CN112703005A - 包括微生物群恢复治疗（mrt）组合物的联合疗法 - Google Patents

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CN112703005A CN201980060358.4A CN201980060358A CN112703005A CN 112703005 A CN112703005 A CN 112703005A CN 201980060358 A CN201980060358 A CN 201980060358A CN 112703005 A CN112703005 A CN 112703005A
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Abstract

公开了微生物群恢复治疗组合物以及制备和使用微生物群恢复治疗组合物的方法。一个示例性方法是用于增强患者的免疫系统的方法。该方法可包括对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物。该方法还可包括对患者施用原发性病症的治疗。该治疗可以被设计为治疗原发性疾病。

Description

包括微生物群恢复治疗(MRT)组合物的联合疗法
技术领域
本公开是关于用于对患者进行治疗的组合物和方法。
背景技术
公开了一种用于增强患者的免疫系统的方法。该方法包含对具有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物；以及对患者施加原发性疾病治疗。
发明内容
公开了微生物群恢复治疗组合物以及制造和使用微生物群恢复治疗组合物的方法。示例性的方法包括用于治疗癌症的方法、用于增强免疫系统的方法或两者。公开了一种用于增强患者免疫系统的方法。该方法包括对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物；以及对患者施加原发性疾病治疗的方法。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，原发性疾病包括癌症。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，原发性疾病包括黑色素瘤、非鳞状细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、大肠癌、多发性骨髓瘤、食道癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、其他血液系统恶性肿瘤、睾丸癌、胰腺癌、淋巴瘤、宫颈癌、卵巢癌、基底细胞癌、神经母细胞瘤、白血病、肉瘤中的一种或多种。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，治疗包括化疗药物。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物后，对患者施用原发性疾病的治疗。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物能增强患者的免疫系统。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物能增强治疗效果。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物包括通过灌肠施用微生物群恢复治疗组合物。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物包括口服给予微生物群恢复治疗组合物。
公开了一种用于增强患者的免疫系统的方法。该方法包含：对癌症患者施用免疫肿瘤剂以增强患者的免疫系统，其中免疫肿瘤剂包括微生物群恢复治疗组合物；以及对患者施用癌症治疗。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，癌症包括黑色素瘤、非鳞状细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、大肠癌、多发性骨髓瘤、食道癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、其他血液系统恶性肿瘤、睾丸癌、胰腺癌、淋巴瘤、宫颈癌、卵巢癌、基底细胞癌、神经母细胞瘤、白血病、肉瘤中的一种或多种。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患有癌症的患者施用免疫肿瘤剂后，对患者施用癌症的治疗，以增强患者的免疫系统。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患有癌症的患者施用免疫肿瘤剂以增强患者的免疫系统，能增强癌症治疗的效果。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患者施用癌症的治疗包括免疫检查点疗法(ICT)。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患者施用癌症的治疗包括放射疗法。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患者施用癌症的治疗包括手术。
