KR20130062246A - 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 천식의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
피톤치드를 유효성분으로 포함하는 천식의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 천식 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드는 IL-4(Th2 세포가 분비하는 사이토카인으로 알레르기 염증 반응 기전에 관여)의 생산 억제 및 인터페론-감마(Th1 세포가 분비하는 사이토카인으로 바이러스 및 세균감염에 대한 방어기전에 관여)를 증가시키는 작용기작과 조절 림프구에서 생성되는 IL-10 생성 촉진에 의한 면역관해 작용기작을 통하여 기관지과민성 및 기관지 내의 세포 침투를 현저하게 감소시킬 수 있으므로, 이를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 천식 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 특히 피톤치드는 천연물질로서 인체에 무해한 기능성 물질에 해당하므로, 이를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 장기적 사용에도 안전한 이점을 가진다.
Description
본 발명은 천식 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 천식 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
기관지 천식(asthma)은 원인 물질이나 어떤 자극에 의한 일시적으로 일어나는 기관지 경련에 의한 수축뿐 아니라, 병리적으로 기도의 만성적인 염증을 동반하는 기도 개형, 병태생리학적으로 기관지과민성, 임상적으로 가역적인 기도폐색이 특징인 질환이다.
천식은 그 원인에 따라 외인성 천식과 내인성 천식으로 나누어질 수 있다. 외인성 천식의 경우 원인 항원에 노출되었을 때 뿐만 아니라 자극에 의해 증상이 나타나는 천식을 말한다. 원인 항원에 대한 피부시험이나 기관지유발시험이 양성반응을 보이며 발병 연령이 젊은 것이 보통이다. 집먼지진드기가 가장 많은 원인 항원이며, 그밖에 꽃가루, 동물의 상피, 곰팡이 등이 원인 항원으로 작용한다. 내인성 천식의 경우에는 상기도 감염, 운동, 정서불안, 한랭 기후 및 습도의 변환 등이 천식을 유발하거나 악화시키는 경우인데, 성인형 천식에서 흔히 볼 수 있다. 그 외에도 약물에 의해 유발되는 천식, 운동 유발성 천식 및 직업성 천식 등이 있다. 가장 문제가 되는 외인성 천식의 경우 피부시험으로 원인 항원을 찾아낼 수 있으며, 외인성 천식에서는 혈청 중 총 IgE가 증가하며 항원 특이적 IgE가 검출된다.
병태생리학적인 면에서 천식은 Th2 면역세포에서 생성하는 사이토카인에 의해 염증세포가 증식, 분화 및 활성화되어 기도로 이동, 침윤하여 나타나는 만성 염증질환으로 인식되고 있다. 이때 염증 및 알레르기 질환을 유도하는 화학매체는 류코트리엔류(leukotriens), 프로스타글란딘류(prostaglandines) 및 혈소판활성인자(plateletactivating factor, PAF) 등이 알려져 있다.
또한, 천식의 면역학적인 병인과 관여하여 Th1/Th2 반응의 불균형이 핵심적인 요인이며, Th2 면역반응이 상대적으로 증가하면서 반대로 Th1 반응은 감소하게 되어 천식이 발생한다고 설명되어지고 있다. Th2 세포들은 IL-4, IL-5, IL-13 등을 생산하며 특히 알레르기 염증 반응의 기전에 관여하고 있으며, IgE 생산, 비만세포의 분화, 호산구의 성숙, 이동, 활성화 등을 유도하는데 이들 사이토카인 등이 중요한 역할을 하고 있고, 반면 Th1 세포들은 인터페론-감마, IL-2 등을 생성하며 바이러스 및 세균감염에 대한 방어기전에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
따라서 천식 치료와 관련하여 염증세포 활성화에 관여하는 IL-4, IL-5, IL-13 등의 사이토카인의 생산을 억제하기 위한 물질을 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있으며, 또한 Th1과 Th2 관련 면역조절요법에 대한 연구도 활발히 진행되고 있다.
