ES2941463T3 - Composiciones para el tratamiento de la dermatitis atópica - Google Patents

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Abstract

La presente invención proporciona métodos y composiciones para tratar la dermatitis atópica mediante compuestos de ciclohexenona. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para el tratamiento de la dermatitis atópica
Antecedentes de la invención
La dermatitis atópica (AD), también conocida como eccema atópico, es un tipo de inflamación de la piel (dermatitis). Produce prurito, enrojecimiento, hinchazón y piel agrietada. Las personas con AD a menudo tienen piel seca y escamosa que se extiende por todo el cuerpo, excepto quizás en el área del pañal, y se forman lesiones elevadas, manchadas y rojas que pican intensamente en los pliegues de los brazos o las piernas, la cara y el cuello. La afección comienza típicamente en la infancia y cambia de gravedad a lo largo de los años. En niños menores de un año, gran parte del cuerpo puede verse afectada. A medida que las personas envejecen, la parte dorsal de las rodillas y la parte frontal de los codos son las áreas más comúnmente afectadas. En los adultos, las manos y los pies son las zonas más comúnmente afectadas. Se desconoce la causa, pero se cree que está relacionada con la genética, la disfunción del sistema inmune, la exposición ambiental y las dificultades con la permeabilidad de la piel.
El diagnóstico se basa típicamente en los signos y síntomas. Otras enfermedades que deben excluirse antes de hacer un diagnóstico incluyen dermatitis por contacto, psoriasis y dermatitis seborreica. Todavía no se conoce una cura para la AD, aunque los tratamientos pueden reducir la gravedad y la frecuencia de los brotes. El tratamiento implica evitar las cosas que empeoran la afección, bañarse a diario con la aplicación de una crema humectante después, aplicar cremas con esteroides cuando se producen brotes y medicamentos para ayudar con la picazón.
Resumen de la invención
En un aspecto, en la presente memoria se proporcionan composiciones para su uso en un método para tratar o reducir los síntomas de la dermatitis atópica en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura:
Figure imgf000002_0001
en donde cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre;
R es un hidrógeno o C(=O)alquiloC1 -C8 ;
cada uno de R1 , R2 y R3 independientemente es un hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido o (CH2)m-CH3 ; R4 es NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , halógeno, lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8 , arilo, glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, alquiloCr C8 , alqueniloC2 -C8 , alquiniloC2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , alquilo C1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C 1 -C8 ;
cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquiloC1 -C8 ;
R7 es un alquiloC1 -C8, OR5 o NR5 R6 ;
m = 1-12; y
n=1 -12; o una sal, solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo.
Incorporación por referencia
Breve descripción de los dibujos
Las características novedosas de la invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención por referencia a la siguiente descripción detallada que establece realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invención, y de cuyos dibujos adjuntos:
La FIG. 1 muestra los registros de peso de los ratones de cada grupo alimentados con varios de Compuesto 1 durante el estudio con animales. Valor p comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Las FIG. 2A-E muestran cambios ilustrativos en la condición de la piel en la parte posterior de los ratones representativos. 2A muestra la foto de un ratón en el Grupo N, 2B muestra la foto de un ratón en el grupo sensibilizado, Grupo O. 2C muestra la foto de un ratón en el Grupo L (que los ratones fueron alimentados con una dosis baja del Compuesto ejemplar 1). 2D muestra la foto de un ratón en el Grupo M (que los ratones fueron alimentados con una dosis media del Compuesto ejemplar 1). 2E muestra la foto de un ratón en el Grupo H (que los ratones fueron alimentados con una dosis alta del Compuesto ejemplar 1). Valor p comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Las FIG. 3A-C muestran resultados de estudio ilustrativos de las condiciones de la piel de pérdida de agua transepidérmica relativa (3A), humedad relativa (3B), pH (3C) de cada grupo. Valor p comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Las FIG. 4A-G muestran los resultados de la tinción H&E de las muestras de piel de cada grupo. 4A: Grupo N, 4B: Grupo O, 4C: Grupo L, 4D: Grupo M, 4E: Grupo H. 4F proporciona recuentos de epidermis de cada grupo. 4G proporciona recuentos de dermis de cada grupo. Valor p valor comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Las FIG. 5A-F muestran los resultados de la tinción de eosinófilos de las muestras de piel de cada grupo. 5A: Grupo N, 5B: Grupo O, 5C: Grupo L, 5D: Grupo M, 5E: Grupo H. 5F proporciona recuentos de eosinófilos de cada grupo. Valor p comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Las FIG. 6A-F muestran los resultados de la tinción TSLP de las muestras de piel de cada grupo. 6A: Grupo N, 6B: Grupo O, 6C: Grupo L, 6D: Grupo M, 6E: Grupo H. 6F proporciona recuentos de TSLP de cada grupo. Valor p comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Las FIG. 7A-F muestran los resultados de la tinción de Langerin de las muestras de piel de cada grupo. 7A: Grupo N, 7B: Grupo O, 7C: Grupo L, 7D: Grupo M, 7E: Grupo H. 7F proporciona recuentos de células Langrin de cada grupo. Valor p comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Las FIG. 8A/B muestran los resultados de los recuentos de inmunoglobulina sérica e inmunoglobulina específica de OVA de cada grupo. 8A: IgE total frente a días. 8B: IgE especial frente a días. Valor p comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Las FIG. 9A/B muestran los resultados de la reacción de sensibilización retardada de cada grupo. 9A muestra la medición del grosor de la oreja. 9B muestra el grosor del pie. Valor p comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Las FIG. 10A-D muestran los resultados de la secreción de hormonas de las células del bazo simuladas por PHA, ConA y OVA durante 24 horas. Valor p comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Las FIG. 11A-D muestran los resultados de la secreción de hormonas de las células del bazo simuladas por PHA, ConA y OVA durante 72 horas. Valor p comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Las FIG. 12A-D muestran los resultados de la secreción de citoquinas de los linfocitos simulada por PHA, ConA y OVA durante 24 horas. Valor p comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Las FIG. 13A-D muestran los resultados de la secreción de citoquinas de los linfocitos simulada por PHA, ConA y OVA durante 72 horas. Valor p comparado con el grupo N por la prueba de la t de Student. (*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001)
Descripción detallada de la invención
La dermatitis atópica (AD) se caracteriza por inflamación de la piel, función de barrera cutánea dañada y sensibilización a alérgenos ambientales estimulada por IgE. La respuesta inmune de la dermatitis atópica (AD) se puede dividir en fases aguda y crónica. Durante la fase aguda, la manifestación clínica muestra prurito intenso, eritema, pápulas, abrasiones y exudación de líquidos corporales. La patogénesis de la AD es de afuera hacia adentro y luego de vuelta hacia afuera y se ha atribuido principalmente a anomalías en la regulación de la desregulación de las células T auxiliares 1 (Th1) TH1/TH2.
Las células dendríticas de la epidermis son principalmente células de Langerhans (LC), que son células dendríticas mieloides.
La superficie de las células de Langerhans tiene IgE y receptor FcsRI. Durante la fase aguda, pueden exponerse a estímulos ambientales presentados a los linfocitos T para desencadenar la vía TH2, y las células de Langerhans también pueden inducir monocitos en la epidermis y transferirlos a células epidérmicas dendríticas inflamatorias (IDEC), lo que hace que la IgE y el receptor FcsRI aumenten las respuestas inmunes alérgicas. secretando citoquinas inflamatorias, IL-1, IL-6 y TNF-a (Mudde GC et al., 1992; Inagaki N et al., 1997). Durante la fase crónica, las células epidérmicas dendríticas inflamatorias (IDEC) transferirán las vías TH2 a TH1 y TH0 provocando la secreción de citoquinas, IFN-r, IL-12, IL-5 y GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos).
Según lo informado por Leung DY et al., las células Th2 que circulan en la sangre periférica de pacientes con AD dan lugar a niveles elevados de IgE y eosinófilos en suero. Estas células T expresan el receptor de direccionamiento a la piel, CLA, y recirculan a través de la piel con AD no afectada, donde pueden unir IgE+LC desencadenada por alérgenos y mastocitos (MC) que contribuyen al desarrollo de células Th2. Cuando la piel se lesiona por rascado, alérgenos ambientales o toxinas microbianas, activaría los queratinocitos para liberar citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, que facilitan la extravasación de células inflamatorias en la piel. La linfopoyetina estromal tímica (TSLP) y la IL-10 también aumentan la diferenciación de células Th2. Inflamación por AD que provoca el aumento de células Th2 en lesiones cutáneas agudas. Sin embargo, durante la fase crónica de la AD, se produce la infiltración de IDEC inflamatorias, eosinófilos y macrófagos (M$), que producen IL-12, lo que da lugar al cambio a un medio de citoquinas de tipo Th1 asociado con una mayor expresión de IFN-y . (Véase "New insights into atopic dermatitis", Leung, et al., J. Clin. Invest., 1 de marzo de 2004; 113(5): 651-657).
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan composiciones para su uso en un método para tratar o reducir los síntomas de la dermatitis atópica en un sujeto mediante la administración de un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria al sujeto (p. ej., un mamífero tal como una rata, perro, gato, ser humano, o similar). La presente invención descubrió que al alimentar un determinado compuesto de ciclohexenona (tal como el Compuesto 1, en dosis baja, media o alta), las afecciones de los ratones con AD mejoran significativamente. Las mejoras incluyen, por ejemplo, la aparición de una inflamación de la piel reducida, la reactivación de la función fisiológica de la piel y el efecto hidratante, el grosor reducido de la epidermis y las capas dérmicas de la piel inflamada, y la disminución del fenómeno de infiltración de leucocitos eosinófilos y células de Langerhans. Basándose en los métodos de tinción de tejidos, las cantidades de TSLP e IgE total, que causan la inflamación en la AD, disminuyeron de manera dependiente de la dosis al alimentar el Compuesto 1 a los ratones con afecciones de AD. Basándose en los experimentos mediante la estimulación de las células del bazo y las células de los ganglios linfáticos, el compuesto ejemplar también puede regular ciertas citoquinas, tal como aumentar las concentraciones de IFN-y e IL-12, disminuir las concentraciones de IL-4 y TNF-a. Por tanto, los compuestos de ciclohexenona descritos en la presente memoria proporcionan un beneficio terapéutico a un sujeto que está siendo tratado para AD (véanse los Ejemplos 1 -4).
Los compuestos de ciclohexenona, en algunas realizaciones, se obtienen a partir de extractos de productos naturales o se preparan de forma sintética o semisintética. En algunas realizaciones, esta invención proporciona el potencial terapéutico y profiláctico de compuestos de ciclohexenona ejemplares (p. ej., Compuesto 1) para tratar o reducir los síntomas de la dermatitis atópica.
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones para su uso en un método para tratar o reducir los síntomas de la dermatitis atópica en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura:
Figure imgf000004_0001
en donde cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre;
R es un hidrógeno o C(=O)alquiloC1 -C8 ;
cada uno de R1 , R2 y R3 independientemente es un hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido o (CH2)m-CH3 ; R4 es NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , halógeno, lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8 , arilo, glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8 , alqueniloC2 -C8 , alquiniloC2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , alquilo C1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C 1 -C8 ;
cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquiloC1 -C8 ;
R7 es un alquiloC1 -C8, OR5 o NR5 R6 ;
m = 1-12; y
n=1 -12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas para su uso según las reivindicaciones que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura:
Figure imgf000005_0001
en donde cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre;
R es un hidrógeno o C(=O)alquiloCrC8 ;
cada uno de R1 , R2 y R3 independientemente es un hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido o (CH2)m-CH3 ; R4 es NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , halógeno, lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8 , arilo, glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8 , alqueniloC2 -C8 , alquiniloC2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , alquilo C1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C 1 -C8 ;
cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquiloC1 -C8 ;
R7 es un alquiloC1 -C8, OR5 o NR5 R6 ;
m = 1-12; y
n=1 -12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo;
para su uso en el tratamiento o la reducción de los síntomas de la dermatitis atópica en un sujeto.
