또는 비경구 투여를 위한 다양한 형태로 제형화 될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 목적하는 효과를 상승시킬 수 있는 공지의 화합물과도 병행하여 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 무화과 열매 추출물을 치료를 필요로 하는 개체의 피부에 도포하는 것을 포함하는, 건선의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 상기 건선이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체의 피부에 도포함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 무화과 추출물의 제조
무화과 열매와 잎의 메탄올 추출물은 한국 식물 추출물 은행에서 구매하였으며, DMSO를 사용하여 5% stock solution으로 희석하여 사용하였다.
실험예 1. In vitro 실험
세포 배양
마우스 대식세포주 Raw 264.7 및 랫드 호염기성 백혈병 세포주 RBL-2H3을 10%(v/v) FBS 및 1%(v/v) PS가 들어간 DMEM High glucose (Hyclone사) 배지에서 배양했다. 세포는 가습된 CO2 배양기에서 37℃에서 성장하였다.
세포 생존률 확인을 위한 MTT 분석
Raw 264.7 세포를 24시간 동안 96 well plate에 접종했다. 24시간 배양 후, 무화과 열매 추출물을 24시간 동안 세포에 처리하였다. 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 용액을 2시간 동안 처리하였다. 마지막으로 상층액을 제거하고 plate 바닥에 형성된 formazan을 DMSO에 용해시켰다. 흡광도는 570 nm에서 측정했다.
산화질소 분석
Raw 264.7 세포를 6 well plate에 1X106 cells/well로 접종하고, 24시간 동안 배양했다. 무화과 열매 추출물 (FFE)을 LPS(1μg/ml)가 있는 well에 첨가하고 37℃배양기에서 18시간 동안 배양했다. 형성된 아질산염의 양은 griess 시약 (0.2% 나프틸에틸렌다이아민 다이하이드로클로라이드 및 10% H3PO4에 녹인 2% 설파닐아마이드)을 사용하여 측정했다. 간단히 말해서, 100㎕의 세포 상등액을 150㎕의 Griess 시약과 혼합하였다. 540 nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 리더(Biotek, Synergy HTX)에서 측정하였다. 아질산염의 농도는 아질산나트륨 표준 곡선에 의해 결정되었다.
웨스턴 블랏
RIPA 완충액 (50mM Tris-HCl, pH 7.4, 150mM NaCl, 1% Triton X-100, 0.5% 소듐 디옥시콜레이트, 0.1% SDS, 2mM EDTA)을 1%(v/v)로 첨가하여 세포를 용해시켰다. 프로테아제 억제제 칵테일(PIC) 및 1%(v/v) 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF)를 혼합한 다음 20초 간격으로 10초 동안 두 번, 초음파를 통해 세포를 처리했다. 이후, 세포를 15,000 RPM 및 4℃에서 50분 동안 원심분리하였다. 브래드포드 단백질 정량 분석을 위해 상등액을 모았다. 동일한 양의 단백질을 10% SDS-PAGE 젤에 로딩하고 1시간 동안 전기영동적으로 분리하였다. 겔을 400mA에서 1시간 동안 나이트로셀룰로오스(NC) 멤브레인으로 transfer 하였다. 이동된 NC 멤브레인을 4도에서 밤새 TBST 완충액(Tris 완충 식염수, 0.1% Tween 20)에 녹인 5% 탈지유에서 blocking 했다. 이어서, 멤브레인을 개별 1차 항체와 함께 실온에서 2시간 동안 배양하고 TBST 완충액으로 3회 세척하였다. 멤브레인을 2차 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 배양하고, ECL 시약을 사용하여 현상을 진행했다. 웨스턴 블랏 밴드의 상대적 강도는 β-actin을 사용하여 정량화 했다.