公开了一种用于增强患者免疫系统的方法。该方法包含：对患有癌症的患者施用免疫肿瘤剂以增强患者的免疫系统，该免疫肿瘤剂包含冻干粪源微生物群和封装冻干粪源微生物群的胶囊；对患者施用癌症的治疗。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，原发性疾病包括黑色素瘤、非鳞状细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、大肠癌、多发性骨髓瘤、食道癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、其他血液系统恶性肿瘤、睾丸癌、胰腺癌、淋巴瘤、宫颈癌、卵巢癌、基底细胞癌、神经母细胞瘤、白血病、肉瘤中的一种或多种。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患有癌症的患者施用免疫肿瘤剂后，对患者施用癌症的治疗，以增强患者的免疫系统。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患有癌症的患者施用免疫肿瘤剂以增强患者的免疫系统，能增强癌症治疗的效果。
公开了用于治疗乳腺癌的方法。该方法包含：在对患有乳腺癌的患者施用原发性乳腺癌的治疗之前，向该患者施用MRT组合物；以及对患者施用原发性乳腺癌的治疗。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，其中对患有乳腺癌的患者施用MRT组合物包括对患者施用一粒以上的胶囊。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患者施用一粒以上的口服胶囊包括每天对患者施用四粒胶囊以上。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患者施用一粒以上的口服胶囊包括每天对患者施用最多四粒胶囊。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患者施用一粒以上的口服胶囊包括每天对患者施用四粒以上的胶囊，持续两周。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患者施用一粒以上的口服胶囊包括每天对患者施用四粒以上的胶囊，持续两周以上。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，对患者施用一粒以上的口服胶囊包括每天对患者施用四粒以上的胶囊，持续四周。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，每粒口服胶囊包含1x107至1x1010个菌落形成单位。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，每粒口服胶囊包含1x107至1x1010个菌落形成单位的活细菌。
对于上述实施例中的任一个来说替代地或额外地，治疗患有原发性乳腺癌患者的治疗包括手术。
上述对一些实施例的总结并不是为了描述本公开的每一个公开的实施例或每一种实施方式。下文的附图和详细说明，更具体地体现了这些实施例。
附图说明
考虑到以下结合附图的详细描述，可以更完整地理解本公开，其中：
图1为描述制造微生物群恢复疗法(MRT)组合物的示例性过程的流程图。
图2是描述制造MRT组合物的示例性过程的流程图。
虽然公开的内容可进行各种修改和替代形式，但其具体内容已在附图中以示例性的方式示出，并将详细描述。然而，应当理解的是，其意图并不是要将本发明限制在所描述的特定实施例中。相反，其意图是涵盖属于本公开的精神和范围内的所有修改、等同物和替代形式。
具体实施方式
就以下定义的术语而言，应采用这些定义，除非在权利要求中或者本说明书中的别处给出不同的定义：
本文中的所有数值假设应被术语“大约”所修饰，无论是否明确地指出。术语“约”通常是指本领域技术人员将会认为相当于所列举值(即，具有相同的功能或结果)的一系列数字。在许多情况下，术语“大约”可包括被四舍五入为最接近的有效数字的数字。
