CN107847520A - 治疗炎性病症和免疫疾病的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于治疗、预防或控制局部炎性症状(包括与急性或慢性炎症相关的症状)，特别是以潜在免疫疾病或病症为特征的病症的方法。本发明还提供了用于控制与癌症和微生物菌群相关的炎症过程的方法。

Description

治疗炎性病症和免疫疾病的方法和组合物

优先权

本申请要求于2015年3月27日提交的美国专利申请号14/670,641的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及治疗、预防或控制炎性病症的组合物和方法。

发明背景

炎症是身体组织针对有害刺激物(如病原体、受损细胞或刺激剂)的复杂生物反应的一部分。炎症是涉及免疫细胞、血管和分子介质的保护性反应。炎症的目的是消除细胞损伤的最初原因、清除由最初发作和炎症过程损伤的坏死细胞和组织、并开始组织修复。慢性炎症可导致许多疾病，如牙周炎、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、皮炎和癌症。炎症通常由身体严格控制。

炎症可分为急性或慢性。急性炎症是身体对有害刺激物的初始反应，并且是通过血浆和白细胞从血液向受损组织增加的移动而实现的。一系列生物化学事件传导和成熟炎症反应，其涉及局部血管系统、免疫系统和损伤组织内的各种细胞。长期或慢性炎症导致存在于炎症部位的细胞类型如单核细胞的逐渐变化，并且其特征在于来自炎性过程的组织的同时破坏和愈合。

炎症可以通过与病原体相关的分子模式(或PAMP)或与损伤(或危险)相关的分子模式(DAMP)来启动。PAMP是与由先天免疫系统的细胞识别的病原体相关的分子。这些分子被Toll样受体(TLR)和其他模式识别受体(PRR)识别，并激活先天免疫应答以保护宿主免受感染。DAMP是可以启动并延续非传染性炎症反应的分子，并且通常是例如在细胞坏死之后从细胞释放的胞质或核成分。由PAMP和DAMP激活的先天免疫反应包括皮肤神经末梢中的炎症过程/级联，例如炎性体、搔痒和疼痛介质及其各自的受体、搔痒感受器(prurireceptors)和伤害性感受器。炎症级联的介质包括各种细胞因子如α-2巨球蛋白、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-1β、IL-8、TSLP、IL-4、IL-13、IL-17、IL-18、IL-31等。当这些细胞因子被调节和局部化时，可以介导有益的炎症反应作为正常宿主防御反应的一部分。然而，当细胞因子激活变得无序时，这些炎症反应可导致显著的组织损伤或甚至是死亡。不管起源如何，炎症症状与皮肤或其他组织有相似的症状，如疼痛、发热、发红、发烧、皮疹或肿胀，以及损伤，包括伤口和溃疡。疼痛通常是炎症的关键指标，因为受影响的区域/器官的肿胀正挤压敏感的神经末梢，然后将疼痛和/或搔痒信号传送到大脑。

炎症症状通常用局部或全身性抗炎药物如皮质类固醇治疗；然而，常规药剂的使用具有显著的局限性，包括年龄限制、药物毒性、刺激、超敏反应和/或特别是由于长期使用而可能发生或产生的其它副作用。另外，许多用于控制局部症状的治疗(例如，通过减轻受影响的区域的不适和/或组织损伤)并没有提供明显的全身益处。因此，如果存在引起炎性症状的潜在免疫性疾病，则局部药物通常对改善患者的整体状况几乎没有作用。

本发明的目的是通过缓解炎性症状，同时积极地影响潜在病症来治疗或处理炎症和/或免疫学病症。本发明的目的还在于提供一种广泛有效和安全的治疗，用于预防与包括癌症在内的长期或未治疗的炎症相关或由包括癌症在内的长期或未治疗的炎症所引起的疾病和病症。本发明的另一目的是提供针对所有年龄的患者(包括儿科患者和老年患者)和/或免疫受损的患者的为了延长和/或预防使用的安全和有效的组合物和方法，以预防、减少和控制炎症。

发明概述

本发明涉及次氯酸组合物以及它们用于治疗炎症或免疫学病症的用途。

在一个方面，本发明提供了用于治疗、预防或控制局部炎症症状(包括与急性或慢性炎症相关的症状)，特别是针对以潜在免疫疾病或病症为特征的病症的方法。本发明提供减少、控制或预防局部炎性症状和/或组织损伤，同时提供改善潜在免疫学病症的全身益处。

另一方面，本发明提供了治疗癌症或减缓或抑制癌症进展的方法。具体来说，癌症依赖于炎症机制来进展和转移。通过调节这些炎症过程，特别是在患者经历了对非癌细胞和组织有害的原发性癌症治疗如化学疗法或辐射疗法的情况下，本发明有助于控制癌症的进展和蔓延，并且帮助机体修复机制。

在另一方面，本发明提供了用于控制或正常化患者的微生物菌群(microbiome)，特别是呈现急性或慢性炎症的组织的微生物菌群的方法。即使没有明显的感染，微生物菌群和组织炎症之间也存在复杂的相互作用。同时微生物负荷的减少和组织微生物群的正常化以及宿主炎症的降低，可促进组织愈合和正常化。此外，在一些实施方案中，远端部位处的微生物菌群通过施用次氯酸治疗有积极地影响。

在各种实施方案中，该方法包括施用次氯酸组合物，其中次氯酸组合物具有约100ppm至约5000ppm的可用游离氯(AFC)。在一些实施方案中，相对于次氯酸、次氯酸盐和Cl₂(分子氯)的总浓度，可用的游离氯为至少约70％次氯酸。如本文所公开的，在一些实施方案中，次氯酸可显示出剂量依赖性的抗炎性质，并且可以影响局部和全身炎症介质。在各种实施方案中，本发明抑制和减少炎症症状，并且防止潜在的慢性炎症或免疫学病症的“突发”。在各种实施方案中，本发明可用于预防由长期和/或未治疗的炎症引起的疾病或病症，包括癌症。

在各种实施方案中，本发明提供通过肠内(口服、胃和直肠)、肠胃外(静脉内、动脉内、骨内、肌内、鞘内、皮下)或其他途径(舌下、颊部、直肠、阴道内、关节内、通过眼或耳途径、鼻内、皮肤用于局部或全身作用，通过吸入或雾化，或经皮)或作为冲洗液施用至一个或多个组织或器官(例如在手术过程中或在创伤后)来给药次氯酸组合物。次氯酸组合物的施用部位可能表现出局部炎症的体征(“受影响的区域”)，并且在一些实施方案中，这些益处(也)适用于远端部位，如内脏、脉管系统、CNS或肌肉骨骼系统。例如，在各种实施方案中，受影响的区域或给药区域是眼睛、耳、鼻、鼻窦、喉咙、口腔(例如牙龈)或皮肤中的一种或多种。在其它实施方案中，受影响的区域或远端组织或器官是肠道和/或结肠、肺、泌尿生殖系统(尿道或阴道)、骨骼肌、韧带、肌腱、关节、骨、腹膜、肾、肝脏、胰腺或脉管系统中的一种或多种。在一些实施方案中，局部(例如，通过皮肤)施用次氯酸，其益处体现在全身。

在一些实施方案中，组合物用于治疗局部炎性症状，包括但不限于结膜炎、干眼症、眼痒、鼻窦炎、气道超反应性、疮、溃疡、水疱和/或皮疹或损伤。在一些实施方案中，该方法提供全身益处以改善潜在的免疫病症，例如自身免疫病症、遗传性免疫疾病或超过敏性疾病。这些病症包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、乳糜泻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、血管炎、甲状腺炎、严重哮喘、严重过敏、糖尿病、超免疫球蛋白E综合征、皮肌炎、多发性硬化症、帕金森病、纤维肌痛等。

本发明提供了广泛有效的方法，其以相对独立于炎症病因的方式，以避免常规药物的毒性、超敏反应和其它副作用的方式治疗患者的发炎和/或受影响的区域。本发明的方法可用作常规抗生素、抗病毒剂、减充血剂、抗组胺剂、免疫抑制剂/免疫调节剂，镇痛剂/麻醉剂和类固醇治疗的替代疗法或辅助疗法，或作为使用常规药物组合的治疗的替代疗法。

由于与替代疗法相关的年龄限制、副作用和/或耐药性问题，本发明的方法特别适用于长期使用和/或预防性使用。所述方法还适用于易于感染或细菌过度定植和/或炎性病症的个体，或用其他治疗通常经历超敏反应或严重副作用的个体。

附图说明

图1示出了HOCl以剂量依赖的方式在动物模型中降低充血的能力。用类固醇(泼尼松龙)和抗组胺药(奥洛他定)的治疗作为对照。(A)给药后1小时的充血；(B)CAC(结膜的变应原激发)后18分钟的充血。

图2示出了与未处理的对照和氯倍他索(皮质类固醇)相比，在小鼠中咪喹莫特诱导的银屑病样皮肤炎症中的银屑病临床评分的降低。

发明详述

本发明提供了通过向有需要的受试者施用次氯酸组合物来治疗、预防或控制免疫和/或炎性病症的组合物和方法。

次氯酸(HOCl)为氧化剂和抗菌剂，其由人体的天然免疫系统产生。HOCl作为突发性氧化作用途径(Oxidative Burst Pathway)的最终步骤产生，大量的HOCl释放进入吞噬小泡中以消灭入侵微生物。次氯酸可通过以下方式发挥它的抗菌作用：攻击表面和质膜蛋白质、损害溶质的运输和细菌细胞的盐平衡(Pieterson等人,Water SA,22(1):43-48(1996)).

根据本发明，施用外源性次氯酸用于治疗或预防免疫和/或炎性病症。不希望受理论束缚，据信给药次氯酸治疗、控制和/或预防局部炎性症状，并且有助于在全身水平控制或调节潜在的免疫病症。而且，不希望受理论束缚，据信即使局部或局部施用次氯酸依然可以有益的方式调节全身炎症介质，使得以慢性、全身性炎症为特征的多种病症可方便地用局部次氯酸组合物进行控制和/或治疗。

在多个实施方案中，本发明包括施加次氯酸制剂以改善疾病症状和/或抑制或改变炎性反应。例如，引导免疫应答的细胞(其可包括单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞(Langerhans cell)、成纤维细胞和角质化细胞)分泌细胞因子和其他可溶因子，这些因子可以包括例如TNF、ΙKΝγ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18中的一个或多个。细胞因子释放模式在细胞因子以及细胞类型之间变化。例如，许多免疫介质通过典型的分泌途径分泌，所述分泌途径包括调节型胞吐途径或组成型胞吐途径或通过脱粒分泌。在典型的分泌途径中，细胞因子是用内质网(ER)中的信号肽翻译，在小囊泡中转运到高尔基复合体，随后转运到细胞表面以供释放。就脱粒而言，细胞因子和/或其他物质存储在颗粒中以供稍后释放。另一方面，由炎性体活化并且在引发炎性反应中发挥基础作用的某些细胞因子(诸如IL-1β和IL-18)是通过非典型的分泌途径分泌的。具体地讲，这些分子被合成为失活前体，并且一旦通过半胱天冬酶-1裂解活化，就可能通过外核体或微泡中的膜转运蛋白分泌，或者甚至可能通过细胞溶解分泌。参见例如Lacy和Stow,Cytokine release from innate immune cells:association with diverse membrane trafficking pathways.Blood 118(1)(2011年7月)。