En algunas realizaciones, se proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura descrita en la presente memoria para tratar o reducir los síntomas de la dermatitis atópica en un sujeto, en donde cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre;
R es un hidrógeno o C(=O)alquiloC1 -C8 ;
cada uno de R1 , R2 y R3 independientemente es un hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido o (CH2)m-CH3 ; R4 es NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , halógeno, lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8 , arilo, glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8 , alqueniloC2 -C8 , alquiniloC2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , alquilo C1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C 1 -C8 ;
cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquiloC1 -C8 ;
R7 es un alquiloC1 -C8, OR5 o NR5 R6 ;
m = 1-12; y n=1 -12; o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los síntomas reductores de la AD son la aparición de una inflamación de la piel reducida, la reactivación de la función fisiológica de la piel, la reactivación del efecto hidratante de la piel, el grosor reducido de la epidermis y las capas dérmicas de la piel inflamada, la disminución del fenómeno de infiltración de leucocitos eosinófilos y células de Langerhans, o similares. En algunas realizaciones, los síntomas reductores de la AD son la disminución de la concentración de TSLP o IgE total en un sujeto, la mayor concentración de IFN-y o IL-12, o la disminución de la concentración de IL-4 o TNF-a en un sujeto. Véanse los Ejemplos 2-3.
En algunas realizaciones, el compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura
Figure imgf000005_0002
se prepara de forma sintética o semisintética a partir de cualquier material de partida adecuado. En otras realizaciones, el compuesto de ciclohexenona se prepara por fermentación o similar. Por ejemplo, los Compuestos 1, y 3-7 se aíslan de extractos de disolventes orgánicos. Los compuestos ejemplares se ilustran a continuación.
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Figure imgf000007_0001
En otras realizaciones, el compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura
Figure imgf000008_0001
se aísla de los extractos de disolventes orgánicos de Antrodia camphorata. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico se selecciona de alcoholes (p. ej., metanol, etanol, propanol o similares), ésteres (p. ej., acetato de metilo, acetato de etilo o similares), alcanos (p. ej., pentano, hexano, heptano, o similares), alcanos halogenados (p. ej., clorometano, cloroetano, cloroformo, cloruro de metileno y similares) y similares. Por ejemplo, los Compuestos ejemplares 1-7 se aíslan de extractos de disolventes orgánicos. En determinadas realizaciones, el disolvente orgánico es alcohol. En determinadas realizaciones, el alcohol es etanol. En algunas realizaciones, el compuesto de ciclohexenona se aísla de los extractos acuosos de Antrodia camphorata. En determinadas realizaciones, los compuestos de ciclohexenona divulgados en la presente memoria se preparan de forma sintética o semisintética.
En algunas realizaciones, cada uno de X e Y es independientemente oxígeno o azufre. Se sabe en la técnica que un compuesto en el que cada X e Y es independientemente azufre se puede preparar de forma similar o por la misma vía que el compuesto en el que cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, porque el oxígeno y el azufre comparten propiedades químicas similares en una estructura. En algunas realizaciones, mediante un grupo protector adecuado, el compuesto en el que cada uno de X e Y es independientemente NR5 puede prepararse por la vía similar de un compuesto donde cada uno de X e Y es independientemente oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R es un hidrógeno, C(=O)C3H8 , C(=O)C2H5 , o C(=O)CH3. En algunas realizaciones, R1 es un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En determinadas realizaciones, R1 es un hidrógeno o metilo. En algunas realizaciones, R2 es un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En determinadas realizaciones, R2 es un hidrógeno o metilo. En algunas realizaciones, R3 es un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En algunas realizaciones, R4 es halógeno, NH2 , NHCH3 , N(CH3)2, OCH3 , OC2H5 , C(=O)CH3 , C(=O)C2H5 , C(=O)OCH3, C(=O)OC2H5 , C(=O)NHCH3 , C(=O)NHC2H5 , C(=O)NH2 , OC(=O)CH3 , OC(=O)C2H5 , OC(=O)OCH3, OC(=O)OC2 H5, OC(=O)NHCH3 , OC(=O)NHC2H5 , o OC(=O)NH2. En algunas realizaciones, R4 es C2H5C(CH3)2OH, C2H5C(CH3)2OCH3, CH2COOH, C2 H5COOH, CH2 OH, C2 H5OH, CH2 Ph, C2H5Ph, CH2CH=C(CH3)(CHO), CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3), lactona de 5 o 6 miembros, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8, arilo y glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5, C(=O)NR5 R6, alquilo C1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1 -C8. En determinadas realizaciones, R4 es lactona de 5 o 6 miembros, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8, arilo y glucosilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7, C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , alquilo C1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1 -C8. En determinadas realizaciones, R4 es CH2CH=C(CH3)2. En determinadas realizaciones, el compuesto es
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Cierta terminología farmacéutica y médica
A no ser que se indique otra cosa, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluidas la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones que se dan a continuación. Debe señalarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a no ser que el contexto indique claramente otra cosa. A no ser que se indique otra cosa, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología. En esta solicitud, el uso de "o" o "y" significa "y/o" a no ser que se afirme otra cosa. Además, el uso del término "que incluye", así como otras formas, tales como "incluir", "incluye" e "incluido", no es limitativo. Los encabezados de las secciones que se usan en la presente memoria tienen únicamente fines organizativos y no deben interpretarse como una limitación del contenido descrito.
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. El grupo alquilo puede ser un grupo alquilo saturado (lo que significa que no contiene ningún enlace doble carbono-carbono o enlace triple carbono-carbono) o el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo insaturado (lo que significa que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono o enlace triple carbono-carbono). El resto alquilo, ya sea saturado o insaturado, puede ser de cadena lineal o ramificada.
El grupo "alquilo" puede tener de 1 a 12 átomos de carbono (siempre que aparezca en la presente memoria, un rango numérico tal como "1 a 12" se refiere a cada número entero en el rango dado; p. ej., "1 a 12 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 12 átomos de carbono, aunque la presente definición también abarca la aparición del término "alquilo" donde no se designa un rango numérico). El grupo alquilo de los compuestos descritos en la presente memoria puede designarse como "alquilo C1-C8" o una designación similar. Sólo a modo de ejemplo, "alquilo C1-C8" indica que hay uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono en la cadena de alquilo. En un aspecto, el alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, secbutilo y t-butilo Los grupos alquilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo, hexilo, alilo, but-2-enilo, but-3-enilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y similares En un aspecto, un alquilo es un alquilo C1-C8
El término "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno por abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. En un aspecto, un alquileno es un alquilenoC1-C12. En otro aspecto, un alquileno es un alquilenoC1-C8. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y similares.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos de arilo están formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los grupos arilo están opcionalmente sustituidos. En un aspecto, un arilo es un fenilo o un naftalenilo. En un aspecto, un arilo es un fenilo. En un aspecto, un arilo es un ariloC6-C10. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno). En un aspecto, un arileno es un arileno C6-C10. Los arilenos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, fenil-1,2-eno, fenil-1,3-eno y fenil-1,4-eno.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizado que contiene 4n+2 electrones n, donde n es un número entero. Los anillos aromáticos se pueden formar a partir de cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más de diez átomos. Los aromáticos están opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye, tanto grupos arilos carbocíclicos ("arilo", p. ej., fenilo) como arilos heterocíclicos (o "heteroarilo" o "heteroaromático") (p. ej., piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos fusionados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono).
El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" o "haluro" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "lactona" se refiere a un éster cíclico que puede verse como el producto de condensación de un grupo alcohol -OH y un grupo ácido carboxílico -COOH en la misma molécula. Se caracteriza por un anillo cerrado que consiste en dos o más átomos de carbono y un solo átomo de oxígeno, con un grupo cetona =O en uno de los carbonos adyacente al otro oxígeno.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a anillos heteroaromáticos (también conocidos como heteroarilos) y anillos heterocicloalquilo (también conocidos como grupos heteroalicíclicos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos en el o los anillos, donde cada heteroátomo en el o los anillos se selecciona de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillos, y con la condición de que cualquier anillo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos (también conocidos como heterocicloalquilos) incluyen grupos que tienen solo 3 átomos en su sistema de anillos, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos fusionados con benzo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 3 miembros es aziridinilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores pueden estar unidos a C o unidos a N donde sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1 -ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos a C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos fusionados con benzo. Los heterociclos no aromáticos pueden sustituirse con uno o dos restos oxo (=O), tal como pirrolidin-2-ona.
El término "alquenilo", tal y como se usa en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica (en cuyo caso, también se conocería como "cicloalquenilo") que contiene de 2-10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. En algunas realizaciones, dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo es un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquenileno). En algunas realizaciones, los grupos alquenilo están opcionalmente sustituidos. Los ejemplos ilustrativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo, y 3-cecenilo.
El término "alquinilo", tal y como se usa en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica (en cuyo caso, también se conocería como "cicloalquinilo") que contiene de 2-10 carbonos y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono formado por la eliminación de cuatro hidrógenos. En algunas realizaciones, dependiendo de la estructura, un grupo alquinilo es un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquinileno). En algunas realizaciones, los grupos alquinilo están opcionalmente sustituidos. Los ejemplos ilustrativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y similares.
El término "alcoxi", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos ilustrativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El término "cicloalquilo", tal y como se usa en la presente memoria, significa un radical monocíclico o policíclico que contiene solo carbono e hidrógeno, e incluye aquellos que están saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos representativos de cíclicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes restos:
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En algunas realizaciones, dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo es un monorradical o un dirradical (p. ej., un grupo cicloalquileno).
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi", tal y como se usan en la presente memoria, incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi en las que al menos un hidrógeno se reemplaza con un átomo de halógeno. En determinadas realizaciones en las que dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de halógeno, los átomos de halógeno son todos iguales entre sí. En otras realizaciones en las que dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de halógeno, los átomos de halógeno no son todos iguales entre sí. Los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es flúor. En determinadas realizaciones, los haloalquilos están opcionalmente sustituidos.
El término "glucosilo", tal y como se usa en la presente memoria, incluye grupos glucosilo en forma D o L, en los que el grupo glucosilo está unido a través de cualquier grupo hidroxilo en el anillo de glucosa.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, tal y como se usa en la presente memoria, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se está tratando.
Antrodia es un género de hongos de la familia Meripilaceae. Las especies de Antrodia tienen cuerpos fructíferos que típicamente yacen planos o se extienden sobre la superficie de crecimiento, con el himenio expuesto al exterior; los bordes pueden girarse para formar corchetes estrechos. La mayoría de las especies se encuentran en bosques templados y boreales y causan pudrición parda.
Antrodia camphorata, también conocido como hongo de alcanfor fuerte, Ganoderma camphoratum, es una especie de hongo Antrodia, que es endémico de Taiwán, donde crece solo en el árbol endémico Cinnamomum kanehirae, causando una pudrición marrón del corazón. Este hongo único de Taiwán se ha usado como medicina tradicional para la protección de diferentes enfermedades.
Se sabe en la técnica que los ingredientes activos aislados de las diferentes partes de Antrodia camphorata varían según los diferentes medios culturales y métodos. Por ejemplo, ciertos compuestos de ciclohexenona divulgados en la presente memoria se pueden aislar del proceso único de fermentación en estado sólido para cultivar Antrodia camphorata que es diferente de otros métodos conocidos.
El término "vehículo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos o agentes químicos relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de un compuesto en células o tejidos.
Los términos "coadministración" o similares, tal y como se usan en la presente memoria, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma o diferente vía de administración o en el mismo o diferente momento.
El término "diluyente" se refiere a los compuestos químicos que se usan para diluir el compuesto de interés antes de su administración. Los diluyentes también se pueden usar para estabilizar compuestos porque pueden proporcionar un entorno más estable. Las sales disueltas en soluciones tamponadas (que también pueden proporcionar control o mantenimiento del pH) se utilizan como diluyentes en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, una solución salina tamponada con fosfato.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", tal y como se usan en la presente memoria, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o compuesto que se está administrando que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se divulga en la presente memoria necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se puede determinar una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual usando técnicas, tales como un estudio de aumento de escala de la dosis.
Los términos "mejorar" o "que mejora", tal y como se usan en la presente memoria, significan aumentar o prolongar la potencia o la duración de un efecto deseado. Por tanto, con respecto a mejorar el efecto de los agentes terapéuticos, el término “que mejora” se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad efectiva para mejorar", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
Un "metabolito" de un compuesto divulgado en la presente memoria es un derivado de ese compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término "metabolizado", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales un organismo cambia una sustancia particular. Por lo tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras, mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos divulgados en la presente memoria se identifican opcionalmente mediante la administración de compuestos a un huésped y el análisis de muestras de tejido del huésped, o mediante la incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes.