利用端点对数值范围的陈述包括在该范围内的所有数字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、和5)。
在本说明书和所附权利要求中所使用的单数形式“一”、“一种”、和“该”包括复数所指对象，除非上下文中另有明确规定。在本说明书和所附权利要求中所使用的术语“或者”通常是以包括“和/或”的其含义而使用，除非上下文中另有明确规定。
应注意的是，在本说明书中对“一实施方式”、“一些实施方式”、“其他实施方式”等的引述表示所描述的实施方式可包括一个或多个特定的特征、结构、和/或特性。然而，这种陈述未必表示所有实施方式均包括该特定的特征、结构、和/或特性。此外，当结合一个实施方式来描述特定的特征、结构、和/或特性时，应当理解的是无论是否明确地描述，这种特征、结构、和/或特性也可结合其他实施方式而使用，除非明确地陈述相反的情况。
以下的详细说明应参考附图而阅读，在附图中给在不同附图中的相似元件标注相同的附图标记。未必按比例绘制的附图描述了说明性实施方式而并非意图限制本公开的范围。
本文中所使用的“哺乳动物”是指哺乳动物纲的任何成员，包括但不限于：人类和非人灵长目动物，例如黑猩猩、及其他猿类和猴属；农场动物，例如牛、绵羊、猪、山羊和马；家养哺乳动物，例如狗和猫；实验动物，包括啮齿类动物(例如小鼠、大鼠和豚鼠等)。该术语并不指代特定的年龄或性别。因此，成年人和婴儿受试者以及胎儿，无论是男性还是女性，均意图被包含在该术语的范围内。
本文中所使用的术语“冷冻保存”是指在非常低的温度下冷却并储存生物细胞、组织、或器官以维持它们的生存的过程。作为一个非限制性例，冷冻保存可以是允许解冻时细胞有高存活率的、在低于冻结点(例如，196K)的温度下冷却并储存细胞的技术。
本文中所使用的术语“冷冻保护剂”是指用于防护生物细胞或组织不受到冷冻的影响的物质。
本文中所使用的术语“微生物群”可以指代人微生物菌群、人微生物群或人肠微生物群。人微生物菌群(或微生物群)是存在于人类的皮肤表面上和皮肤深层中、唾液和口腔黏膜中、结膜中、及胃肠道、泌尿生殖道、或阴道中的微生物的聚集体。人类微生物组由细菌组成，但也可包括真菌、噬菌体、病毒、古菌等。部分的这些生物执行对于人寄主为有用的任务，但大部分的构成人微生物菌群的生物的功能是未知的。在正常情况下，这些微生物并不导致人寄主的疾病，而是参与维持健康。因此，该生物的群体经常被称为“正常菌群”。
生活在人胃肠道中的微生物群体通常被称为“肠道菌群”或“肠道微生物群”。人体肠道的微生物菌群包括各种微生物，它们可以帮助消化、合成维生素和制造酶(和/或其他代谢物)，包括那些不由人体产生的酶。这些微生物菌群及其代谢物对人体免疫系统的功能有直接和间接的影响。
短语“微生物群恢复治疗组合物”(MRT组合物)，如本文所使用的，是指可被设计为帮助恢复患者的微生物群的组合物。这样的组合物可以源自人类粪便物质。在一些情况下，MRT组合物可包括含有来自患者或供体的可行肠道菌群的人类粪便材料、稀释剂和冷冻保护剂。其它组合物包括等效的冷冻干燥和重组的粪便，或“合成的”粪便组合物。在使用之前，可对人类粪便材料进行筛选，以确定是否存在病原微生物。例如，可对粪便物质进行筛查，以确定是否存在梭状芽孢杆菌种，包括艰难梭菌、诺如病毒、腺病毒、肠道病原体、贾第虫种的抗原、隐孢子虫种和其它病原体，包括酸快菌、肠球菌，包括但不限于耐万古霉素的肠球菌(VRE)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、广谱β-内酰胺酶(ESBL)，以及任何卵子或寄生虫体，或形成孢子的寄生虫，包括但不限于异孢子虫、克莱氏孢子虫和隐孢子虫。
粪便细菌疗法的过程可包括将MRT组合物(例如，该组合物可以是经加工的粪便药物产品，其源自健康供体或具有一个以上所需特征的供体的粪便样本的)引入患者的胃肠道，以重新增殖健康的或理想的肠道微生物群。MRT组合物可以直接引入下胃肠道(例如，通过灌肠或结肠镜)，直接引入上胃肠道(例如，通过内窥镜、十二指肠镜、胃鼻管等)，口服(例如，可以包括封装在合适的胶囊中的MRT组合物)，或以其它合适的方式。在至少一些情况下，干预的目的是恢复患者的微生物群、治疗疾病或症状，或以其它方式改善患者的健康。
本文公开的MRT组合物可理解为包括细菌种群和/或细菌悬浮液。一般而言，细菌/生物群可包括和/或以其它方式采取全谱药物产品的形式，该全谱药物产品可通过处理人类粪便样本(例如，新鲜人类粪便样本)来制造。制造全谱药物产品的过程可以类似于美国专利号9,675,648、美国专利申请公开号US2016/0361263和/或美国专利申请号16/009,157中公开的过程，其全部公开内容通过引用合并于此。