虽然内源性反应性氧物质(ROS)在炎性过程中的作用在一定程度上被冲突的数据掩盖，但ROS通常被视为炎性体的活化剂。参见Harijith A等人,Reactive oxygen species at the crossroadsof inflammasome and inflammation.Front.Physiol.5:352(2014)。例如，内源性生成的次氯酸通常被视为促炎性分子。参见Schieven GL等人，Hypochlorous acid activates tyrosine phosphorylation signal pathways leading to calcium signaling and TNFalpha production.Antioxid.Redox Signal 4(3):501-7(2002)；Pullar JL等人,Living with a killer:the effects of hypochlorous acid on mammalian cells.IUBMB Life,50(4-5):259-66(2000)。假设体内的HOCl生成介导慢性炎性疾病中的炎症。Halliwell等人，Oxidants,inflammation,and anti-inflammatory drugs.FASEB2:2867-2873(1988)。相比之下，本公开显示HOCl可根据剂量响应方式抑制炎性过程。另外，HOCl可减轻或改变潜在的免疫病症，包括减轻或改变全身性免疫应答。

根据本发明，配制用于施加至组织的次氯酸(强氧化剂)，以治疗急性和慢性炎性病症和疾病。虽然局部和全身性类固醇是用于治疗炎性疾病的最常见的处方药物，但是越来越意识到可能由长期应用类固醇引起的副作用和损伤，其包括食欲增强、体重增长、突然情绪波动、肌无力、视力模糊、体毛生长增加、易挫伤、抗感染力降低、肿胀、面部浮肿、痤疮、骨质疏松症、糖尿病恶化、高血压、胃部刺激、神经过敏、坐立不安、入睡困难、白内障或青光眼以及水潴留或肿胀等等。局部用类视色素、局部用维生素D(及其类似物)、抗组胺剂和免疫抑制剂用于一些皮肤病症，但这些药剂可伴有大量毒性。另外，一些患者和病症难以进行有效治疗。因此，期望更有效和/或安全的替代品。次氯酸可用作这些常规药剂的替代或辅助治疗。

常规药物通常导致大量潜在的不良副作用，这在HOCl治疗中是未观察到的。例如，抗生素可以引起皮疹、腹泻、腹痛、恶心/呕吐、药物热、超敏反应(过敏)反应、血清病、阴道念珠菌病和光敏感性。据报道，常见的抗病毒药物可引起恶心、呕吐、腹泻和头痛、以及焦虑、意识模糊、皮疹、贫血、肌肉疼痛、超敏反应、癫痫发作和肝炎。已知抗组胺药和减充血剂可引起嗜睡、头晕、口干/鼻腔干燥/咽干、头痛、胃部不适、便秘和入睡困难。据报道，免疫抑制剂/免疫调节剂诱发头痛、恶心、呕吐、腹泻和乏力、以及肾功能下降、肝炎、感染风险增加、糖尿病、胆固醇水平升高、睡眠问题、轻度震颤、高血压、牙龈肿胀、手指和脚的刺痛、增加面部毛发和增加淋巴瘤的风险。镇痛药和麻醉药，如阿片样物质，已显示常见的副作用，包括镇静、头晕、恶心、呕吐、便秘、生理依赖性、耐受和呼吸抑制。局部麻醉剂的常见副作用包括皮肤的潮红或发红、皮肤搔痒、皮肤上的小红色或紫色斑点、以及异常温暖的皮肤。据报道类固醇诱发食欲增加、体重增加、突然情绪波动、肌无力、视力模糊、体毛生长增加、易挫伤、抗感染力降低、肿胀、面部浮肿、痤疮、骨质疏松症、糖尿病恶化、高血压、胃部刺激、神经过敏、坐立不安、入睡困难、白内障或青光眼以及水潴留或肿胀等等。通过提供HOCl作为替代治疗，可以避免常规药剂的副作用。

次氯酸组合物可以含有氧化物质的混合物，但氧化物质主要是次氯酸(HOCl)。次氯酸和次氯酸盐处于平衡状态，平衡位置仅由pH决定。例如，次氯酸组合物可以具有约3至约7.5的pH，或约3.5至约7.5的pH，或约4至约7.5的pH，或约5至约7.5的pH，或约4至约7的pH，或约4.5至约7的pH，或约5至约7的pH，或约3至6.5的pH，或约4至约6.5的pH，或约5至约6.5的pH。例如，次氯酸组合物可以具有约5至约6的pH。

在一些实施方案中，相对于次氯酸、次氯酸盐和分子氯(Cl₂)的总浓度(作为100％)，该次氯酸组合物含有至少约70％或至少约80％的次氯酸。相对于次氯酸、次氯酸盐和分子氯(Cl₂)的总浓度(作为100％)，该次氯酸组合物可以具有至少90％、至少95％或至少98％的次氯酸。这样的实施方案可提供用于给药的更高水平的活性氯，同时避免因组合物引起的任何刺激。由于高pH值以及所需的可用氯浓度，已知相当一段时间使用次氯酸盐对哺乳动物细胞具有毒性，因此长期使用可能不是理想的，或者可能没有足够的治疗窗口用于某些抗炎应用。因此，在一些实施方案中，溶液或组合物中次氯酸盐的水平受到限制(例如，相对于次氯酸、次氯酸盐和分子氯(Cl₂)的总浓度(作为100％)，为约10％或更少，约5％或更少，或约3％或更少)。

在一些实施方案中，各种实施方案中的次氯酸组合物含有约100至约5000ppm或约250至约2000ppm的可得到的游离氯(AFC)。在一些实施方案中，组合物具有大于约500ppm，或大于约600ppm，或大于约700ppm，或大于约800ppm，或大于约1000ppm，或大于约1200ppm，或大于约1500ppm的AFC。例如，组合物可以具有约400至约3000ppm，例如约500至约2000ppm，或约500至约1500ppm，或约500至约1000ppm的AFC。在一些实施方案中，用约1000至约2000或约1000至约1500ppm的AFC配制该HOCl组合物。次氯酸显示出剂量依赖性的抗炎作用。

次氯酸组合物可以配制用于任何递送途径，选择以使所需的器官或组织受益，其抗炎作用是局部的和/或全身的。在一些实施方案中，在远离施用部位的位点观察到组合物的抗炎性质或免疫调节性质。

如本文所使用的，术语“受影响的区域”是显示出炎症状态的症状的任何组织、器官或身体的一部分，其可包括皮肤，粘膜，眼睛，耳，鼻，窦腔，咽喉，口腔(例如牙龈)，淋巴结，肺，结缔组织(包括骨骼肌、韧带、肌腱、关节)，神经系统(包括激活或抑制基于神经的信号传导反应，例如刮伤/搔痒或疼痛)，肠道(例如结肠)，泌尿生殖系统(包括泌尿道或阴道)，以及影响脉管系统的全身性炎症，或者在一些实施方案中，为腹膜或一种或多种器官如肾脏、肝脏或胰腺。在一些实施方案中，受影响的区域将确定给药途径，该给药途径的范围为经肠(口服、胃和直肠)，胃肠外(静脉内、动脉内、骨内、肌内、鞘内、皮下)或其他途径(舌下、颊部、直肠、阴道内、关节内、通过眼或耳途径、鼻内、皮肤用于局部或全身作用，通过吸入或雾化，或经皮)或作为冲洗液施用至一个或多个组织或器官(例如在手术或创伤过程中)。在一些实施方案中，受影响的区域是皮肤、眼睛、肺或粘膜中的一种或多种。在一些实施方案中，受影响的区域远离组合物的施用部位。

如本文所用，术语“治疗”是指对患者提供治疗，以(通过预防性治疗)预防、减轻、抑制、改善或控制疾病的症状(例如，炎性症状)，或减缓或停止疾病进展，以及在一些实施方案中预防病症或症状发作或复发。例如，在多个实施方案中，本发明提供了治疗组织以抑制、减轻或预防组织中或远端部位处的炎症过程(包括急性、慢性和延迟反应)的方法，从而允许组织再生和/或愈合，和/或预防组织损伤或组织完整性丧失。

如本文所用，术语“长期使用”是指治疗慢性病症。通常，慢性病症是即使使用治疗也不会消除的病症，因此该治疗旨在减少、抑制或预防(例如通过预防性治疗)炎性症状，由此控制病症。长期使用通常包括至少约两个月，至少约六个月，至少约一年，至少约两年或更长时间的治疗。在一些实施方案中，长期使用在需要全身效应的情况下使用，例如用于治疗潜在的自身免疫病症或癌症。

根据本发明的某些实施方案，次氯酸组合物可以例如每天一次或每天一次以上施用。例如，次氯酸组合物可以每天约1至10次施用(例如，每日约2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次)。或者，次氯酸组合物可以每周一次或每周多于一次施用(例如每周约2至5次)。在一些实施方案中，次氯酸组合物以每天一次至四次(例如每日两次)局部施用。

次氯酸的施用可以是由例如医生确定为适当的任何时间段。在各种实施方案中，将次氯酸组合物施用至少一周，至少两周，至少三周，至少四周，至少五周，至少六周，至少七周，至少八周，至少九周，至少十周，至少十一周，或至少十二周。在长期使用的情况下，次氯酸组合物可以施用至少约两个月，至少约三个月，至少约四个月，至少约五个月，至少约六个月，至少约七个月，至少约八个月，至少约九个月，至少约十个月，至少约十一个月，或至少约十二个月。在一些实施方案中，将次氯酸施用至少约一年，或至少约两年或更长时间。

炎性病症可能存在于任何年龄的人或动物患者(包括儿科患者和老年患者)以及免疫受损的患者中。示例性的动物患者包括哺乳动物，诸如狗、猫、马、羔羊、牛、山羊、猪和豚鼠。本发明还设想到用于此类炎性病症的预防性护理(包括预防性用途)或预防此类病症，其中患者遗传上或环境上易患此类病症，以及易患不能用抗菌剂或类固醇治疗，或用类视色素、维生素D膏剂、免疫抑制剂或生物抗炎剂治疗完全解决的病症。儿科患者包括婴儿、儿童和青少年，并且年龄通常限定在从出生到至多18岁(美国为21岁)的范围内。在一些实施方案中，患者低于12岁龄或者是婴儿。根据本公开的老年患者包括60岁以上的个体。免疫受损的患者包括由于施用免疫抑制药物、化学疗法，由于放射，由于营养不良、遗传病或由于某些疾病过程如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)减弱免疫应答的那些患者。

次氯酸组合物可以配制成液体，例如滴眼剂、洗眼剂、漱口剂、口腔冲洗剂、鼻冲洗剂或咽喉喷雾剂或滴耳剂。在其它实施方案中，组合物可以采取糊剂、乳膏、乳液、凝胶(例如水凝胶)和/或泡沫剂的形式施用于皮肤、牙质或牙龈。可以使用本领域已知的和/或如本文所述的常规添加剂来制备此类制剂。在使用糊剂、乳膏、乳剂、凝胶和/或泡沫剂的实施方案中，通过限制流出，该溶液更好地包裹在炎症部位周围。用于乳膏、泡沫剂等的方便涂药器是已知的，并且可以根据本发明使用。或者，组合物还可以配制成通过气雾剂、雾或蒸汽递送，浸渍到伤口敷料、粘合剂或溶解条、贴剂、栓剂中，或包封在硅或其它载体中，作为纳米颗粒或独立存在于液体、悬浮液、粉末、丸剂或胶囊中，或通过肠内或肠胃外给药用于释放、靶向释放或延长释放的颗粒。

次氯酸组合物还可含有约0.1至2.0％w/v盐，如NaCl。在一些实施方案中，次氯酸组合物含有0.4至1.5％w/v盐，或可以是生理盐水溶液(0.9％w/v NaCl)。在一些实施方案中，该溶液与生理液体如血液、唾液或泪液等渗。在一些实施方案中，该溶液相对于生理液体是低渗的。