β-헥소자미니데이즈 방출분석
RBL-2H3 세포를 6 well plate에 2Х105 cells/well로 접종하고 24시간 동안 인큐베이션 하였다. 이어서, 세포를 2,4-다이나이트로페닐(DNP)-IgE(100ng/ml)로 밤새 처리하였다. 세포에 처리되었던 DNP-IgE를 제거하기 위해 세포를 siraganian 완충액(119mM NaCl, 5mM KCl, 5.6mM glucose, 25mM PIPES, 0.4mM MgCl2, 1mM CaCl2, 0.1% BSA, pH 7.2)으로 두 번 세척했다. siraganian 완충액에 희석한 무화과 열매 추출물(FFE)을 세포에 첨가한 후 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음 세포를 DNP-BSA(100ng/ml)로 2시간 동안 자극했다. 인큐베이션 후, 상등액을 수집하고 0.1M citrate 완충액(pH 4.5)에서 2mM p-나이트로페닐-N-아세틸-β-d-글루코사미니드(p-NAG)와 함께 인큐베이션 했다. 0.1 M 탄산나트륨 완충액 (pH 10)을 첨가하여 효소 반응을 종결시키고 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.
<결과>
무화과 추출물의 독성 연구
Raw 264.7 세포에 대한 무화과(Ficus carica) 잎과 열매 추출물의 독성 효과는 MTT 분석을 사용하여 세포 생존율을 통해 확인했다. 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이 무화과(Ficus carica) 열매 추출물(FFE)은 400μg/ml까지 세포독성을 나타내지 않았다. 그러나 무화과(Ficus carica) 잎 추출물은 동일한 용량을 사용했을 때 열매보다 더 큰 세포독성을 보였다. 세포 독성이 없는 최고 농도의 무화과 열매 추출물을 후속 in vitro 분석에 사용했다.
LPS로 자극된 Raw 264.7 세포에서 무화과 열매 추출물의 in vitro 항염 효과
무화과 열매 추출물(FFE)의 in vitro 항염증 효능을 조사하기 위해 DMSO에 녹인 FFE를 LPS로 자극된 Raw 264.7 세포에 세포독성이 없는 농도로 처리했다. Griess 시약으로 세포 상층액을 NO 분석한 결과, FFE는 Raw 264.7 세포에서 농도 의존적으로 NO 생성을 억제하였다(도 2). 염증반응이 일어날 때, NFκB가 핵으로 들어가 각종 염증분자인 iNOS와 COX-2가 생성된다. iNOS는 L-아르기닌으로부터 NO의 형성을 촉매하여 염증 반응에 대한 반응으로 NO를 생성한다. 도 3에 나타난 바와 같이, Raw 264.7 세포에서 염증성 마커 단백질의 발현을 조사하기 위해 웨스턴 블랏을 수행하였다. iNOS와 같은 LPS 유도 염증 마커 단백질은 FFE를 처리함으로써 현저하게 감소되었다(도 3).
무화과 열매 추출물이 Raw 264.7 세포에서 NF
B 신호 전달 경로에 미치는 영향
염증 수준을 완화시키는 근본적인 메커니즘을 조사하기 위해 염증 경로에 속하는 단백질의 웨스턴 블랏을 수행하였다. 염증이 없는 생리학적 정상 상태에서 세포질 IκBα는 NFκB가 핵으로 들어가는 것을 방지한다. 그러나 염증으로 인해 IκBα가 인산화 되면 NFκB 억제제로서의 기능을 제대로 할 수 없어 핵으로 자유롭게 들어가게 된다. 그런 다음 핵으로 들어가는 NFκB는 전사 조절자 역할을 하여 다양한 염증성 사이토카인과 케모카인을 방출한다. 도 4는 FFE가 IκBα의 인산화를 억제함을 보여준다.
무화과 열매 추출물이 JAK-STAT 신호 전달 경로에 미치는 조절 효과
현재 JAK-STAT 신호 전달 경로는 고전적이고 전통적인 MAPK 및 NFκB 신호 전달에 이어 새로운 염증 경로로 각광받고 있다. IL-6, -19, -22 등의 사이토카인이 수용체에 결합하면 JAK가 인산화되어 사이토카인 수용체와 결합하여 복합체를 형성한 후, 하류의 STAT3를 인산화하고, 인산화된 2개의 STAT3가 만나 이량체를 형성한다. 이 이량체는 핵 DNA에 결합하고 염증 단백질의 발현을 조절한다. 도 5의 웨스턴 블랏은 FFE 처리 시 p-JAK1 및 p-STAT3의 발현이 현자하게 유의적으로 감소되었음을 보여준다. 이러한 결과는 무화과 열매 추출물이 JAK-STAT 경로의 억제제로 작용하여 염증을 억제한다는 것을 시사한다.
