CN102105153A - 使用sglt2抑制剂和含其组合物治疗高尿酸血症的方法 - Google Patents

使用sglt2抑制剂和含其组合物治疗高尿酸血症的方法 Download PDF

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Abstract

提供了应用单独的SGLT2抑制剂，或者与碳水化合物补剂，和/或与尿酸合成抑制剂组合治疗高尿酸血症的方法。此外，在本发明中提供了药物组合物，其包含SGLT2抑制剂以及碳水化合物补剂或尿酸合成抑制剂或碳水化合物补剂和尿酸合成抑制剂，还提供了在本发明方法中的应用。

Description

使用SGLT2抑制剂和含其组合物治疗高尿酸血症的方法
发明领域
本发明涉及治疗高尿酸血症的方法，其包括单独施用SGLT2抑制剂或者使其与碳水化合物和/或抑制尿酸合成的药剂组合施用，以及其组合物。
发明背景
高尿酸血症是一种高血清总尿酸水平的病情。在人类和高等灵长类中，尿酸是嘌呤分解代谢的最终氧化产物。然而，在大多数其它哺乳动物中，尿酸酶进一步将尿酸氧化成尿囊素。在缺乏尿酸酶的人类和高等灵长类中，嘌呤代谢物例如黄嘌呤和次黄嘌呤被黄嘌呤氧化酶氧化成尿酸。在人血液中，浓度为3.6mg/dL(～214μmol/L)至8.3mg/dL(～494μmol/L)的尿酸据美国医学会认为是正常的。血清中包括尿酸的总尿酸盐的存在是重要的并且是有益的，因为这些化合物是有效的抗氧化剂。在人类中，大约一半的血浆抗氧化能力来自总尿酸盐包括尿酸。
另一方面，高血清总尿酸水平或者高尿酸血症通常与若干种疾病有关。例如，高血清总尿酸水平可在关节中导致一种关节炎，称为痛风。痛风是由于血液中总尿酸水平的浓度增加而造成尿酸单钠或尿酸结晶在关节的关节软骨、腱和外围组织中积累产生的病情。尿酸盐或尿酸在这些组织中的积累引起这些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐在肾中结晶时，尿中饱和水平的尿酸可导致一种形式的肾结石。这些尿酸石是射线通透的并且在腹部X-射线下不会显示出来。因此，它们的存在必须要由超声来诊断。一些痛风患者最终发展成为尿肾结石。
此外，高血清总尿酸水平通常与所谓的代谢综合征包括心血管疾病和高血压有关。一般来说，据认为，高总尿酸盐水平仅仅是无害的或者甚至是有益的，原因在于尿酸的抗氧化活性。然而，最近，这种观点受到挑战。而且，已经提出，总尿酸盐是心血管疾病和高血压的真正风险因素。在大鼠动物模型中，高尿酸血症导致内皮氧化亚氮水平降低，减少了肾的致密斑中的神经元一氧化氮合酶，并刺激凝乳酶-血管紧缩素系统。随着时间的推移，大鼠发展为肾脏微血管损伤并最终发展为高血压。Heinig et al.Cleveland Clinic Journal of Medicine，2006，73：1059-1064。因此，有证据表明，高血清总尿酸水平或高尿酸血症是高血压的风险因子。
高尿酸血症是由总尿酸盐和尿酸经嘌呤代谢加速产生所引起的，或者是由尿中总尿酸盐的排泄受损所引起的。富含嘌呤的饮食的消耗是高尿酸血症的起因之一。饮食中高水平的果糖亦可引起高尿酸血症。其它饮食原因有摄取高蛋白和脂肪，以及饥饿。饥饿导致身体为能量而代谢其自身肌肉，在该过程中使嘌呤释放进入血流。高尿酸血症可导致肾病并且还可加重存在的肾病。
痛风或其它高尿酸-相关疾病的常规慢性、预防性治疗包括给患者施用尿酸排泄剂(其增加尿的尿酸排泄)，例如丙磺舒、苯磺唑酮或苯溴马隆；和/或黄嘌呤氧化酶的抑制剂例如别嘌醇、非布索坦或羟嘌呤醇。黄嘌呤氧化酶抑制剂减少体内总尿酸盐生成。最常用的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇在高达20％的患者中伴有副作用。因此，仍然需要有其它安全且有效的高尿酸血症治疗法。
发明概述
本发明提供了通过抑制肾脏中表达的称为SGLT2的钠葡萄糖载体治疗高尿酸血症的方法和试剂。SGLT2是利用电化学钠梯度输送葡萄糖、抑制细胞内钠浓度梯度的蛋白家族的成员。不同的Na+/葡萄糖载体发现于不同组织中：SGLT1主要发现于小肠的肠粘膜中以及肾的肾元的近端小管的S3区段中；而SGLT2主要发现于肾的肾元的近端小管的S1区段中。如本文所述，SGLT2抑制剂增加葡萄糖的尿排泄。这种尿中葡萄糖排泄的增加作为高尿酸血症的治疗是有益的。
在一个方面，本发明提供了治疗哺乳动物高尿酸血症的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，该SGLT2抑制剂是达帕格列净(dapagliflozin)(化合物I)。在再另一实施方案中，该SGLT2抑制剂化合物是达帕格列净PGS(化合物Ia)。在此方面的一些实施方案中，用于治疗哺乳动物高尿酸血症的本发明方法包括给有需要的哺乳动物施用药物组合物，其包含治疗有效量的SGLT2抑制剂，和任选的至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物高尿酸血症的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的SGLT2抑制剂和碳水化合物补剂。该碳水化合物可以在该SGLT2抑制剂和任选的另一抗-高血尿酸剂之前、之后或与其同时提供。
在另外的方面，本发明的这些方法包括给哺乳动物除了施用治疗有效量的SGLT2抑制剂以外，还施用尿酸合成抑制剂例如黄嘌呤氧化酶抑制剂，其中该尿酸合成抑制剂是在该SGLT2抑制剂之前、之后或与其同时施用的。在本发明特别的实施方案中，该尿酸合成抑制剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂。
在再另一实施方案中，本发明方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的SGLT2抑制剂、碳水化合物补剂和尿酸合成抑制剂。