한편, 피톤치드(phytoncide)는 그리스어로 식물을 의미하는 phyton(식물)과 살균력을 의미하는 cide(살인자)를 합성한 말로서 식물이 분비하는 살균물을 의미한다. 모든 식물들은 자신을 방어하기 위한 수단으로서 동물들과 달리 이동할 수 없어 자기 방어를 하는 물질을 만드는데, 이러한 피톤치드는 편백나무, 측백나무 등에서 특히 많이 추출되며 방향성이 있는 항생물질의 총칭을 피톤치드라 하며 테르핀(terpene) 계통의 유기 화합물을 말한다. 피톤치드의 주요성분은 테르펜(terpene)류 화합물로 이들은 독특한 방향성을 가지며, 심폐기능 강화, 혈관기능 강화, 호흡기 강화 및 피부살균 작용 등 여러 가지 산림욕 효과에 가장 크게 기여하는 물질이라고 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 염증세포 활성화에 관여하는 사이토카인(IL-4, IL-5, IL-13 등)의 생산을 억제함과 동시에 바이러스 및 세균감염에 대한 방어기전에 관여하는 사이토카인(인터페론-감마, IL-2 등)의 생산을 촉진시킴으로써 천식을 치료하는 작용이 우수한 천연물질을 찾고자 모색하던 중, 피톤치드에 주목하여 그것의 약리학적 효과를 실험한 결과, 천식이 유도된 마우스 모델에 특정 농도의 피톤치드를 투여한 경우 기관지과민성 및 기관지 내의 염증세포 침투가 현저하게 감소하는 것으로 나타났으며, 이와 같은 효과가 IL-4(Th2 세포가 분비하는 사이토카인으로 염증 반응 기전에 관여)의 생산 억제 및 인테페론 감마(Th1 세포가 분비하는 사이토카인으로 바이러스 및 세균감염에 대한 방어기전에 관여)의 증가와 면역관해를 유도하는 조절 T 림프구로부터 유리되는 IL-10 생성이라는 기작을 통해 이루어진다는 사실을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 Th1과 Th2의 유기적인 면역조절뿐 아니라 면역관해 에 의해 기관지과민성 및 기관지 내의 염증세포 침투를 현저하게 감소시킴으로써 천식을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 IL-10의 생성 촉진 활성을 갖는 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 면역 관용 유도제를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 Th1과 Th2의 유기적인 면역조절과 면역관해에 의해 기관지고과민성 및 기관지 내의 세포 침투를 현저하게 감소시킴으로써 천식을 예방 또는 개선할 수 있는 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 천식 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 피톤치드는 잣나무, 소나무, 편백나무, 화백나무 및 운향과 식물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 식물로부터 추출되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 추출은 열수추출법, 냉침추출법, 환류냉각추출법, 용매추출법, 초임계추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법 및 압착법으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 추출방법으로 추출되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 및 흡입제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드는 염증성 사이토카인인 IL-4 및 IL-5의 생성은 억제시키고, IFN-γ와 IL-10의 생성은 촉진시켜 면역관용을 통해 기도 저항 및 기관지 내의 세포 침투를 감소시키는 활성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드는 IL-10의 생성 촉진을 통해 Th2 림프구에 의한 알레르기 반응은 억제시키고, Th1 림프구에 의한 반응을 유도시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, Th2 림프구에 의한 알레르기 반응 억제는 피톤치드의 IgE 항체 생성 억제활성을 통해 일어나는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, Th1 림프구에 의한 반응 유도는 피톤치드의 IgG, IgG1, IgG2a 항체 생성 촉진 활성을 통해 일어나는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 IL-10의 생성 촉진 활성을 갖는 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 면역 관용 유도제를 제공한다.
또한, 본 발명은 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 천식의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드는 IL-4(Th2 세포가 분비하는 사이토카인으로 염증 반응 기전에 관여)의 생산 억제 및 인터페론-감마(Th1 세포가 분비하는 사이토카인으로 바이러스 및 세균감염에 대한 방어기전에 관여)를 증가시키고 IL-10 생성을 유도하여 면역관해 작용기작을 통하여 기관지과민성 및 기관지 내의 세포 침투를 현저하게 감소시킬 수 있으므로, 이를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 천식 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 특히 피톤치드는 천연물질로서 인체에 무해한 기능성 물질에 해당하므로, 이를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 장기적 사용에도 안전한 이점을 가진다.
도 1은 천식이 유도된 마우스 모델을 대상으로 본 발명의 피톤치드를 농도별(0.5%, 1%, 2.5%, 5%, 10%, 100%[v/v])로 흡입시킨 실험군과 대조군에서 기도저항을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 천식이 유도된 마우스 모델을 대상으로 본 발명의 피톤치드를 농도별(0.5%, 1%, 10%[v/v])로 흡입시킨 실험군과 대조군에서 침윤된 호산구 세포를 광학 현미경으로 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 3은 천식이 유도된 마우스 모델을 대상으로 본 발명의 피톤치드를 농도별(0.5%, 1%, 2.5%, 5%, 10%, 100%[v/v])로 흡입시킨 군으로부터 폐를 분리한 후, RT-PCR을 수행하여 IL-4, IL-10 및 인터페론-감마의 발현 양을 비교 분석한 사진을 나타낸 것이다.
도 4는 천식이 유도된 마우스 모델을 대상으로 본 발명의 피톤치드를 흡입시킨 군과 흡입시키지 않은 대조군으로부터 기관지폐포세척액을 수집하고, 기관지폐포세척액 내에 존재하는 사이토카인의 양을 분광광도계로 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 천식이 유도된 마우스 모델을 대상으로 본 발명의 피톤치드를 흡입시킨 군과 흡입시키지 않은 대조군으로부터 혈청을 수득하고, 상기 혈청 내의 IgE 항체 및 IgG 항체의 양을 면역효소법으로 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 천식이 유도된 마우스 모델을 대상으로 본 발명의 피톤치드를 농도별(0.5%, 1%, 10%[v/v])로 흡입시킨 실험군과 대조군에서 침윤된 호산구 세포를 광학 현미경으로 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 3은 천식이 유도된 마우스 모델을 대상으로 본 발명의 피톤치드를 농도별(0.5%, 1%, 2.5%, 5%, 10%, 100%[v/v])로 흡입시킨 군으로부터 폐를 분리한 후, RT-PCR을 수행하여 IL-4, IL-10 및 인터페론-감마의 발현 양을 비교 분석한 사진을 나타낸 것이다.
도 4는 천식이 유도된 마우스 모델을 대상으로 본 발명의 피톤치드를 흡입시킨 군과 흡입시키지 않은 대조군으로부터 기관지폐포세척액을 수집하고, 기관지폐포세척액 내에 존재하는 사이토카인의 양을 분광광도계로 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 천식이 유도된 마우스 모델을 대상으로 본 발명의 피톤치드를 흡입시킨 군과 흡입시키지 않은 대조군으로부터 혈청을 수득하고, 상기 혈청 내의 IgE 항체 및 IgG 항체의 양을 면역효소법으로 측정한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 천식 예방 또는 치료용 조성물을 제공함에 그 특징이 있다.