图1是总结生产MRT组合物的一个示例性过程的流程图。该过程可形成适合于直接进入下胃肠道(例如，通过灌肠或结肠镜)和/或直接进入上胃肠道(例如，通过内窥镜、十二指肠镜、胃鼻管等)的MRT组合物。一般而言，该过程可包括收集人粪便样本10，向新鲜人粪便样本中加入稀释剂12，以及处理样本14(例如，可包括混合样本、过滤样本、冷冻等)以形成MRT组合物16。在至少一些情况下，稀释剂可包括冷冻保护剂如聚乙二醇。例如，稀释剂/冷冻保护剂可包括约10-150g/L或约20-100g/L，或约30-90g/L生理盐水中的聚乙二醇。这些只是示例。其它稀释剂、冷冻保护剂、数量/浓度等都是可以考虑的。
图2是总结制造MRT组合物的另一个示例性过程的流程图。该过程可形成适合口施用的MRT组合物。该过程可包括制造/生产MRT组合物起始材料/前体材料20。在至少一些实例中，MRT组合物起始材料是根据关于图1描述的过程制造的MRT组合物。然而，可以使用其它的加工材料/起始材料。MRT组合物起始材料可以被加工和/或转化为固体24。这可以包括冻干或其它合适的过程。一旦样本已被转换/冻干，样本可被进一步加工，并且加工后的样本可被封装26，例如，封装成适合口服给药的胶囊。
在调节免疫系统各方面以治疗癌症的领域进行了大量研究。这致使了癌症治疗的进步，通过开发新的药物，包括生物制剂，旨在改变患者的免疫系统对恶性肿瘤的反应或不反应的方式。这些疗法的示例包括但不限于CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和JAK1抑制剂。这些药物还可以包括双特异性T细胞衔接(BiTE)抗体或其他用于增加T细胞活化以针对恶性肿瘤的药物。这些药物中的每一种都针对患者免疫系统的不同方面，以努力提高患者比治疗前更积极地附着癌性肿瘤的能力。人类微生物群和人类微生物群的各种成分，包括细菌、真菌、噬菌体及其各自的代谢物和蛋白质，可能影响人体器官和生理系统的功能，包括免疫系统。
在一些情况下，图1-2中概述的过程可以被描述或理解为包括保存和存储具有预定义特征的人类供体的高度多样化微生物群(例如，MRT组合物)的过程。在一些情况下，MRT组合物(例如，该组合物可包括保存的多样化微生物群)可作为单一疗法或与另一种疗法(例如，化疗、免疫检查点疗法、免疫肿瘤疗法、手术、它们的组合和/或类似的疗法)一起作为联合疗法来治疗癌症患者。
本文公开的MRT组合物可以被用于治疗多种不同疾病。例如，本文公开的MRT组合物可以被用于治疗多种疾病，包括艰难梭菌感染(CDI)和/或其它疾病，包括本文公开的那些疾病。在其中一些和其他情况中，本文所公开的MRT组合物可用于帮助增加人类系统如免疫系统的功能，帮助治疗与免疫系统功能相关的疾病(自身免疫疾病、溃疡性结肠炎(UC)、银屑病等)，增强可能与免疫系统功能相关或以其他方式依赖于免疫系统功能的其他疗法(免疫肿瘤治疗、t细胞抑制剂、癌症等)，和/或增强其他疗法。例如，提高免疫系统的功能，可以使用人体免疫系统作为攻击这些疾病的武器，提高针对疾病的疗法的有效性。虽然不希望受理论约束，但本文所公开的MRT组合物可通过增加T细胞活化、诱导产生γ-干扰素的CD8 T细胞、增加T细胞对肿瘤的浸润、增加淋巴细胞对肿瘤的浸润、增加产生γ-干扰素的CD8 T细胞的浸润、减少肿瘤中的CD4+调节性T细胞来帮助增加免疫系统功能，与其它细胞(CD3、PD1、FoxP3产生的T细胞等)和/或其组合进行拼杀。这些只是一些示例。
在一些情况下，计划治疗原发性病症患者的临床医生可以用MRT组合物治疗患者，例如与原发性病症的治疗一起和/或在治疗原发性病症之前。当这样做而不是直接治疗原发性病症时，MRT组合物可以针对增强患者的免疫系统，增强治疗原发病症的有效性等。例如，计划用免疫肿瘤药物治疗患者(例如，患有癌症的患者)的医生可以先用MRT组合物治疗患者，以提高患者的免疫系统对免疫肿瘤的反应能力，并相应地提高免疫肿瘤药物的有效性。在其中的一些和其他情况下，计划用放疗治疗患者(例如，患有癌症的患者)的医生同样可以先用MRT组合物治疗患者，以提高患者的免疫系统对放疗的反应能力，并增加这种治疗的有效性。在其中和其它的一些情况下，计划治疗手术治疗患者(例如，患有癌症的患者)的医生可以类似地首先用MRT组合物治疗患者，以改善患者的免疫系统对手术的反应能力，增加手术的有效性，和/或以其它方式改善长期结果。在这些情况下，MRT组合物可被认为是新辅助治疗(例如，和/或新辅助治疗组合物)。
在其中一些和其他情况中，本文公开的MRT组合物可以帮助减少癌症治疗的副作用。例如，一些癌症治疗(例如，包括免疫肿瘤治疗、放射疗法、化疗等)可能影响患者的消化系统和/或具有其他副作用。副作用可以包括免疫疗法引起的结肠炎。在癌症治疗的同时、之后和/或之前施用MRT组合物可能有助于减少这些和其它副作用。