El término "combinación farmacéutica", tal y como se usa en la presente memoria, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, p. ej., un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) y un coagente se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una única entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, p. ej., un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) y un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial, sin límites de tiempo intermedios específicos, en donde dicha administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cócteles, p. ej., la administración de tres o más ingredientes activos.
El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la técnica existen múltiples técnicas de administración de un compuesto que incluyen, pero no se limitan a: administración intravenosa, oral, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
El término "sujeto" o "paciente" abarca a los mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de Mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. En una realización, el mamífero es un ser humano.
Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento", tal y como se usan en la presente memoria, incluyen aliviar, reducir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, p. ej., detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección bien de forma profiláctica y/o terapéutica.
Vías de administración y dosificación
Las vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, administración oral, intravenosa, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosal, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, solo a modo de ejemplo, la administración parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas e intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intralinfáticas e intranasales.
En determinadas realizaciones, un compuesto como se describe en la presente memoria se administra de forma local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en un órgano, a menudo en una preparación de depósito o una formulación de liberación sostenida. En realizaciones específicas, las formulaciones de acción prolongada se administran por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Además, en otras realizaciones, el fármaco se administra en un sistema de administración dirigida de fármacos, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de órgano. En dichas realizaciones, los liposomas están dirigidos a órgano y son captados selectivamente por el órgano. En aún otras realizaciones, el compuesto como se describe en la presente memoria se proporciona en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación prolongada o en forma de una formulación de liberación intermedia. En aún otras realizaciones, el compuesto descrito en la presente memoria se administra por vía tópica.
En algunas realizaciones, el compuesto de ciclohexenona, o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía parenteral o intravenosa. En otras realizaciones, el compuesto de ciclohexenona, o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra mediante inyección. En algunas realizaciones, el compuesto de ciclohexenona, o una sal, metabolito, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral.
En el caso en el que la afección del paciente no mejore, a discreción del médico, la administración de los compuestos puede administrarse de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, incluso a lo largo de la vida del paciente, con el fin de mejorar o controlar de otro modo o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente. En el caso en el que el estado del paciente mejore, a discreción del médico, la administración de los compuestos puede proporcionarse de forma continua o suspenderse temporalmente durante un cierto período de tiempo (es decir, una "vacación de fármaco").
Los rangos anteriores son meramente indicativos, ya que el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es grande, y no son infrecuentes desviaciones considerables de estos valores recomendados. Dichas dosificaciones pueden alterarse dependiendo de una serie de variables, sin limitarse a la actividad del compuesto usado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que se está tratando y el criterio del médico.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, incluyendo, pero no limitado a, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y el DE50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación entre DL50 y DE50. Se prefieren los compuestos que exhiben altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de ensayos de cultivos celulares y estudios en animales se pueden usar para formular un rango de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con toxicidad mínima. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada.
Formulación farmacéutica
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas para su uso según las reivindicaciones que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura:
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en donde cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre;
R es un hidrógeno o C(=O)alquiloCrC8 ;
cada uno de R1 , R2 y R3 independientemente es un hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido o (CH2)m-CH3 ;
R4 es NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , halógeno, lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8 , arilo, glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8 , alqueniloC2 -C8 , alquiniloC2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , alquilo C1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C 1 -C8 ;
cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquiloC1 -C8 ;
R7 es un alquiloC1 -C8, OR5 o NR5 R6 ;
m = 1-12; y n=1 -12; o una sal, solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, los compuestos de ciclohexenona de las composiciones farmacéuticas tienen la estructura:
Figure imgf000013_0002
en donde cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre;
R es un hidrógeno o C(=O)alquiloC1 -C8 ;
cada uno de R1 , R2 y R3 independientemente es un hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido o (CH2)m-CH3 ;
R4 es NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , halógeno, lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8 , arilo, glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8 , alqueniloC2 -C8 , alquiniloC2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , alquilo C1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C 1 -C8 ;
cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquiloC1 -C8 ;
R7 es un alquiloC1 -C8, OR5 o NR5 R6 ;
m = 1-12; y n=1 -12; o una sal, solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R es un hidrógeno, C(=O)C3 H8 , C(=O)C2H5 , o C(=O)CH3. En algunas realizaciones, cada uno de R1 , R2 y R3 independientemente es un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo. En determinadas realizaciones, R1 es un hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, R2 es un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En determinadas realizaciones, R3 es un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En algunas realizaciones, R4 es halógeno, NH2 , NHCH3 , N(CH3)2 , OCH3 , OC2 H5 , C(=O)CH3, C(=O)C2H5 , C(=O)OCH3 , C(=O)OC2H5 , C(=O)NHCH3 , C(=O)NHC2H5 , C(=O)NH2 , OC(=O)CH3 , OC(=O)C2H5 , OC(=O)OCH3 , OC(=O)OC2 H5 , OC(=O)NHCH3 , OC(=O)NHC2H5 , o OC(=O)NH2. En determinadas realizaciones, R4 es C2H5C(CH3)2OH, C2H5C(CH3)2OCH3 , CH2COOH, C2 H5COOH, CH2 OH, C2 H5OH, CH2 Ph, C2H5 Ph, CH2CH=C(CH3)(CHO), CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3), lactona de 5 o 6 miembros, arilo o glucosilo, en donde la lactona, de 5 o 6 miembros, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , alquilo C1 -C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1 -C8. En determinadas realizaciones, R4 es CH2COOH, C2 H5COOH, CH2 OH, C2 H5OH, CH2 Ph, C2H5Ph, CH2CH=C(CH3)(CHO), CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3), lactona de 5 o 6 miembros, arilo o glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5 R6 , OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5 R6 , alquilo C 1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2 -C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1 -C8. En determinadas realizaciones, R4 es lactona de 5 o 6 miembros, arilo o glucosilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5 R6 , OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5 R6 , alquilo C1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1 -C8.
En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
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En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
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En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan en composiciones farmacéuticas. En realizaciones específicas, las composiciones farmacéuticas se formulan de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Cualquier técnica, vehículo y excipiente farmacéuticamente aceptables se usan como adecuados para formular las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Decimonovena Ed (Easton, Pa: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania 1975; Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Séptima Ed. (Lippincott Williams y Wilkins 1999).
En la presente memoria se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) y diluyente(s), excipiente(s) o vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s). En determinadas realizaciones, los compuestos descritos se administran como composiciones farmacéuticas en las que un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) se mezcla con otros ingredientes activos, como en una terapia de combinación. La presente memoria engloba todas las combinaciones de activos expuestas en la sección de terapias de combinación a continuación y en toda esta divulgación. En realizaciones específicas, las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria).
Una composición farmacéutica, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a una mezcla de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En algunas realizaciones, en la práctica de los métodos de tratamiento o uso proporcionados en la presente memoria, se administran cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad o afección a tratar. En realizaciones específicas, el mamífero es un ser humano. En determinadas realizaciones, las cantidades terapéuticamente efectivas varían dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos descritos en la presente memoria se usan solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
En una realización, se formula un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) en una solución acuosa. En realizaciones específicas, la solución acuosa se selecciona, solo a modo de ejemplo, de un tampón fisiológicamente compatible, tal como la solución de Hank, la solución de Ringer o el tampón de solución salina fisiológica. En otras realizaciones, se formula un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) para administración transmucosal. En realizaciones específicas, las formulaciones transmucosales incluyen penetrantes que son apropiados para la barrera a permear. En aún otras realizaciones en donde los compuestos descritos en la presente memoria se formulan para otras inyecciones parenterales, las formulaciones apropiadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas. En realizaciones específicas, dichas soluciones incluyen tampones y/o excipientes fisiológicamente compatibles.
En otra realización, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan para administración oral. Los compuestos descritos en la presente memoria, que incluyen un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria), se formulan combinando los compuestos activos con, p. ej., vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En diversas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan en formas de dosificación oral que incluyen, solo a modo de ejemplo, comprimidos, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones de sólidos, suspensiones y similares.
En determinadas realizaciones, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se obtienen mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato cálcico. En realizaciones específicas, se añaden opcionalmente agentes disgregantes. Los agentes disgregantes incluyen, sólo a modo de ejemplo, croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico.
En una realización, las formas de dosificación, tales como núcleos de grageas y comprimidos, se proporcionan con uno o más recubrimientos adecuados. En realizaciones específicas, se usan soluciones concentradas de azúcar para recubrir la forma de dosificación. Las soluciones de azúcar contienen opcionalmente componentes adicionales, tales como, solo a modo de ejemplo, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. También se añaden opcionalmente colorantes y/o pigmentos a los recubrimientos con fines de identificación. Además, los colorantes y/o pigmentos se utilizan opcionalmente para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
En determinadas realizaciones, se formulan las cantidades terapéuticamente efectivas de al menos uno de los compuestos descritos en la presente memoria en otras formas de dosificación oral. Las formas de dosificación oral incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En realizaciones específicas, las cápsulas de ajuste a presión contienen los ingredientes activos mezclados con uno o más rellenos. Los rellenos incluyen, solo a modo de ejemplo, lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En otras realizaciones, las cápsulas blandas contienen uno o más compuestos activos que se disuelven o suspenden en un líquido adecuado. Los líquidos adecuados incluyen, solo a modo de ejemplo, uno o más aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido. Además, se añaden opcionalmente estabilizadores.
En otras realizaciones, se formulan cantidades terapéuticamente efectivas de al menos uno de los compuestos descritos en la presente memoria para administración bucal o sublingual. Las formulaciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen, solo a modo de ejemplo, comprimidos, pastillas para chupar o geles. En aún otras realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan para inyección parenteral, incluidas las formulaciones adecuadas para inyección en bolo o infusión continua. En realizaciones específicas, las formulaciones para inyección se presentan en forma de dosificación unitaria (p. ej., en ampollas) o en envases multidosis. Los conservantes se añaden, opcionalmente, a las formulaciones de inyección. En aún otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) se formulan en una forma adecuada para inyección parenteral como suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos oleosos o acuosos. Las formulaciones de inyección parenteral contienen opcionalmente agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. En realizaciones específicas, las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. En realizaciones adicionales, las suspensiones de los compuestos activos se preparan como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria incluyen, solo a modo de ejemplo, aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. En determinadas realizaciones específicas, las suspensiones inyectables acuosas contienen sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión contiene estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, en otras realizaciones, el ingrediente activo está en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
En un aspecto, los compuestos (es decir, los compuestos de ciclohexenona descritos en la presente memoria) se preparan como soluciones para inyección parenteral como se describe en la presente memoria o se conocen en la técnica y se administran con un inyector automático. Son conocidos los inyectores automáticos, tales como los descritos en las Patentes de EE. UU. No. 4.031.893, 5.358.489; 5.540.664; 5.665.071, 5.695.472 y WO/2005/087297. En general, todos los inyectores automáticos contienen un volumen de solución que incluye un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) para inyectar. En general, los inyectores automáticos incluyen un depósito para contener la solución, que está en comunicación fluida con una aguja para administrar el fármaco, así como un mecanismo para desplegar automáticamente la aguja, insertar la aguja en el paciente y administrar la dosis al paciente. Los inyectores ejemplares proporcionan aproximadamente 0,3 mL, 0,6 mL, 1,0 mL u otro volumen adecuado de solución a aproximadamente una concentración de 0,5 mg a 50 mg de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) por 1 mL de solución. Cada inyector es capaz de administrar solo una dosis del compuesto.
En aún otras realizaciones, los compuestos (es decir, los compuestos de ciclohexenona descritos en la presente memoria) se administran por vía tópica. Los compuestos descritos en la presente memoria se formulan en una variedad de composiciones administrables por vía tópica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o ungüentos. Dichas composiciones farmacéuticas contienen opcionalmente solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
En aún otras realizaciones, los compuestos (es decir, los compuestos de ciclohexenona descritos en la presente memoria) se formulan para administración transdérmica. En realizaciones específicas, las formulaciones transdérmicas emplean dispositivos de administración transdérmica y parches de administración transdérmica y pueden ser emulsiones lipófilas o soluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. En diversas realizaciones, dichos parches se construyen para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos. En realizaciones adicionales, la administración transdérmica de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) se logra por medio de parches iontoforéticos y similares. En determinadas realizaciones, los parches transdérmicos proporcionan una administración controlada de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria). En realizaciones específicas, la velocidad de absorción se ralentiza mediante el uso de membranas de control de velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. En realizaciones alternativas, se usan potenciadores de la absorción para aumentar la absorción. Los potenciadores o vehículos de la absorción incluyen disolventes absorbibles farmacéuticamente aceptables que facilitan el paso a través de la piel. Por ejemplo, en una realización, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para administrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período prolongado de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las formulaciones transdérmicas descritas en la presente memoria pueden administrarse usando una variedad de dispositivos que se han descrito en la técnica. Por ejemplo, dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a, las Pat. de EE. UU. No. 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795, 3.731.683, 3.742.951,3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084, 4.069.307, 4.077.407, 4.201.211, 4.230.105, 4.292.299, 4.292.303, 5.336.168, 5.665.378, 5.837.280, 5.869.090, 6.923.983, 6.929.801 y 6.946.144.