在此方面的一些实施方案中，用于治疗哺乳动物高尿酸血症的本发明方法包括给有需要的哺乳动物施用药物组合物，其包含治疗有效量的SGLT2抑制剂、碳水化合物补剂或尿酸合成抑制剂，或者碳水化合物补剂和任选的尿酸合成抑制剂两者，以及至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另外的方面，本发明提供了用于治疗高尿酸血症的药物组合物，其包含SGLT2抑制剂和尿酸合成抑制剂。在一个实施方案中，该药物组合物进一步包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了用于治疗高尿酸血症的药物组合物，其包含SGLT2抑制剂和碳水化合物源或尿酸合成抑制剂或者碳水化合物源与尿酸合成抑制剂两者。在一个实施方案中，该药物组合物进一步包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在再另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物因高尿酸血症所致的痛风的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，该SGLT2抑制剂是达帕格列净(化合物I)。在再另一实施方案中，该SGLT2抑制剂化合物是达帕格列净PGS(化合物Ia)。在此方面的一些实施方案中，用于治疗哺乳动物高尿酸血症的本发明方法包括给有需要的哺乳动物施用药物组合物，其包含治疗有效量的SGLT2抑制剂，和任选的至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物痛风的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的SGLT2抑制剂和碳水化合物补剂。该碳水化合物是在该SGLT2抑制剂之前、之后或与其同时提供的。在另外的方面，本发明的这些方法包括给哺乳动物施用除了治疗有效量的SGLT2抑制剂以外还施用尿酸合成抑制剂，其中该尿酸合成抑制剂是在该SGLT2抑制剂之前、之后或与其同时施用的。在本发明特别的实施方案中，该尿酸合成抑制剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂。在再另一实施方案中，本发明方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的SGLT2抑制剂、碳水化合物补剂和尿酸合成抑制剂。在此方面的一些实施方案中，用于治疗哺乳动物痛风的本发明方法包括给有需要的哺乳动物施用药物组合物，其包含治疗有效量的SGLT2抑制剂、碳水化合物补剂或尿酸合成抑制剂或者碳水化合物补剂与尿酸合成抑制剂两者，以及至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了用于治疗高尿酸血症的药物组合物，其包含SGLT2抑制剂和碳水化合物源或尿酸合成抑制剂或者碳水化合物源与尿酸合成抑制剂两者。在一个实施方案中，该药物组合物进一步包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明特别优选的实施方案根据以下某些优选实施方案和权利要求的更详细描述将变得明显。
附图说明
本发明通过参考下文所述附图来说明。
图1显示了两个棒图，包括用GSK 869,682(顶格)和达帕格列净PGS(底格)治疗的健康个体中尿糖排泄。
图2显示了描述用不同剂量的达帕格列净PGS治疗的糖尿病受试者尿糖排泄的图。
图3显示了棒图，其中描述了用不同剂量的达帕格列净PGS治疗的糖尿病受试者尿糖排泄。
发明详述
本发明提供了涉及在有需要的哺乳动物中治疗高尿酸血症的方法和试剂。特别地，这些方法和试剂能够促进动物血清总尿酸盐水平的降低，并缓解动物的痛风、高血压、肾衰竭和其它高尿酸血症-相关的病症的症状。
在一个方面，本发明提供了治疗哺乳动物高尿酸血症的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的钠葡萄糖载体2(SGLT2)抑制剂。在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物高尿酸血症的方法，其进一步包括给哺乳动物施用至少一种其它试剂，其可促进并加强该SGLT2抑制剂对治疗高尿酸血症的效果。在某些实施方案中，用于治疗高尿酸血症的本发明方法进一步包括给有需要的哺乳动物施用碳水化合物补剂。在此方面的一些实施方案中，用于治疗哺乳动物高尿酸血症的本发明方法包括给有需要的哺乳动物施用药物组合物，其包含治疗有效量的SGLT2抑制剂，任选的碳水化合物补剂，和进一步任选的至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在某些实施方案中，该哺乳动物是人。在再其它的实施方案中，该哺乳动物由于高血清尿酸水平而罹患痛风和/或肾衰竭。本发明提供了用于降低血清总尿酸盐并治疗痛风、肾衰竭和其它高尿酸血症-相关的疾病的方法。
在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物高尿酸血症的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的钠葡萄糖载体2(SGLT2)抑制剂和尿酸合成抑制剂，其中该尿酸合成抑制剂是在该SGLT2抑制剂之前、之后或同时施用。在某些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物高尿酸血症的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的SGLT2抑制剂、碳水化合物补剂和尿酸合成抑制剂。
在此方面的一些实施方案中，用于治疗哺乳动物高尿酸血症的本发明方法包括给有需要的哺乳动物施用药物组合物，其包含治疗有效量的SGLT2抑制剂和碳水化合物补剂或尿酸合成抑制剂或者碳水化合物和尿酸合成抑制剂两者，和任选的至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在一个实施方案中，该尿酸合成抑制剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂。
在再另一方面，本发明提供了在治疗高尿酸血症中用于治疗的SGLT2抑制剂。在另外的方面，本发明提供了SGLT2抑制剂在制备用于治疗高尿酸血症的医药中的用途。在另外的方面，本发明提供了SGLT2抑制剂与碳水化合物补剂或者尿酸合成抑制剂或者碳水化合物补剂和尿酸合成抑制剂的组合，作为用于治疗高尿酸血症的医药。在另一方面，本发明提供了SGLT2抑制剂在制备用于治疗高尿酸血症的医药中的用途，其中该治疗或预防包括与碳水化合物补剂或者尿酸合成抑制剂或者碳水化合物补剂和尿酸合成抑制剂的组合，供同时或顺次使用。在某些实施方案中，该碳水化合物补剂和/或该尿酸合成抑制剂是顺次使用的，可在用该SGLT2抑制剂治疗之前或之后使用。在某些实施方案中，该尿酸合成抑制剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂.