本文所公开的MRT组合物可与许多不同的免疫系统相关疗法一起使用，包括使用免疫检查点抑制剂、双特异性T细胞活化抗体疗法(例如，其可同时结合两种抗原并可作为两种不同细胞类型的桥接剂)、采纳性T细胞转移疗法等。例如，设想的治疗方法包括结合包括免疫检查点疗法的癌症治疗(例如，之前、期间或之后)施用MRT组合物。免疫检查点疗法可包括使用诸如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4剂等的药物，和/或其组合。通过施用本文所公开的MRT组合物可改善的其它疗法可包括采用性T细胞疗法、T细胞活化双特异性抗体(TAB)、瘤内注射未甲基化的CG二核苷酸(例如CpG疗法)、细胞疗法(例如CAR-T疗法/药物)、其组合和/或类似的疗法。
在一些情况下，对患者施用MRT组合物可以改变T细胞或调节性T细胞的数量。在其他情况下，对患者施用MRT组合物可调节调节性T细胞的代谢功能，例如在对患者施用MRT组合物可减少结肠炎的不良影响的情况下。因此，对患者施用MRT组合物可以使免疫系统升温，从而增加对抗肿瘤的有效性，同时调节免疫系统，使系统性免疫系统活性增加的不利影响不会导致或以其他方式引起结肠炎。这种对免疫系统的二分法或双重效应是用MRT组合物治疗患者的独特性的一部分，它将用MRT组合物治疗与其他疗法和/或辅助疗法如手术、化疗和/或放射与ICT(例如，只会增加免疫系统，而不是以类似于用MRT组合物治疗的方式增加和调节免疫系统)相区别。
所设想的方法包括对患者施用MRT组合物以改善、增强或补充患者的免疫系统。这些方法可包括治疗自身免疫性疾病/病症、UC、银屑病、癌症和/或其他疾病的方法。可能对结合本文所公开的MRT组合物的免疫肿瘤学治疗有反应的一些癌症实例可以包括黑色素瘤、非鳞状细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌。结直肠癌、多发性骨髓瘤、食道癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、其他血液恶性肿瘤、睾丸癌、胰腺癌、淋巴瘤、宫颈癌、卵巢癌、基底细胞癌、神经母细胞瘤、白血病、肉瘤等，和/或其组合。
在一些情况下，公开了用于治疗疾病和/或增强患者的免疫系统的方法。该方法可包括对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物。在一些情况下，原发性疾病可包括如本文所公开的癌症。因此，在一些情况下，微生物群恢复治疗组合物可被认为是免疫肿瘤剂或组合物。如本文所述，微生物群恢复治疗组合物可以使用合适的过程如本文公开的那些过程进行制造。
除了本文公开的内容之外，本公开还涉及利用MRT组合物治疗多种不同病症的组合物、制造方法和治疗方法。例如，本公开涉及利用MRT组合物治疗艰难梭菌感染(CDI)的组合物、制造方法和治疗方法。CDI是一种常见的院内感染，并且经常与严重的发病率和死亡率相关，特别是在老年患者中。虽然CDI治疗是本文所公开的MRT组合物的一个示例性用途，但这并不意图限制。可以设想其他疾病和/或病症。一些通过用MRT组合物治疗可理想地影响的医疗病症可包括心血管和/或外周血管疾病、过敏、肥胖、低血糖、便秘、口炎性腹泻(如，乳糜泻)、癌症，包括胃肠癌(如，胃肠癌是胃癌、食管癌、结肠癌、胆囊癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肛门癌、黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、前列腺癌和胃肠基质瘤中的至少一种)、肝性脑病、肌阵挛性肌张力障碍、骶髂炎、脊柱关节病、脊柱关节炎、近端肌张力性肌病；自身免疫性疾病肾炎综合征、自闭症、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、慢性疲劳综合征、良性肌萎缩性脑脊髓炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、帕金森氏症(PD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、退行性神经系统疾病、癫痫大发作或小发作、斯坦纳特氏病、慢性传染性单核细胞增多症、流行性肌性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、急性或慢性过敏反应、肥胖症、厌食症、肠易激综合征(IBS或痉挛性结肠)、克罗恩病、肠易激综合征(IBD)、结肠炎、溃疡性结肠炎或克罗恩结肠炎、慢性传染性单核细胞增多症、流行性肌性脑脊髓炎、急性或慢性荨麻疹、狼疮、类风湿关节炎(RA)或幼年特发性关节炎(JIA)、糖尿病前期综合征、纤维肌痛(FM)、I型或II型糖尿病、哮喘、急性或慢性失眠、偏头痛、尿路感染(UTI)和注意力缺陷/多动症(ADHD)。