본 발명의피톤치드(phytoncide)는 식물이 해충이나 미생물로부터 자신을 방어하기 위하여 만들어내는 살균성 물질의 총칭으로, 테르펜(terpene)류의 화합물이 주요성분이며, 심폐기능 강화, 혈관기능 강화 및 피부살균 작용 등 여러 가지 삼림욕 효과에 가장 크게 기여하는 물질이라고 알려져 있다.
본 발명은 상기와 같은 특징을 갖는 피톤치드(phytoncide)가 0.1 내지 2%(v/v) 농도에서 IL-4 및 IL-5의 생산 억제 및 인터페론-감마를 증가시키는 작용기작 뿐 아니라 IL-10 생성을 통한 면역관해(면역관용)를 통하여 기관지과민성 및 기관지 내의 세포 침투를 현저하게 감소시키는 효과가 있음을 확인함으로써, 이를 통해 천식을 예방 또는 치료할 수 있다는 사실을 최초로 규명하였다.
즉, 본 발명의 일실시예에 따르면, 피톤치드를 천식 피료를 위한 치료제로 사용할 수 있는지 확인하기 위해 난황 감작에 의한 천식 마우스 모델을 대상으로 피톤치드를 농도별로 흡입하게 한 후 천식의 개선 정도를 기관지의 기도 저항 및 기관지 폐포로의 호산구 및 염증세포등의 침윤 억제 효과를 분석한 결과, 피톤치드를 흡입시킨 실험군이 피톤치드를 흡입시키지 않은 대조군에 비해 기도 저항이 현저하게 감소되는 것으로 나타났고, 특히 저농도인 2%(v/v) 이하로 흡입시킨 군에서 치료가 효과적인 것으로 나타났으며, 그 외 고농도에서는 치료 효과가 미비한 것으로 나타났다.
기도 저항은 기관지 천식의 특징인 기도과민반응에 의한 기도폐쇄로 인해 유발되는데 본 발명에 따른 피톤치드, 바람직하게는 2%(v/v) 이하의 피톤치드는 기도 저항성을 매우 효과적으로 감소시킬 수 있었으며, 기관지 폐포로 침윤된 호산구의 숫자도 현저히 감소시키는 것으로 나타났다.
한편, 본 발명에서는 피톤치드의 천식 치료제로서의 용도 규명과 함께 천식 치료의 최대화를 위한 최적의 피톤치드 처리 농도 범위를 규명하였다는 점에 특징이 있는데, 일반적으로 천식은 TH2 면역세포에서 생성하는 사이토카인에 의해 염증세포가 증식, 분화 및 활성화되어 기도 및 기도주변 조직으로 이동, 침윤하여 나타나는 만성 염증질환으로(Elias JA, et al., J. Clin. Invest., 111, p291-297, 2003), 이때 염증 및 알레르기 질환을 유도하는 핵심적인 매개물질로는 류코트리엔류(leukotriens), 프로스타글란딘류(prostaglandines) 및 혈소판활성인자(platelet activating factor, PAF) 등이 있으며, 이들은 포스포리파아제 A2(phospholipase A2), 시클로옥시게나제(cyclooxygenase) 및 리폭시게나제(lipoxygenase)에 의하여 전구체인 아라키돈산(arachidonic acid)으로부터 생성된다.
류코트리엔은 아라키돈산(arachidonic acid)으로부터 생체에서 생성되는 국소 작용성 호르몬 그룹을 구성하며, 중요한 류코트리엔으로는 류코트리엔 B4(LTB4), 류코트리엔 C4(LTC4), 류코트리엔 D4(LTD4) 및 류코트리엔 E4(LTE4)가 있다. 이들 류코트리엔의 생합성은 효소 5-리폭시게나제가 아라키돈산에 대하여 작용하여 류코트리엔 A4로서 알려진 에폭사이드(epoxide)를 생성시킴으로써 시작되며, 이것은 연속적인 효소반응 단계에 의해 다른 류코트리엔(LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)으로 전환된다. 그 중 시스테인 류코트리엔(cysteinyl leukotrienes; LTC4, LTD4, LTE4)은 가장 강력한 기관지 수축작용과 호산구 증가를 유도하는 물질이다(Barnes PJ, et al., Pharmacol. Rev., 50, p515-596, 1998).
호산구 역시 다량의 시스테인 류코트리엔을 생산하므로 이들의 기도 조직 및 기관지폐포액(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)에서의 증가는 천식을 악화시키는 중요한 요인이 된다(Underwood DC, et al., Am. J. Respir Crit Care Med., 154, p850-857, 1996). 그러므로 호산구를 억제하는 것은 천식의 한 염증 치료에 중요한 부분이다. 천식의 염증반응은 염증세포로부터 생성되는 IL-4, IL-5 및 IL-13 등의 사이토카인들에 의해 주로 발생한다. (Gani, F. et al., Tecenti. Prog. Med., 89, p520-528, 1998)
이와 같이 천식은 여러 화학매체와 사이토카인 및 염증세포 등이 관여하는 복합 질환이기 때문에 한 가지 사이토카인이나 화학매체나 단일 세포를 표적으로 하는 치료는 바람직하지 않다.