适用于本发明的尿酸合成抑制剂包括但不限于黄嘌呤氧化酶抑制剂。黄嘌呤氧化酶抑制剂的实例包括但不限于别嘌醇、非布索坦和羟嘌呤醇。
术语“碳水化合物补剂”或“碳水化合物源”用于本文是指简单或复杂的碳水化合物，其既可来自饮食中日常摄取的碳水化合物，也可来自用本发明SGLT2抑制剂配制的或者与该SGLT2抑制剂组合提供的补充剂。碳水化合物源可有利地与本发明的SGLT2抑制剂使用，以增加尿量。碳水化合物的非限制性实例包括单糖例如葡萄糖，二糖例如蔗糖，和复杂的低聚糖或多糖例如淀粉。该碳水化合物补剂可以在该SGLT2抑制剂之前、之后或与其同时提供给有高尿酸血症治疗需求的哺乳动物。本发明碳水化合物可以以约30至约270g/天，优选以约60至约180g/天的范围提供，最优选约90g/天，或者接近于哺乳动物每天摄取碳水化合物的约三分之一。确定适宜量的碳水化合物以用于本发明是本领域技术人员或医生已知的。
本发明方法可用于在非糖尿病和糖尿病患者中治疗高尿酸血症。在一个实施方案中，用于本发明上述方法的该SGLT2抑制剂将不会在非糖尿病哺乳动物即未罹患高血糖症的哺乳动物中引起低血糖症。在另一实施方案中，用于本发明上述方法的该SGLT2抑制剂将不会在糖尿病哺乳动物中引起低血糖症。本领域技术人员理解，根据本发明方法使用的该SGLT2抑制剂的施用量和体内浓度可以选择为具有抗-高尿酸血症作用而不会破坏受试者的血浆葡萄糖内环境稳定。
因此，在实施本发明方法以治疗高尿酸血症时，该SGLT2抑制剂可以以一定的剂量施用于有此治疗需求的患者，该剂量可以高到用于治疗高尿酸血症但低于引起低血糖症的量。日剂量可以低到实现高尿酸血症的成功治疗。例如，取决于该患者以及所用的特定SGLT2抑制剂，该SGLT2抑制剂可以以约1至约1000mg/天，优选约2至约400mg/天，优选2.5至约75mg/天，更优选20至约50mg/天的高尿酸血症治疗量口服施用，其可以以单一剂量施用，或者为每天1至4次的单剂量形式施用。
在本发明方法的某些实施方案中，该SGLT2抑制剂有利地是与碳水化合物补剂组合施用于有高尿酸血症治疗需求的哺乳动物。不限于特定的机理，SGLT2抑制剂和碳水化合物补剂的组合可进一步促进葡萄糖的渗透排泄。不限于特定的机理，由于该SGLT2抑制剂的作用以及由碳水化合物补剂进一步增强的肾中较高葡萄糖局部浓度的有益作用可以是双重的：肾中葡萄糖局部浓度升高可预防尿酸重吸收回到血流中，而葡萄糖渗透排泄的增加会增加尿中水的释放，这会促进尿酸过量排泄进入尿中。
本发明还提供了用于治疗高尿酸血症的药物组合物或药物组合，其包含治疗有效量的SGLT2抑制剂。在再另一方面，本发明提供了用于高尿酸血症的药物组合物，其包含治疗有效量的SGLT2抑制剂和尿酸合成抑制剂。有利地，该药物组合物可进一步包含碳水化合物补剂。在此方面的一些实施方案中，该SGLT2抑制剂是达帕格列净。在进一步的实施方案中，该SGLT2抑制剂是达帕格列净PGS。在某些其它的实施方案中，该SGLT2抑制剂是雷莫格列净(remogliflozin)、雷莫格列净依碳酸盐、舍格列净(Sergliflozin)或舍格列净依碳酸盐。
适用于本发明此方面的其它SGLT2抑制剂描述于整个说明书中，包括但不限于AVE2268、TS-033、YM-543、BI 10773、BI 44847和TA-7284。在某些实施方案中，该药物组合物进一步包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明提供了用于治疗高尿酸血症的方法，其包括给有需要的哺乳动物施用本发明的药物组合物。
适用于本发明的该SGLT2抑制剂还可通过注射以约1至约100mg/天，优选约1至约30mg/天的治疗高尿酸血症的量施用于患者。
用于本发明的SGLT2抑制剂最优选地相对于SGLT-1而言对SGLT2具有选择性。对SGLT2的高选择性，在用达帕格列净的情况下，对于用于本发明是有利的，因为它能避免肠SGLT1抑制的不可预测的作用。
所给抑制剂对SGLT2的选择性可通过比较SGLT1和SGLT2分析中测定的EC50值来测定。简而言之，通过PCR克隆人SGLT1(hSGLT1)和人SGLT2(hSGLT2)全长cDNA序列，其中使用具有从公开序列(Genbank登记号NM_003041和NM_000343)所设计的引发剂的MARATHON READYTM人肾cDNA(Clontech，Mountain View，CA)。该hSGLT1和hSGLT2序列被克隆进入pIRESneo载体(Clontech，Mountain View，CA)中以供哺乳动物表达，并稳定地转染进入中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中。基于对G418抗生素(GENETICIN，Invitrogen，Carlsbad，CA)的耐药性和在14C-α-甲基-D-葡萄糖吡喃糖苷(14C-AMG)摄取分析中的活性筛选SGLT-表达的克隆。
使用标准细胞培养技术维持表达hSGLT1或hSGLT2的细胞。在96-孔板中针对钠依赖性葡萄糖转运分析法是通过添加100μl/孔无蛋白分析缓冲液来启动的，该缓冲液含有钠(Hepes/Tris pH 7.4、137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4)、10μM 14C-AMG以及抑制剂或二甲亚砜(DMSO)溶媒，并使板在37℃孵育2h。钠依赖性14C-AMG摄取是通过从含钠条件下观察到的计数中扣除无钠摄取条件下观察到的每分钟计数(CPM)来计算的。在钠存在下用三份以不同浓度对抑制剂进行分析，并通过将含抑制剂孔中的CPM与仅含DMSO溶媒的孔中的CPM比较来计算抑制百分数。在每个分析中平衡评价根皮苷(Phlorizin，一种已知的SGLT抑制剂)。使用XL Fit(IDBS，Guilford，UK)将剂量响应曲线拟合成经验性四参数模型，以确定半数最大响应下的抑制剂浓度(EC50)。SGLT2选择性是在SGLT2亲和性中的EC50比率表示的。在SGLT2亲和性中具有至少10，更优选至少100的EC50选择性比率的SGLT2抑制剂适用于本发明。
适用于本发明的该SGLT2抑制剂包含C-芳基葡萄糖苷或O-芳基葡萄糖苷。SGLT2抑制剂C-芳基葡萄糖苷和O-芳基葡萄糖苷在治疗糖尿病中是有效的。参见美国专利No.6,774,112，其通过引用以其全部内容并入本文。如本文所公开的，突人意料地发现，此类SGLT2抑制剂不但能够增加尿中葡萄糖排泄，而且能够增加尿量。葡萄糖的尿排泄需要同时排泄无电解质的水，以便最终结果是产生而不是使钠释放到尿中。因此，使用SGLT2抑制剂的本发明方法提供了对高尿酸血症的有效治疗，部分是由于其促进了尿的葡萄糖排泄过程中无电解质水的梯度释放。对于申请人的知识，没有其它已知抗糖尿病药物在人中会引起葡萄糖尿。有利且突人意料的是，本发明的此类SGLT2抑制剂会随着时间延长而增加尿量。不限于特定的机理，尿量增加可促进血液中过量尿酸释放进入尿中。在本发明的某些实施方案中，该SGLT2抑制剂是C-芳基葡萄糖苷。
C-芳基葡萄糖苷(亦称为C-葡萄糖苷)SGLT2抑制剂的实例，其可用于本发明方法，包括但不限于下列：
1)C-芳基葡萄糖苷，公开于美国专利No.6,515,117和6,414,126，其公开内容以其整体为任何目的通过引用并入本文；