Las formas de dosificación transdérmica descritas en la presente memoria pueden incorporar ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables que son convencionales en la técnica. En una realización, las formulaciones transdérmicas descritas en la presente memoria incluyen al menos tres componentes: (1) una formulación de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria); (2) un potenciador de la penetración; y (3) un adyuvante acuoso. Además, las formulaciones transdérmicas pueden incluir componentes adicionales tales como, pero no limitados a, agentes gelificantes, bases para cremas y ungüentos, y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones transdérmicas incluyen además un material de soporte tejido o no tejido para mejorar la absorción y evitar la eliminación de la formulación transdérmica de la piel. En otras realizaciones, las formulaciones transdérmicas descritas en la presente memoria mantienen un estado saturado o sobresaturado para promover la difusión en la piel.
En otras realizaciones, los compuestos (es decir, los compuestos de ciclohexenona descritos en la presente memoria) se formulan para la administración por inhalación. Varias formas adecuadas para la administración por inhalación incluyen, pero no se limitan a, aerosoles, vapores o polvos. Las composiciones farmacéuticas de un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) se administran convenientemente en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado (p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En realizaciones específicas, la unidad de dosificación de un aerosol presurizado se determina proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. En determinadas realizaciones, las cápsulas y los cartuchos, tales como, solo a modo de ejemplo, de gelatinas para su uso en un inhalador o insuflador se formulan conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones intranasales son conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en las Pat. de EE. UU. No.
4.476.116, 5.116.817 y 6.391.452. Las formulaciones que incluyen un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria), que se preparan de acuerdo con estas y otras técnicas bien conocidas en la técnica, se preparan como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sexta Ed. (1995). Preferiblemente, estas composiciones y formulaciones se preparan con ingredientes no tóxicos adecuados y farmacéuticamente aceptables. Estos ingredientes se encuentran en fuentes tales como REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF p Ha RMACY, 21a edición, 2005, una referencia estándar en el campo. La elección de vehículos adecuados depende en gran medida de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal deseada, p. ej., soluciones, suspensiones, ungüentos o geles. Las formas de dosificación nasal generalmente contienen grandes cantidades de agua además del ingrediente activo. También pueden estar presentes cantidades menores de otros ingredientes tales como ajustadores de pH, emulsionantes o agentes dispersantes, conservantes, tensioactivos, agentes gelificantes o tampones y otros agentes estabilizantes y solubilizantes. Preferiblemente, la forma de dosificación nasal debería ser isotónica con las secreciones nasales.
Para la administración por inhalación, los compuestos descritos en la presente memoria pueden estar en forma de aerosol, vapor o polvo. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se administran convenientemente en forma de presentación de pulverización en aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos, tales como, solo como ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla de polvo del compuesto descrito en la presente memoria y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
En aún otras realizaciones, los compuestos (es decir, los compuestos de ciclohexenona descritos en la presente memoria) se formulan en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao. u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal como, pero no limitada a, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan de cualquier manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Cualquier técnica, vehículo y excipiente farmacéuticamente aceptable se usa opcionalmente según sea adecuado y como se entiende en la técnica. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto (es decir, un compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) se pueden fabricar de manera convencional, tal como, solo a modo de ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las composiciones farmacéuticas incluyen al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto (es decir, los compuestos de ciclohexenona descritos en la presente memoria) descrito en la presente memoria como ingrediente activo. El ingrediente activo está en forma de ácido libre o de base libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria incluyen el uso de formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. Todos los tautómeros de los compuestos descritos en la presente memoria están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente memoria. Además, los compuestos descritos en la presente memoria abarcan formas no solvatadas, así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente memoria también se considera que están divulgadas en la presente memoria. Además, las composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica, tampones y/u otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los métodos para la preparación de composiciones que comprenden los compuestos descritos en la presente memoria incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables para formar un sólido, semisólido o líquido. Las composiciones sólidas incluyen, pero no se limitan a, polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen soluciones en las que se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto o una solución que contiene liposomas, micelas o nanopartículas que comprenden un compuesto como se describe en la presente memoria. Las composiciones semisólidas incluyen, pero no se limitan a, geles, suspensiones y cremas. La forma de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria incluye soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes del uso, o como emulsiones. Estas composiciones también contienen opcionalmente cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores del pH, etc.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende al menos el compuesto (es decir, los compuestos de ciclohexenona descritos en la presente memoria) toma ilustrativamente la forma de un líquido donde los agentes están presentes en solución, en suspensión o en ambos. Típicamente, cuando la composición se administra como solución o suspensión, una primera parte del agente está presente en solución y una segunda parte del agente está presente en forma de partículas, en suspensión en una matriz líquida. En algunas realizaciones, una composición líquida incluye una formulación en gel. En otras realizaciones, la composición líquida es acuosa.
En determinadas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas acuosas incluyen uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímeros incluyen polímeros solubles en agua tales como polímeros celulósicos, p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros insolubles en agua tales como polímeros reticulados que contienen carboxilo. Ciertas composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria incluyen un polímero mucoadhesivo, seleccionado de, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbófilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
Las composiciones farmacéuticas también incluyen opcionalmente agentes solubilizantes para ayudar en la solubilidad de un compuesto (es decir, los compuestos de ciclohexenona descritos en la presente memoria). El término "agente solubilizante" generalmente incluye agentes que dan lugar a la formación de una solución micelar o una solución verdadera del agente. Ciertos tensioactivos no iónicos aceptables, por ejemplo, el polisorbato 80, son útiles como agentes solubilizantes, al igual que los glicoles, poliglicoles, p. ej., polietilenglicol 400 y éteres de glicol oftálmicamente aceptables.
Además, las composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente uno o más agentes de ajuste del pH o agentes tamponadores, incluidos ácidos tales como los ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Dichos ácidos, bases y tampones se incluyen en la cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un rango aceptable.
Además, las composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente una o más sales en la cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un rango aceptable. Dichas sales incluyen aquellas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.
Otras composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente uno o más conservantes para inhibir la actividad microbiana. Los conservantes adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfen y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio.
Aún otras composiciones farmacéuticas incluyen uno o más tensioactivos para mejorar la estabilidad física o para otros propósitos. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites vegetales, p. ej., aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno (60); y polioxietilen alquiléteres y alquilfenil éteres, p. ej., octoxinol 10, octoxinol 40.
Aún otras composiciones farmacéuticas pueden incluir uno o más antioxidantes para mejorar la estabilidad química cuando se requiera. Los antioxidantes adecuados incluyen, solo a modo de ejemplo, ácido ascórbico y metabisulfito de sodio.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas en suspensión acuosa se envasan en envases de dosis única que no se pueden volver a cerrar. Alternativamente, se usan envases que se pueden volver a cerrar de dosis múltiples, en cuyo caso es típico incluir un conservante en la composición.
En realizaciones alternativas, se emplean otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos de vehículos o portadores de administración en la presente memoria. En determinadas realizaciones, también se emplean disolventes orgánicos tales como W-metilpirrolidona. En realizaciones adicionales, los compuestos descritos en la presente memoria se administran usando un sistema de liberación sostenida, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida son útiles en la presente memoria. En algunas realizaciones, las cápsulas de liberación sostenida liberan los compuestos durante unas pocas horas hasta más de 24 horas. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.
En determinadas realizaciones, las formulaciones descritas en la presente memoria incluyen uno o más antioxidantes, agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tiol y/u otros agentes estabilizadores generales. Los ejemplos de dichos agentes estabilizadores incluyen, pero no se limitan a: (a) aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 2 % p/v de glicerol, (b) aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1 % p/v de metionina, (c) aproximadamente el 0,1 % p/v a aproximadamente el 2 % p/v de monotioglicerol, (d) aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM de EDTA, (e) aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 2 % p/v de ácido ascórbico, (f) aproximadamente el 0,003 % a aproximadamente el 0,02 % p/v de polisorbato 80, (g) 0,001 % a aproximadamente el 0,05 % p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (l) polisulfato de pentosano y otros heparinoides, (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc; o (n) combinaciones de los mismos.
Tratamientos de combinación
En general, las composiciones descritas en la presente memoria y, en las realizaciones en las que se emplea la terapia combinada en función del modo de acción descrito en la presente memoria, no es necesario administrar otros agentes en la misma composición farmacéutica y, en algunas realizaciones, debido a las diferentes características físicas y químicas, se administran por diferentes vías. En algunas realizaciones, la administración inicial se realiza de acuerdo con protocolos establecidos, y luego, basándose en los efectos observados, el médico experto modifica la dosificación, los modos de administración y los tiempos de administración.
En algunas realizaciones, las dosificaciones terapéuticamente efectivas varían cuando los fármacos se usan en combinaciones de tratamientos. El tratamiento de combinación incluye además tratamientos periódicos que comienzan y terminan en varios momentos para ayudar con el manejo clínico del paciente. Para las terapias de combinación descritas en la presente memoria, las dosificaciones de los compuestos coadministrados varían dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, etc.
Se entiende que, en algunas realizaciones, el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar la o las afecciones para las que se busca el alivio, se modifica de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno que sufre el sujeto, así como la edad, el peso, el sexo, la dieta y la afección médica del sujeto. Por tanto, en otras realizaciones, el régimen de dosificación realmente empleado varía ampliamente y, por lo tanto, se desvía de los regímenes de dosificación establecidos en la presente memoria. Se pretende que se abarquen las combinaciones de compuestos (es decir, el compuesto de ciclohexenona descrito en la presente memoria) con otros agentes terapéuticos para la AD. Las combinaciones de los compuestos de ciclohexenona y otros agentes terapéuticos para la AD descritos en la presente memoria abarcan terapias y regímenes de tratamiento adicionales con otros agentes en algunas realizaciones. Dichas terapias y regímenes de tratamiento adicionales pueden incluir otra terapia para la AD en algunas realizaciones. Alternativamente, en otras realizaciones, las terapias y los regímenes de tratamiento adicionales incluyen otros agentes usados para tratar afecciones adjuntas asociadas con la AD o un efecto secundario de dicho agente en la terapia de combinación. En realizaciones adicionales, los adyuvantes o potenciadores se administran con una terapia de combinación descrita en la presente memoria.
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones para tratar o reducir los síntomas de la AD que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura:
Figure imgf000022_0001
en donde cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre;
R es un hidrógeno o C(=O)alquiloC1 -C8 ;
cada uno de R1 , R2 y R3 independientemente es un hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido o (CH2)m-CH3 ;
R4 es NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , halógeno, lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8 , arilo, glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1 -C8 , alqueniloC2 -C8 , alquiniloC2-C8, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5 R6, OR5 , OC(=O)R7 , C(=O)OR5 , C(=O)R5 , C(=O)NR5R6 , alquilo C1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C 1 -C8 ;
cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquiloC1 -C8 ;
R7 es un alquiloC1 -C8, OR5 o NR5 R6 ;
m = 1-12; y n=1 -12; o una sal, solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más agentes terapéuticos para la AD.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de los compuestos de ciclohexenona ejemplares
Se pusieron cien gramos de micelio de Antrodia camphorata en un matraz. Se añadió al matraz una cantidad apropiada de agua y alcohol (solución de alcohol al 70-100 %) y se agitó a 20-25 °C durante al menos 1 hora. La solución se filtró a través de un filtro y una membrana de 0,45 pm y el filtrado se recogió como extracto. En algunos casos, por ejemplo, los extractos se prepararon mediante condiciones y composiciones de micelio fermentado en estado sólido divulgadas en Lee, T-H., et al., Planta Med 2007; 73:1412-1415.
El filtrado de Antrodia camphorata se sometió a análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). La separación se realizó en una columna RP18, la fase móvil consistió en metanol (A) y ácido acético al 0,3 % (B), con las condiciones de gradiente de 0-10 min en 95 % - 20 % de B, 10-20 min en 20 %-10 % de B, 20-35 min en 10 %-10 % de B, 35-40 min en 10 %-95 % de B, al caudal de 1 ml/min. El efluente de la columna se monitorizó con un detector UV-visible.