특히 기도 알레르기인 천식은 알레르기 염증에 의한 기도과민성 질환으로 일반 염증 반응인 Th1 림프구와 호중구에 의한 반응이 아닌, Th2 림프구와 호산구에 의한 알레르기 염증 반응이다.
따라서 현재 개발 중에 있는 천식 치료제들의 경우, 대부분 사이토카인 항체, 즉, IL-2 항체, IL-5 항체 또는 IL-8의 길항 사이토카인, 항 IgE 항체 등을 이용하는 방법들이 시도되고 있으나, 이들은 알레르기 반응을 유발시키거나 악화시키는 물질들에 불과하며, 대부분 이들 물질은 저분자 단백질로서 이의 사용으로 인한 부작용 및 지속적인 사용 불가능성의 문제점들이 발생하고 있다.
그러므로 천식 치료제로서 새로운 개념인 즉, 면역 관용을 통한 치료법의 개발이 필요하다는 사실이 부각되기 시작하였고, 천식의 치료를 면역관용(immune tolerance) 기작으로 치료하기 위한 연구들이 지속되고 있는데, 특히 면역관용은 사이토카인 중 IL-10을 통해 이루어지므로 인터루킨-10을 천식 치료제로 개발하려는 연구가 시도되고 있으나, 인터루킨은 단백질로서 장기간 투여 시 이종 단백에 대한 면역반응이 발생하여 약효가 격감되는 문제가 있거나 또는 항원-항체 반응이 발생하여 다른 장기에 악 영향을 주는 문제점이 있기도 하다, 따라서 최근에는 IL-10 자체를 이용하기 보다는 이의 생성을 촉진시킬 수 있는 물질을 통한 치료방법의 연구가 계속되고 있다.
이에 본 발명자들은 본 발명의 피톤치드의 천식 치료 효과가 면역관용을 통한 기작인지를 확인하기 위해 본 발명의 일실시예에서는 천식이 유도된 마우스를 대상으로 피톤치드를 흡입시킨 군과 흡입시키지 않은 대조군으로부터 폐를 분리한 후, IL-4, IL-5, IL-10 및 인터페론-감마의 mRNA의 발현 수준 및 단백질 수준을 분석하였다.
그 결과, 피톤치드를 흡입시킨 천식 마우스 군의 경우, 피톤치드를 흡입시키지 않은 대조군에 비해 IL-10 및 인터페론-감마의 mRNA 발현량이 증가되어 있는 것으로 나타났고, 반면 염증성 사이토카인인 IL-4 및 IL-5의 발현량은 감소된 것으로 나타났으며, 이러한 결과는 단백질 수준 분석에서도 동일한 것으로 확인되었다(도 3 및 도 4 참조).
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명의 피톤치드가 천식 질환에서 IL-10의 생성 촉진을 통한 면역관용 기작을 통해 천식을 예방 및 치료할 수 있다는 사실을 알 수 있었다.
한편, 알레르기 질환의 면역학적 발생기전은 주로 “hygiene hypothesis(위생가설, Th1/Th2 반응의 불균형)”로 설명하고 있다. 정상적으로 Th1 반응과 Th2 반응은 서로 길항작용을 하면서 균형을 유지하고 있지만, 기관지천식을 포함하는 알레르기 질환이 발생하기 위해서는 Th1 반응이 감소되고, Th2 반응이 항진되는 면역체계의 불균형이 발생하는 것이 핵심적인 요인이라고 설명하고 있다(Mosmann TR, et al., J Immunol. 136:2348-57.1986). 알레르기 비염과 천식과 같은 알레르기 질환에서는 IL-4, IL-5, IL-13에 의한 비정상적인 Th2 면역반응으로 호산구성 염증을 초래하며, 호산구 염증에서 Th1과 Th2 사이토카인은 서로 길항작용을 하며, 선택적인 Th2 반응의 억제가 알레르기 염증을 억제하는데 중요하다고 할 수 있다(Wilson MS, et al., J Exp Med 202:1199-212, 2005; Park Y, et al. J Allergy Clin Immunol 108:570-6, 2001).
또한, Th1 세포와 Th2 세포로의 분화를 결정하는 인자로는 항원제시세포와 T 세포와의 상호작용, 노출된 항원의 양, 사이토카인의 분비 양상 등 여러 요인이 있는데, 이 중 사이토카인은 Th1/Th2 반응을 결정하는 핵심적인 역할을 담당한다. Th2 반응을 증가시키는 대표적인 사이토카인은 IL-4가 있으며, Th1 반응을 증가시키는 사이토카인으로는 IL-12가 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 본 발명의 피톤치드가 IL-10의 생성을 통한 면역 관용 효과와 함께 Th2 림프구에 의한 반응을 일반적인 염증반응에 관여하는 Th1 림프구로의 반응 전환(유도) 효과를 갖는지 확인하였는데, 본 발명의 일실시예에 따르면, 천식이 유도된 마우스에 본 발명의 피톤치드를 흡입시킨 군과 흡입시키지 않은 대조군을 대상으로 혈액을 채취한 후, Th1 림프구에 의한 반응을 주도하는 항체인 IgG 항체와 Th2 림프구에 의한 반응을 주도하는 항체인 IgE 항체 수준을 측정하였는데, 그 결과, 피톤치드를 처리한 군의 경우 처리하지 않은 군에 비해 난황 특이 IgE 항체는 감소된 것으로 나타난 반면, IgG 항체, IgG1 항체, IgG2a 항체는 증가한 것으로 나타났다(도 5 참조).
