CN108125963B - 聚普瑞锌直肠给药制剂及制备溃疡性结肠炎药物的应用 - Google Patents
聚普瑞锌直肠给药制剂及制备溃疡性结肠炎药物的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种聚普瑞锌直肠给药制剂及制备溃疡性结肠炎药物的应用，本发明提供一种聚普瑞锌的新用途，即聚普瑞锌在制备可恢复溃疡性结肠炎的药物中的应用；并且基于目前聚普瑞锌制剂的单一，本发明提供一种聚普瑞锌的新剂型，为通过肛门给药的灌肠剂或栓剂，本发明提供的直肠给药制剂性质稳定，具有非常好的粘膜渗透性，和低的刺激性。
Description
技术领域
本发明属于药物用途领域，特别涉及一种聚普瑞锌直肠给药制剂及制备溃疡性结肠炎药物的应用。
背景技术
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的发病机制目前尚不明确，它是一种慢性，复发性肠道炎症性疾病，其特征为弥漫性炎症和溃疡，对UC的临床治疗的主要目标为改善粘膜共生菌群与肠粘膜之间相互作用；阻止淋巴细胞活化；上调或产生调节性T细胞，抑制炎症反应；抑制炎性细胞因子；并修复受损粘膜。UC患者常出现直肠黏膜水样或血性腹泻。一般而言，中度至重度活动性UC通过静脉注射糖皮质激素(CS)进行治疗，但单独的CS治疗需要较长的时间才能达到黏膜愈合。
聚普瑞锌是锌的L-肌肽络合物，其化学名为聚2-(S)-[μ-[Nα(3-氨基丙酰基)-L-组氨酸(2-)-N1，N2，O:Nτ]-锌]。L-肌肽是由β-苯丙胺酸和L-组氨组成的二肽，它是一种抗氧化剂。锌可以促进伤口愈合。聚普瑞锌是由日本Hamari新药工业株式会社开发的最新一代抗胃溃疡药物，它是第一个用于临床的含锌化合物，该药于1994年以商品名Promac在日本上市，剂型为颗粒，其主要用途包括用于治疗胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、结肠癌等，未见聚普瑞锌用于治疗可恢复溃疡性结肠炎的报道。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种聚普瑞锌的新用途，并且基于目前聚普瑞锌制剂的单一，本发明提供一种聚普瑞锌的新剂型。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种聚普瑞锌在制备可恢复溃疡性结肠炎的药物中的应用。
进一步的改进，聚普瑞锌可以口服给药或直肠给药，优选为直肠给药，通过直肠给药的剂型为栓剂或灌肠剂。
本发明另一方面提供一种直肠给药制剂，所述直肠给药制剂为栓剂或灌肠剂，优选为栓剂，所述栓剂包括如下重量份的各成分：
聚普瑞锌 1.5-2
栓剂基质 2.7-6
甘油 1-3.5。
进一步的改进，所述栓剂基质包括如下重量份的各组分：
硬脂酰乳酸钙 1-2.5
微晶纤维素 0.2-0.5
卡波姆 1.5-3。
进一步的改进，栓剂基质是通过如下方法制备得到的：
将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质。
本发明提供一种聚普瑞锌的新剂型，通过直肠给药的栓剂，该栓剂采用了由硬脂酰乳酸钙、微晶纤维素和卡波姆组成的混合物，其可显著提高栓剂的稳定性，使其具有适宜的硬度。
进一步的改进，所述栓剂还包括重量份为1.2-2.5份的磷脂酰丝氨酸复合物。
优选地，所述磷脂酰丝氨酸复合物包括如下重量份的各成分：
磷脂酰丝氨酸 0.8-1.5
松香甘油酯 0.4-1。
进一步的改进，所述磷脂酰丝氨酸复合物是通过如下方法制备得到的：磷脂酰丝氨酸溶于乙醇中，于旋转蒸发仪上减压蒸发成膜，将松香甘油酯溶于水中，制得水溶液，将成的膜溶于水溶液中，经水化后，过滤，制得磷脂酰丝氨酸复合物。
本发明通过在栓剂中加入磷脂酰丝氨酸复合物，可以显著提高栓剂的粘膜渗透性。
进一步的改进，所述栓剂还包括重量份数为0.2-0.5份的普鲁兰和0.1-0.3份的硬脂酸镁。
本发明通过在栓剂中加入普鲁兰和硬脂酸镁可以显著降低栓剂对粘膜的刺激性
本发明另一方面提供一种制备直肠给药制剂的方法，该方法包括如下步骤：
a.制备栓剂基质；
b.制备磷脂酰丝氨酸复合物；
c.将栓剂基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入甘油，继续搅拌，加入聚普瑞锌和磷脂酰丝氨酸复合物，混合均匀，制得熔融物，将熔融物灌注在塑料定型栓壳中，冷却定型，制得栓剂。
进一步的改进，栓剂基质的制备方法为：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质；优选地，所述磷脂酰丝氨酸复合物的制备方法为：磷脂酰丝氨酸溶于乙醇中，于旋转蒸发仪上减压蒸发成膜，将松香甘油酯溶于水中，制得水溶液，将成的膜溶于水溶液中，经水化后，过滤，制得磷脂酰丝氨酸复合物。
进一步的改进，所述直肠给药制剂为灌肠剂，所述灌肠剂包括如下重量份的各成分：
通过在灌肠剂中加入硬脂酸钠、异丙醇胺和甘露醇的混合物可显著提高灌肠剂的生物粘附性。
本发明另一方面提供一种直肠给药制剂在制备可恢复溃疡性结肠炎的药物中的应用。
本发明提供一种聚普瑞锌的新用途，其可以通过治疗可恢复溃疡性结肠炎；此外本发明提供的聚普瑞锌直肠给药制剂具有很高的稳定性，粘膜渗透性和低的粘膜刺激性。
附图说明