Las fracciones recogidas a los 21,2 a 21,4 min se recogieron y concentraron para rendir el compuesto 5 , un producto de líquido amarillo pálido. El compuesto 5 se analizó y se vio que era 4-hidroxi-5-(11 -hidroxi-3,7,11 -trimetildodeca-2,6-dienil)-2,3-dimetoxi-6-metilciclohex-2-enona con un peso molecular de 408 (Fórmula molecular: C24H40O5). 1H-RMN (CDCh) 5 (ppm)= 1,21, 1,36, 1,67, 1,71, 1,75, 1,94, 2,03, 2,07, 2,22, 2,25, 3,68, 4,05, 5,71 y 5,56, 13C-RMN (CDCh) 5 (ppm): 12,31, 16,1, 16,12, 17,67, 25,67, 26,44, 26,74, 27,00, 30,10, 40,27, 43,34, 59,22, 60,59, 71,8, 120,97, 123,84, 124,30, 131,32, 134,61, 135,92, 138,05, 160,45, y 197,11.
Figure imgf000023_0001
Compuesto 5 : 4-hidroxi-5-(11-hidroxi-3,7,11-trimetildodeca-2,6-dienil)-2,3-dimetoxi-6-metilciclohex-2-enona
Las fracciones recogidas a los 23,7 a 24,0 min se recogieron y concentraron para rendir el compuesto 7 , un producto de líquido amarillo pálido. El compuesto 7 se analizó y se vio que era 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-5-(11-metoxi-3,7,11-trimetildodeca-2,6-dienil)-6-metilciclohex-2-enona con un peso molecular de 422 (C25H42O5). 1H-RMM (CDCL) 5 (ppm) = 1,21, 1,36, 1,71, 1,75, 1,94, 2,03, 2,07, 2,22, 2,25, 3,24, 3,68, 4,05, 5,12, 5,50 y 5,61. 13C-RMN (CDCL) 5 (ppm): 12,31,16,1, 16,12, 17,67, 24,44, 26,44, 26,74, 27,00, 37,81,39,81,40,27, 43,34, 49,00, 59,22, 60,59, 120,97, 123,84, 124,30, 135,92, 138,05, 160,45 y 197,12.
Figure imgf000023_0002
Compuesto 7 : 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-5-(11 -metoxi-3,7,11 -trimetildodeca-2,6-dienil)-6-metilciclohex-2-enona
Las fracciones recolectadas a los 25 a 30 min se recogieron y concentraron para rendir 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona (compuesto 1), un producto de líquido marrón amarillo pálido. El análisis del compuesto 1 mostró la fórmula molecular de C24H38O4 , peso molecular de 390 con punto de fusión de 48 a 52 °C. Los espectros de RMN mostraron que 1H-RMN (CDCL) 5 (ppm)=1,51, 1,67, 1,71, 1,75, 1,94, 2,03, 2,07, 2,22, 2,25, 3,68, 4,05, 5,07 y 5,14; 13C-RMN (CDCL) 5 (ppm) = 12,31, 16,1, 16,12, 17,67, 25,67, 26,44, 26,74, 27,00, 39,71, 39,81,40,27, 43,34, 59,22, 60,59, 120,97, 123,84, 124,30, 131,32, 135,35, 135,92, 138,05, 160,45, y 197,12.
Figure imgf000023_0003
Compuesto 1 : 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona
El compuesto 27, un metabolito del compuesto 1, se obtuvo a partir de muestras de orina de ratas alimentadas con el Compuesto 1 en el estudio con animales. Se determinó que el compuesto 27 era 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(ácido 3-metil-2-hexenoico)ciclohex-2-enona con un peso molecular de 312 (C16 H24O6). El compuesto 25 que se determinó como 2,3-dimetoxi-5-metil-6-((2E,6E)-3,7,11 -trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona (peso molecular de 386,52, C24H34O4), se obtuvo del proceso de purificación.
Figure imgf000023_0004
El compuesto 26, 4-hidroxi-2-metoxi-6-metil-5-((2E,6E)-3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona, también se preparó por el proceso de purificación con peso molecular de 350,53 (C23H36O3). También se preparó el compuesto 28.
Figure imgf000023_0005
Alternativamente, los compuestos ejemplares pueden prepararse a partir de 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metilciclohexa-2,5-dienona o similares. Véanse, por ejemplo, los ejemplos de la patente de EE. UU. número 9.365.481 y la publicación de patente de EE. UU. No. 2016-0237012. De manera similar, se aíslan otros compuestos de ciclohexenona que tienen la estructura
Figure imgf000024_0001
de Antrodia camphorata o se preparan de forma sintética o semisintética a partir de los materiales de partida adecuados. Un experto en la técnica utilizaría fácilmente las condiciones apropiadas para dicha síntesis.
Ejemplo 2: Estudio de modelo animal de afuera hacia adentro
Se usan ratas hembras BALC/c de 6-8 semanas de edad. Cada grupo tiene 6-8 ratas. Se tomó una muestra de sangre de la mejilla de la rata antes de la sensibilización. El día 1 y el día 8, se inyectaron a los ratones por vía intraperitoneal 50 pg/ratón de OVA-hidróxido de aluminio (1:1 v/v). Los ratones se sensibilizaron epicutáneamente con parches de OVA el día 15. El OVA (100 pg) preparado en PBS se colocó en un parche de gasa estéril de 2 x 2 cm que se colocó en las espaldas afeitadas de los ratones y se aseguró a la piel con película Tegader 3 M seguida de cinta Coban 3 M para asegurar la gasa. Después de 3 días, se retiró la gasa y se volvió a aplicar. El procedimiento se repitió tres veces. El día 27, se sacrificaron y examinaron todos los ratones del estudio.
Cronograma: Grupo blanco N : blanco.
Grupo de sensibilización O : los días 1 y 8 se inyectó OVA (sensibilización), el día 15 se aplicó gasa con OVA durante 3 días (pulso) y se descansó un día. El procedimiento de aplicación de la gasa OVA se repitió 3 veces. Empezando el día 14, los ratones del grupo recibieron agua.
Grupo L: El mismo procedimiento que el grupo O, excepto que los ratones recibieron una dosis baja (5 mg/kg BW) del compuesto ejemplar 1.
Grupo M: El mismo procedimiento que el grupo O, excepto que los ratones recibieron una dosis media (15 mg/kg BW) del compuesto ejemplar 1.
Grupo H: El mismo procedimiento que el grupo O, excepto que los ratones recibieron una dosis alta (45 mg/kg BW) del compuesto ejemplar 1.
El procedimiento se resume en la siguiente tabla.
Figure imgf000024_0002
Ejemplo 3: Estudio de la superficie de la piel y sección del tejido
Para el examen histológico, se obtuvieron muestras de piel (0,5 x 0,5 cm) y se tomaron fotografías (véanse las FIG.
2A-E) de las pieles dorsales parcheadas de los ratones después de sacrificarlos. Las muestras de sangre también se tomaron de los ratones. Se separaron la capa de músculo y la capa de grasa de las muestras de piel. Las muestras de piel se fijaron con formalina al 10 % en una solución tamponada neutra en un disco de 6 pocillos y se incluyeron en parafina después del secado.
Análisis de inmunoglobulinas séricas. La medición se empleó por sándwich-ELISA. Se preparó una cantidad adecuada de anticuerpo IgE anti-ratón en una placa Nunc-Immuno de 96 pocillos con un tampón de recubrimiento (pH 9,6). Después de una noche a 4 °C, las placas se lavaron con tampón PBST para eliminar el anticuerpo no conjugado, luego se bloquearon con 200 pl/pocillo de tampón de bloqueo (BSA al 1 %/PBS) a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, las placas se lavaron con tampón PBST y se añadieron 100 pl de los sueros de ratón diluidos 50 veces o las referencias estándar de IgG, IgA, IgE con concentración conocida.
La solución de ensayo o los pocilios que contenían el estándar de IgE se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante una hora y se lavaron con tampón PBST, y se añadieron 100 pl/pocillo del anticuerpo secundario anti-IgE conjugado con HRP concentrado apropiado. Las placas se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante una hora y luego se lavaron con tampón PBST y luego se hicieron reaccionar con sustrato TMB. Después de 5 min, la reacción se detuvo con 100 pl de H2SO42N y luego se midió a una longitud de onda de 450 nm para determinar el valor de absorción. El valor se usó para determinar la concentración de anticuerpos en el suero.
Reacciones alérgicas retardadas. Se inyectó OVA en la cavidad abdominal de los ratones. Después de 6 días, se aplicó OVA en la pata trasera derecha de los ratones mediante inyección subcutánea, o en el interior y el exterior de las orejas de los ratones. Después de 24 horas de la aplicación, se midió el grosor de la hinchazón de la pata trasera o de las orejas frente a los que no tenían aplicación (es decir, el grupo de control) como base de la reacción alérgica retardada.
Determinación de la fisiología de la piel. Después de la anestesia, se midió la pérdida de agua transepidérmica y la humedad relativa de las pieles de los ratones mediante Tewameter TM210. También se midió el pH de la piel. Vénase las FIG. 3A-3C.
Recogida de células de bazo de ratones. Los bazos de los ratones se extrajeron asépticamente y se pusieron en medio RPMI (FBS al 10 %). Usando el cilindro de una jeringa de 20 mL para moler bazos. La suspensión de bazo resultante se vertió a través de un filtro de células de metal estéril (70 pm) y se centrifugó a 300 xg durante 5 minutos a 4 °C. Se eliminó el sobrenadante y el sedimento se disolvió en 5 ml de tampón de lisis RBC. La solución se enfrió con hielo durante 10 minutos y luego se añadió el mismo volumen de medio cRPMI para detener la reacción. La suspensión resultante se centrifugó a 300xg durante 5 minutos a 4 °C. Se eliminó el sobrenadante y el sedimento se disolvió en 10 ml de medio cRPMI y luego se contaron los números de células. La concentración de la solución resultante se ajustó a 1 x 106/ml con medio cRPMI. Las células resultantes sembradas se colocaron en un disco de 12 pocillos y se añadieron 50 pg/ml de OVA, 5 pg/ml de ConA y 10 pg/ml de PHA-L a cada pocillo. Cada pocillo se pulsó durante 72 horas y luego se centrifugó a 300 xg durante 5 minutos a 4 °C. Los sobrenadantes de cada pocillo se recogieron y almacenaron a -80 °C.
Recogida de los ganglios linfáticos de ratones. Los ganglios linfáticos de los ratones se extrajeron asépticamente y se pusieron en medio RPMI (FBS al 10 %). Usando el cilindro de una jeringa de 20 mL para moler los ganglios linfáticos. La suspensión resultante se vertió a través de un filtró de células de metal estéril (70 pm) y se centrifugó a 300 xg durante 5 minutos a 4 °C. Se eliminó el sobrenadante y el sedimento se disolvió en 5 ml de tampón de lisis RBC. La solución se enfrió con hielo durante 10 minutos y luego se añadió el mismo volumen de medio cRPMI para detener la reacción. La suspensión resultante se centrifugó a 300xg durante 5 minutos a 4 °C. Se eliminó el sobrenadante y el sedimento se disolvió en 10 ml de medio cRPMI y luego se contaron los números de células. La concentración de la solución resultante se ajustó a 1 x 106/ml con medio cRPMI. Las células resultantes se sembraron en un disco de 12 pocillos y se añadieron 50 pg/ml de OVA, 5 pg/ml de ConA y 10 pg/ml de PHA-L a cada pocillo. Cada pocillo se pulsó durante 72 horas y luego se centrifugó a 300 xg durante 5 minutos a 4 °C. Los sobrenadantes de cada pocillo se recogieron y almacenaron a -80 °C.
La cuantificación de la producción de citoquinas es un complemento valioso de los ensayos inmunológicos estándar para definir varios procesos patológicos. La medición de los niveles de citoquinas ha proporcionado información útil sobre el proceso patológico en la AD.