2)C-芳基葡萄糖苷，公开于美国专利申请No.11/233617(美国专利申请公开No.2006/0063722 A1)，其公开内容以其整体通过引用并入本文；
3)C-芳基葡萄糖苷，描述于美国专利No.6,774,112，其公开内容以其整体通过引用并入本文；
4)葡萄糖吡喃糖基-取代的苯衍生物，公开于美国专利申请公开No.2005/0209166，其公开内容以其整体通过引用并入本文；
5)D-吡喃糖基-取代的苯基化合物，公开于美国专利申请公开No.S 2006/0074031，其公开内容以其整体通过引用并入本文；
6)D-吡喃木糖基-取代的化合物，公开于美国专利申请公开No.2006/0035841，其公开内容以其整体通过引用并入本文；
7)D-吡喃木糖基-取代的苯基化合物，公开于美国专利申请公开No.2006/0009400，其公开内容以其整体通过引用并入本文；
8)D-葡萄糖吡喃糖基-苯基-取代的化合物，公开于美国专利申请公开No.2006/0025349，其公开内容以其整体通过引用并入本文；
9)C-糖苷衍生物，公开于美国专利申请公开No.2006/0122126，其公开内容以其整体通过引用并入本文；
10)D-吡喃木糖基-取代的苯基化合物，公开于美国专利申请公开No.2006/0019948，其公开内容以其整体通过引用并入本文。
可用于本发明方法和药物组合物的O-葡萄糖苷SGLT2抑制剂的实例包括但不限于下述那些：
1)5-硫代-β-D-葡萄糖吡喃糖苷，公开于美国专利申请公开No.2006/0194809，其公开内容以其整体为任何目的通过引用并入本文：
2)葡萄糖吡喃基氧基苯衍生物，公开于WO 03/01180，其公开内容以其整体为任何目的通过引用并入本文：
3)吡唑衍生物，公开于美国专利No.6,908,905，其公开内容为任何目的通过引用并入本文：
4)吡唑化合物，公开于美国专利No.6,815,428，其公开内容为任何目的通过引用并入本文：
5)O-葡萄糖基苯甲酰胺化合物，公开于美国专利No.6,555,519，其公开内容以其整体为任何目的通过引用并入本文：
6)O-芳基葡萄糖苷(或O-葡萄糖苷)化合物，公开于美国专利No.6,683,056，其公开内容以其整体为任何目的通过引用并入本文：
其它O-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂(其可用于本发明方法)，公开开以下文献中，其各自以其整体为任何目的通过引用并入本文。EP 598359A1、EP 0850948A1、JP 09188625A、JP 09124685A、JP 09124684、EP 773226-A1和JP 08027006-A、EP 684254-A1。
公开了可用于本发明方法和药物组合物的SGLT2抑制剂的其它公开物和出版物如下：K.Tsujihara et al.，Chem.Pharm.Bull.，44：1174-1180(1996)；M.Hongu et al.，Chem.Pharm.Bull.，46：22-33(1998)；M.Hongu et al.，Chem.Pharm.Bull.，46：1545-1555(1998)；和A.Oku et al.，Diabetes，48：1794-1800(1999)和JP 10245391(Dainippon)。
可用于本发明的优选SGLT2抑制剂包括达帕格列净、remigliflozin、反义寡核苷酸ISIS 388626、舍格列净，以及下列公开的那些：美国专利申请公开No.2005/0233982(Boehringer Ingelheim Corp.)、美国专利申请公开No.2005/0119192(Kissei Pharmaceutical Co.)、WO 2006/035796(Kissei Pharmaceutical Co.)、JP 2006/117651(Taisho Pharmaceutical Co.)、JP 2004/4359630(Yamanouchi Pharmaceutical Co.)、WO 2006/080421(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaishi)、美国专利申请公开No.2005/0233988(Tanabe Seiyaku Co.)、WO 2005/012321(Tanabe Seiyaku Co.)、美国专利No.7,015,201(Ajinomoto Co.)、WO 2006/058597(Merck Patent GmbH)、WO 2006/011469(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha)、US 2003/0195235(Johnson & Johnson)和WO 2006/037537(Boehringer Ingelheim)，其各自公开内容以其整体为任何目的通过引用并入本文。
在优选的方面，本发明提供了用于本发明方法和药物组合物的SGLT2抑制剂，它们公开于美国专利No.6,414,126和6,515,117，更优选地，该SGLT2抑制剂是化合物I或达帕格列净
或其药学可接受的盐、其全部立体异构体或其前药酯。
在另一优选的方面，本发明提供了用于本发明方法和药物组合物的SGLT2抑制剂，其是化合物IIIA
Figure BPA00001306918000112
或其药学可接受的盐、其全部立体异构体或其前药酯。
在另一优选的方面，本发明提供了用于本发明方法和药物组合物的SGLT2抑制剂，其是化合物II
Figure BPA00001306918000113
或其药学可接受的盐、其全部立体异构体或其前药酯。
在另一优选的方面，本发明提供了化合物I的晶型，包括公开于美国申请序列号No.11/765481中的晶型，其公开内容以其整体为任何目的通过引用并入本文。用于本发明方法和药物组合物的最优选晶型是式I化合物的(S)-丙二醇溶剂合物，即化合物Ia或达帕格列净PGS
Figure BPA00001306918000121
化合物Ia或达帕格列净PGS是如以美国专利申请公开No.2008/0004336所公开的美国专利申请序列号No.11/765481中所述制备的，其通过引用并入本文。
用于本发明的该SGLT2抑制剂可施用于各种有治疗需求的哺乳动物物种，例如狗、猫、牛、人等。这些药剂可以全身施用，例如口服或胃肠外。
本发明还提供了药物组合物，其包含本发明化合物以及配制在一起的一种或多种药学可接受的载体。该药物组合物可以特别地配制成固体或液体形式供口服施用、供胃肠外注射或供直肠施用。
本发明药物组合物可经口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、口腔、或者以经口或鼻喷雾施用于人和其它哺乳动物。术语“胃肠外”用于本文是指施用方式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。
可以将SGLT-2抑制剂掺入到常规全身用剂型中，例如片剂、胶囊剂、酏剂或可注射的剂型。上述剂型还将包括必要的生理学上可接受的载体物质、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、填充剂(例如甘露醇)、抗氧剂(抗坏血酸或亚硫酸氢钠)等。口服剂型是优选的，尽管胃肠外是非常适合的。