各种实施方案中的组合物可以通过以下进行给药：通过气雾剂施用于肺，或通过静脉内或皮下递送在循环中以持续方式或靶向特定组织或器官的方式包封和释放HOCl的颗粒。在一些实施方案中，将溶液或组合物配制用于结肠、阴道、泌尿道或腹腔冲洗法，或者配制用于注射到关节间隙中。在一些实施方案中，溶液或组合物被配制用于在手术期间或手术后灌洗组织或器官以预防或减少炎症并发症，例如那些可能在手术后发生的炎症并发症。在一些实施方案中，组合物被配制用于在移植之前或期间治疗供体组织或器官(例如肾、肝脏、肺、心脏、皮肤和角膜)。

在本发明的某些实施方案中，将次氯酸与另一种治疗剂或清洁剂组合(例如分别施用)进行配制或施用。治疗剂的非限制性实例包括抗菌剂，诸如抗生素、抗病毒药、抗真菌药和抗寄生虫药、免疫调节剂/抑制剂、抗炎剂、抗组胺药、镇痛剂、局部麻醉剂、抗氧化剂(诸如维生素)和保湿剂。例如，可以将次氯酸与以下成分一起配制或施用：抗生素，诸如杆菌肽、新霉素、新孢霉素、新霉素B、夫西地酸、氯霉素、庆大霉素、妥布霉素、头孢曲松、磺胺醋酰、红霉素、庆大霉素、环丙沙星、氧氟沙星、头孢西丁、头孢噻肟、大观霉素、四环素、多西环素和阿奇霉素；抗病毒药，诸如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦和奥司他韦；抗真菌药，诸如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、特比萘芬和制霉菌素；抗寄生虫药，诸如甲硝唑、伊维菌素、噻嘧啶双羟萘酸盐、阿苯达唑和阿托伐醌氯胍；免疫调节剂/抑制剂，诸如沙立度胺、来那度胺、阿普斯特、环孢霉素、雷帕霉素、泼尼松和他克莫司；皮质类固醇，以及NSAID，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、塞来昔布；抗组胺药，诸如苯海拉明、氯雷他定、非索非那定、西咪替丁、雷尼替丁、奥洛他定、环丙沙星(ciproxifan)和色甘酸盐；镇痛剂，诸如醋氨酚/对乙酰氨基酚、丁丙诺啡、可待因、哌替啶和曲马朵；局部麻醉剂，诸如肾上腺素、利多卡因、布比卡因和苯佐卡因；抗氧化剂，诸如维生素A和E；保湿剂，诸如硅酮、润滑剂、羊毛脂、矿物油、尿素、α-羟基酸、甘油、脂肪酸、神经酰胺、胶原蛋白或角蛋白。清洁剂的非限制性实例包括醇、甜菜碱、温和的肥皂溶液、碳酸氢盐或盐水溶液、或电解液(包括阴极电解液)。

组合物可以包含药学上可接受的载体。合适的载体的非限制性实例包括锂蒙脱石、皂粘土、锂皂石、油乳剂、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素以及纯化水。组合物还可以包括多种其他成分，诸如张度剂、缓冲剂、表面活性剂、共溶剂、粘度剂、防腐剂以及其他治疗剂。

关于张度剂，可以使用这样的试剂来调节组合物的张力，例如在眼用组合物的情况下，调节天然泪液的张力。例如，可以向组合物中添加氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、右旋糖和/或甘露醇以接近生理张力。此类张度剂的量将根据要添加的特定试剂和组合物类型而变化。然而，通常组合物将具有足以使最终组合物具有可接受的重量克分子渗透压浓度的量的张度剂。例如，对于眼用组合物，该组合物通常在约150至450mOsm，优选250至350mOsm的范围内。

关于缓冲液，可以向组合物中加入适当的缓冲体系(例如磷酸钠，磷酸钾，碳酸钾，碳酸氢钠，硼酸钠或硼酸，磷酸或HCl)，以防止储存条件下pH浮动。取决于所用的试剂，缓冲剂的特定量将变化。然而，优选地，将选择缓冲液以维持目标pH。

次氯酸是高度不稳定的，当使用更高强度的溶液(例如，高于几百ppm的AFC)以及可能不稳定的其它制剂成分时，问题变得更加困难。因此，在一些实施方案中，制剂包含稳定量的溶解的无机碳(DIC)，如美国专利8,871,278中所公开的，其全部内容通过引用并入本文。例如，制剂可以使用稳定量的DIC，其可以作为碱金属或碱土金属(例如钠、钾、钙或镁)的碳酸氢盐或碳酸盐掺入。在一些实施方案中，在形成次氯酸(例如通过电化学处理)之前加入碳酸氢盐或碳酸盐，并且在其它实施方案中，在电化学处理之后加入碳酸氢盐或碳酸盐。例如，碳酸氢盐或碳酸盐可以包含在前体水溶液(例如水)或干电解质中，和/或包含在电解液中或在配制过程中。

以“稳定量”掺入DIC，可参照制剂的pH或AFC含量随时间推移的变化来确定该“稳定量”。一般来讲，如果在约6个月的周期内AFC量不会下降至低于初始值的约75％，制剂被认为是稳定的。在某些实施方案中，从制剂的生产日期起，AFC含量稳定至少1年。另外，可以结合pH确定制剂的稳定性。一般来讲，如果在约6个月的周期内pH不会变化1个单位，制剂被认为是稳定的。在某些实施方案中，从制剂的生产日期起，pH稳定至少1年。为了更大的稳定性，制剂应该存储在25℃或20℃或更低的温度下。20℃是用于测定稳定性的参考温度。就稳定性测试而言，将溶液或制剂包装在玻璃或PET瓶中，存储在暗处，并保持密封。一些实施方案中，为了获得最佳的稳定性，在使用前将制剂存储在4℃。

可参照AFC含量确定DIC(例如碳酸盐或碳酸氢盐)的稳定量。例如，在某些实施方案中，碳酸盐或碳酸氢盐的稳定量相对于AFC水平处于约5∶1至1∶5的摩尔比，或约3∶1至约1∶2的摩尔比。在一些实施方案中，碳酸氢盐或碳酸盐相对于AFC含量(例如次氯酸含量)以至少等摩尔量存在。在其他实施方案中，DIC(例如碳酸氢盐或碳酸盐)相对于AFC含量以约5∶1、约4∶1、约3∶1、约2∶1、约1∶1、约1∶2、约1∶3、约1∶4或约1∶5存在。在多个实施方案中，还采用了其他缓冲组分，诸如磷酸盐缓冲液。例如，对于AFC含量在约500ppm至约2000ppm的制剂而言，碳酸盐或碳酸氢盐可以约500mg/L至约3000mg/L的量存在，以使制剂稳定。在某些实施方案中，该制剂用于局部治疗皮肤，且具有500至2000ppm范围内的AFC，且包含约500至约2000mg/L范围内的碳酸氢钠，具有5至7范围内的pH，并且包含2至5％(例如，约3％或约4％)的氟硅酸盐(例如氟硅酸钠镁)。在一些实施方案中，制剂是使用硅酸盐基载体如氟硅酸钠镁或氟硅酸锂镁的水凝胶，包含碳酸氢钠(例如，500至2000mg/L)以稳定HOCl，并且包含磷酸(以及任选地磷酸钠缓冲液)以靶向微酸性pH(例如5至6.5)。制剂的粘度可以为约500至约150,000cP，例如约1000至约840,000cP，或1000至约30,000cP。在一些实施方案中，该制剂具有小于10mS/cm的电导率，例如在一些实施方案中为约0.5至约5mS/cm，例如0.5至约3mS/cm，或约1或约2mS/cm的电导率。

不受理论的约束，溶解的无机碳(DIC)(通常包括碳酸盐、碳酸氢盐、碳酸和溶解的CO₂)在由本文所述的溶液和制剂靶向的pH范围内提供较低或最低的缓冲能力。然而，这些溶液是有效稳定的，使得溶液和组合物不依赖于“按需”生产。稳定效果可能部分由于DIC能够清除自由基，从而减缓HOCl的分解。

可以使用任何合适的容器(诸如任何合适的塑料或玻璃瓶、或袋、管或罐(例如喷雾或气溶胶)包装稳定制剂以供出售。某些容器材料可以在储存期限方面提供优势。在某些实施方案中，包装材料具有最小的气体渗透性(例如，不可渗透)，包括被诸如CO₂和O₂的物质渗透。因此，这些容器保持稳定量的溶解的无机碳，而不会损耗CO₂形式的稳定剂。容器可以是透明的，或者可以是不透明的以使它们不透光。然而，优选透明容器过滤出紫外线，因为紫外光可导致HOCl的分解。虽然容器的体积被认为对稳定性和储存期限有影响，但本文所述的制剂可以在约5ml至约2升的范围内、或约100ml至约1升的范围内。示例性的容器具有约5ml、约16ml、约50ml、约100ml、约125ml、约250ml、约0.5升、约1升、约2升、约3升、约4升、约5升或约10升的单位体积。

关于表面活性剂，可以采用多种可用于常规制剂的表面活性剂，特别是耐氧化剂(如HOCl)的表面活性剂。表面活性剂包括CREMOPHOR EL、月桂胺氧化物、肉豆蔻基二甲胺氧化物、聚乙二醇20十六烷基十八烷基醚、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇23月桂基醚和泊洛沙姆407。

关于粘稠剂，可将这些试剂加入到本发明的HOCl组合物中以增加载体的粘度。粘度增强剂的实例包括但不限于：合成硅酸盐，多糖如透明质酸及其盐，硫酸软骨素及其盐，葡聚糖，纤维素家族的各种聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。例如，组合物可以显示出1至400,000厘泊(“cps”)的粘度。

关于防腐剂，不需要额外的抗菌剂，因为HOCl将用作防腐剂；然而，在一些实施方案中，HOCl与第二防腐剂或抗菌剂(例如银)组合。在各种实施方案中，HOCl被制造成无菌的。组合物还可以包括本领域已知的其它治疗剂如抗炎剂、抗组胺剂、减充血剂、抗生素、镇痛剂、免疫调节剂和抑制剂和/或保湿剂。

在各种实施方案中，根据各种实施方案治疗的炎性病症至少部分地由I型超敏反应、II型超敏反应、III型超敏反应和/或IV型超敏反应表征。炎性病症可能是急性或慢性的，并且可能是自身免疫性或过敏性起源的。

I型超敏反应或(速发型超敏反应)是通过再次暴露于抗原(例如变应原)引起的过敏反应。在I型超敏反应中，抗原被呈递给抗原特异性的CD4+Th2细胞，其刺激B细胞产生也对该抗原特异性的IgE抗体。在致敏期间，IgE抗体结合组织肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的受体。后来暴露于相同变应原交联致敏细胞上结合的IgE，导致脱粒并分泌药物活性介质如组胺，白三烯(LTC4和LTD4)以及作用于外周组织的前列腺素。这些产品的主要作用是血管舒张和平滑肌收缩。本发明可以有效的示例性I型病症包括过敏性哮喘(包括严重哮喘)，过敏性结膜炎，过敏性鼻炎，过敏反应，血管性水肿，荨麻疹，嗜酸性粒细胞增多，药物过敏(例如青霉素、头孢菌素)或食物过敏。I型超敏反应可进一步分为速发型和后期反应。速发型过敏反应在暴露后几分钟内发生，包括血管活性胺和脂质介质的释放，而后期反应在暴露后2至4小时发生并包括细胞因子的释放。

在一些实施方案中，患者患有超免疫球蛋白E综合征，其特征可在于复发性葡萄球菌感染，湿疹样皮疹，导致肺膨出(pneumatoceles)(可能充满空气或脓液或瘢痕组织的气球样病变)的严重肺部感染，以及非常高浓度的血清抗体IgE。