Ensayo de secreción de citoquinas. Concentración ajustada de los linfocitos aislados a 1 x 106/ml y se puso en una placa de 24 pocillos. La placa se sometió a PHA, ConA u OVA cuantificados para estimular las células del bazo o los linfocitos. El disco se cultivó durante 24 o 72 horas y se recogieron los sobrenadantes de cada pocillo para medir la cantidad de secreción de citoquinas. La citoquina se midió mediante sándwich-ELISA. La placa de ELISA se procesó para aplicar el anticuerpo y se incubó durante la noche a 4 °C. La placa se lavó con PBS-BSA al 1 % antes del ensayo. Las muestras se añadieron a la placa y se mantuvieron a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se añadieron anticuerpos anti-citoquina unidos a biotina. Después de dos horas a temperatura ambiente, se añadió a la placa peroxidasa unida a avidina. Después de otras dos horas, se usó TMB para la lectura de enzima/sustrato. El desarrollo de color se midió a 450 nm usando un lector ELISA de microplaca automatizado. La concentración de cada reactivo usado en el procedimiento anterior debe determinarse antes del ensayo tomando como referencia un medio linfático con la concentración conocida.
Apoptosis de los queratinocitos de la piel. Las muestras de piel se cortaron de los ratones. La capa de músculo y la capa de grasa de las muestras de piel se descartaron y luego se colocó la piel en un PBS que contenía antibiótico al 10 % durante 5 minutos. A continuación, se tomaron las muestras de piel y se pusieron en una solución de tripsina al 0,25 % a 37 °C durante 30 minutos. Se tomaron las muestras de piel y se colocaron en un disco de 10 cm. Los queratinocitos de la piel se rasparon con una cuchilla y luego se lavaron con tripsina, se centrifugaron, se resuspendió el sedimento en PBS a una concentración de 2 x 105/ml. Se usaron anticuerpos conjugados con isotiocianato de fluoresceína (FITC) y ficoeritrina (PE) en el análisis de clasificación de células activada por fluorescencia (FACS) para determinar (a) el estado apoptótico de los queratinocitos epidérmicos.
Análisis estadístico
Los resultados de los Ejemplos se expresaron como la media ± SEM y se analizaron mediante la prueba t no pareada. Un valor P de dos colas de menos de 0,05 se consideró significativo.
Resultados
Como se muestra en la FIG. 1, la administración de dosis orales del compuesto 1 a todos los ratones no condujo a ninguna pérdida de peso corporal ni a ningún signo clínico observado durante el período de estudio, y el cambio de peso corporal no fue una diferencia significativa entre todos los grupos de tratamiento.
Como se muestra en las FIG. 2A-E, los ratones del Grupo O muestran una hinchazón e inflamación más graves que los ratones del Grupo N. No hubo diferencias significativas entre el Grupo L de dosis baja y el Grupo M de dosis media en comparación con el Grupo O. Vale la pena señalar que el las condiciones de la piel de los ratones en el Grupo H (alta dosis del Compuesto 1) son mejores en comparación con los ratones en el Grupo O, con menos hinchazón y afección inflamatoria. Las pieles también son más suaves. Por lo tanto, está claro que los ratones alimentados con una dosis alta del compuesto ejemplar 1 tenían condiciones de AD mejoradas.
Tal y como indica la pérdida de agua transepidérmica (TEWL), cuanto menor es el valor de TEWL, menor es la pérdida de agua de la superficie cutánea, lo que supone un mejor estado de la capa protectora de la epidermis. Cuando el valor de TEWL es mayor, más grave es el daño a la capa protectora epidérmica ya que la pérdida de agua es mayor.
Como se muestra en la FIG. 3A, antes del día 14 cuando se aplicaron parches de OVA en las pieles dorsales de los ratones, los valores de TEWL de cada grupo son muy similares. En el día 27, el valor TEWL del Grupo O es significativamente más alto que el valor del Grupo N, lo que indica que la AD inducida por OVA provoca la pérdida de agua de las superficies de la piel. Los valores TEWL del Grupo L, Grupo M y Grupo H son estadísticamente significativamente más bajos en comparación con el Grupo O, lo que indica la mejora del daño epidérmico en estos grupos. Los datos también muestran que la mejora depende de la dosis con la dosificación más alta que proporciona una mayor mejora.
Como indica la humedad relativa (RH), cuando el valor de RH es menor, significa que la piel tiene una mejor retención de agua y la estructura de la piel es más sólida. Cuando el valor de RH es mayor, significa que la piel está más seca y la estructura de la piel es menos perfecta.
Como se muestra en la FIG. 3B, antes del día 14 cuando se aplicaron parches de OVA en las pieles dorsales de los ratones, los valores de RH de cada grupo son muy similares. En el día 27, el valor de RH del Grupo O es estadísticamente significativamente más alto que el valor del Grupo N, lo que indica que la AD inducida por OVA da lugar a una piel seca y daños en la estructura de la piel. Los valores de RH del Grupo L, Grupo M y Grupo H son estadísticamente significativamente más bajos en comparación con el Grupo O, lo que indica la mejora del daño epidérmico en estos grupos. Los datos también muestran que la mejora depende de la dosis con la dosis más alta que proporciona una mayor mejora.
Como se muestra en FIG. 3C, el día 14 cuando se aplicaron parches de OVA en las pieles dorsales de los ratones y en el día 27, los valores de pH de cada grupo son muy similares.
Por tanto, al tomar una cantidad efectiva de un compuesto ejemplar, las reacciones de la función fisiológica de la piel en la AD pueden mejorarse como se pone de manifiesto por los resultados de los valores de TEWL y RH.
La tinción de hematoxilina y eosina o tinción de hematoxilina y eosina (tinción H&E o tinción HE) es una de las principales tinciones en histología. Este método de tinción se basa en la afinidad de los componentes celulares por los colorantes. La diferencia de estructura de la muestra da lugar a una diferencia de tinción. La hematoxilina tiñe la estructura basófila de azul violeta, mientras que la hematina tiñe las estructuras eosinofílicas de rojo, rosa o naranja.
Como se muestra en las FIG. 4A-E, los resultados de la tinción con H&E indicaron que las capas de la epidermis y la dermis de las muestras de piel en el Grupo O estaban significativamente engrosadas en comparación con el Grupo N. Las capas también muestran un mayor número de infiltración de células inflamatorias. Las capas de la epidermis y la dermis en el Grupo L, Grupo M y Grupo H eran significativamente más delgadas y tenían una infiltración reducida de las células inflamatorias en comparación con los resultados del Grupo O.
Particularmente, como se muestra en las FIG. 4F y 4G, las capas de la epidermis y la dermis del Grupo O son estadísticamente significativamente más gruesas que las del Grupo N, lo que indica que OVA indujo una gran cantidad de infiltración de células inflamatorias que dieron lugar a capas más gruesas. Las capas de la epidermis y la dermis en el Grupo L, Grupo M y Grupo H tienen un grosor estadísticamente significativamente menor en comparación con el grupo O. Los datos también muestran la disminución del grosor de la epidermis y la dermis de una manera dependiente de la dosis.
Por tanto, al tomar una cantidad efectiva de un compuesto ejemplar, la condición de la epidermis de la piel en la AD puede mejorarse como se pone de manifiesto por los resultados de las muestras de piel teñidas con H&E.
Los eosinófilos (leucocitos eosinófilos) son granulocitos que se desarrollan durante la hematopoyesis en la médula ósea antes de migrar a la sangre. Se generan en gran medida durante la inflamación y las infecciones parasitarias. Se ha mostrado que son útiles para monitorizar una variedad de enfermedades inflamatorias activas que incluyen asma bronquial, dermatitis atópica, rinitis, oftalmía alérgica, otitis alérgica, infecciones parasitarias y bacterianas, enfermedades autoinmunes y agotamiento crónico.
Como se muestra en las FIG. 5A-E, en comparación con los resultados de la tinción de eosinófilos del Grupo O con el Grupo N, los eosinófilos en la dermis de las muestras de piel del Grupo O aumentaron significativamente. Los eosinófilos en la dermis del Grupo L, Grupo M y Grupo H disminuyeron significativamente en comparación con los resultados del Grupo O.
La FIG. 5F muestra los resultados de los recuentos del número de células de eosinófilos en la dermis.
El número de células eosinófilas en la dermis del Grupo O aumenta estadísticamente significativamente respecto al Grupo N, lo que indica que la AD inducida por OVA hace que aumente el número de células eosinófilas. El número de células eosinófilas en la dermis del Grupo L, Grupo M y Grupo H disminuyó en comparación con el Grupo O. Especialmente, el número disminuido en el Grupo M y el Grupo H es estadísticamente significativo.
Por tanto, al tomar una cantidad efectiva de un compuesto ejemplar, la condición de la dermis en la AD puede mejorarse como se pone de manifiesto por los resultados de las células eosinófilas teñidas.
La dermatitis atópica causa sensación de prurito porque el daño de la piel activará la epidermis para producir linfopoyetina estromal del timo (linfopoyetina estromal tímica, TSLP).
Como se muestra en 6A-E, en comparación con los resultados de tinción de TSLP del Grupo O con el Grupo N, el TSLP en la dermis de las muestras de piel del Grupo O aumentó significativamente. La tinción de TSLP en la dermis del Grupo L, Grupo M y Grupo H disminuyó significativamente en comparación con los resultados del Grupo O.
La FIG. 6F muestra los resultados del recuento celular cuantificado de la tinción de células con TSLP en la epidermis de los ratones. El número de células teñidas con TSLP en el Grupo O sensibilizado fue estadísticamente significativamente mayor que en el grupo N, lo que indica que la AD inducida por OVA hace que aumente el número de células teñidas con TSLP.
El número de células teñidas con TSLP en la epidermis en el Grupo L, Grupo M y Grupo H es menor que en el Grupo O. Especialmente, los números disminuidos en el Grupo M y Grupo H son estadísticamente significativos.
Por tanto, al tomar una cantidad efectiva de un compuesto ejemplar, la condición de la epidermis en la AD puede mejorarse como como se pone de manifiesto por los resultados de las células teñidas con TSLP.
Las células de Langerhans se pueden usar para detectar afecciones de la barrera de la piel. Cuando la piel está dañada, las células de Langerhans se secretan en gran número para tragar y destruir (fagocitar) los virus externos. Las células de Langerhans también pueden estimular la producción de algunos linfocitos.
Como se muestra en las FIG. 7A-E, que proporcionan los resultados de tinción de células de Langerhans, la cantidad de células de Langerhans teñidas en el Grupo O sensibilizado fue significativamente mayor que la del Grupo N. Las cantidades de tinción de Langerhans en el Grupo L, Grupo M y Grupo H disminuyeron claramente en comparación con la cantidad en el Grupo O.
La FIG. 7F muestra los resultados del recuento celular cuantificado de la tinción de células de Langerhans. El número de células de Langerhans teñidas en el grupo O sensibilizado fue estadísticamente significativamente mayor que en el Grupo N, lo que indica que la AD inducida por OVA hace que aumente el número de células de Langerhans teñidas. El número de recuentos de células de Langerhans teñidas en el Grupo L, Grupo M y Grupo H es estadísticamente significativamente menor que en el Grupo O.
Por tanto, al tomar una cantidad efectiva de un compuesto ejemplar, la condición de barrera de la piel en la AD puede mejorarse como se pone de manifiesto por los resultados de las células de Langerhans teñidas.
Cuando el cuerpo tiene una reacción alérgica, la inmunoglobulina E sérica (inmunoglobulina E, IgE) aumentará.
La FIG. 8A muestra las cantidades totales de IgE de cada grupo. En el día 0, no hubo diferencia entre cada grupo. En el día 14, antes de que a los ratones se les aplicaran parches de OVA en la piel dorsal, excepto los ratones del Grupo N, todos los ratones de los otros grupos recibieron una inyección de OVA en la cavidad abdominal. La IgE total en el Grupo O, Grupo L, Grupo M y Grupo H es estáticamente más alta que la del Grupo N, lo que indica que la inyección de OVA está causando una reacción alérgica en el cuerpo. En el día 27, la IgE total en el Grupo O fue estadísticamente significativamente mayor que en el Grupo N, lo que indica el establecimiento exitoso del modelo de AD mediante parches de OVA en los ratones del Grupo O. La cantidad de IgE total en el Grupo L, Grupo M, y Grupo H es estáticamente significativamente más baja que en el Grupo O y la disminución fue dependiente de la dosis.