β-헥소자미니데이즈 방출에 대한 무화과 열매 추출물의 효과
무화과 열매 추출물의 항알레르기 활성을 조사하기 위해 β-hexosaminidase assay를 수행하였다. β-헥소자미니데이즈는 알레르기성 염증에 관여하는 히스타민과 함께 분비되는 효소이다. 히스타민과 함께 방출되기 때문에 β-헥소자미니데이즈의 방출은 알레르기 반응의 바이오 마커로 사용될 수 있다. 세포 수준에서 β- 헥소자미니데이즈의 방출을 조사하기 위해 RBL-2H3이라고 하는 랫드 호염기성 백혈병 세포주를 사용했다. DNP-IgE를 이용하여 세포를 감작시킨 후 DNP-BSA를 항원으로 사용하여 알레르기 반응을 일으킨다. 실험은 기질과 결합하여 분비된 β- 헥소자미니데이즈의 양을 확인하기 위해 진행된다. DNP-IgE만을 처리한 음성대조군은 대조군에 비해 β-헥소자미니데이즈의 분비를 약 2.4배 증가시켰다. 그러나 FFE 처리 시 β-헥소자미니데이즈의 분비는 음성대조군에 비해 하향조절 되었다. 데이터는 β-헥소자미니데이즈 방출이 FFE에 의해 억제되어 알레르기 염증 감소를 나타냄을 시사한다.
실험예 2. In vivo 실험
동물
6주령의 수컷 Balb/c 마우스는 ORIENT Inc. (한국 성남)에서 구입했다. 마우스를 각 케이지에 보관하고 전체 실험 동안 12시간 명암 주기로 25도에서 유지하였다. 동물 실험은 순천향대학교 IACUC(SCH22-0053)의 승인을 받았다.
건선 유사 마우스 모델
5마리의 마우스로 이루어진 각 그룹 마우스의 등 털을 제모 크림으로 제모했다. 마우스를 6개 그룹 (각각 5마리)으로 나누었다: 정상 (비처리 그룹), IMQ (음성 대조군), Dexamethasone (DEX, 양성 대조군, autoclaved DDW에 녹인 5 mg/ml dexamethasone), FH (Ficus carica 열매 추출물 고농도, 10 mg/ml), FM (Ficus carica 열매 추출물 중간 농도, 5 mg/ml), FL (Ficus carica 열매 추출물 저농도, 1 mg/ml). 피부 염증의 유도는 62.5 mg 이미퀴모드 (imiquimod)를 등쪽 피부와 귀에 7일 동안 국소적으로 도포하여 수행했다. 첫 번째 도포 후 8일에 모든 그룹의 마우스를 희생시키고 등쪽 피부, 귀 및 비장을 수집하였다.
웨스턴 블랏
마우스 등 피부는 1% (v/ v) 프로테아제 억제제 칵테일(PIC) 및 1%(v/v) 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF)를 넣은 RIPA 완충액으로 용해됐다. 그 다음 20초 간격으로 5초 동안 4회의 초음파를 처리했다. 그 후, 용해물을 15,000 RPM 및 4℃에서 50분 동안 원심분리하였다. 이후의 과정은 in vitro 실험과 동일하다.
조직학적 분석
등쪽 피부를 수집하고 10% 포르말린으로 고정하였다. 고정 후 피부를 탈수하고 파라핀에 포매하였다. 조직은 3μm로 절단했다. 표피 두께 측정을 위해 hematoxylin & eosin (H&E) 염색을 시행하였다.
통계분석
모든 결과는 평균 ± SD로 표시되며 그룹 간의 유의성을 확인하기 위해 일원배치 분산분석을 시행했다. Scheffe의 사후 검정을 사용하여 3개 이상의 그룹을 비교했다. 데이터는 P<0.05에서 유의하게 다른 것으로 간주되었다.