在人类的情况下，本公开包含治疗与存在异常肠道微生物菌群相关的慢性疾病的方法。这样的病症包括但不限于以下类别的条件：胃肠道疾病，包括肠易激综合征或痉挛性结肠，功能性肠病(FBD)包括便秘为主的FBD、疼痛为主的FBD、上腹部FBD、非溃疡性消化不良(NUD)、胃食管反流，炎症性肠病包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、未定型结肠炎、胶原性结肠炎、显微镜下结肠炎、慢性艰难梭菌感染、假膜性结肠炎。粘液性结肠炎、抗生素相关性结肠炎、特发性或单纯性便秘、憩室病、AIDS病肠病、小肠细菌过度生长、乳糜泻、息肉病、结肠息肉、慢性特发性假性阻塞综合征；特定病原体的慢性肠道感染，包括细菌、病毒、真菌和原虫；病毒性胃肠病，包括病毒性胃肠炎、诺沃克病毒性胃肠炎、轮状病毒性胃肠炎、AIDS相关胃肠炎；肝脏疾病，如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脂肪肝或隐源性肝硬化；风湿性疾病，如类风湿性关节炎、非类风湿性关节炎、非类风湿因子阳性关节炎、强直性脊柱炎、莱姆病以及赖特氏综合征。免疫介导的疾病，如肾小球肾炎、溶血性尿毒综合征、青少年糖尿病、混合性低温球蛋白血症、多关节炎、家族性地中海热、淀粉样变性、硬皮病、系统性红斑狼疮和贝赛特氏综合征；自身免疫性疾病，包括系统性狼疮、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、溶血性尿毒综合征或硬皮病；神经系统综合征，如慢性疲劳综合征、偏头痛、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、重症肌无力、格林-巴利综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病等退行性疾病；精神疾病包括慢性抑郁症、精神分裂症、精神病性疾病、躁狂抑郁症；退行性疾病包括阿斯伯格综合征、雷特综合征、注意缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷障碍(ADD)；退行性障碍，自闭症；婴儿猝死综合征(SIDS)，神经性厌食症；皮肤病，如慢性荨麻疹、痤疮、大疱性皮炎和血管炎疾病；以及心血管和/或血管疾病。
在全球范围内，耐药菌流行率的增加给临床医生带来了许多挑战，可能构成公共卫生风险。耐药菌(如耐万古霉素肠球菌(VRE))的感染与艰难梭菌感染具有相似的风险因素。VRE是一种院内病原体，可成为移植器官和免疫受损患者之间的并发症。VRE携带者也可能因VRE而增加感染风险，也是VRE传染给他人的潜在来源。粪便中VRE的脱落随抗菌素暴露而增加，停用抗菌素后随肠道微生物群的正常化而减少。因此，肠道微生物群的正常化不仅可能对治疗艰难梭菌感染(包括慢性感染)有用，这些治疗也可能对治疗耐药菌(例如，VRE和/或其他耐药菌包括本文公开的那些)的感染有用。
在一些情况下，本文公开的微生物群恢复治疗组合物(和/或粪便细菌治疗组合物)可用于治疗由耐药菌和/或多重耐药菌(MDRO)感染的患者。耐药菌可以对抗菌剂(例如，抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、其它药物、其组合物等)具有耐药性，并且可以包括耐药微生物，如细菌、病毒、真菌、寄生虫等。可由本文所公开的微生物群恢复治疗组合物治疗的感染可以沿消化道或沿患者的其它系统。
本文公开的MRT组合物可用于治疗各种耐药菌的感染，如耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、产超光谱β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌、肺炎克雷伯菌产生碳青霉烯酶的革兰氏阴性菌、多重耐药的革兰氏阴性杆菌(如肠杆菌(Enterobacter)种、大肠埃希氏菌菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌等)、耐药肠杆菌种、多重耐药结核菌(如，结核杆菌)、耐药葡萄球菌、耐药肠球菌、耐药淋球菌、耐药链球菌(如，包括肺炎链球菌)、耐药沙门氏菌、耐药革兰氏阴性菌、耐药念珠菌、耐药HIV、耐药流感病毒、耐药巨细胞病毒、耐药单纯疱疹病毒、耐药疟疾、耐药间日疟原虫、耐药恶性疟原虫、耐药淋病弓形虫等，和/或其它耐药菌。这些只是一些示例。