따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명의 피톤치드가 알레르기 면역반응인 Th2 반응은 억제하고 면역 관용을 유도하여 근복적인 천식 치료 효과를 도출할 수 있음을 알 수 있었다.
그러므로 본 발명은 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하여 천식을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하며, 또한, IL-10의 생성 촉진 활성을 갖는 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 면역 관용 유도제를 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 피톤치드는 시중에서 판매되는 것을 사용하거나, 당업계에 공지된 추출 및 분리하는 방법을 사용하여 천연으로부터 추출 및 분리하여 수득한 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 잣나무, 소나무, 편백나무, 화백나무 및 운향과 식물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 식물에서 추출될 수 있다.
추출 방법으로는 열수추출법, 용매추출법, 초임계추출법, 냉침추출법, 환류냉각추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 방법 중 어느 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 목적하는 추출물은 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있으며, 통상의 정제 방법을 이용하여 정제될 수도 있다. 본 발명의 피톤치드의 제조방법에는 제한이 없으며, 공지되어 있는 어떠한 방법도 이용될 수 있다.
상기 잣나무, 소나무, 편백나무, 화백나무 및 운향과 식물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 식물로부터 피톤치드를 추출하기 위한 적절한 용매로는 약제학적으로 허용되는 용매라면 어느 것을 사용해도 무방하며, 물 또는 유기용매를 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 정제수, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol) 등을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane) 및 시클로헥산(cyclohexane) 등의 각종 용매를 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
또한 상기한 열수 추출 또는 용매 추출법으로 추출된 1차 추출물을, 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조할 수 있다. 또한 상기 1차 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등과 같은 다양한 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 분획을 얻을 수도 있다.
뿐만 아니라, 본 발명의 피톤치드는 잣나무, 소나무, 편백나무, 화백나무 및 운향과 식물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 식물의 잎, 줄기, 뿌리 등을 파쇄하여 분말을 수득한 후, 초임계유체 이산화탄소에 에탄올 및 물을 혼합한 혼합 추출용매를 투입하여 추출할 수도 있다.
초임계유체란 임계점 이상의 온도와 압력 하에 있는 비압축성 유체로서, 기존의 유개용매에서는 나타나지 않는 독특한 특징을 나타낸다. 특히, 초임계유체는 임계점 부근 이상에서 밀도요동(density fluctuation) 현상으로 인한 분자회합(molecular association)이 일어나기 때문에, 액체에 가까운 큰 밀도, 기체에 가까운 낮은 점도와 높은 확산계수, 매우 낮은 표면장력 등의 우수한 물성을 동시에 가지고 있다. 초임계유체는 밀도를 이상기체에 가까운 희박 상태에서부터 액체 밀도에 가까운 고밀도 상태까지 연속적으로 변화시킬 수 있기 때문에, 유체의 평형물성, 전달물성, 분자 뭉침 상태 등을 조절할 수 있다.
초임계유체로 이산화탄소를 사용할 수 있는데, 이산화탄소는 자연에 무한량 존재할 뿐만 아니라 제철산업이나 석유화학산업에서 다량 발생하는 물질이고 무색, 무취, 인체에 무해하며 또한 화학적으로 매우 안정한 물질이다. 무엇보다도 그 어떤 유체보다 낮은 임계 온도(31.1℃)와 임계 압력(7.4 MPa)을 나타내 쉽게 초임계 조건으로 조정이 가능하여 에너지 효율도 높다. 또한, 기존의 유기용매를 이용한 피톤치드의 추출방법은 유기용매를 사용함으로써 최종산물 내에 유기용매의 잔존, 용매 제거의 어려움, 환경오염의 문제와 추출수율이 낮고 통상적으로 추출시간이 24~28시간으로 장시간 소요되는 문제점이 있으나, 초임계유체 추출법을 이용함으로써 상기와 같은 유기용매로 인해 발생되는 문제점을 해결할 수 있으면서 고순도의 피톤치드 성분을 수득할 수 있다.
상기 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 약제학적 조성물이나 식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제, 흡입제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 본 발명의 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드는 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ~ 50 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 식품 조성물일 수 있는데, 이러한 식품 조성물은 유효성분인 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 유효성분인 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드는 천연물질로서 인체에 독성 및 부작용은 거의 없으므로 천식 예방 또는 치료 목적으로 장기간 흡입 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 천식 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 천식 예방 또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명에서 건강기능식품이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분인 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 백운풀 추출물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드와 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드와 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 건강기능식품은 하기 실시예에서도 확인한 바와 같이 세포 내의 IL-4의 생산 억제 및 인터페론-감마를 증가시키는 작용기작과 더불어 IL-10 생성을 통한 면역관해 작용기작을 통하여 기관지과민성 및 기관지 내의 세포 침투를 현저하게 감소시킬 수 있기 때문에, 천식 예방 또는 개선에 효과적이다.