在II型超敏反应(或细胞毒性超敏反应)中，由免疫应答产生的抗体与患者自身细胞表面上的抗原结合。识别的抗原可以是在暴露于某些外来抗原时被吸附到细胞上的自身抗原或外在抗原。这些细胞被作为抗原呈递细胞的巨噬细胞或树突状细胞识别。这导致B细胞反应，其中针对外来抗原产生抗体。本发明使用的II型超敏反应的实例包括溶血性贫血、重症肌无力、格雷夫斯氏病和古德帕斯丘综合征(Goodpasture’s syndrome)。II型超敏反应的另一种形式称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。这里，表现出外来抗原的细胞用抗体(IgG或IgM)标记。然后，这些标记的细胞被天然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞识别，其又反过来杀死这些标记的细胞。

当未被先天免疫细胞充分清除的抗原-抗体复合物积聚时，会发生III型超敏反应，引起白细胞的炎症反应和吸引。当存在过量的抗原时，发生III型超敏反应，导致形成小的免疫复合物，其不固定补体并且不从循环中清除。大的复合物可被巨噬细胞清除，但巨噬细胞难以处置小的免疫复合物。这些免疫复合物将自身插入小血管、关节和肾小球，引起症状。与游离变体不同，结合至沉积位点(如血管壁)的小的免疫复合物与补体相互作用能力更强。组织中的这种沉积通常会引起炎症反应，并可能在它们沉淀的地方引起损伤。这种损伤可能是由裂解的补体过敏毒素C3a和C5a的作用引起的，它们分别介导由肥大细胞释放颗粒的诱导，以及将炎性细胞募集到组织中。对III型超敏反应的皮肤反应被称为阿蒂斯反应，其特征在于局部红斑和一些硬结。III型超敏反应的其他实例包括系统性红斑狼疮(SLE)(其可涉及例如肾炎，皮肤病变和关节炎)；肾小球肾炎，系统性血管炎，关节炎，皮肤脉管炎，农民肺(表现为肺泡炎)。

IV型超敏反应通常称为迟发型超敏反应，因为该反应需要两到三天才能发生。与其他类型不同，它不是抗体介导的，而是一种细胞介导的反应。CD4+辅助T细胞识别具有II类主要组织相容性复合物的复合物中的抗原。在这种情况下，抗原呈递细胞是分泌IL-12的巨噬细胞，其刺激更多的CD4+Th1细胞的增殖。CD4+T细胞分泌IL-2和干扰素γ，进一步诱导其他Th1细胞因子的释放，从而介导免疫应答。活化的CD8+T细胞在接触时破坏靶细胞，而活化的巨噬细胞产生水解酶，并在与某些细胞内病原体呈递时转化为多核巨细胞。

IV型超敏反应的实例包括以下。I型糖尿病影响胰腺β细胞，导致β细胞破坏和/或胰岛炎。多发性硬化症是由对少突胶质细胞蛋白质的攻击引起的，并导致脱髓鞘疾病、血管周围性炎症、麻痹和/或眼部病变。类风湿性关节炎(RA)是由对滑膜上的抗原的攻击引起的，并导致慢性关节炎。RA通常导致关节软骨和骨骼的破坏(其也可能涉及III型超敏反应)。可能由对施万细胞抗原攻击引起的周围神经病变，导致神经炎或麻痹。桥本氏甲状腺炎是由甲状腺球蛋白抗原的攻击引起的，导致甲状腺机能减退，甲状腺肿和/或滤泡性胸腺炎。克罗恩病涉及回肠和结肠炎症。过敏性接触皮炎是由于与环境化学物质(包括有毒常春藤和镍)接触引起的，并且表现为搔痒，并且可能包括暴露于辐射，无论是在生活过程中暴露于人造或天然紫外线(导致紫外线损坏的/老化的皮肤)，还是和/或暴露于用于癌症治疗或介入手术的辐射。其他实例包括乳糜泻、移植物抗宿主病和慢性移植物排斥。

在各种实施方案中，次氯酸组合物的施用导致促炎细胞因子(例如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-18和TNF-α中的一种或多种)以及其它可溶性或细胞因子如α-2巨球蛋白和NF-kβ的系统性减少。

在各种实施方案中，应用HOCl组合物以预防由长期的和/或未经治疗的炎症引起或与其相关的疾病或病症，包括上述那些病症。这些疾病或病症的实例包括：癌症(例如肠癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、乳腺癌等)；心血管疾病；糖尿病；和代谢疾病。

在一些实施方案中，将次氯酸施用于癌症患者，以减缓或抑制癌症的进展。具体来说，癌症依赖于炎症机制的进展和转移。通过调节这些炎症过程，本发明有助于控制癌症的进展和扩散，并且帮助机体修复机制，特别是在患者经历了对非癌细胞和组织(包括但不限于粘膜、皮肤和GI)有害的原发性癌症治疗，如化疗或放射治疗。

如本文所用，癌症是指可能干扰身体器官和系统的正常功能的细胞的任何不受控制的生长，并且包括原发性和转移性肿瘤。从它们的原始位置和根源重要器官迁移的原发性肿瘤或癌症最终可能通过受影响器官的功能恶化导致受试者的死亡。转移是与原发肿瘤位置不同的癌细胞或癌细胞群，这是癌细胞从原发肿瘤扩散到身体其他部位所致。转移可能最终导致受试者的死亡。例如，癌症可以包括良性和恶性肿瘤、息肉、增生、以及休眠肿瘤或微转移。在一些实施方案中，癌症是I期或II期癌症。在其他实施方案中，癌症是III期或IV期。

可以治疗的示例性癌症包括但不限于基底细胞癌，胆道癌，膀胱癌，骨癌；脑和中枢神经系统癌；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌症；子宫内膜癌；食管癌；眼癌；头颈癌；胃癌(包括胃肠癌)；胶质母细胞瘤；肝癌；肝细胞瘤；上皮内肿瘤；肾脏癌或肾癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，肺腺癌和肺鳞状细胞癌)；黑素瘤；骨髓瘤；神经母细胞瘤；口腔癌(唇、舌、口和咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；唾液腺癌；肉瘤；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫或子宫内膜癌；泌尿系统的癌症；外阴癌；淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，以及B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡型NHL；中级扩散性NHL；高级免疫母细胞NHL；高级淋巴母细胞性NHL；高级小无核裂细胞NHL；贮积病(bulky disease)NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和Waldenstrom巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；多毛细胞白血病；慢性成髓细胞白血病；以及其他癌和肉瘤；和移植后淋巴增生性障碍(PTLD)以及与斑痣性错构瘤病、水肿(例如与脑瘤相关的水肿)和Meigs综合征相关的异常血管增生。

在各种实施方案中，可以治疗的癌症包括但不限于皮肤癌、皮肤黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌、睾丸癌、宫颈癌、淋巴瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、直肠癌、小肠癌、甲状腺癌、子宫癌、霍奇金淋巴瘤、唇和口癌、白血病或多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，癌症是皮肤癌，例如基底细胞癌或鳞状细胞癌。在一个实施方案中，癌症是乳腺癌。在另一个实施方案中，癌症是口腔、咽喉或鼻窦的癌症。在另一个实施方案中，癌症是肺癌。

在一些实施方案中，次氯酸组合物直接施用于肿瘤或携带肿瘤的组织或器官。例如，在一些实施方案中，在手术切除癌症期间施用次氯酸组合物。在其他实施方案中，肿瘤的位置将教导最适当的递送途径，包括通过局部给药，肺部给药，结肠灌洗，导尿管，肿瘤内注射或递送至口腔或窦腔。在一些实施方案中，次氯酸组合物是局部施用的，不论癌症是起源于皮肤还是皮肤附近。在一些实施方案中，次氯酸经局部递送提供全身作用，允许使用该途径有效地治疗甚至远端癌症(例如肝脏、胰腺、膀胱、结肠直肠等)。在一些实施方案中，使用次氯酸组合物的长期治疗用于治疗癌症。

在各种实施方案中，施用HOCl组合物来治疗或预防由炎性病症引起的损伤，其通过抑制炎性过程和/或通过维持皮肤稳态或通过刺激细胞(例如皮肤细胞)增殖来愈合损伤伤口。因此，在一些实施方案中，患者具有表现为皮肤或粘膜损伤的炎性病症，并且HOCl制剂保护完整的皮肤(例如防止发生损伤)和/或一旦发生损伤，促进伤口闭合。在一些实施方案中，患者可能具有使患者易于皮肤损伤的病症，并且其特征在于微生物感染或负载、炎症、搔痒、高pH和受损的屏障。如本文所述的HOCl以多模式起作用以抑制病症的各个阶段，包括减少微生物负载，使pH正常化，减少搔痒，同时减少炎症介质。

在一些实施方案中，本发明提供了用于控制或正常化组织的微生物菌群的方法，包括但不限于皮肤、眼睛、口腔、牙龈、鼻道、窦腔、泌尿生殖系统、阴道、肠等。在一些实施方案中，组织受急性或慢性炎症的影响，并且在一些实施方案中，其特征在于微生物过度定植，或者其特征在于存在一种或多种与炎性或免疫学条件相关的微生物。

即使没有明显的感染，微生物菌群和组织炎症之间也存在复杂的相互作用。参见McDermott和Huffnagle,The microbiome and regulation of mucosal immunity.Immunology Vol.142(1):24-31(2014)。微生物负载的减少和组织微生物菌群的正常化同时存在，连同局部炎症的减少，可以促进组织愈合和正常化。在一些实施方案中，(例如通过rRNA基因测序)确定来自发炎组织或其他区域的微生物群落。在存在与免疫学或炎性病症相关的微生物(或微生物的种群或分布)的实施方案中，可以施用次氯酸组合物以使微生物菌丛(microbial flora)正常化。

在一些实施方案中，局部应用的HOCl，特别是长期使用，有助于维持有利于控制慢性炎症的健康的微生物群落(包括皮肤、粘膜、肠等)。

在各种实施方案中，炎性病症涉及受影响的区域，眼睛、耳、鼻、鼻窦、咽喉、口腔、牙龈或皮肤中的一种或多种。在其他实施方案中，炎性病症可以具有受影响的区域，肠道/结肠、肺、泌尿生殖系统(例如泌尿道、阴道)、骨骼肌、韧带、肌腱、关节、骨骼、肾、肝、胰腺或脉管系统中的一种或多种。

根据本发明可以治疗的各种局部炎性病症或症状包括：眼睛的病症例如过敏性结膜炎、阻塞的腺体、睑板腺囊肿、睑腺炎、红眼、干眼病、葡萄膜炎、眼外科手术后的炎症、干性或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)；鼻或窦腔的病症，如鼻炎、鼻漏、鼻窦炎、鼻充血；口腔或喉咙的病症如口腔炎、口腔干燥症、牙龈炎或咽炎；和皮肤的病症如角膜炎、皮炎、痤疮、银屑病、内瑟顿综合征、鱼鳞病、皮肤的大疱性疾病(例如大疱性表皮松解)、大疱性类天疱疮、光化性角化病、瘙痒症、皮疹、病变、水疱和肿块。