图1聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎模型体重影响；
图2聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎模型AKT表达影响；
图3聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠诱导小鼠溃疡性结肠炎模型组织病理学观察。
具体实施方式
实施例1一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
聚普瑞锌 1.5g
栓剂基质 2.7g
甘油 1g
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 1g
微晶纤维素 0.2g
卡波姆 1.5g。
实施例2一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
聚普瑞锌 1.6g
栓剂基质 3.8g
甘油 1.5g
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 1.5g
微晶纤维素 0.3g
卡波姆 2g。
实施例3一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
聚普瑞锌 2g
栓剂基质 6g
甘油 3.5g
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 2.5g
微晶纤维素 0.5g
卡波姆 3g
栓剂基质是通过如下方法制备得到的：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质。
实施例4一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
聚普瑞锌 2g
栓剂基质 6g
甘油 3.5g
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 2.5g
微晶纤维素 0.5g
卡波姆 3g
该栓剂的制备方法为：
a.制备栓剂基质：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质；
b.将栓剂基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入甘油，继续搅拌，加入聚普瑞锌，混合均匀，制得熔融物，将熔融物灌注在塑料定型栓壳中，冷却定型，制得栓剂。
实施例5一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 1.5g
微晶纤维素 0.2g
卡波姆 1.5g
所述磷脂酰丝氨酸复合物由如下重量的成分组成：
磷脂酰丝氨酸 0.9g
松香甘油酯 0.6g。
实施例6一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 2g
微晶纤维素 0.3g
卡波姆 2g
所述磷脂酰丝氨酸复合物由如下重量的成分组成：
磷脂酰丝氨酸 1.4g
松香甘油酯 0.4g。
实施例7一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 1.5g
微晶纤维素 0.3g
卡波姆 2g
所述磷脂酰丝氨酸复合物由如下重量的成分组成：
磷脂酰丝氨酸 0.8g
松香甘油酯 0.4g
栓剂基质是通过如下方法制备得到的：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质；
磷脂酰丝氨酸复合物是通过如下方法制备得到的：磷脂酰丝氨酸溶于乙醇中，磷脂酰丝氨酸和乙醇的重量比为1:1.05；于旋转蒸发仪上减压蒸发成膜，将松香甘油酯溶于水中制得水溶液，松香甘油酯和水的重量比为1:1.2，将成的膜溶于水溶液中，经水化后，过滤，制得磷脂酰丝氨酸复合物。
实施例8一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 2g
微晶纤维素 0.4g
卡波姆 2.5g
所述磷脂酰丝氨酸复合物由如下重量的成分组成：
磷脂酰丝氨酸 1.5g
松香甘油酯 1g
该栓剂的制备方法为：
a.制备栓剂基质：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质；
b.制备磷脂酰丝氨酸复合物：将磷脂酰丝氨酸溶于乙醇中，于旋转蒸发仪上减压蒸发成膜，将松香甘油酯溶于水中，制得水溶液，将成的膜溶于水溶液中，经水化后，过滤，制得磷脂酰丝氨酸复合物；
c.将栓剂基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入甘油，继续搅拌，加入聚普瑞锌和磷脂酰丝氨酸复合物，混合均匀，制得熔融物，将熔融物灌注在塑料定型栓壳中，冷却定型，制得栓剂。
实施例9一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 1.7g
微晶纤维素 0.4g
卡波姆 2.2g
所述磷脂酰丝氨酸复合物由如下重量的成分组成：
磷脂酰丝氨酸 1.3g
松香甘油酯 0.7g。
实施例10一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 2g
微晶纤维素 0.3g
卡波姆 2.5g