La FIG. 8B muestra las cantidades de IgE específicas de OVA. En el día 0, no hubo diferencia entre cada grupo. En el día 14, antes de que a los ratones se les aplicaran parches de OVA en la piel dorsal, excepto los ratones del Grupo N, todos los ratones de los otros grupos recibieron una inyección de OVA en la cavidad abdominal. de cada grupo. Las cantidades de IgE específicas de OVA en el Grupo O, Grupo L, Grupo M y Grupo H son estadísticamente más altas que las del Grupo N, lo que indica que la inyección de OVA está causando una reacción alérgica en el cuerpo. En el día 27, la IgE específica de OVA en el Grupo O fue estadísticamente significativamente más alta que la del Grupo N, lo que indica el establecimiento exitoso del modelo de AD mediante parches de OVA en los ratones del Grupo O. Las cantidades de IgE específica de OVA en el Grupo L, Grupo M, y Grupo H fueron estadísticamente significativamente más bajas que las del Grupo O.
Por tanto, al tomar una cantidad efectiva de un compuesto ejemplar, la IgE total y la IgE específica de OVA en la AD pueden reducirse como se pone de manifiesto por los resultados de las mediciones de IgE en suero.
Como se muestra en la FIG. 9A, en el día 27, el grosor de la oreja en el Grupo O sensibilizado no se engrosó en comparación con el del Grupo N. El grosor de la oreja en el Grupo L, Grupo M y Grupo H no fue diferente al del Grupo O.
Como se muestra en la FIG. 9B, el grosor de las patas traseras en el Grupo O fue estadísticamente significativamente más grueso que el del Grupo N. El grosor de las patas traseras en el Grupo L, Grupo M y Grupo H fue claramente menor que en el Grupo O, donde uno en el Grupo L es estadísticamente significativo.
Por tanto, al tomar una cantidad efectiva de un compuesto ejemplar, se pueden mejorar las reacciones alérgicas retardadas en las orejas y las piernas en la dermatitis atópica.
Los resultados de la secreción de hormonas de las células del bazo simuladas con PHA, ConA y OVA durante 24 horas.
Los ratones de cada grupo se sacrificaron después del día 27 y se recogieron las células del bazo. La concentración de la solución que contenía células de bazo se ajustó a 1 x 106/ml y luego se sometió a estimulación de 24 horas por PHA, ConA y OVA. Se midieron las cantidades de IFN-y , IL-4, IL-12 y TNF-a generadas en las células del bazo.
Como se muestra en la FIG. 10A, las cantidades de secreción de IFN-y después de 24 horas de estimulación con PHA en el Grupo O y el Grupo N fueron aproximadamente las mismas. Las cantidades de secreción de IFN-y en el Grupo L, Grupo M y Grupo H fueron un poco más altas que en el Grupo O, pero sin significado estadístico. En cuanto a las cantidades de secreción de IFN-y después de 24 horas de estimulación con ConA, las cantidades de secreción de IFN-y en el Grupo O fueron estadísticamente significativamente más bajas que las del Grupo N. Las cantidades de secreción de IFN-y en el Grupo L, Grupo M, y Grupo H fueron estadísticamente significativamente más altas que uno en el Grupo O. Las cantidades de secreción de IFN-y después de 24 horas de estimulación con OVA en cada grupo fueron aproximadamente las mismas sin mostrar diferencias.
Como se muestra en 10B, las cantidades de secreción de IL-4 en el Grupo O y el Grupo N después de 24 horas de estimulación con PHA fueron aproximadamente las mismas. Las cantidades de secreción de IL-4 después de 24 horas de estimulación con ConA en el Grupo O fueron estadísticamente significativamente más altas que en el Grupo N. Las cantidades de secreción de IL-4 en el Grupo L, Grupo M y Grupo H fueron más bajas que en el Grupo O, especialmente estadísticamente significativas en el Grupo L y Grupo M. Las cantidades de secreción de IL-4 después de 24 horas de estimulación con OVA en cada grupo fueron aproximadamente las mismas sin mostrar diferencias.
Como se muestra en la FIG. 10C, las cantidades de secreción de IL-12 en cada grupo después de 24 horas de estimulación con PHA fueron aproximadamente las mismas. Las cantidades de secreción de IL-12 en el Grupo O después de 24 horas de estimulación con ConA fueron un poco más bajas que las del Grupo N, pero sin significado estadístico. Las cantidades de secreción de IL-12 en el Grupo L, Grupo M y Grupo H fueron más altas que las del Grupo O, especialmente estadísticamente significativas en el Grupo L y Grupo M. Las cantidades de secreción de IL-12 después de 24 horas de estimulación con OVA en cada grupo fueron aproximadamente las mismas sin mostrar diferencias.
Como se muestra en la FIG. 10D, las cantidades de secreción de TNF-a en cada grupo después de 24 horas de estimulación con PHA fueron aproximadamente las mismas. Las cantidades de secreción de TNF-a en el Grupo O después de 24 horas de estimulación con ConA fueron estadísticamente significativamente más altas que las del Grupo N. Las cantidades de secreción de TNF-a en el Grupo L, Grupo M y Grupo H fueron estadísticamente significativamente más bajas que las del Grupo O. La cantidad de secreción de TNF-a después de 24 horas de estimulación con OVA en el Grupo O fue un poco más alta que en el Grupo N, pero sin significación estadística. Las cantidades de secreción de TNF-a en el Grupo L, Grupo M y Grupo H fueron un poco más bajas que las del Grupo O, pero no fueron estadísticamente significativas.
Por tanto, una cantidad efectiva de un compuesto ejemplar puede afectar la secreción de ciertos biomarcadores de las células del bazo en la AD.
Los resultados de la secreción de hormonas de las células del bazo simuladas con PHA, ConA y OVA durante 72 horas.
Los ratones de cada grupo se sacrificaron después del día 27. La concentración de la solución que contenía células de bazo se ajustó a 1 x 106/ml y luego se sometió a 72 horas de estimulación con PHA, ConA y OVA. Se midieron las cantidades de IFN-y , IL-4, IL-12 y TNF-a generadas en las células del bazo.
Como se muestra en la FIG. 11A, en términos de las cantidades de secreción de IFN-y después de 72 horas de estimulación con PHA en el Grupo O y el Grupo N fueron aproximadamente iguales. Las cantidades de secreción de IFN-y en el Grupo L y Grupo M fueron aproximadamente las mismas que en el Grupo O. La cantidad en el Grupo H fue un poco más alta que la del Grupo O, pero sin significado estadístico. En cuanto a las cantidades de secreción de IFN-y después de 72 horas de estimulación con ConA, la cantidad de secreción de IFN-y en el Grupo O fue aproximadamente la misma que en el Grupo N. Las cantidades de secreción de IFN-y en el Grupo L, Grupo M, y Grupo H fueron un poco más altas que uno en el Grupo O, especialmente uno en el Grupo M para ser estadísticamente significativo. Las cantidades de secreción de IFN-y después de 72 horas de estimulación con OVA en el Grupo O y Grupo N fueron aproximadamente las mismas. Las cantidades en el Grupo L y Grupo M son aproximadamente iguales a uno del Grupo O. La cantidad en el Grupo H fue un poco más alta que uno del Grupo O, pero sin mostrar significado estadístico.
Como se muestra en 11B, las cantidades de secreción de IL-4 en el Grupo O y Grupo N después de 72 horas de estimulación con PHA fueron aproximadamente las mismas. Las cantidades de secreción de IL-4 después de 72 horas de estimulación con ConA en el Grupo O fueron estadísticamente significativamente más altas que en el Grupo N. Las cantidades de secreción de IL-4 en el Grupo L, Grupo M y Grupo H fueron estáticamente significativamente más bajas que uno en el Grupo O. Las cantidades de secreción de IL-4 después de 72 horas de estimulación con OVA en cada grupo fueron aproximadamente las mismas sin mostrar ninguna diferencia.
Como se muestra en la FIG. 11C, las cantidades de secreción de IL-12 en cada grupo después de 72 horas de estimulación con PHA, ConA u OVA fueron aproximadamente las mismas.
Como se muestra en la FIG. 11D, las cantidades de secreción de TNF-a en cada grupo después de 72 horas de estimulación con PHA fueron aproximadamente las mismas. Las cantidades de secreción de TNF-a en el Grupo O después de 72 horas de estimulación con ConA fueron estadísticamente significativamente más altas que uno en el Grupo N. Las cantidades de secreción de TNF-a en el Grupo L, Grupo M y Grupo H fueron estadísticamente significativamente más bajas que en el Grupo O. Las cantidades de secreción de TNF-a después de 72 horas de estimulación con OVA en cada grupo son aproximadamente las mismas sin mostrar diferencias.
Los resultados de la secreción de citoquinas de los linfocitos simulados con PHA, ConA y OVA durante 24 horas.
Los ratones de cada grupo se sacrificaron después del día 27 y se recogieron los linfocitos. La concentración de la solución que contenía linfocitos se ajustó a 1 x 106/ml y luego se sometió a estimulación de 24 horas con PHA, ConA y OVA. Se midieron las cantidades de IFN-y , IL-4, IL-12 y TNF-a generadas en los linfocitos.
Como se muestra en la FIG. 12A, las cantidades de secreción de IFN-y después de 24 horas de estimulación con PHA en cada grupo fueron aproximadamente las mismas. En cuanto a las cantidades de secreción de IFN-y después de 24 horas de estimulación con ConA, las cantidades de secreción de IFN-y en el Grupo O fueron estadísticamente significativamente más altas que uno en el Grupo N. Las cantidades de secreción de IFN-y en el Grupo L, Grupo M, y Grupo H fueron estadísticamente significativamente más altas que uno en el Grupo O. Las cantidades de secreción de IFN-y después de 24 horas de estimulación con OVA en cada grupo fueron aproximadamente las mismas sin mostrar diferencias.
Como se muestra en 12B, las cantidades de secreción de IL-4 en cada grupo después de 24 horas de estimulación con PHA fueron aproximadamente las mismas. Las cantidades de secreción de IL-4 después de 24 horas de estimulación con ConA en el Grupo O fueron estadísticamente significativamente más altas que uno en el Grupo N. Las cantidades de secreción de IL-4 en el Grupo L, Grupo M y Grupo H fueron estadísticamente significativamente más bajas que en el Grupo O. Las cantidades de secreción de IL-4 después de 24 horas de estimulación con OVA en cada grupo fueron aproximadamente las mismas sin mostrar ninguna diferencia.
Como se muestra en la FIG. 12C, las cantidades de secreción de IL-12 en cada grupo después de 24 horas de estimulación con PHA, ConA u OVA fueron aproximadamente las mismas.
Como se muestra en la FIG. 12D, las cantidades de secreción de TNF-a en cada grupo después de 24 horas de estimulación con PHA fueron aproximadamente las mismas. Las cantidades de secreción de TNF-a en el Grupo O después de 24 horas de estimulación con ConA fueron estadísticamente significativamente más altas que uno en el Grupo N. Las cantidades de secreción de TNF-a en el Grupo L, Grupo M y Grupo H fueron estadísticamente significativamente más bajas que las del Grupo O. Las cantidades de secreción de TNF-a después de 24 horas de estimulación con OVA en el Grupo en cada grupo fueron aproximadamente las mismas sin mostrar ninguna diferencia.
Los resultados de la secreción de citoquinas de los linfocitos simulados con PHA, ConA y OVA durante 72 horas. Los ratones de cada grupo se sacrificaron después del día 27 y se recogieron los linfocitos. La concentración de la solución que contenía linfocitos se ajustó a 1 x 106/ml y luego se sometió a 72 horas de estimulación con PHA, ConA y OVA. Se midieron las cantidades de IFN-y , IL-4, IL-12 y TNF-a generadas en los linfocitos.
Como se muestra en la FIG. 13A, las cantidades de secreción de IFN-y después de 72 horas de estimulación con PHA en cada grupo fueron aproximadamente las mismas. En cuanto a las cantidades de secreción de IFN-y después de 72 horas de estimulación con ConA, las cantidades de secreción de IFN-y en el Grupo O fueron aproximadamente las mismas que uno en el Grupo N. Las cantidades de secreción de IFN-y en el Grupo L, Grupo M, y Grupo H fueron un poco más altas que uno en el Grupo O, pero sin mostrar significado estadístico. Las cantidades de secreción de IFN-y después de 72 horas de estimulación con OVA en cada grupo fueron aproximadamente las mismas sin mostrar diferencias. Como se muestra en 13B, las cantidades de secreción de IL-4 en cada grupo después de 72 horas de estimulación con PHA fueron aproximadamente las mismas. Las cantidades de secreción de IL-4 después de 72 horas de estimulación con ConA en el Grupo O fueron estadísticamente significativamente más altas que uno en el Grupo N. Las cantidades de secreción de IL-4 en el Grupo L, Grupo M y Grupo H fueron más bajas que uno en el Grupo O, especialmente unos en el Grupo M y Grupo H con significación estadística. Las cantidades de secreción de IL-4 después de 24 horas de estimulación con OVA en cada grupo fueron aproximadamente las mismas sin mostrar ninguna diferencia.