用本文所公开的微生物群恢复治疗组合物治疗耐药菌的感染，可包括治疗先前无耐药菌感染史或由耐药生物体引起的患者、治疗先前有一次耐药菌感染的患者、治疗先前有两次或多次(例如，两次、三次、四次、五次、六次或多次)耐药菌感染的患者等。在一些情况下，微生物群恢复治疗组合物可用于治疗先前有三次耐药菌感染的患者。在其它情况下，如果先前的感染导致住院，如果先前或当前的感染需要用毒性药物治疗，或者如果先前的感染都来自同一生物体，则微生物群恢复治疗组合物可用于治疗先前被耐药菌感染两次的患者。
在一些情况下，可以使用灌肠或其他合适的技术向患者施用MRT组合物。然而，口服施用MRT组合物可能是可取的。为了以适合口服给药的形式制备MRT组合物，可以执行许多步骤。一般来说，这些步骤可包括收集粪便样本，处理粪便样本，冻干或“冷冻干燥”处理过的粪便样本(或以其它方式将处理过的粪便样本从液体转化为固体)，添加一种或多种添加剂和/或赋形剂，并且从冻干材料和添加剂形成MRT组合物的口服形式(例如，片剂、胶囊、液体制剂，等等)。本文公开了关于至少一些这些步骤的一些附加细节。
示例
可参照以下实施例进一步阐明本公开，这些实施例是预示的，用于说明一些实施例，而不是以任何方式限制本公开。
示例1：乳腺癌的治疗
在乳腺癌手术治疗前用口服MRT成分治疗可显著增加外周血和肿瘤中的细胞毒性T细胞和/或减少调节性T细胞。细胞毒性T细胞的增加和/或调节性T细胞的减少可增强癌症治疗的疗效。在其中的一些和其他情况下，用MRT组合物治疗可调节调节性T细胞的代谢功能。
口服MRT组合物可以与美国专利申请No.16/009,157(以美国专利申请公布No.US2018/0289750公布)和/或美国专利10,226,431中公开的任何口服MRT组合物相同或相似，其全部公开内容通过引用合并于此。
乳腺癌患者将根据其乳腺癌概况被分组。组1将包括仅雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)阳性(例如，没有人类表皮生长因子受体2(HER2)扩增或过度表达)的患者。组2将包括人类表皮生长因子受体2(HER2)与ER和/或PR检测阳性的患者。组3将包括ER、PR和HER2阴性的患者。
来自每个组的患者将根据给药方案施用口服MRT组合物。给药方案一将包括每天施用4粒口服MRT组合物，持续2周(例如，手术前2周)。每粒胶囊可包含约1×107至1×1010个菌落形成单位(例如，活细菌的)。给药方案二将包括每天施用4粒口服MRT组合物，持续4周(例如，手术前4周)。用口服MRT组合物治疗会增强癌症治疗的疗效(例如，乳腺癌的手术治疗)。
应当理解的是，本公开在许多方面只是说明性的。在不超出公开范围的情况下，可以在细节上，具体地在形状、尺寸和步骤的安排问题上进行改变。当然，本发明的范围是在所附权利要求书所表达的语言中限定的。

Claims (30)

1.用于增强患者免疫系统的方法，所述方法包含：
对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物；以及
对所述患者施用治疗所述原发性疾病的方法。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述原发性疾病包括癌症。
3.如权利要求1-2任一项所述的方法，其中所述原发性疾病包括黑色素瘤、非鳞状细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、大肠癌、多发性骨髓瘤、食道癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、其他血液系统恶性肿瘤、睾丸癌、胰腺癌、淋巴瘤、宫颈癌、卵巢癌、基底细胞癌、神经母细胞瘤、白血病、肉瘤中的一种或多种。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述治疗包括化疗药物。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其中对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物后，对所述患者施用所述原发性疾病的治疗。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其中对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物能增强所述患者的免疫系统。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物能增强治疗效果。