所述磷脂酰丝氨酸复合物由如下重量的成分组成：
磷脂酰丝氨酸 1g
松香甘油酯 0.5g。
实施例11一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 2.5g
微晶纤维素 0.4g
卡波姆 2.5g
所述磷脂酰丝氨酸复合物由如下重量的成分组成：
磷脂酰丝氨酸 1.2g
松香甘油酯 0.8g
栓剂基质是通过如下方法制备得到的：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质；
磷脂酰丝氨酸复合物是通过如下方法制备得到的：磷脂酰丝氨酸溶于乙醇中，磷脂酰丝氨酸和乙醇的重量比为1:1.05；于旋转蒸发仪上减压蒸发成膜，将松香甘油酯溶于水中制得水溶液，松香甘油酯和水的重量比为1:1.2，将成的膜溶于水溶液中，经水化后，过滤，制得磷脂酰丝氨酸复合物。
实施例12一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 2g
微晶纤维素 0.4g
卡波姆 2.5g
所述磷脂酰丝氨酸复合物由如下重量的成分组成：
磷脂酰丝氨酸 1.2g
松香甘油酯 1g
该栓剂的制备方法为：
a.制备栓剂基质：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质；
b.制备磷脂酰丝氨酸复合物：将磷脂酰丝氨酸溶于乙醇中，于旋转蒸发仪上减压蒸发成膜，将松香甘油酯溶于水中，制得水溶液，将成的膜溶于水溶液中，经水化后，过滤，制得磷脂酰丝氨酸复合物；
c.将栓剂基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入甘油，继续搅拌，加入聚普瑞锌、磷脂酰丝氨酸复合物、普鲁兰和松香甘油酯，混合均匀，制得熔融物，将熔融物灌注在塑料定型栓壳中，冷却定型，制得栓剂。
实施例13一种灌肠剂
该灌肠剂包括如下重量的各成分：
实施例14一种灌肠剂
该灌肠剂包括如下重量的各成分：
实施例15一种灌肠剂
该灌肠剂包括如下重量的各成分：
该灌肠剂的制备方法为：将甘露醇置于40℃水浴中加热，趁热加入硬脂酸钠和异丙醇胺，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将聚普瑞锌溶于水和甘油中获得混合物，将混合物加入到均匀物内，于5000转/min条件下，搅拌15min，制得灌肠剂。
对照例1一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
聚普瑞锌 2g
栓剂基质 6g
甘油 3.5g
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
甲基纤维素 2.5g
微晶纤维素 0.5g
卡波姆 3g
栓剂基质是通过如下方法制备得到的：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入甲基纤维素，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质。
对照例2一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
聚普瑞锌 2g
栓剂基质 6g
甘油 3.5g
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 2.5g
卡波姆 3g
栓剂基质是通过如下方法制备得到的：将卡波姆和硬脂酰乳酸钙混合均匀，制得凝胶基质。
对照例3一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
聚普瑞锌 2g
栓剂基质 6g
甘油 3.5g
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 2.5g
微晶纤维素 0.5g
海藻酸钠 3g
栓剂基质是通过如下方法制备得到的：将硬脂酰乳酸钙、微晶纤维素和海藻酸钠混合均匀，制得栓剂基质。
对照例4一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 1.5g
微晶纤维素 0.3g
卡波姆 2g
所述卵磷脂复合物由如下重量的成分组成：
卵磷脂 0.8g
柠檬酸三乙酯 0.4g
栓剂基质是通过如下方法制备得到的：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质；
磷脂酰丝氨酸复合物是通过如下方法制备得到的：卵磷脂溶于乙醇中，卵磷脂和乙醇的重量比为1:1.05；于旋转蒸发仪上减压蒸发成膜，将柠檬酸三乙酯溶于水中制得水溶液，柠檬酸三乙酯和水的重量比为1:1.2，将成的膜溶于水溶液中，经水化后，过滤，制得卵磷脂复合物。
对照例5
该栓剂由如下重量的各成分组成：
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 1.5g
微晶纤维素 0.3g
卡波姆 2g
所述磷脂酰丝氨酸复合物由如下重量的成分组成：
磷脂酰丝氨酸 0.8g
松香甘油酯 0.4g
栓剂基质是通过如下方法制备得到的：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质；
磷脂酰丝氨酸复合物是通过如下方法制备得到的：将磷脂酰丝氨酸和松香甘油酯混合均匀，制得磷脂酰丝氨酸复合物。