在可以影响特定靶组织或影响多个组织、器官或系统的各种实施方案中的待治疗的另外的炎性病症如下。影响肺部的示例性病症包括过敏性哮喘，职业性哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，特发性肺纤维化(IPF)，囊性纤维化，古德帕斯丘综合征或农民肺。影响皮肤的示例性病症包括接触性皮炎，痤疮，血管性水肿，荨麻疹，系统性红斑狼疮(SLE)，银屑病，结节病，酒渣鼻，疱疹样皮炎，阳光烧伤和皮肤脉管炎。影响结肠或肠道的示例性病症包括克罗恩病，乳糜泻，溃疡性结肠炎和痔疮。影响关节或骨骼的示例性病症包括关节炎(例如，类风湿性关节炎或骨关节炎)，多发性骨髓炎，创伤性膝部损伤，SLE和痛风。影响肾脏的示例性病症包括古德帕斯丘综合征，SLE，肾小球肾炎和肾结石。涉及器官、系统炎症或全身性炎症的其它示例性病症包括嗜酸性粒细胞增多，药物过敏，食物过敏，溶血性贫血，重症肌无力，系统性血管炎，1型和2型糖尿病、化脓性汗腺炎、多发性硬化症(MS)，脊髓炎，周围神经病变，帕金森病，肝炎，肾衰竭，胰腺炎，桥本氏甲状腺炎，成人期发病的斯蒂尔病，全身性发作青少年特发性关节炎(SJIA)、Schnitzler综合征，贝切特氏病，SAPHO综合征，巨噬细胞活化综合征，家族性地中海热(FMF)，冷吡啉相关的周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndrome)(CAPS)，TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)，超IgD综合征，周期性发热，口疮性口炎，咽炎和淋巴腺炎(PFAPA)，白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂缺陷(DIRA)，巨细胞性动脉炎，移植物抗宿主病，淀粉样变性，复发性心包炎和视神经脊髓炎，肌萎缩侧索硬化，骨髓瘤和慢性移植物排斥。

在一些实施方案中，将HOC1施用于皮肤，以减轻或抑制炎症，或预防患有急性或慢性炎性病症的患者的炎症。例如，与正常健康皮肤相比，皮肤的受影响的区域的特征可能是碱性pH。在这些实施方案中，次氯酸的弱酸性pH有助于使皮肤达到更有利于愈合和健康再生的pH。此外，在一些实施方案中，应用于完整但发炎的皮肤通过抑制或减少组织损伤性炎症反应，从而允许细胞(例如，皮肤纤维母细胞和/或角质形成细胞)以与愈合过程一致的方式增殖，来促进健康的皮肤再生和屏障完整性。此外，HOCl在所施用的水平上不对这些细胞具有细胞毒性。通过减少发炎组织的微生物负载进一步帮助愈合环境，否则由于屏障完整性的丧失会导致感染。因此，在各种实施方案中，次氯酸制剂导致微生物负载减少、炎症减轻、减少的瘙痒、增强皮肤细胞再生和正常的皮肤pH中的一种或多种。在一些实施方案中，患者患有病症，所述病症的特征在于在受影响的区域处具有微生物生物负载(例如，过度定植)或感染、炎症、瘙痒、损伤和高皮肤pH。在一些实施方案中，患者患有病症，所述病症的特征在于具有或不具有活性病变的皮肤损伤。HOCl制剂促进活性病变的愈合和皮肤的正常化，同时可以防止新的损伤形成。

在一些实施方案中，受试者患有影响多个器官或组织(包括皮肤)的潜在的免疫学病症。在这些实施方案中，次氯酸组合物缓解皮肤受影响的区域的炎性症状，同时抑制或改变潜在的全身免疫学病症(其可能具有自身免疫或超敏反应成分)。

例如，在一些实施方案中，受试者患有系统性红斑狼疮(SLE)。SLE或狼疮是身体免疫系统攻击健康组织的全身性自身免疫性疾病。SLE经常影响心脏、关节、皮肤、肺、血管、肝脏、肾脏和神经系统。狼疮患者可出现皮肤病变/皮疹。三大类病变是慢性皮肤(盘状)狼疮、亚急性皮肤狼疮和急性皮肤狼疮。盘状狼疮表现为皮肤上厚实的红色鳞状斑块。类似地，亚急性皮肤狼疮表现为红色、鳞状皮肤斑块，但具有明显的界线。急性皮肤狼疮表现为皮疹。在一些实施方案中，次氯酸组合物改善和/或减轻皮肤损伤或皮疹，同时提供全身性抗炎益处。因此，通常在狼疮中受影响的其他组织和器官可以受益于如本文所述的用HOCl的皮肤处理。

在其他实施方案中，受试者患有银屑病，例如斑块状银屑病、红皮病性银屑病、脓疱性银屑病、头皮银屑病、滴状牛皮癣或皮褶牛皮癣。虽然银屑病大量表现为皮肤损伤，但是银屑病也可以影响关节和周围的结缔组织、眼睛和粘膜(包括耳和鼻道)。在一些实施方案中，次氯酸组合物改善和/或减轻银屑病的皮肤损伤，同时提供全身性抗炎益处。因此，受银屑病影响的其它组织可受益于如本文所述的用HOCl的皮肤处理。

在一些实施方案中，所述受试者患有类风湿性关节炎(RA)。RA是一种慢性炎症性疾病，其影响引起疼痛肿胀的关节内衬(lining)，最终可能导致骨质侵蚀和关节畸形。除了引起关节问题外，RA还可以影响身体的其他器官，包括皮肤。例如，一些RA患者在皮肤上经历类风湿结节、血管炎、皮疹、溃疡、水疱和肿块。此外，RA还可以诱导皮肤病，包括坏疽性脓皮病，Sweet综合征，结节性红斑，小叶性脂膜炎(lobe panniculitis)，手指皮肤萎缩，掌红斑，以及弥漫性变薄和皮肤脆弱性(通常由使用皮质类固醇而恶化)。在各种实施方案中，次氯酸组合物预防、改善和/或缓解与RA相关的皮肤症状，同时为RA患者提供全身性抗炎益处。

在一些实施方案中，受试者患有乳糜泻。乳糜泻是一种自身免疫性疾病，其发生在食用麸质会产生免疫反应的遗传易感受试者中。乳糜泻患者出现胃肠道症状，包括腹泻、腹痛和痉挛。此外，乳糜泻也可以影响其他器官系统，如皮肤，导致如口腔溃疡或疮等症状。约15-25％的乳糜泻患者还发生疱疹样皮炎，其表现为具有肿块和水疱的极度瘙痒的皮疹。在各种实施方案中，次氯酸组合物预防、改善和/或缓解与乳糜泻相关的口腔溃疡、疮和皮疹(当局部施用时)以及为整个病症提供全身益处。

在一些实施方案中，受试者患有克罗恩病。克罗恩病是一种引起消化道衬里炎症的炎性肠病。克罗恩病引起的炎症常常导致严重的腹痛、腹泻、疲劳、体重减轻和营养不良。克罗恩病还可引起包括皮肤在内的胃肠道外的其他并发症。例如，克罗恩病可引起皮肤症状，包括口腔溃疡或疮，表现为皮肤上凸起的红色结节的结节性红斑，以及导致疼痛性溃疡性皮肤结节的坏疽性脓皮病。在各种实施方案中，施用次氯酸组合物预防或改善与克罗恩病相关的皮肤病学症状，并且为受该疾病影响的其它器官或组织提供额外的全身益处。

在一些实施方案中，受试者患有溃疡性结肠炎。类似于克罗恩病，溃疡性结肠炎也是一种炎性肠病。该疾病引起结肠炎症和溃疡，导致腹泻等症状。此外，溃疡性结肠炎可引起皮肤病学症状如口腔溃疡或疮、结节性红斑和坏疽性脓皮病。在一些实施方案中，(局部施用)次氯酸组合物预防、改善和/或缓解与溃疡性结肠炎相关的口腔溃疡、疮和疼痛的或坏死性溃疡，同时提供全身性抗炎益处。因此，受溃疡性结肠炎影响的其它组织和器官可受益于如本文所述的用HOCl的皮肤处理。

在一些实施方案中，受试者患有血管炎。血管炎是涉及血管炎症的病症，可引起皮肤并发症。例如，血管炎患者经常发生皮疹、以及由于可触诊的紫癜和网状青斑的皮肤出血或变色。在一些实施方案中，次氯酸组合物预防、改善和/或缓解这些皮肤症状，同时提供全身性抗炎益处。

在一些实施方案中，受试者患有甲状腺炎，其是甲状腺的炎症。由于甲状腺机能减退或甲状腺功能亢进，甲状腺炎可引起各种症状。例如，甲状腺炎通常会导致皮肤干燥，这可以通过施用次氯酸组合物来预防或缓解。施用次氯酸组合物还可以通过对受甲状腺炎影响的其他组织和器官如眼睛和肌肉提供缓解而提供全身效应。

在一些实施方案中，受试者患有I型糖尿病。糖尿病可以影响身体的每一部分(包括皮肤)，许多糖尿病患者会发生糖尿病引起或影响的皮肤病。在某些情况下，皮肤问题可能是人患糖尿病的第一个征兆。糖尿病患者的一些常见的皮肤病症包括：黑棘皮病、皮疹、肿块或水疱，干燥和/或瘙痒的皮肤，可引起皮肤鳞状斑块的糖尿病性皮肤病，肢端硬化症，播散性环状肉芽肿，爆发性黄瘤病，糖尿病脂性渐进坏死，糖尿病性硬皮病和白癜风。在各种实施方案中，施用次氯酸组合物可预防、改善和/或缓解与糖尿病相关的各种皮肤症状，以及为受糖尿病影响或引起的其他组织或器官提供益处。

在一些实施方案中，受试者患有皮肌炎。皮肌炎是一种以肌肉无力和独特的皮疹为特征的炎性疾病。患有这种疾病的患者通常在脸部和眼皮上以及指甲、指关节、肘部、膝盖、胸部和背部周围的区域都呈现红紫色的鳞状皮疹。在各种实施方案中，将次氯酸组合物施用于皮肤可以预防、改善和/或缓解与该病症相关的皮疹，同时提供全身性抗炎益处。因此，其它组织如皮肌炎中受影响的肌肉也可受益于如本文所述的用HOC1的治疗。

用于上述目的的剂量可以由医师或其他有资格的医务人员确定，并且可以取决于例如皮肤病症的类型和潜在的免疫病症、给药的频率(即用于慢性或急性用途)、病症的严重程度、患者的年龄和总体健康状况、次氯酸的剂型等因素。例如，在一个非限制性实施方案中，HOCl组合物可以每天施用1至10次。在另一个实施方案中，每天施用组合物1至4次(例如每天约2次)到皮肤的受影响的区域。本文所述的水凝胶组合物可以在这些实施方案中施用，并且可以如所述施用较长时间。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗眼部病症。眼部病症可能影响眼睛或周围区域的任何部位，例如结膜、葡萄膜、眼睑、脂腺和泪道。示例性的眼睛病症包括：红眼；干眼(包括干眼综合征)；细菌性、病毒性或过敏性结膜炎；葡萄膜炎、眼睑炎；外或内睑腺炎；泪小管炎；泪囊炎；睑板腺囊肿。

本发明包括治疗和预防由各种病原体(例如细菌剂、病毒剂、寄生虫剂和/或真菌剂)引起的眼部感染。细菌剂的非限制性实例包括链球菌属(例如肺炎链球菌)，葡萄球菌属(例如金黄色葡萄球菌)，嗜血菌属(例如流感嗜血杆菌)，假单胞菌属(例如铜绿假单胞菌)，衣原体属(例如沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体、家畜衣原体(Chlamydia pecorum))，奈瑟菌属(例如淋病奈瑟菌)和放线菌属物种。病毒剂的非限制性实例包括腺病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，流感病毒(包括副流感病毒)，柯萨奇病毒，鼻病毒，冠状病毒和单纯疱疹病毒。真菌剂的非限制性实例包括念珠菌属、镰孢菌属和曲霉菌属。寄生虫剂的非限制性实例是眼丝虫。某些细菌剂在某些患者亚群中可能更常见。例如，鹦鹉热衣原体和家畜衣原体的不同菌株在猫、羔羊、山羊和豚鼠中引起显著的眼部感染。这些感染偶尔会传染给人类。此外，眼丝虫是马和牛、山羊、猪、狗和猫的常见寄生虫。因此，本发明进一步提供了在农业生产中应当谨慎使用抗生素和其它活性剂的附加益处。