Como se muestra en la FIG. 13C, las cantidades de secreción de IL-12 en cada grupo después de 72 horas de estimulación con PHA, ConA u OVA fueron aproximadamente las mismas.
Como se muestra en la FIG. 13D, las cantidades de secreción de TNF-a en cada grupo después de 72 horas de estimulación con PHA fueron aproximadamente las mismas. Las cantidades de secreción de TNF-a en el Grupo O después de 72 horas de estimulación con ConA fueron estadísticamente significativamente más altas que uno en el Grupo N. Las cantidades de secreción de TNF-a en el Grupo L, Grupo M y Grupo H fueron estadísticamente significativamente más bajas que en el Grupo O. Las cantidades de secreción de TNF-a después de 24 horas de estimulación con OVA en el Grupo en cada grupo fueron aproximadamente las mismas sin mostrar ninguna diferencia. Ejemplo 4: Estudio de ensayo clínico del compuesto 1 para el tratamiento de pacientes con dermatitis atópica Ensayo clínico para estudiar la eficacia de los compuestos de ciclohexenona descritos en la presente memoria, como el Compuesto 1, en el tratamiento de pacientes con dermatitis atópica.
Diseño del estudio: un ensayo aleatorizado, de tres brazos, doble ciego, de rango de dosis, controlado con placebo. Propósito principal: este estudio comparará la seguridad y la eficacia del Compuesto 1 (p. ej., 50, 100 y 200 mg) respecto al placebo en pacientes con dermatitis atópica moderada.
OBJETIVOS:
Objetivo primario: evaluar la actividad del Compuesto 1 en pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave. Objetivo secundario: evaluar el mecanismo y cambio de citoquinas del Antroquinonol en pacientes con dermatitis atópica.
Objetivo exploratorio: explorar las relaciones potenciales entre la exposición al Antroquinonol y los puntos finales de seguridad y eficacia.
ESQUEMA: se inscribirá un tamaño de muestra de 60 pacientes en total con 20 pacientes por brazo. Los pacientes recibirán Antroquinonol 50 mg, 100 mg o placebo por día (QD) el Día 0 durante 12 semanas o hasta que haya evidencia documentada de toxicidad inaceptable, incumplimiento o retiro del consentimiento por parte del paciente, o el investigador decida interrumpir el tratamiento, lo que ocurra primero. El momento de la administración del fármaco del estudio debe registrarse en el diario del paciente. Las evaluaciones de puntuaciones se realizarán en el Cribado, Día 0, Día 28, Día 56 y Día 84, incluyendo la puntuación EASI, SCORAD, puntuación SIGA. El punto final primario es el porcentaje de mejora entre la línea base y la semana 12 en el área de eccema e índice de gravedad (EASI).
Criterios de inclusión
Edades elegibles para el estudio: entre las edades de 12 y 65 años que tenían dermatitis atópica de moderada a grave (usando los criterios de diagnóstico de Hanifin y Rajka).
Pacientes con peso corporal > 35 kg y < 120 kg.
Para ser elegible para participar, se requirió que los pacientes tuvieran
a. una puntuación de al menos 10 en el área de eccema e índice de gravedad (EASI), que varía de 0 a 72, indicando las puntuaciones más altas una peor gravedad de la enfermedad;
b. una puntuación de prurito de al menos 30 mm en una escala analógica visual, que varía de 0 (sin picor) a 100 mm (el peor picor imaginable);
C. una puntuación de al menos 3 en la Evaluación global del investigador estática (sIGA), que varía de 0 (claro) a 4 (enfermedad grave).
d. BSA afectada o PSAI > 5 %
Criterios de exclusión
1. Pacientes con enfermedades dermatológicas activas concomitantes con dermatitis atópica.
2. Pacientes con afecciones médicas graves que, a juicio del investigador, prohíban la participación en el estudio.
3. Sujetos con síndrome de Netherton u otras genodermatosis que resulten en una barrera epidérmica defectuosa.
4. Cualquier sujeto inmunocomprometido o que tiene un historial de enfermedad maligna. Esta información se recopilará verbalmente del paciente mientras se realiza un historial médico del paciente y no implicará más ensayos, tal como un ensayo de VIH.
5. Sujetos con un historial de enfermedad psiquiátrica o historial de abuso de alcohol o drogas que podrían interferir con la capacidad de cumplir con el protocolo del estudio.
6. Cualquier rotura o grieta perceptible en la piel de cualquiera de los brazos, incluida la piel gravemente excoriada o la piel con heridas abiertas o supurantes que sugieran una infección activa o una mayor susceptibilidad a la infección.
7. Participación en curso en otro ensayo de investigación.
8. Uso de cualquier antibiótico oral o tópico hasta cuatro semanas antes de la visita de tratamiento o infección activa que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia. 9. Uso de cualquier terapia inmunosupresora sistémica (p. ej., CsA, MTX, etc.) dentro de las cuatro semanas anteriores a la visita de tratamiento.
10. Participante que tiene una afección o se encuentra en una situación que, en opinión del investigador, puede poner al paciente en riesgo significativo o puede interferir significativamente con la participación del paciente en el estudio.
11. Sujetos con válvulas cardíacas protésicas, marcapasos, catéteres intravasculares u otros dispositivos extraños o protésicos.
12. Historial de reacciones anafilactoides o anafilácticas graves relacionadas con alimentos o fármacos. 13. Embarazo o lactancia.
14. Historial o presencia de epilepsia, trastornos neurológicos significativos, ataques cerebrovasculares o isquemia.
15. Historial o presencia de infarto de miocardio o arritmia cardiaca que requiera terapia farmacológica. 16. Pacientes que no pueden completar los cuestionarios en papel.
17. Anomalías de laboratorio clínicamente significativas.
18. Historial de malignidad de cualquier sistema de órganos, tratada o no tratada.
Puntos finales primarios del estudio: el porcentaje de mejora entre la línea base y la semana 12 en el área del eccema y el índice de gravedad.
Puntos finales secundarios del estudio: los puntos finales secundarios en la semana 12 y en cada punto de tiempo (semanas 4, 8 y 12) incluyeron una mejora desde la línea base en
1. Puntuación EASI;
2. Puntuación de Dermatitis Atópica (SCORAD), que varía de 0 a 103, donde las puntuaciones más altas indican una enfermedad más grave;
3. Puntuación SIGA, que varía de 0 a 4;
4. Área de la superficie corporal afectada por la dermatitis atópica;
5. Escala de calificación verbal del prurito, que describe la intensidad del prurito de 0 (ninguno) a 10 (muy intenso) diariamente;
6. Escala analógica visual de trastornos del sueño, que varía de 0 (sin trastornos del sueño) a 10 (incapacidad total para dormir) diariamente;
7. La proporción de pacientes con una mejora del 25 %, 50 % y 75 % en las puntuaciones de la escala analógica visual de prurito, EASI y SCORAD;
8. La proporción de pacientes con una mejora de al menos 2 puntos en la escala de calificación verbal sIGA y prurito.
Otro punto final de eficacia: el cambio porcentual entre la línea base y la semana 12 en las citoquinas séricas, incluyendo TARC/CCL17, IFN-y, TNF-a, IL-18, IL-6, IL-1 p.
Ejemplo 5: Formulación Oral
Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se mezcló una cantidad en peso igual de un Compuesto 1 ejemplar con una cantidad en peso igual de aceite de maíz (p. ej., 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg). La mezcla se incorporó a una unidad de dosificación oral en una cápsula, que es adecuada para la administración oral. En algunos casos, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente memoria con 750 mg de almidón. La mezcla se incorpora a una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para la administración oral.
Ejemplo 6: Formulación sublingual (pastilla para chupar dura)
Para preparar una composición farmacéutica para administración bucal, tal como una pastilla para chupar dura, mezclar una parte de un compuesto descrito en la presente memoria, con 4 a 5 partes de azúcar en polvo mezclado, con una cantidad adecuada de jarabe de maíz ligero, agua destilada y extracto de menta. La mezcla se mezcla suavemente y se vierte en un molde para formar una pastilla para chupar adecuada para la administración bucal. Ejemplo 7: Composición para inhalación
Para preparar una composición farmacéutica para administración por inhalación, se mezclan 20 mg de un compuesto descrito en la presente memoria con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 mL de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. La mezcla se incorpora a una unidad de administración por inhalación, tal como un nebulizador, que es adecuada para la administración por inhalación.
Aunque en la presente memoria se han mostrado y descrito realizaciones preferidas de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que dichas realizaciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que los compuestos para su uso dentro del alcance de estas reivindicaciones queden cubiertos por ellas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de ciclohexenona que tiene la estructura:
Figure imgf000033_0001
para su uso en el tratamiento o la reducción de los síntomas de la dermatitis atópica en un sujeto,
en donde cada uno de X e Y es independientemente oxígeno, NR5 o azufre;
R es un hidrógeno o C(=O)alquiloC1-C8 ;
cada uno de R1, R2 y R3 independientemente es un hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido o (CH2)m-CH3; R4 es NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, halógeno, lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1-C8, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8, arilo, glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, alquiloC1-C8, alqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8 , arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, OR5 , OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C8 ;
cada uno de R5 y R6 es independientemente un hidrógeno o alquiloC1-C8 ;
R7 es un alquiloC1-C8 , OR5 o NR5R6 ;
m = 1-12; y
n=1 -12; o una sal, o solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. La composición para su uso de la reivindicación 1, donde la reducción de los síntomas de la dermatitis atópica es una apariencia de inflamación de la piel reducida, una recuperación de la función fisiológica de la piel, una recuperación del efecto humectante de la piel, un grosor reducido de la epidermis y las capas dérmicas de la piel inflamada, o una disminución del fenómeno de infiltración de leucocitos eosinofílicos y células de Langerhans.
3. La composición para su uso de la reivindicación 1, donde la reducción de los síntomas de la dermatitis atópica es una concentración disminuida de TSLP o IgE total, una concentración aumentada de IFN-y o IL-12, o una concentración disminuida de IL-4 o TNF-a en el sujeto.
4. La composición para su uso de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de ciclohexenona, o una sal, o solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral, parenteral, intravenosa o por inyección.
5. La composición para su uso de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de ciclohexenona, o una sal, o solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa por vía oral.
6. La composición para su uso de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se aísla de Antrodia camphorata, o se prepara de manera sintética o semisintética.
7. La composición para su uso de la reivindicación 1, en donde R es un hidrógeno, C(=O)C3H8, C(=O)C2H5, o C(=O)CH3.
8. La composición para su uso de la reivindicación 1, en donde cada uno de R1, R2 y R3 independientemente es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo.
9. La composición para su uso de la reivindicación 8, en donde R1 es un hidrógeno o metilo.
10. La composición para su uso de la reivindicación 8, en donde R2 es un hidrógeno o metilo.
11. La composición para su uso de la reivindicación 1, en donde R4 es halógeno, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OCH3, OC2H5, C(=O)CH3, C(=O)C2H5, C(=O)OCH3, C(=O)OC2H5, C(=O)NHCH3, C(=O)NHC2H5, C(=O)NH2, OC(=O)CH3, OC(=O)C2H5, OC(=O)OCH3, OC(=O)OC2H5, OC(=O)NHCH3, OC(=O)NHC2H5, o OC(=O)NH2.
12. La composición para su uso de la reivindicación 1, en donde R4 es C2H5C(CH3)2OH, C2H5C(CH3)2OCH3, CH2COOH, C2H5COOH, CH2OH, C2H5OH, CH2Ph, C2H5Ph, CH2CH=C(CH3)(CHO), CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3), lactona de 5 o 6 miembros, arilo o glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, arilo y glucosilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C8.
13. La composición para su uso de la reivindicación 1, en donde R4 es alquiloCi-Cs opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR5R6 , OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)Rs, C(=O)NRsR6, alquilo Ci-Cs, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-Cs y haloalquilo Ci-Cs.
14. La composición para su uso de la reivindicación 13, en donde R4 es CH2CH=C(CH3)2.
15. La composición para su uso de la reivindicación 14, en donde dicho compuesto es
Figure imgf000034_0001
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