상기 건강기능식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
또한 본 발명은 천식 예방 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 상기한 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 천식 예방 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한 본 발명은 포유동물에게 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 투여하는 것을 포함하는 천식 예방 또는 치료방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약제학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 치료방법에 있어서, 성인의 경우, 본 발명의 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 1일 1회 내지 수회 투여시, 1㎎/kg~250㎎/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 본 발명의 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 복강내, 국소, 피내, 흡입 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1>
마우스 동물모델 실험을 통한 피톤치드의 천식 치료 효과 규명
<1-1> 농도별 피톤치드 적용이 기도 저항에 미치는 영향 분석
본 발명자들은 피톤치드 중 천식을 치료할 수 있는 최적의 농도 범위를 분석하기 위해, 먼저 농도별 피톤치드 적용이 기도 내에서 저항에 미치는 영향을 분석하려고 천식 마우스 모델을 제작하였다. 즉, 6주령의 수컷 C57BL/6 마우스를 대상으로 난황 감작시켜 천식 유도 마우스 모델을 만들었다. 보다 구체적으로, 난황 20㎍을 100㎕의 생리 식염수에 용해시킨 다음 여기에 동일한 부피의 Imject Alum 복합체를 첨가하였고, 이러한 난황 액 200㎕를 상기 마우스의 복강 내에 주사하였다. 이후 실험 21일째부터 23일째까지 2% 난황을 연무기(neubilizer, Pari-Inhaler Boy)를 이용하여 매일 10분씩 국소 감작시켜, 천식이 유도된 마우스 모델을 제조하였다.
이후, 실험 23일째부터 25일째까지 중외제약에서 구입한 피톤치드를 농도(v/v)별로 제작하여 NEUBILIZER를 이용하여 30분간 흡입 치료하였다. 대조군은 생리식염수를 흡입시켰다.
이후, 상기 피톤치드가 기관지 천식의 특징인 기도과민 반응을 억제하는지 여부를 조사하기 위해 기도폐쇄로 인해 유발되는 기도 저항성 정도를 측정하였는데, 기도 저항성 측정은 25일째 피톤치드를 농도별로 적용한 실험군과 대조군을 대상으로 2%의 난황을 10분간 흡입시켜 난황 감작 시킨 후, 2.5 mg/ml에서 부터 점차 농도를 증가시켜 25mg/ml 까지의 메타콜린을 각 마우스 군에 2분간 흡입시킨 후, 기도 저항 정도를 OMP-3000(Allmedicus, Anyang, Korea)을 이용하여 Penh(enhanced pause)로 산출하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 천식 마우스 모델을 대상으로 본 발명의 피톤치드를 농도별로 흡입시킨 후 기도 과민성을 유발시킨 경우, 0.5% 및 1%(v/v)의 농도를 적용한 실험군에서는 기도 저항이 현저하게 감소되는 것으로 나타났으나, 이와는 대조적으로 2.5%, 5% 및 10%(v/v)의 농도를 적용한 실험군에서는 기도저항을 거의 감소시키지 못하는 것으로 나타났다.
따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 저농도(2% 이하)의 피톤치드는 천식 치료에 효과적인 반면, 그 외의 농도에서는 천식 치료의 효과가 미미함을 알 수 있었다.
<1-2> 농도별 피톤치드 적용에 따른 기도 내 염증 억제 효과 분석
상기 실시예 <1-1>에서 사용한 실험군 마우스와 대조군 마우스(천식 유도 마우스에 본 발명의 농도별 피톤치드를 흡입시킨 실험군과 피톤치드 대신 생리식염수를 흡입시킨 군)를 대상으로 마취 후 각 마우스의 흉부를 절개하여 기도를 분리한 다음, 폴리에틸렌 튜브를 삽입하고, 1ml의 생리 식염수를 상기 튜브를 통해 기도로 주입시킨 후 폐를 부드럽게 마사지하여 기관지 폐포 세척액(Bronchoalveolar lavage fliude ,BALF)을 수집하였다. 이어 상기 수집한 기관지 폐포 세척액 총 1.8ml을 원심 분리하여 세포를 분리하고 세포자동 도말장치인 사이토스핀(cytospin)을 이용하여 슬라이드를 제작하였다. 이를 라이트 김사(Wright-Giemsa) 염색을 수행한 다음, 광학현미경으로 × 400 배율 시야에서 100개의 세포수를 계측하여 침윤된 호산구의 숫자를 산출하였다. 또한, 중성구와 마크로파지도 광학현미경으로 검경하여 세포수를 계측하였다.
실험 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 0.5% 및 1%(v/v)의 농도의 피톤치드를 적용한 실험군에서는 난황 감작으로 인한 기관지 폐포로 침윤된 염증세포 전체 수뿐 아니라 호산구의 숫자가 현저히 감소되는 것으로 나타난 반면, 10%(v/v)의 농도를 적용한 실험군에서는 기관지 폐포로 침윤된 염증세포가 감소되지 않아 대조군과 유사한 형태를 보였다.
이러한 실험 결과는 상기 실시예<1-1>과 일치하는 것으로, 이를 통해 본 발명자들은 저농도(2% 이하)의 피톤치드는 천식 치료에 효과적인 반면, 그 외의 농도에서는 천식 치료의 효과가 미미함을 재확인할 수 있었다.