这些微生物剂可能涉及各种眼部感染，包括眼睑炎；睑腺炎，例如外睑腺炎和内睑腺炎；结膜炎，例如病毒性结膜炎或细菌性结膜炎，由于沙眼衣原体或淋病奈瑟球菌引起的新生儿结膜炎(新生儿眼炎)，成人的衣原体疾病如包涵体性结膜炎和沙眼，或成人淋菌性结膜炎；虹膜睫状体炎和由枯草芽孢杆菌引起的全眼球炎；泪腺系统感染如泪小管炎和泪囊炎；角膜炎，如病毒性角膜炎(单纯疱疹病毒)，细菌性角膜炎和真菌性角膜炎(例如镰刀菌属)，包括在软隐形眼镜佩戴者中；弓形体病，包括在狗和猫中；猫疱疹病毒，其是猫的眼睛和上呼吸道感染的常见原因；葡萄膜炎，包括在由利斯特菌属引起的大型动物，如牛中；以及由禽流感引起的眼部感染或继发于其他医疗病症的其他眼部病症和感染。

在某些实施方案中，眼部病症包括炎症性疾病或超敏反应(包括I、II、III和/或IV型)。例如，眼部病症可能涉及速发型超敏反应如过敏性结膜炎。在其他实施方案中，该病症可能由阻塞的腺体或慢性炎性病症(包括睑腺炎和睑板腺囊肿)引起，其也可能发展为急性细菌感染。这种病症可能会复发或可能难以完全清除。可能涉及或可能不涉及微生物感染的其他炎性眼部病症包括葡萄膜炎。

在一些实施方案中，眼部病症(包括但不限于干眼)与潜在的免疫学病症相关。在这些实施方案中，次氯酸组合物不仅缓解了局部眼部症状，而且还抑制或积极地改变潜在的全身免疫学病症，其在一些实施方案中是自身免疫性病症。

例如，在一些实施方案中，受试者可能患有SLE并出现眼部症状。这些症状包括但不限于干眼、巩膜炎(其是眼睛的白色巩膜层的炎症)、视网膜血管病变和眼睑周围的皮肤损伤。SLE也可能对眼睛造成神经损伤，从而影响眼睛运动和视力。在各种实施方案中，次氯酸溶液预防或改善与SLE相关的部分或全部局部眼部症状，同时提供全身性抗炎作用以有益于受SLE影响的其它器官和系统。

在一些实施方案中，本发明的次氯酸组合物有效地治疗与银屑病相关的眼部症状。例如，葡萄膜炎和虹膜炎常常是银屑病的并发症。此外，银屑病患者也可能会在眼睛周围发病，导致眼睑周围的鳞屑和干燥。次氯酸溶液可以施用于眼睛和周围区域以预防或缓解这些局部炎性症状，同时潜在地提供全身益处。

在一些实施方案中，次氯酸组合物用于治疗与类风湿性关节炎(RA)相关的眼部症状。在RA患者中，炎症也可能对眼睛造成损害。例如，这些患者可能会感染巩膜外层炎和巩膜炎，其引起巩膜的炎症。RA患者也可能会感染葡萄膜炎，其引起葡萄膜的炎症。另外RA患者可能会出现干燥性角结膜炎(也称为干眼综合征)、青光眼和/或白内障。此外，一些RA患者发生Sjogren综合征，这是一种慢性的、自发性炎性病症，其导致眼睛、鼻和嘴极度干燥。在各种实施方案中，可将次氯酸组合物施用于局部区域以预防或缓解这些症状以及改善全身症状。

在一些实施方案中，受试者患有克罗恩病。在各种实施方案中，可以施用次氯酸组合物以治疗或预防与克罗恩病相关的局部眼部症状，包括用于治疗葡萄膜炎、巩膜外层炎和巩膜炎，同时潜在地提供整体病症的全身性改善。

在一些实施方案中，受试者患有溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎患者也可能出现眼部症状，包括葡萄膜炎、虹膜炎和巩膜外层炎。可以将次氯酸组合物局部施用于这些患者以预防或改善和/或缓解这些眼部炎症症状，同时提供全身性抗炎益处。

在一些实施方案中，受试者患有血管炎。血管炎可影响包括眼睛在内的许多器官和组织。例如，一些患有血管炎的患者可能会发生眼部炎症，这可能导致视敏度下降和视力丧失。在各种实施方案中，将次氯酸组合物施用于眼部以预防或缓解这些症状，同时提供治疗潜在的炎性病症的全身效应。

在一些实施方案中，受试者患有甲状腺炎。在这些患者中，经常发生眼部症状。例如，这些患者可能发生甲状腺性眼疾病，这是眼睛后面的眼部肌肉和脂肪组织发炎的眼部病症。这可能导致眼睛被向前推(“凝视”或“凸起”的眼睛)，并且眼睛和眼睑变得肿胀和发红。在某些情况下，移动眼睛的肌肉会肿胀并僵硬，使眼睛不再彼此呈直线；这可能会导致复视。本发明的次氯酸组合物可用于预防或缓解这些局部眼部症状以及影响其他组织或器官的其它全身症状。

在一些实施方案中，受试者患有过敏性哮喘，其是由过敏原引起的炎性疾病。在哮喘发作期间，受试者的气道变得发炎、狭窄和肿胀，使其难以呼吸。受试者也可能会感到瘙痒、呆滞或眼睛水肿。在各种实施方案中，次氯酸组合物可以施用于这些受试者的眼睛，以预防或缓解局部眼睛症状，除了介导全身性抗炎作用，其可以观察到较不频繁的发病或严重程度降低的发病。

在一些实施方案中，受试者患有I型糖尿病。在一些实施方案中，次氯酸组合物用于治疗糖尿病性眼疾病。糖尿病性眼疾病是指影响糖尿病患者的一组眼部病症。这些病症包括糖尿病性视网膜病变、糖尿病黄斑水肿(DME)，白内障和青光眼。所有形式的糖尿病性眼疾病都有可能导致严重的视力丧失和失明。糖尿病视网膜病变引起视网膜血管的变化，可导致视网膜血管出血或液体渗漏，从而视觉扭曲。DME是糖尿病性视网膜病变的结果，其导致被称为黄斑的视网膜区域的肿胀。糖尿病也可能导致白内障(其是眼睛的晶状体的混浊)以及青光眼(其与眼内压力升高相关)，引起视神经受损。将次氯酸组合物施用于眼睛可以预防或缓解糖尿病性眼疾病的一种或多种症状以及其他全身症状。

在一些实施方案中，本发明的次氯酸组合物可用于治疗与皮肌炎相关的一种或多种眼部症状。患有皮肌炎的受试者可能患有眼睛的局部炎症，从而导致由水肿引起的肿胀或浮肿。可以将次氯酸组合物施用于眼睛以预防或改善这些局部眼部症状，同时提供全身性抗炎益处。

在一些实施方案中，受试者患有结膜炎，通常称为红眼。结膜炎是结膜(覆盖巩膜的眼睛最外层)的炎症。虽然结膜炎的许多体征和症状相对不具有特异性，但在特定情况下存在几种可能致病的病因。结膜炎的三个最常见的原因是细菌感染、病毒感染或过敏反应。

在一些实施方案中，该组合物用于治疗或预防眼睑炎、睑板腺囊肿或睑腺炎。眼睑炎是眼睑边缘的炎症，通常由金黄色葡萄球菌感染引起。眼睑炎可导致睑板腺囊肿，或导致麦粒肿(睑腺炎)。睑板腺囊肿是由通常在上眼睑上阻塞的睑板腺的炎症导致的眼睑囊肿。睑板腺囊肿可能会产生细菌感染。当病症自身无法解决时，睑板腺囊肿可以用皮质类固醇注射或手术切除。睑腺炎包括外睑腺炎或“麦粒肿”，以及内睑腺炎(急性睑板腺炎)。睑腺炎是睫毛基部的病变，主要由金黄色葡萄球菌感染引起。

在一些实施方案中，组合物用于治疗或预防泪系统的感染和/或炎症，例如泪小管炎和泪囊炎。泪小管炎可能是由放线菌感染引起的。泪囊炎常由链球菌或金黄色葡萄球菌引起。

在某些实施方案中，眼部病症是预防由眼科手术或眼部创伤引起的感染和/或炎症。

在某些其他实施方案中，预防性地施用次氯酸组合物，特别是在眼部感染可能在人之间发生或传播的情况下。因此，在该实施方案中，本发明涉及在感染和/或炎症发生之前施用次氯酸。这种预防性护理可以包括用次氯酸常规清洁眼睛和周围区域例如眼睑，或者通过将次氯酸施用于隐形眼镜来常规冲洗隐形眼镜，以去除污染和清除碎片和生物膜，。这样的实施方案可以预防眼部感染，可以防止由被污染的镜片引起的现有眼部感染的恶化，或者可以防止由细菌生物膜引起的眼部的刺激。在其它实施方案中，本发明涉及通过雾化、喷雾或加湿将次氯酸施用于环境，以防止病原体从空气飞沫转移到易感个体的眼睛中。

在某些实施方案中，眼部病症可能由急性或慢性炎性病症引起，其可能发展为急性感染。在这些实施方案中，施用次氯酸以治疗感染和潜在的炎症。因此，可以施用次氯酸代替类固醇滴剂或全身类固醇药物或抗生素，从而避免这种治疗的潜在不良反应。在某些其它实施方案中，在类固醇和/或抗生素治疗期间施用次氯酸组合物以清洁该区域。在一个实施方案中，在类固醇治疗期间，将次氯酸施用于患有葡萄膜炎的患者的眼部。例如，次氯酸可以与糖皮质激素类固醇联合使用，作为局部滴眼剂(例如倍他米松、地塞米松或泼尼松龙)或与泼尼松龙片剂进行口服治疗。同样地，当病症具有过敏性起因，例如过敏性结膜炎时，次氯酸可以与抗组胺药一起使用，以更有效地抑制炎症介质从肥大细胞中的释放。

在某些实施方案中，可以将次氯酸溶液施用于患者的眼睛系统中的两个或更多个位点。例如，可以将次氯酸作为用于眼睛的滴剂或洗眼液、以及作为眼睑和/或眼睑边缘的清洁剂给药。

次氯酸和本发明的组合物可以以任何合适的剂型给药，例如液体、气溶胶、气体或半固体，包括溶液、悬浮液、粘性或半粘性凝胶、软膏、乳剂或其它类型的组合物。优选地，将溶液局部地滴加到眼睛中或眼睛周围的组织中。该溶液或包含该溶液的组合物也可以配制成无菌溶液用于通过前眼房注射给药至眼睛的前房或直接给药至眼睛的小梁网(例如用于治疗干性或湿性AMD)。用于上述目的的剂量可以由医师或其他有资格的医务人员确定，并且可以取决于例如眼部病症的类型，治疗的频率和/或持续时间(即用于慢性或急性使用)，病情的严重程度，患者的年龄和总体健康状况，次氯酸的剂型等因素。例如，当作为滴剂施用于眼部时，在一个非限制性实施方案中，每天1至10次施用1至2滴HOCl溶液。在另一个实施方案中，每天施用1至4次(例如每天约2次)该溶液(例如每眼约1或2滴)。如上所述，该方案可以长期使用。

本发明为以耳(包括外耳、中耳和内耳)，鼻(包括鼻窦护理)，口腔和喉咙的炎症为特征的病症提供治疗以及预防性护理。示例性的病症包括：鼻炎、鼻漏、鼻充血、中耳炎、外耳炎、咽炎和口腔炎，并且可存在于人或动物患者体内。本发明进一步提供了对这些病症的预防性保护，特别是在这些病症复发时，例如复发性耳部感染、鼻窦感染、喉咙痛或口腔溃疡。