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其中对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物包括通过灌肠施用所述微生物群恢复治疗组合物。
9.如权利要求1-7任一项所述的方法，其中对患有原发性疾病的患者施用微生物群恢复治疗组合物包括口服给予微生物群恢复治疗组合物。
10.用于增强患者的免疫系统的方法，所述方法包含：
对患有癌症的患者施用免疫肿瘤剂以增强所述患者的免疫系统，其中所述免疫肿瘤剂包括微生物群恢复治疗组合物；以及
对所述患者施用癌症治疗。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述癌症包括黑色素瘤、非鳞状细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、大肠癌、多发性骨髓瘤、食道癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、其他血液系统恶性肿瘤、睾丸癌、胰腺癌、淋巴瘤、宫颈癌、卵巢癌、基底细胞癌、神经母细胞瘤、白血病、肉瘤中的一种或多种。
12.如权利要求10-11任一项所述的方法，其中对患有癌症的患者施用免疫肿瘤剂后，对所述患者施用癌症的治疗，以增强所述患者的免疫系统。
13.如权利要求10-12任一项所述的方法，其中对患有癌症的患者施用免疫肿瘤剂以增强患者的免疫系统，能提高癌症治疗的效果。
14.如权利要求10-13任一项所述的方法，其中对所述患者施用癌症的治疗包括免疫检查点疗法。
15.如权利要求10-14任一项所述的方法，其中对所述患者施用癌症的治疗包括放射疗法。
16.如权利要求10-15任一项所述的方法，其中对所述患者施用癌症的治疗包括手术。
17.用于增强患者免疫系统的方法，所述方法包含：
对患有癌症的患者施用免疫肿瘤剂以增强所述患者的免疫系统，所述免疫肿瘤剂包含冻干粪源微生物群和封装所述冻干粪源微生物群的胶囊；
对所述患者施用癌症的治疗。
18.如权利要求17的方法，原发性疾病包括黑色素瘤、非鳞状细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、大肠癌、多发性骨髓瘤、食道癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、其他血液系统恶性肿瘤、睾丸癌、胰腺癌、淋巴瘤、宫颈癌、卵巢癌、基底细胞癌、神经母细胞瘤、白血病、肉瘤中的一种或多种。黑色素瘤、非鳞状细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、大肠癌、多发性骨髓瘤、食道癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、其他血液系统恶性肿瘤、睾丸癌、胰腺癌、淋巴瘤、宫颈癌、卵巢癌、基底细胞癌、神经母细胞瘤、白血病、肉瘤中的一种或多种。
19.如权利要求17-18任一项所述的方法，其中对患有癌症的患者施用免疫肿瘤剂后，对所述患者施用癌症的治疗，以增强所述患者的免疫系统。
20.如权利要求17-19任一项所述的方法，其中对患有癌症的患者施用免疫肿瘤剂以增强患者的免疫系统，能提高癌症治疗的效果。
21.用于治疗乳腺癌的方法，所述方法包含：
在对患有乳腺癌的患者施用原发性乳腺癌的治疗之前，向所述患者施用MRT组合物；以及
对所述患者施用原发性乳腺癌的治疗。
22.如权利要求21所述的方法，其中对患有乳腺癌的患者施用MRT组合物包括对所述患者施用一粒以上的口服胶囊。
23.如权利要求22所述的方法，其中对所述患者施用一粒以上的口服胶囊包括每天对所述患者施用四粒胶囊以上。
24.如权利要求22所述的方法，其中对所述患者施用一粒以上的口服胶囊包括每天对所述患者施用最多四粒胶囊。
25.如权利要求22所述的方法，其中对所述患者施用一粒以上的胶囊包括每天对所述患者施用四粒以上的胶囊，持续两周。
26.如权利要求22所述的方法，其中对所述患者施用一粒以上的口服胶囊包括每天对所述患者施用四粒以上的胶囊，持续两周以上。
27.如权利要求22所述的方法，其中对所述患者施用一粒以上的口服胶囊包括每天对所述患者施用四粒以上的胶囊，持续四周。
28.如权利要求22-27任一项所述的方法，其中每粒所述口服胶囊包含1x107至1x1010个菌落形成单位。
29.如权利要求22-27任一项所述的方法，其中每粒所述口服胶囊包含1x107至1x1010个菌落形成单位的活细菌。
30.如权利要求21-28任一项所述的方法，其中治疗所述患有原发性乳腺癌的患者的治疗包括手术。
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