本发明用于胃肠外注射的药物组合物包括药学可接受的无菌水溶液或非水溶液，分散液、混悬液或乳液，以及在临用前用于复溶成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、可注射有机酯类(例如油酸乙酯)及其适宜的混合物。可以保持适当的流动性，例如通过使用包衣材料例如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持需要的粒度，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物还可含有佐剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等来确保防止微生物作用。还期望包括等渗剂例如糖类、氯化钠等。通过包含延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶可以引入延长吸收的可注射剂型。
在一些情况下，为了延长药物的作用，希望延缓药物从皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用具有差水溶性的结晶或无定形物质的液体或混悬液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶出速度，其接着取决于结晶大小和晶型。或者，胃肠外施用药物的延长吸收是通过使药物溶解或混悬在油性载体中来实现的。
可注射的贮库制剂可以是通过形成药物在生物可降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质来制备的。根据药物比聚合物的比率以及所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速度。生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯类)和聚(酐类)。贮库型可注射制剂还可通过使药物包埋在脂质体或微乳中来制备，所述脂质体和微乳是与身体组织相容的。
可注射制剂可以是无菌的，例如通过经除菌滤器过滤，或者将灭菌剂掺入到无菌固体组合物的形式中，该无菌固体组合物在临用前可以溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
供口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学可接受的赋形剂或载体如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或下列物质混合：a)填充剂或增容剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)润湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些海藻酸和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土以及i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。
使用例如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，类似类型的固体组合物亦可在软或硬填充明胶胶囊中用作填充物质。
片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣材料或壳材例如肠溶衣和其它制剂领域公知的衣材来制备。它们还可以任选含有遮光剂；并且还可以是组合物以便使它们仅释放活性成分，或者优选地在肠道的某些部分，任选地以延缓的方式。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡类。
如果适合的活，该活性化合物亦可与上述赋形剂的一种或多种呈微-包囊形式。
供口服施用的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，该液体剂型可含有常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯类及其混合物。
除了惰性稀释剂以外，该口服组合物还可包括佐剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除了活性化合物以外，混悬剂可含有悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、维晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
施用的剂量根据年龄、重量和患者病情，以及施用途径和治疗方案和期望的结果来调整。通常来说，可以施用含有SGLT-2抑制剂量为约1至约1000mg/天、优选约2至约400mg/天的量的上述剂型，单或分剂量，一天1至4次。
除非另有指明，用于本文所述方法的SGLT2抑制剂的剂型和配方公开于整个申请所讨论的各种专利和申请中，其整体引用到本文中。
本发明的各种剂型可任选包括用量范围为约0至约90wt％以及优选约1至约80wt％的一种或多种填充剂或赋形剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、改性玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、无机盐例如碳酸钙和/或纤维素衍生物例如木纤维素和维晶纤维素。
除了填充剂以外或将其替代，可以提供一种或多种粘合剂，其用量范围为该组合物的约0至约35％以及优选约0.5至约30wt％。适用于本文的此类粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮(分子量范围为约5000至约80,000，并且优选约40,000)、乳糖、淀粉例如玉米淀粉、改性玉米淀粉、糖、阿拉伯胶等以及呈细微粉末化形式(低于500微米)的蜡粘合剂例如巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯类或微晶蜡。
当该组合物是片剂形式时，其可包括一种或多种压片润滑剂，其用量范围为组合物的约0.2至约8％以及优选约0.5至约2wt％，例如硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙滑石粉、巴西棕榈蜡等。可任选存在的其它常规成分包括防腐剂、稳定剂、抗粘着剂或硅石流动调节剂或助流剂例如Syloid牌二氧化硅以及FD&C着色剂。
本发明的片剂还可包括包衣层，其可包含片剂组合物的0至约15wt％。该包衣层可包括任何常规包衣配方，并且包括一种或多种膜形成剂或粘合剂，例如亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素，和/或疏水聚合物如甲基丙烯酸酯中性聚合物、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物、β-蒎烯聚合物、木树脂的甘油酯等，以及一种或多种增塑剂例如枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油、酞酸丁酯、蓖麻油等。片芯片剂和包衣配方二者均可含有铝淀以提供颜色。