<결과>
Balb/c 마우스에서 이미퀴모드 유도 건선
건선 피부 병변은 등쪽 피부가 있는 마우스에 매일 62.5mg의 이미퀴모드 단독 도포에 의해 1차적으로 과도하게 유도되었다. 그리고 5일 후, 오전에는 이미퀴모드 크림을 도포하여 건선을 발달 및 유지시키고 오후에는 무화과 열매 추출물을 도포하여 치료하였다. FFE는 고농도, 중농도, 저농도 세 가지 용량으로 나뉜다. 상응하는 농도를 건선이 있는 마우스의 등 피부에 3일 동안 적용하였다. 도 9는 동물 실험의 표현형 결과이다. 건조함, 각질, 홍반과 같은 단순 표현형 특징은 IMQ만을 사용하여 건선 유발군에서 과도하게 유도되었다. 그러나 FFE군에서는 인설, 홍반 등의 증상이 농도 의존적으로 완화되었으며, 특히 FH에서 dexamethasone 처리군과 유사하게 거의 우수한 개선을 보였다.
Balb/c 마우스의 PASI 점수 측정
PASI 점수는 건선 병변의 발적(홍반) 정도, 두께, 건선의 각질, 건선이 퍼진 정도를 측정하여 건선의 중증도를 평가하는 값이다. 도 8는 홍반, 각질, 등쪽 두께와 같은 모든 지표가 IMQ 단일 처리군에서 꾸준히 증가했음을 보여준다. 그러나 FFE 치료에 의해 홍반, 각질 및 등쪽 피부 두께의 점수가 감소했다. 특히 고농도 FFE 처리군은 양성대조군인 덱사메타손에 가까운 개선을 보였다.
Balb/c 쥐의 건선 유사 피부 병변에 대한 무화과나무 열매 추출물의 조직학적 분석
도 9는 건선을 유발하는 IMQ 처리군에서 각질층의 두께가 증가함을 보여주었다. 그러나 FFE 처리는 표피의 표피 두께를 감소시켰고 FFE 처리의 높은 농도는 dexamethasone에 필적하는 수준으로 각질층 두께를 감소시켰다.
무화과 열매 추출물이 비장 무게에 미치는 영향
비장은 대표적인 면역기관으로 커진 비장 자체가 체내에 과도한 염증유발이 되었음을 의미한다. IMQ만 적용했을 때 비장의 크기가 크게 증가했다. 그러나 비장 무게는 IMQ 단독 그룹에 비해 고용량 FFE 처리 그룹에서 유의하게 감소했다(도 10).
쥐의 등 피부에서 STAT3의 인산화에 대한 무화과 열매 추출물의 효과
건선 유사 피부 병변에서 FFE의 항염증 효과에 대한 기본 신호를 조사하기 위해 p-STAT3 발현 패턴을 조사했다. 도 11은 IMQ 단독 처리군에서 p-STAT3가 과발현되었음을 보여준다. 그러나 IMQ로 유도된 p-STAT3는 FFE 처리에 의해 감소되었다.
이러한 결과는 FFE가 JAK-STAT 신호전달 경로 단백질인 JAK1과 STAT3의 인산화 (phosphorylation)를 조절함을 의미하며 무화과 열매 추출물이 STAT3 조절을 통해 건선 피부 병변의 염증을 개선했음을 나타낸다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (8)
- 무화과(Ficus carica) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 건선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 알코올로 추출한 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 NO의 생성을 저해시키고 염증성 단백질의 발현을 감소시키는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 JAK-STAT 신호전달 경로의 단백질인 JAK1 및 STAT3의 인산화를 저해하고, β-헥소자미니데이즈 방출을 저해하는 것인, 조성물.
- 무화과(Ficus carica) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 건선의 예방 또는 치료용 피부 외용제 조성물.
- 무화과(Ficus carica) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 화장료 조성물.
- 무화과(Ficus carica) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항염증 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 인간을 제외한 개체의 피부에 도포하는 것을 포함하는, 건선의 예방 또는 치료 방법.
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| KR102699061B1 (ko) * | 2024-03-26 | 2024-08-26 | (주)더마랩 | 무화과 및 밀싹 복합추출물을 함유하는 피부개선용 화장료 조성물 |
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- 2022-09-02 KR KR1020220111385A patent/KR20240032428A/ko unknown
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