<1-3>
RT
-
PCR
을 통한 염증 관련 사이토카인 발현 분석
본 발명자들은 이러한 저농도(2% 이하) 피톤치드의 천식 예방 또는 치료 효과가 어떠한 염증 관련 사이토카인의 발현에 기인하는지를 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. 즉, 상기 실시예 <1-2>의 실험에 사용된 각 마우스들의 폐를 분리하여 mRNA를 추출하였다. PCR의 반응 조건은 IL-4, IFN-γ, IL-10은 94℃에서 1분, 56℃에서 1분 72℃에서 2분간 annealing, 72℃에서 10분간 extension하는 방법으로 35cycle 시행하였다. DNA thermal Cycle 480(Perkin ElmerNorwalk, USA)을 이용하여 PCR을 시행하고 결과 산물을 전기영동하여 IL-4는 399 bp, IFN-γ는 460 bp에서 IL-10 300 bp에서 각각의 band를 확인하였다. 이때 RT-PCR을 위해 사용한 프라이머는 하기와 같다.
| PCR product | Primer sequences | |
| IL-4 | 포워드 | 5'ATGGGTCTCAACCCCCAGCAT3' |
| 리버스 | 5'GCTCTTTAGGCTTTCCAGGAAGTC3' | |
| IFN- | 포워드 | 5'TGAACGCTACACACTGCATCTTGG3' |
| 리버스 | 5'CGACTCCTTTTCCGCTTCCTGAG3' | |
| IL-10 | 포워드 | 5'AGCTGGACAACATACTGCTAACC3' |
| 리버스 | 5'TCATTCATGGCCTTGTAGACAC3' | |
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 0.5% 및 1%(v/v)의 농도의 피톤치드를 적용한 실험군에서 IL-4의 사이토카인 발현양이 현저하게 감소되는 것으로 나타난 반면(0.5% 농도의 피톤치드를 적용한 실험군에서는 전혀 나타나지 않음), 이와는 대조적으로 2.50%, 5% 및 10%(v/v)의 농도를 적용한 실험군에서는 농도에 의존적으로 IL-4의 사이토카인 발현양이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 인터페론 감마(IFN-γ)와 IL-10의 발현양을 살펴본 결과, 특히 인터페론 감마(IFN-γ)의 발현이 0.5% 및 1%(v/v)의 농도의 피톤치드에서만 급격히 증대된 것으로 나타났다.
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 저농도(2% 이하)의 피톤치드만이 IL-4의 생성을 감소시킴과 동시에, 인터페론 감마(IFN-γ)의 발현을 증대시키고 IL-10 발현을 증가시켜 천식을 예방, 억제 및 치료할 수 있다는 사실을 알 수 있었다.
즉 Th2 세포가 분비하는 사이토카인의 일종으로 알레르기 염증 반응 기전의 가장 근본적인 IL-4의 생성 감소 및 Th1 세포가 분비하는 사이토카인의 일종으로 바이러스 및 세균감염에 대한 방어기전에 관여하는 인터페론 감마(IFN-γ)의 발현을 증대시키는 양 방향적 작용기작(염증 억제와 동시에 감염에 대한 방어기전 강화)과 IL-10 생성 촉진에 의한 면역관해를 통해 기관지과민성 및 기관지 내의 세포 침투를 현저하게 감소시킴으로써 천식을 예방 또는 치료할 수 있는 피톤치드의 최적의 농도가 2% 이하임을 실험적으로 입증하였다.
<1-4> 단백질 수준에서의 염증 관련 사이토카인 발현 분석
나아가 본 발명자들은 상기 실시예 <1-3>의 실험결과를 통해 피톤치드가 mRNA 수준에서 염증 관련 사이토카인의 발현을 저해하는 활성이 있음을 확인함에 따라, 피톤치드가 단백질 수준에서도 동일하게 염증 관련 사이토카인의 생성을 저해하는지 다음과 같은 실험을 통해 분석하였다. 이를 위해, 상기 실시예에서 사용한 각 마우스들로부터 기관지폐포세척액을 채취한 후 -70℃에 보관하였다가 사이토카인 IL-4, 5, 10 및 INF-γ을 Quantikine kit를 이용하여(R&D Systems) 면역효소법으로 측정하였다.
보다 구체적으로, 면역효소용 96-microwell plate에 well당 50 ㎕의 분석 희석액 RD1을 넣고 플레이트를 커버로 덮은 다음 상온에서 방치한 후 제거한 다음, 각각의 샘플을 실온에서 2시간 방치하였다. 이후 세척용 버퍼로 5회 세척한 후 각각의 마우스 사이토카인-접합체(congugate)를 100㎕씩을 각 웰에 첨가하고 3시간 실온에 방치하였다. 다시 세척액으로 3회 세척하고 기질 100 ㎕씩 넣고 30분간 실온에 방치하였다. 3회 세척하고 반응정지 용액을 첨가한 후, 잘 혼합시켰다. 이후 30분 정도 둔 후분광광도계(BEP II plus, Germany)로 흡광도(optical density, OD)를 측정하였다. 또한, 이때 상기 기관지폐포세척액은 상기 각 마우스들을 케타민으로 마취하고, 흉부를 절개한 후 기도를 분리하였으며, 기도를 조금 절개하여 폴리에틸렌 튜브를 삽관하였다. 이후 1 ㎖의 생리식염수를 주입시킨 후 폐를 부드럽게 마사지하여 기관지폐포세척액(Bronchoalveolar lavage fluid, BALF)을 채취하여 사용하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 피톤치드를 흡입시킨 군은 천식이 유발된 마우스군(피톤치드 미흡입군)에 비해 IL-4와 IL-5가 유의하게 감소된 것으로 나타났고, 반면, IL-10과 INF-r는 피톤치드를 흡인한 군이 대조군에 비해 월등히 증가된 것으로 나타났다.
따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명의 피톤치드가 조력 림프구의 활성화를 촉진시켜 IL-10의 생성을 증가시키고, 이로 인하여 Th2 알레르기 반응은 억제되고 반대되는 Th1 반응은 활성화시켜 기도과민성 증상을 개선시킬 수 있으며, 염증세포 억제를 통해 염증 반응을 억제시킬 수 있다는 것을 알 수 있었다.