根据溶剂系统应用成膜剂，该溶剂系统含有一种或多种溶剂，包括水，醇类例如甲醇、乙醇或异丙醇，酮类如丙酮或乙基甲基酮，氯化烃如二氯甲烷、二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷。
当使用颜料时，该颜料与成膜剂、增塑剂和溶剂组合物一起使用。
本领域技术人员理解，施用治疗有效所需的药物量当然将会随所选药剂、病情的性质和严重度以及进行治疗的哺乳动物而改变，并且最终由医生来判断。此外，最佳量和单个剂量药物间的间隔将根据期望治疗效果的性质和程度，施用的剂型、途径和位置，治疗的特定患者来确定，并且这种最佳可根据常规技术来确定。还可理解，治疗的最佳过程例如给药次数可通过本领域技术人员使用治疗测定试验的常规过程来确定。
本发明优选的片剂和胶囊剂配方说明于以下表2中。
表2片剂和胶囊剂配方
Figure BPA00001306918000161
本发明优选的批料颗粒配方(用于胶囊)说明于以下表3中。
表3
Figure BPA00001306918000171
典型的可注射制剂是通过使50mg的本发明化合物无菌地放置于小瓶中，无菌地冷冻干燥并密封。应用时，使该小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合，形成可注射制剂。
本发明化合物的SGLT2抑制活性可通过使用下文所述分析系统来测定。
SGLT2活性的分析
人SGLT2的mRNA序列是通过从人肾mRNA逆转录和扩增来克隆的，其中使用了标准分子生物学技术。将该cDNA序列稳定地转染进入CHO细胞中，并基本上如Ryan et al.，1994，“HK-2：an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney，”Kidney International 45：48-57中所述针对SGLT2活性分析克隆。在克隆选择的细胞系中的SGLT2活性的抑制作用的评价基本上如所述并用以下修饰来进行的。在F-12营养素混合物(Ham’s F-12；GIBCO，Long Island，NY)、10％胎牛血清、300μg/ml遗传霉素和青霉素-链霉素中，使细胞生长于96-孔板达2-4天至75,000或30,000细胞/孔。融合时，使细胞用10mM Hepes/Tris、pH 7.4，137mM N-甲基-D-葡萄糖胺、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4洗涤两次。然后使细胞用10μM[14C]AMG和10μM抑制剂(最终DMSO＝0.5％)在10mM Hepes/Tris，pH 7.4，137mM NaCl，5.4mM KCl，2.8mM CaCl2，1.2mM MgSO4中在37℃下孵育1.5hr。用冰冷的1X PBS(含有0.5mM根皮苷)将摄取分析停止，然后使细胞用0.1％NaOH溶解。添加MicroScint闪烁液后，使细胞振摇1小时，然后在TopCount闪烁计数器上对[14C]AMG定量。使用NaCl以及不使用NaCl进行对照。对于EC50值的测定，在适宜的响应范围内以2log间隔使用10种抑制剂浓度，三个重复板为平均交叉板。Ryan et al.，Id。
实施例
以下操作实施例说明本发明。所有温度是以摄氏度表示，除非另有说明。
实施例1至3
含有式I SGLT2抑制剂(达帕格列净)的胶囊是以2.5mg(实施例1)、10mg(实施例2)和100mg(实施例3)(作为非溶剂化形式)的含量制备的，为两部分的、灰色不透明的大小为#0(2.5mg和10mg)以及大小为#00(对于0mg)的硬明胶胶囊。
实施例1和2
组合物：25.0mg含有达帕格列净的颗粒用于胶囊(10.0％w/w，作为非溶剂化形式)，填充于灰色不透明的大小为#0的胶囊壳中。
A.批料颗粒组合物
  成分   量(％w/w)
  达帕格列净PGS1   10.0
  预胶化淀粉，NF   15.0
  维晶纤维素，NF2   68.75
  淀粉羟乙酸钠，NF   3.0
  二氧化硅，NF   2.0
  硬脂酸镁，NF3   1.25
1此量是以100％纯度达帕格列净的量表示的。准确量将根据达帕格列净的纯度而变化。
2所用维晶纤维素的量将根据达帕格列净的纯度而变化。
3优选的量为1.25％(w/w)。范围为1.25-1.50％(w/w)。
A部分的批料颗粒以及实施例1和实施例2胶囊是根据以下操作步骤制备的。
实施例1
B.实施例1批料颗粒操作步骤
1.使达帕格列净过筛。
2.使二氧化硅过筛。
3.在适宜的混合器中使二氧化硅与达帕格列净混合。
4.如果需要，使预胶化淀粉和维晶纤维素过筛。
5.将步骤4的成分添加到适宜的混合器中。
6.将步骤3的混合物添加到步骤5的混合物中，再混合。
7.使淀粉羟乙酸钠过筛。
8.将步骤7的成分添加到步骤6的混合物中，再混合。
9.将步骤8的混合物过筛，再混合。
10.将部分硬脂酸镁过筛。
11.将步骤10的成分添加到步骤9的混合物中，再混合。
12.使步骤11的混合物密实。
13.使步骤12的密实混合物复原。
14.将剩余部分的硬脂酸镁过筛。
15.将步骤14的成分添加到步骤13的颗粒中，再混合。
C.实施例1产物：达帕格列净胶囊，2.5mg(作为非溶剂化形式)
1.给空胶囊壳填充足量的实施例1部分A批料颗粒用于胶囊(10.0％)w/w(作为非溶剂化形式)，得到2.5mg胶囊。
2.给胶囊去粉尘。
实施例2
产物：达帕格列净胶囊，10mg(作为非溶剂化形式)
1.给空胶囊壳填充实施例1部分A批料颗粒用于胶囊(10.0％w/w作为非溶剂化形式)，得到10mg胶囊。
2.给胶囊去粉尘。
3.按重量拣选胶囊。
实施例1(2.5mg)和实施例2(10mg)胶囊用于治疗肥胖症。
实施例3
达帕格列净胶囊，100mg(作为非溶剂化形式)
组合物：438.6mg的达帕格列净(实施例3部分A)批料颗粒用于胶囊(22.8％w/w作为非溶剂化形式)，填充到灰色、不透光的大小为#0的胶囊壳中。
A.批料颗粒组合物
  成分   量(％w/w)
  达帕格列净PGS1   22.8
  预胶化淀粉，NF   15.0
  维晶纤维素，NF2   55.95
  淀粉羟乙酸钠，NF   3.0
  二氧化硅，NF   2.0
  硬脂酸镁，NF3   1.25
1此量是以100％纯度达帕格列净的量表示的。准确量将根据达帕格列净的纯度而变化。
2所用维晶纤维素的量将根据达帕格列净的纯度而变化。
3优选的量为1.25％(w/w)。范围为1.25-1.50％(w/w)。
A 部分的批料颗粒以及实施例3胶囊是根据以下操作步骤制备的。
B.批料颗粒操作步骤
1.使二氧化硅过筛。
2.在适宜的混合器中使二氧化硅与达帕格列净混合。
3.使步骤2的混合物过筛，再次混合。
4.如果需要，使预胶化淀粉和维晶纤维素过筛。
5.将步骤4的成分添加到步骤3的混合物中，再混合。
6.使淀粉羟乙酸钠过筛。
7.将步骤6的成分添加到步骤5的混合物中，再混合。
8.将部分硬脂酸镁过筛。