在各种实施方案中，本发明为具有炎性病症的受试者提供鼻窦/鼻部治疗。在各种实施方案中，次氯酸组合物的施用改善并缓解局部鼻窦和鼻部症状，同时提供全身性抗炎益处。

在一些实施方案中，本发明提供了对患有系统性红斑狼疮的受试者的局部鼻窦和鼻部症状的缓解。在这样的实施方案中，可以将次氯酸组合物施用于受试者以对鼻溃疡或鼻疮进行预防或提供缓解。在各种实施方案中，次氯酸组合物的施用也抑制或改变受试者的全身性炎症。

在一些实施方案中，该组合物用于治疗患有银屑病的受试者。银屑病患者可能在他们的鼻内产生鳞屑，其可以通过施用次氯酸组合物来预防或改善。

在一些实施方案中，该组合物用于治疗具有类风湿性关节炎的受试者。例如，该组合物可以施用于RA受试者以对由于Sjogren综合征继发的那些RA受试者的过度的干燥鼻进行预防或提供局部缓解。

在一些实施方案中，将次氯酸组合物施用于具有血管炎的受试者。例如，可以将组合物施用于鼻以对流鼻血进行预防或提供缓解。

在一些实施方案中，该组合物用于治疗患有过敏性哮喘的受试者。例如，可以将组合物施用于鼻或鼻窦，以对充血进行预防或提供缓解。在各种实施方案中，施用次氯酸组合物不仅治疗这些鼻部症状，而且还为其他组织和器官提供全身的益处。

在一些实施方案中，次氯酸组合物用于治疗患有糖尿病如I型糖尿病的受试者的鼻窦炎和/或鼻窦感染。在各种实施方案中，施用次氯酸组合物预防或改善这些受试者中的局部窦炎以及任何全身性炎症。

在一些实施方案中，该组合物用于治疗或预防鼻炎、鼻漏或鼻充血。鼻炎是鼻粘膜的炎症，可能会产生鼻消减充血和鼻漏。鼻炎通常是病毒导致的，但可能涉及继发性细菌感染。鼻漏和鼻充血通常是病毒或过敏导致的。在某些情况下，观察到充血是局部减充血剂的后效应(药物性鼻炎)。虽然局部或口服减充血剂(例如假麻黄碱)可以预防或提供某些症状缓解，但不推荐长期使用。

在一些实施方案中，施用本发明的次氯酸组合物以治疗与各种炎性病症相关的耳部症状。施用该组合物可以预防和改善耳中的局部症状并提供全身性抗炎益处。

例如，在一些实施方案中，将次氯酸组合物给药于患有系统性红斑狼疮施的受试者。SLE受试者可能在由于例如外周神经损伤引起耳鸣的耳道中呈现局部炎症。施用组合物可以对这些局部的耳部症状以及影响其他组织和器官的其他全身症状进行预防或提供缓解。在一些实施方案中，施用组合物以治疗患有银屑病的受试者的耳部症状。银屑病患者可能产生在耳道中积累的鳞屑。可以将该组合物施用于这些患者以预防或改善积累的鳞屑。

在一些实施方案中，施用组合物以治疗或预防中耳炎或外耳炎。中耳炎、中耳结构的炎症可导致平衡失调和耳聋。中耳炎通常是细菌或病毒导致的。病毒感染可引起继发性细菌感染，包括肺炎链球菌、粘膜炎莫拉菌和非典型流感嗜血菌的感染。外耳炎是外耳道的急性或慢性炎症，并且可能涉及细菌(例如铜绿假单胞菌，普通变形杆菌和金黄色葡萄球菌)或真菌(例如曲霉菌和假丝酵母)感染。

在其它实施方案中，施用组合物以治疗或预防咽炎(喉咙痛)或口腔炎。咽炎的特征是后咽疼痛和肿胀。咽炎通常由细菌(例如链球菌)或病毒感染引起。口腔炎是一种口腔粘膜的疼痛性溃疡或炎症。口腔炎可能例如由感染(细菌、病毒或真菌)，化学刺激或过敏反应引起，并且可能对于口腔干燥症的患者是常见的。一些常见的病原体包括单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹、Epstein-Barr病毒、流感病毒、巨细胞病毒、淋病和念珠菌。

在某些实施方案中，该病症可能涉及产生脓的细菌感染，例如外耳炎或耳漏。在这些实施方案中，次卤酸以降低感染传播风险的方式有效地从耳部清除脓、生物膜或碎屑。

除了皮肤、耳、鼻、口腔和/或喉咙之外，许多炎性病症也会影响其他器官和组织。例如，如同在多系统疾病中预期的那样，整个肺系统易受伤害。肺部表现是多样的，其影响呼吸道(即气道、肺泡、血管和胸膜)的所有解剖位置。在各种实施方案中，施用本发明的次氯酸组合物为包括肺的各种组织和器官提供局部和全身的抗炎益处。

在一些实施方案中，该组合物可用于治疗或预防与系统性红斑狼疮相关的肺部症状。在SLE中肺间质病变(pulmonary involvement)频繁，并且可影响胸膜、肺血管系统和实质。在各种实施方案中，该组合物可用于预防或治疗胸膜炎、单侧或双侧胸腔积液、肺出血、肺栓塞、肺纤维化、狼疮性肺炎、间质性肺病、肺动脉高压和与SLE有关的肺收缩综合征中的一种或多种。

在一些实施方案中，该组合物可用于治疗或预防类风湿性关节炎患者的局部肺部症状。肺部疾病是RA中死亡的主要原因，仅次于感染。RA的肺部并发症包括胸腔积液、结节性肺病、弥漫性间质性纤维化、肺血管炎、肺泡出血、阻塞性肺病、肺动脉高压、间质性肺病、肺动脉炎和感染。在各种实施方案中，施用次氯酸组合物可以预防、改善或缓解与RA相关的这些肺部症状中的一种或多种。

在一些实施方案中，该组合物可用于预防或治疗患有克罗恩病或溃疡性结肠炎的受试者的肺部症状。这些疾病的肺部并发症包括小气道和大气道的炎症、肺器质性疾病、浆膜炎和肺栓塞。在各种实施方案中，本发明的方法预防或改善这些症状中的一种或多种。

在一些实施方案中，次氯酸组合物用于治疗患有过敏性哮喘(包括严重的和/或不受控制的哮喘)的受试者。哮喘是一种以气道发炎为特征的慢性病症，其导致气道暂时变窄。这会导致哮喘症状，包括咳嗽、哮鸣、呼吸急促、快速呼吸和胸部收紧。次氯酸组合物可以缓解一种或多种这些症状，同时减轻全身炎症。在一些实施方案中，降低了发作的严重性和/或频率。

HOCl组合物的肺部递送可以通过例如喷雾器进行。例如，在一个非限制性实施方案中，HOCl组合物可以每天施用1至4次。在另一个实施方案中，组合物每天施用1或2次。

许多免疫病症也会影响肌肉和关节，导致肌肉和关节疼痛和肿胀。在各种实施方案中，施用次氯酸组合物，例如局部地减轻这些肌肉骨骼症状中的一种或多种，并提供全身抗炎益处。

在一些实施方案中，该组合物治疗患有系统性红斑狼疮受试者的肌肉骨骼症状。涉及肌肉骨骼系统在SLE患者中非常常见。关节痛、关节炎(有或没有肿胀的疼痛)、骨坏死(骨缺血坏死)和肌病是主要表现。在各种实施方案中，本发明的组合物在提供全身抗炎作用的同时预防或治疗局部肌骨骼症状。

在一些实施方案中，受试者是已经发展为银屑病关节炎的银屑病患者。有几种类型的银屑病关节炎，其取决于受影响的关节。对称银屑病关节炎在身体两侧成对地影响几个关节，并可能导致残疾。不对称银屑病关节炎通常仅影响少数关节。远端指间关节为主的(DIP)银屑病关节炎主要影响手指和脚趾末端的小关节以及指甲。脊柱炎影响脊柱，并可能导致椎骨之间(包括颈部、脊柱、腰部和骨盆的骨骼)的炎症和僵硬。残毁性关节炎是银屑病关节炎的最严重和最破坏性的形式，经常导致手指和脚趾的畸形。施用次氯酸组合物可以通过减轻局部和全身性炎症症状来预防或治疗一种或多种形式的银屑病关节炎。

在一些实施方案中，该组合物有效地预防或治疗类风湿性关节炎的一种或多种症状。这种症状包括滑膜的局部炎症，其导致受影响的关节变得肿胀、发热、疼痛和僵硬。炎症主要与手、脚和颈椎的小关节相关，但也可能涉及较大的关节，如肩和膝盖。在各种实施方案中，次氯酸组合物有效地预防或改善RA的局部和全身炎性症状。在一些实施方案中，将次氯酸组合物(凝胶或洗剂)每天施用至少一次(例如，每天1至4次)到具有RA的患者的手和/或脚上，从而减缓RA的进展、缓解RA症状、和/或减少手和脚关节的炎症。

在一些实施方案中，施用组合物以预防或减轻患有克罗恩病或溃疡性结肠炎的受试者的肌肉骨骼症状。在一个实施方案中，施用组合物以在这些受试者中缓解关节炎。在另一个实施方案中，施用组合物以预防或治疗脊椎关节病，脊椎关节病是一种类型的关节炎，其攻击脊柱，有时攻击胳膊和腿部的关节。

在一些实施方案中，施用该组合物以预防或治疗患有血管炎的受试者中的一种或多种肌肉骨骼症状。例如，可以施用组合物以预防或治疗一种或多种肌痛或肌炎、关节痛或关节炎。

在一些实施方案中，施用组合物以预防或治疗与糖尿病如I型糖尿病相关的肌肉骨骼并发症。糖尿病患者可能经历神经和关节的局部炎症，导致诸如僵硬手综合征、腕管综合征、肩部的粘连性关节囊炎、扳机指、神经性关节、周围神经病变和反射交感神经营养障碍综合征。施用次氯酸组合物可以提供对这些症状中的一种或多种的预防或缓解，同时提供全身性抗炎作用。

在某些实施方案中，该病症可由急性或慢性免疫病症如自身免疫病症引起，其可能发展为急性感染。在这些实施方案中，施用次氯酸以预防或治疗感染和潜在的免疫病症。因此，可以施用次氯酸代替类固醇滴剂或全身性类固醇药物或抗生素，从而避免这种治疗的潜在副反应。在某些其他实施方案中，次氯酸用于在类固醇和/或抗生素治疗期间清洁该区域。在一个实施方案中，在类固醇治疗期间，将次氯酸施用于过敏患者的鼻道和/或鼻窦。例如，次氯酸可以与类固醇治疗一起使用，或与抗组胺药一起使用，以更有效地抑制炎性介质从肥大细胞中释放。

实施例

炎症减轻的评估

在一个研究者-盲法、随机研究中，通过瘙痒减少来评估凝胶形式的次氯酸组合物对炎症的减少。年龄在12至75岁的患有轻度至中度特应性皮炎的30名受试者参加了3天的时间。将20名用次氯酸组合物(≤450ppm AFC)治疗的患者与10名未治疗的对照受试者进行比较。评估包括研究者和参与者对耐受性的评估。

在第1天(基线访问)、第2天和第3天按照5点顺序量表评估总体刺激、刺痛、灼热和瘙痒。将研究者评估计算为红斑、脱屑、苔癣样变、总体刺激和表皮脱落的5点量表的平均值。受试者的询问是基于在第1天、第2天和第3天的刺痛、灼热和瘙痒。记录了所有不良事件(包括严重的不良事件、局部皮肤反应和导致停药的不良事件)的发生率。