<실시예 2>
피톤치드의 알레르겐 특이 감작 IgE 항체 및 IgG 항체 생성에 미치는 영향 분석
앞서 기술된 바와 같이 천식은 알레르기 염증에 의한 기도 과민성 질환이다. 즉, 알레르겐의 노출에 의해 염증반응이 일어나는데, 이때 일반염증은 IgG 항체가 주도하는 것으로 알려져 있고, 알레르기 염증은 IgE 항체가 주도하는 것으로 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 본 발명의 피톤치드가 이러한 IgG 항체 및 IgE 항체 수준에 영향을 미치는지 조사하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.
상기 실시예에서 사용한 각 마우스들을 대상으로 마우스의 심장을 천자하여 혈액을 채취한 후 -70℃에 보관하였다가 난황 특이 IgE, IgG1과 IgG2 항체의 수준을 면역효소법으로 측정하였다. 구체적으로 설명하면, 면역효소용 96-microwell plate에 5 ㎍/㎖의 난황을 웰 당 20 ㎕씩 넣고 플레이트로 덮은 후, 4℃에 하룻밤 방치하였다. 난황 용액을 제거한 후 PBS(phosp- hate buffered solution)에 녹인 1% BSA 300 ㎕를 각 웰에 첨가하고 1시간 동안 실온에 방치하였다. 이후 PBST(PBS containing 0.05% Tween 20)로 3회 세척한 후 마우스 혈청 100 ㎕를 웰 에 넣고 1시간 실온에 방치하고, PBST로 다시 3회 세척하고 이차 항체로 희석한 Biotin-conjugated rat anti-mouse IgE 단클론 항체(2 ug/ml in PBS-1% BSA)를 100 ㎕씩 넣고 1시간 동안 실온에 방치하였다. 이후 PBST로 3회 세척하고 PBS-1% BSA로 1:1000 희석한 Av-HRP를 100 ㎕씩 넣고 30분간 동안 실온에서 방치시켰다. 이후 다시 PBST로 3회 세척하고 ABTS를 0.1M citric acid에 녹인 기질 완충액에 30% H2O2를 첨가하여 100 ㎕씩 넣고 30분 간 동안 실온에 방치하였다. 발색제로 40% SDS를 200ml DMF(N.N-dimethyl formamide)에 녹인 SDS/DMF용액 50 ㎕을 첨가한 후 분광광도계로 405 nm에서 흡광도(optical density, OD)를 측정하였으며, 난황 특이 IgG1 및 IgG2 항체도 상기와 같은 면역효소법으로 동일하게 측정하였으며, 단 2차 항체의 농도는 각각 1:10000으로 PBS 용액을 이용하여 희석한 것을 사용하였다.
분석 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 피톤치드를 처리한 천식 유발 마우스 군은 피톤치드를 처리하지 않은 천식 유발 마우스 군에 비해 난황 특히 IgE 항체의 생성은 감소되는 것으로 나타났고, 반면 IgG, IgG1 및 IgG2의 생성 정도는 증가되는 것으로 나타났다.
따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명의 피톤치드가 Th2 림프구의 반응인 천식을 일반적인 염증 반응에 관여하는 Th1 림프구로의 반응으로 유도할 수 있다는 것을 알 수 있었고, 궁극적으로 Th2 사이토카인에 의해 발생되는 알레르기 천식을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (11)
- 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 천식 예방 또는 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 피톤치드는 잣나무, 소나무, 편백나무, 화백나무 및 운향과 식물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 식물로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 추출은 열수추출법, 냉침추출법, 환류냉각추출법, 용매추출법, 초임계추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법 및 압착법으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 추출방법으로 추출되는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 및 흡입제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드는 염증성 사이토카인인 IL-4 및 IL-5의 생성은 억제시키고, IFN-γ와 IL-10의 생성은 촉진시켜 면역관용을 통해 기도 저항 및 기관지 내의 세포 침투를 감소시키는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드는 IL-10의 생성 촉진을 통해 Th2 림프구에 의한 알레르기 반응은 억제시키고, Th1 림프구에 의한 반응을 유도시키는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제6항에 있어서,
Th2 림프구에 의한 알레르기 반응 억제는 피톤치드의 IgE 항체 생성 억제활성을 통해 일어나는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제6항에 있어서,
Th1 림프구에 의한 반응 유도는 피톤치드의 IgG, IgG1, IgG2a 항체 생성 촉진 활성을 통해 일어나는 것을 특징으로 하는 조성물. - IL-10의 생성 촉진 활성을 갖는 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 면역 관용 유도제.
- 0.1 내지 2%(v/v) 농도의 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 천식의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제10항에 있어서,
상기 식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건강기능식품.
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| PCT/KR2012/010333 WO2013081426A1 (ko) | 2011-12-02 | 2012-11-30 | 피톤치드를 유효성분으로 포함하는 천식의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR20110128207 | 2011-12-02 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101879596B1 (ko) * | 2017-04-12 | 2018-07-18 | 대구가톨릭대학교산학협력단 | 편백정유를 유효성분으로 함유하는 호흡기 염증 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
-
2012
- 2012-11-30 KR KR1020120137872A patent/KR20130062246A/ko not_active Application Discontinuation
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| KR101879596B1 (ko) * | 2017-04-12 | 2018-07-18 | 대구가톨릭대학교산학협력단 | 편백정유를 유효성분으로 함유하는 호흡기 염증 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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