9.将步骤8的成分添加到步骤7的混合物中，再混合。
10.使步骤9的混合物密实。
11.使步骤10的密实混合物复原。
12.将剩余部分的硬脂酸镁过筛。
13.将步骤12的成分添加到步骤11的颗粒中，再混合。
C.实施例3产物：达帕格列净胶囊，100mg(作为非溶剂化形式)
1.给空胶囊壳填充实施例3批料颗粒用于胶囊(22.8％w/w作为非溶剂化形式)。
2.给胶囊去粉尘。
3.按重量拣选胶囊。
实施例4至6
含有式Ia的SGLT2抑制剂(达帕格列净(S)-丙二醇溶剂合物(PGS)(或达帕格列净PGS)的片剂是以2.5mg(实施例4)、10mg(实施例5)和50mg(实施例6)的含量如下所述制备的。
实施例4
产物：达帕格列净PGS片剂，2.5mg
A.片剂组合物
  成分   量
  达帕格列净PGS1   3.075mg
  维晶纤维素，NF2   67.113mg
  无水乳糖，NF   25.000mg
  交联聚维酮，NF   8.750mg
  交联羧甲基纤维素钠，NF   3.750mg
  滑石粉，USP   12.500mg
  二氧化硅，NF   2.875mg
  硬脂酸镁，NF3   1.938mg
1达帕格列净PGS是一种丙二醇溶剂合物。非溶剂化达帕格列净的量理论上等于达帕格列净PGS的81.29％。达帕格列净PGS的确切量取决于该药物的“经核准结果的”纯度。
2这是补偿的赋形剂。使用的量可以根据药物的“经核准结果的”纯度和/或所用硬脂酸镁的确切量而改变。
3目标量为1.94mg。可接受的范围是1.55-2.33mg。
部分A的批料颗粒以及实施例4片剂是根据以下操作法制备的。
B.批料颗粒操作步骤
1.分别使用适宜的筛子将达帕格列净PGS和硬脂酸镁去聚集。
2.使达帕格列净PGS与一部分的维晶纤维素在适宜的混合物中混合，再转移到适宜的混合器中。
3.用一部分维晶纤维素针对混合步骤2“干法清洗”所用的混合器。
4.将步骤3的混合物添加到步骤2的混合物中。
5.使步骤4的混合物与剩余维晶纤维素、部分交联聚维酮、分部交联羧甲基纤维素钠、分部二氧化硅和无水乳糖混合。
6.将滑石粉和颗粒内硬脂酸镁添加到步骤5的混合物中，再混合。
7.使步骤6的粉末混合物压实。
8.使步骤7的压实物复原以形成颗粒。
9.使步骤8的颗粒与余量的交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅混合。
10.使步骤9的颗粒与余量的硬脂酸镁混合。
C.实施例4产物：达帕格列净PGS片剂，2.5mg
1.组装压片装置。
2.将实施例4批料颗粒压成片剂(2.46％w/w)，(2.5mg)。
实施例5
产物：达帕格列净PGS片剂，10mg
A.片剂组合物
  成分   量
  达帕格列净PGS1   12.300mg
  维晶纤维素，NF2   57.888mg
  无水乳糖，NF   25.000mg
  交联聚维酮，NF   8.750mg
  交联羧甲基纤维素钠，NF   3.750mg
  滑石粉，USP   12.500mg
  二氧化硅，NF   2.875mg
  硬脂酸镁，NF3   1.938mg
1达帕格列净PGS是一种丙二醇溶剂合物。非溶剂化达帕格列净的量理论上等于达帕格列净PGS的81.29％。达帕格列净PGS的确切量取决于该药物的“经核准结果的”纯度。
2这是补偿的赋形剂。使用的量可以根据药物的“经核准结果的”纯度和/或所用硬脂酸镁的确切量而改变。
3目标量为1.94mg。可接受的范围是1.55-2.33mg。
部分A的批料颗粒以及实施例5片剂是根据以下操作法制备的。
B.批料颗粒操作步骤
1.分别使用适宜的筛子将达帕格列净PGS和硬脂酸镁去聚集。
2.使维晶纤维素、达帕格列净PGS、部分交联聚维酮、分部交联羧甲基纤维素钠、分部二氧化硅和无水乳糖在适宜的混合物中混合。
3.将滑石粉和颗粒内硬脂酸镁添加到步骤2的混合物中，再在适宜的混合器中混合。
4.使步骤3的粉末混合物压实。
5.使步骤4的压实物复原以形成颗粒。
6.使步骤5的颗粒与余量的交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅混合。
7.使步骤6的颗粒与余量的硬脂酸镁混合。
C.实施例5产物：达帕格列净丙二醇溶剂合物(PGS)片剂，10mg
1.组装压片装置。
2.将实施例5批料颗粒压成片剂(9.84％w/w)。
实施例6
产物：达帕格列净PGS片剂，50mg
A.片剂组合物
  成分   量
  达帕格列净PGS1   61.660mg
  维晶纤维素，NF2   114.090mg
  无水乳糖，NF   62.600mg
  交联聚维酮，NF   21.910mg
  交联羧甲基纤维素钠，NF   9.390mg
  滑石粉，USP   31.300mg
  二氧化硅，NF   7.200mg
  硬脂酸镁，NF3   4.850mg
1显示的量是基于100％纯度的达帕格列净PGS的量。确切量可根据“经核准结果的”纯度的达帕格列净PGS而变化。
2这是补偿的赋形剂。使用的量可以根据药物的“经核准结果的”纯度和/或所用硬脂酸镁的确切量而改变。
3目标量为4.85mg。可接受的范围是3.76-5.95mg。
部分A的批料颗粒以及实施例6片剂是根据以下操作法制备的。
B.批料颗粒操作步骤
1.使达帕格列净PGS维晶纤维素、无水乳糖、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉和二氧化硅在适宜的混合器中混合。
2.使步骤1的混合物通过适宜的粉碎机。
3.测定步骤1的收率并计算所需要的硬脂酸镁的量。
4.使步骤2的混合物在适宜的混合器中混合。
5.使步骤4的混合物与硬脂酸镁混合。
6.使步骤5的粉末混合物干法制粒。
7.使步骤6的颗粒整粒。
8.测定步骤7的收率。
9.使步骤8的颗粒与余量的交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅混合。
10.使步骤9的颗粒与余量的硬脂酸镁混合。
C.实施例6产物：达帕格列净PGS片剂，50mg
1.组装压片装置。
2.将实施例6批料颗粒(19.7％w/w)压成片剂(50mg)。
实施例7
SGLT2抑制剂达帕格列净PSG增加
健康受试者的葡萄糖尿排泄
与已知SGLT2抑制剂(GSK 869,682)相比，达帕格列净PGS的葡萄糖尿作用造成尿中卡路里的大量损失。如图1所见的，显示了SGLT2抑制剂的两种单一升高剂量研究的间接对比结果。图1的顶格显示了健康受试者服用50、100、200或500mg的GSK 869,682在24小时内每天的葡萄糖排泄量。底格显示了健康受试者服用5、20、50或100mg的达帕格列净PGS在24小时内每天的葡萄糖排泄量。
在类似的试验中，在健康个体中C-芳基葡萄糖苷达帕格列净PGS和两种O-芳基葡萄糖苷对尿葡萄糖排泄的效果进行了比较。结果显示于表4。
表4
施用所选SGLT2抑制剂后在健康正常志愿者中经24hr的尿葡萄糖排泄
Figure BPA00001306918000261
*舍格列净-A(GSK 869682)具有以下结构
Figure BPA00001306918000262
实施例8
SGLT2抑制剂达帕格列净PGS在24小时