使用HOCl组合物治疗早在第1天即可有效减轻患有轻度至中度特应性皮炎的受试者的瘙痒。

与未治疗组相比，HOCl治疗组在第3天显著减少瘙痒(p＝0.007)。

用HOCl组合物至少每天两次(BID)的治疗具有非常良好的耐受性，没有严重的不良事件，没有与治疗相关的停药。

炎症减轻的病例研究评估

在用HOCl凝胶处理的4岁男性上进行瘙痒减轻和皮肤质量改善的炎症减轻评价。患者在患者的手的手掌部分和脚的足底部分具有湿疹。患者在两个月的过程中经历了严重的瘙痒、严重的红斑(甜菜红)至焦痂形成、皲裂、黄色斑块/皮肤硬化和皮肤脱皮。作为第一线治疗方案，每天两次向患者受影响的区域处方给药戊酸氢化可的松软膏USP(0.2％，一种局部用皮质类固醇)。用皮质类固醇每天两次治疗4周后，患者症状没有消除。

停止对患者进行局部皮质类固醇治疗，更换用次氯酸组合物(≤450ppm AFC)治疗，每天两次对受影响的区域进行治疗。

用HOCl组合物治疗第1天就即可有效地降低患有中度湿疹的患者的症状。

在第1天和第3天，患者表现出明显的症状减轻，其包括：减少瘙痒、减少红斑(减少发红)、皮肤创伤愈合(减少皲裂)、斑块软化和向正常肤色变化，以及减少脱屑。

用HOCl组合物至少每天两次的治疗具有非常良好的耐受性。

患者在每天两次治疗两周的时间内所有症状完全消除。

没有严重的不良事件，并且没有与治疗相关的停药。

患者和监护人报告说，凝胶形式的HOCl组合物与皮质类固醇治疗相比增加了“易于使用”，因为不用警告勿将产品置于眼睛、鼻或嘴部内或附近，而当产品必须应用于手和手指时，这是很困难的。

在动物模型中充血的减少

研究了HOCl溶液局部治疗全身致敏模型中与过敏性结膜炎相关的发红和瘙痒。在该模型中，用相同的变应原进行局部激发后，用变应原(Short Ragweed，SRW)进行全身致敏作用。本研究的目的是评估三种次氯酸制剂在减少与眼部过敏性结膜炎相关的体征和症状方面的有效性。

这项研究的结果表明次氯酸能够以剂量依赖的方式在这种过敏性结膜炎模型中降低充血。类似于类固醇(泼尼松龙，1％)，500ppm和1000ppm次氯酸显著减少balb/c小鼠的眼睛中的发红。该项研究中的对照按它们应该的方式操作，其中载剂对照产生大量的激发后充血，并且泼尼松龙组在所有激发中保持低的发红评分。如预期的那样，肥大细胞稳定剂组(奥洛他定)能够在第一次激发后显著降低充血，但随时间而丧失功效。高浓度次氯酸组能够在整个激发过程中显著降低充血，但100ppm的最低浓度不能减少发红。

次氯酸(HOCl)水凝胶对咪喹莫特(IMQ)诱导的银屑病样皮肤炎症小鼠模型的疗效

进行了一项研究，以确定含有1000ppm(百万分数)游离有效氯的HOCl水凝胶对银屑病小鼠模型的疗效。银屑病是通过将IMQ乳剂应用于BALB/c小鼠的剃光背部诱导的。用IMQ治疗的动物发生了银屑病的临床症状，如受影响的区域的红斑和斑块。应用HOCl水凝胶比未经治疗的对照和用氯倍他索(皮质类固醇)治疗的动物更显著地降低银屑病的临床症状。结果表明，用HOCl水凝胶治疗可以降低小鼠模型中银屑病的临床症状。

通过在BALB/c小鼠(Harlan Laboratories)的剃光背部上每日施用31.25mg咪喹莫特(IMQ)诱发银屑病样皮肤炎症。IMQ乳剂用于治疗几种皮肤病症，如疣和基底细胞癌。已经证明将IMQ应用于小鼠的健康皮肤导致银屑病的临床症状，因此用作确定局部治疗功效的模型。

该研究进行10天，包括四个治疗组：正常动物(未经治疗的)组，仅用IMQ治疗的动物组，用氯倍他索治疗的组、和用HOCl水凝胶治疗的组。在3个治疗组中，在每天下午4点，将IMQ乳剂应用于每只小鼠的背部。氯伐他索组在每天下午2点用50mg氯倍他索治疗。HOCl水凝胶组以200mg每天两次(上午10点和下午3点)给药于每只动物的背部。通过目测确定每天的银屑病临床评分。将治疗与作为阴性对照的正常动物进行比较。

与仅接受IMQ的动物相比，用HOCl-水凝胶和氯倍他索乳剂治疗导致临床评分显著降低(图2)。临床评分下降的显著性为p＝0.01水平。此外，HOCl治疗的动物的临床评分低于从研究的第4天到第10天用氯倍他索治疗的那些动物。总而言之，这些结果表明，含有1000ppm游离有效氯的HOCl-水凝胶能够显著降低小鼠模型中银屑病的临床症状。

结合本发明的精神和实质的公开实施方案的修改可以对本领域技术人员而言是可以想到的，并且这样的修改在本发明的范围内。本文引用的所有参考文献通过整体引用并入本文。

Claims (33)

1.一种用于治疗或预防在患有潜在的免疫学疾病或炎性疾病的患者中的炎症性局部炎性症状的方法，所述方法包括：向受局部炎症影响的区域施用次氯酸组合物，其中次氯酸组合物具有100至5000ppm的可用游离氯。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫学疾病的特征在于I型超敏反应、II型超敏反应、III型超敏反应和IV型超敏反应中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述潜在的免疫学疾病是自身免疫病症。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述潜在的免疫学病症是系统性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、乳糜泻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、血管炎、甲状腺炎、严重哮喘、糖尿病、超免疫球蛋白E综合征、皮肌炎或多发性硬化症。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述潜在的免疫学或炎性疾病是嗜酸性粒细胞增多、药物过敏、食物过敏、溶血性贫血、重症肌无力、系统性血管炎、糖尿病、多发性硬化症(MS)、纤维肌痛、脊髓炎、周围神经病变、帕金森病、肝炎、肾衰竭、胰腺炎、甲状腺炎、移植物抗宿主病、慢性移植物排斥、化脓性汗腺炎、成人期发病的斯蒂尔病、全身性发作青少年特发性关节炎(SJIA)、Schnitzler综合征、贝切特氏病、SAPHO综合征、巨噬细胞活化综合征、家族性地中海热(FMF)、冷吡啉相关的周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、超IgD综合征、周期性发热、口疮性口炎、咽炎和淋巴腺炎(PFAPA)、白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂缺陷(DIRA)、巨细胞性动脉炎、淀粉样变性、复发性心包炎、视神经脊髓炎、肌萎缩侧索硬化、痛风、肾小球肾炎、骨髓瘤、内瑟顿综合征、鱼鳞病和大疱性表皮松解。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述局部炎性症状包括结膜炎、干眼症、眼痒、葡萄膜炎、湿性或干性AMD、鼻窦炎、鼻漏或鼻充血、口腔炎、咽炎、牙龈炎、口腔干燥症、气道超反应性、皮肤或粘膜的疮或溃疡、荨麻疹、水疱和/或皮疹或损伤中的一种或多种。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述局部炎性症状影响皮肤、眼睛、鼻、窦腔、耳、口或咽喉中的一种或多种。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述局部炎性症状影响皮肤、结肠、肺、泌尿道、阴道、骨骼肌、韧带、肌腱、关节间隙、骨骼、腹膜、肾、肝、胰腺和脉管系统中的一种或多种。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述次氯酸组合物每天施用1-10次。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述次氯酸组合物每天施用1至4次。

11.一种治疗免疫学疾病或炎性疾病的方法，其包括向患者施用次氯酸组合物，所述免疫学疾病或炎性疾病选自：嗜酸性粒细胞增多、药物过敏、食物过敏、溶血性贫血、血管性水肿、重症肌无力、格雷夫斯氏病、古德帕斯丘综合征、农民肺、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、囊性纤维化病、系统性血管炎、糖尿病、多发性硬化(MS)、脊髓炎、周围神经病变、帕金森病、肝炎、骨髓炎、肾功能衰竭、胰腺炎、甲状腺炎、移植物抗宿主病、慢性移植物排斥、化脓性汗腺炎、成人期发病的斯蒂尔病、全身性发作青少年特发性关节炎(SJIA)、Schnitzler综合征、贝切特氏病、SAPHO综合征、巨噬细胞活化综合征、家族性地中海热(FMF)、冷吡啉相关的周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、超IgD综合征、超-IgE综合征、周期性发热、口疮性口炎、咽炎和淋巴腺炎(PFAPA)、白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂缺陷(DIRA)、巨细胞性动脉炎、淀粉样变性、复发性心包炎、视神经脊髓炎、肌萎缩侧索硬化、痛风、肾小球肾炎、内瑟顿综合征、鱼鳞病、大疱性表皮松解或骨髓瘤。

12.根据权利要求11所述的方法，其中将次氯酸组合物施用于皮肤、结肠、肺、泌尿道、阴道、骨骼肌、韧带、肌腱、关节或关节间隙、骨骼、腹膜、肾、肝、胰腺和脉管系统中的一种或多种。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述次氯酸组合物施用于皮肤、眼睛、鼻道或通过注射施用。

14.一种用于治疗选自过敏性哮喘、职业性哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、囊性纤维化、古德帕斯丘综合征或农民肺的病症的方法；所述方法包括将次氯酸组合物施用于肺部，该次氯酸组合物具有100-5000ppm的可用游离氯。

15.一种用于治疗选自接触性皮炎、放射性皮炎、皮肤老化、晒伤、血管性水肿、荨麻疹、系统性红斑狼疮、结节病、酒渣鼻、疱疹样皮炎、内瑟顿综合征、鱼鳞病、大疱性表皮松解、或皮肤脉管炎和痔疮的病症的方法；其中所述次氯酸组合物作为具有100至5000ppm可用游离氯的水凝胶施用于皮肤的受影响的区域。

16.一种用于治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用次氯酸组合物，其中所述次氯酸组合物具有100至5000ppm的可用游离氯。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述次氯酸组合物减缓或抑制癌症的进展或转移。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述次氯酸组合物减少由一种或多种化学疗法或放射疗法所引起的粘膜、皮肤和胃肠道中的一种或多种的损伤或病变。

19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述癌症是I期或II期癌症。

20.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述癌症是III期或IV期。

21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述癌症是基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑和中枢神经系统癌、乳腺癌、腹膜癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠和直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌症、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、头颈癌、胃癌或肠癌、胶质母细胞瘤、肝癌、肝细胞瘤、上皮内肿瘤、肾脏癌或肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、黑素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫或子宫内膜癌、泌尿系统的癌症、外阴癌和淋巴瘤。

22.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述癌症是皮肤癌、皮肤黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌、睾丸癌、宫颈癌、淋巴瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、直肠癌、小肠癌、甲状腺癌、子宫癌、霍奇金淋巴瘤、唇和口癌、白血病或多发性骨髓瘤。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症是皮肤癌。

24.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。

25.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症是口、咽喉或鼻窦的癌症。

26.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症是肺癌。

27.根据权利要求16至26中任一项所述的方法，其中所述次氯酸施用至少约2个月。

28.根据权利要求16至27中任一项所述的方法，其中所述次氯酸组合物被直接施用于肿瘤。

29.根据权利要求16至27中任一项所述的方法，其中所述次氯酸组合物是局部施用的。

30.一种用于使患有炎性病症的患者的微生物菌群正常化的方法，所述方法包括向患者施用次氯酸组合物，其中次氯酸组合物具有100至5000ppm的可用游离氯。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述次氯酸组合物每天施用至少一次持续至少一周，或任选持续至少一个月。

32.根据权利要求30所述的方法，其中通过rRNA基因序列分析来确定组织的微生物菌群的正常化。

33.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中将所述次氯酸组合物施用于皮肤、口腔或鼻粘膜、胃肠道或泌尿生殖系统。