期间增加糖尿病患者的葡萄糖尿排泄
在另外的研究中，糖尿病患者用达帕格列净PGS以5、25或100mg治疗或者用安慰剂治疗。尿葡萄糖排泄的量(g/天)与时间函数做图并显示于图2。所有受试者的尿葡萄糖水平显示于图中，平均尿葡萄糖为黑线。与用安慰剂治疗的受试者比较，用达帕格列净PGS治疗的受试者显示更高水平的尿葡萄糖排泄。
实施例9
用SGLT2抑制剂达帕格列净治疗12周的患者显示
尿量增加并且血清尿酸水平降低
已知C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂降低糖尿病患者的血糖水平，参见美国专利No.6,774,112，其全部内容通过引用并入本文，但不知晓尿量增加。在此试验中，检测了达帕格列净PGS对葡萄糖尿和尿量的作用。禁食血清葡萄糖水平不超过240mg/dL的47药物
Figure BPA00001306918000271
或二甲双胍-治疗的2型糖尿病患者包括在该研究中。二甲双胍通过非肾机制减低血浆葡萄糖浓度，并且对诱发葡萄糖尿不清楚。患者在第0天接受不同量的达帕格列净PGS或安慰剂。在第1天和第14天，对患者检查葡萄糖尿水平和尿量变化。如图3所示，在达帕格列净-治疗受试者中在24小时期间尿葡萄糖水平增加，但在安慰剂-治疗受试者中未增加。在达帕格列净-治疗组中，经24小时的葡萄糖尿的恒定速度估计为约2g/hr和48g/d(5mg达帕格列净PGS)和约3g/hr和72g/d(25mg和100mg达帕格列净PGS)。在达帕格列净-治疗的患者中，还观察到禁食血清葡萄糖(FSG)水平剂量依赖降低，并且口服葡萄糖耐受试验(OGTT)中餐后葡萄糖水平降低。尽管FSG和OGTT应答在2周时间中改善，但是相同时间内显示尿量未增加。在此试验中未测定到患者的血清尿酸水平。
在达帕格列净PGS延长治疗的患者中观察到尿量增加。在另一试验中，使糖尿病患者用2.5mg、5mg、10mg、20mg和50mg达帕格列净PGS治疗12周(N＝389，体重指数(BMI)＞30，糖基化血红蛋白HbA1C水平约7.7-8.0％)。治疗12周以后，患者每天尿中排泄50-60g葡萄糖，并且显示OGT改善，HbA1C水平降低(0.71-0.9％，类似于用1500mg二甲双胍治疗的患者，其显示HbA1C水平为0.73％)。
重要的是，用达帕格列净PGS治疗12周的患者显示尿量增加5-20％。此外，在12周治疗之后，接受达帕格列净PGS的患者在所有浓度下均显示血清尿酸水平减少。参见表5。平均的血清尿酸水平减少约为1mg/dL，而接受安慰剂的患者显示血清尿酸减少仅为0.16mg/dL。因此，达帕格列净PGS减少血清尿酸水平，并且可用于高尿酸血症的治疗。
表5在12周治疗之后达帕格列净PGS减少个体中的血清尿酸
Figure BPA00001306918000281
数值是均值±标准偏差。

Claims (15)

1.治疗哺乳动物高尿酸血症的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的钠葡萄糖载体2(SGLT2)抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中该哺乳动物是人。
3.权利要求2的方法，其中人患有高尿酸血症所致的痛风，并且该用于治疗高尿酸血症的方法预防人痛风的症状。
4.权利要求1的方法，所述方法进一步包括给所述哺乳动物施用碳水化合物补剂，其中该碳水化合物补剂是在该SGLT2抑制剂之前、之后或同时施用的。
5.权利要求1的方法，进一步包括给所述哺乳动物施用尿酸合成抑制剂，其中该尿酸合成抑制剂是在该SGLT2抑制剂之前、之后或同时施用的。
6.权利要求4的方法，其中该尿酸合成抑制剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂。
7.权利要求1的方法，其中该SGLT2抑制剂是C-芳基葡萄糖苷或O-芳基葡萄糖苷。
8.权利要求7的方法，其中该SGLT2抑制剂是C-芳基葡萄糖苷。
9.权利要求1的方法，其中该SGLT2抑制剂是以足以治疗高尿酸血症而不诱发低血糖症的量施用的。
10.权利要求1的方法，其中该SGLT2抑制剂是
Figure FPA00001306917900011
或其药学可接受的盐、立体异构体或前药酯
其中
R1、R2和R2a独立地是氢、OH、OR5、烷基、CF3、OCHF2、OCF3、SR5i或卤素，或者R1、R2和R2a中的两个与它们连接的碳一起形成成环的五、六或七元碳环或杂环，该杂环在环中可含有1-4个杂原子，它们是N、O、S、SO和/或SO2；
R3和R4独立地是氢、OH、OR5a、O芳基、OCH2芳基、烷基、环烷基、CF3、-OCHF2、-OCF3、卤素、-CN、-CO2R5b、-CO2H、COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5h)R6d、-CONR6R6a、-NHCOR5c、-NHSO2R5d、-NHSO2芳基、芳基、-SR5e、-SOR5f、-SO2R5g、-SO2芳基，或者五、六或七元碳环或杂环，该杂环在环中可含有1-4个杂原子，它们是N、O、S、SO和/或SO2，或者R3和R4与它们连接的碳一起形成成环的五、六或七元碳环或杂环，该杂环在环中可含有1-4个杂原子，它们是N、O、S、SO和/或SO2；
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h和R5i独立地是烷基；
R6、R6a、R6b、R6c和R6d独立地是氢、烷基、芳基、烷基芳基或环烷基，或者R6和R6a与它们连接的氮一起形成成环的五、六或七元杂环，该杂环在环中可含有1-4个杂原子，它们是N、O、S、SO和/或SO2；
A是O、S、NH或(CH2)n，其中n是0-3，或其药学可接受的盐、立体异构体或前药酯；
条件是当A是(CH2)n其中n是0、1、2或3，或者A是O，并且R1、R2和R2a中的至少一个是OH或OR5时，则R1、R2和R2a中的至少一个是CF3、OCF3或OCHF2和/或R3和R4中的至少一个是CF3、-OCHF2、-OCF3、-CN、-CO2R5b、CH(OR5h)R6d、CH(OH)R6c、COR6b、-NHCOR5c、-NHSO2R5d、-NHSO2芳基、芳基、-SR5e、-SOR5f、-SO2R5g或-SO2芳基。
11.权利要求1的方法，其中该SGLT2抑制剂是
Figure FPA00001306917900021
或其立体异构体或前药酯。
12.权利要求1的方法，其中该SGLT2抑制剂是
Figure FPA00001306917900031
13.权利要求1的方法，其中该SGLT2抑制剂是
Figure FPA00001306917900032
或其立体异构体或前药酯。
14.一种药物组合物，其包含SGLT2抑制剂和尿酸合成抑制剂或者碳水化合物补剂。
15.权利要求14的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂是
Figure FPA00001306917900033
或立体异构体，或其药学可接受的盐，或其丙二醇溶剂合物。
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