对照例6一种栓剂
该栓剂由如下重量的各成分组成：
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 2.5g
微晶纤维素 0.4g
卡波姆 2.5g
所述磷脂酰丝氨酸复合物由如下重量的成分组成：
磷脂酰丝氨酸 1.2g
松香甘油酯 0.8g
栓剂基质是通过如下方法制备得到的：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质；
磷脂酰丝氨酸复合物是通过如下方法制备得到的：磷脂酰丝氨酸溶于乙醇中，磷脂酰丝氨酸和乙醇的重量比为1:1.05；于旋转蒸发仪上减压蒸发成膜，将松香甘油酯溶于水中制得水溶液，松香甘油酯和水的重量比为1:1.2，将成的膜溶于水溶液中，经水化后，过滤，制得磷脂酰丝氨酸复合物。
对照例7
该栓剂由如下重量的各成分组成：
所述栓剂基质由如下重量的成分组成：
硬脂酰乳酸钙 2.5g
微晶纤维素 0.4g
卡波姆 2.5g
所述磷脂酰丝氨酸复合物由如下重量的成分组成：
磷脂酰丝氨酸 1.2g
松香甘油酯 0.8g
栓剂基质是通过如下方法制备得到的：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质；
磷脂酰丝氨酸复合物是通过如下方法制备得到的：磷脂酰丝氨酸溶于乙醇中，磷脂酰丝氨酸和乙醇的重量比为1:1.05；于旋转蒸发仪上减压蒸发成膜，将松香甘油酯溶于水中制得水溶液，松香甘油酯和水的重量比为1:1.2，将成的膜溶于水溶液中，经水化后，过滤，制得磷脂酰丝氨酸复合物。
对照例8一种灌肠剂
该灌肠剂包括如下重量的各成分：
该灌肠剂的制备方法为：将甘露醇置于40℃水浴中加热，趁热加入异丙醇胺，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将聚普瑞锌溶于水和甘油中获得混合物，将混合物加入到均匀物内，于5000转/min条件下，搅拌15min，制得灌肠剂。
对照例9一种灌肠剂
该灌肠剂包括如下重量的各成分：
该灌肠剂的制备方法为：将麦芽糖醇置于40℃水浴中加热，趁热加入硬脂酸钙和氯化胆碱，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将聚普瑞锌溶于水和甘油中获得混合物，将混合物加入到均匀物内，于5000转/min条件下，搅拌15min，制得灌肠剂。
对照例10一种灌肠剂
该灌肠剂包括如下重量的各成分：
该灌肠剂的制备方法为：将聚普瑞锌、硬脂酸钠、异丙醇胺和甘露醇溶于水和甘油的混合物中，搅拌均匀，制得灌肠剂。
实验例1聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎治疗作用实验
一.实验目的
用ICR小鼠灌胃6％葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导产生可恢复溃疡性结肠炎(UC)动物模型，观察聚普瑞锌对UC治疗效果和初步治疗机制。
二.材料和方法
1.实验用聚普瑞锌颗粒：聚普瑞锌颗粒，规格0.5g(含原料药75mg)/袋，产品批号25-160512，生产日期20160518，有效期至2018年5月17日，吉林省博大伟业制药有限公司生产，批准文号，国药准字H20120091，实验前用pH6.8介质液配制(取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用蒸馏水稀释至1000ml，摇匀)，小鼠灌肠给药。
2.阳性对照药：美沙拉嗪肠溶片，规格0.25g原料/片，产品批号170306，生产日期170303，有效期至2019年2月，批准文号，国药准字H19980148，葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司产品。实验前用乳钵研细后加无菌0.9％氯化钠注射液配制，小鼠灌肠给药。
3.无菌氯化钠注射液：无菌0.9％氯化钠注射液，华润双鹤药业股份有限公司产品，批号F201611075，生产日期2016年11月，有效期至2019年11月，国药准字H11021191，规格250ml含氯化钠2.25g。
4.葡聚糖硫酸钠(Dextran Sulfate Sodium Sult，MW 36000～50000，DSS)：上海翊圣生物科技有限公司产品，Lot No D97990，白色或灰白色粉末。
5.动物：ICR小鼠，雄，18-22g，SPF级动物，中国食品药品检定研究院提供，实验动物质量合格证号：SCXK(京)2014-0013。
6.动物饲养：居住在中国医学科学院肿瘤研究所肿瘤医院实验动物室。实验动物使用许可证号：SYXK(京)2014-0003。
7.小鼠核因子κB(NF-κB)ELISA检测试剂盒试剂盒：北京冬歌博业生物科技有限公司产品。
8.小鼠肿瘤坏死因子α(TNF-α)ELISA检测试剂盒：北京冬歌博业生物科技有限公司产品。
9.仪器设备：
超净工作台：北京新城县梁家营净化设备厂生产。
奥豪斯电子精密天平：量程范围0.01～510g，U.S.A OHAUS corp产品。日本NIKON倒置显微镜、Olympus/PM-6显微镜。
酶标仪：瑞士帝肯IF50型。
制冰机：AF10SCOTSMAN,美国产品。
去离子水仪：PALL，Purelab Plus，美国产品。
电泳仪：北京六一仪器厂。
医用净化工作台，CJ-2F型，净化等级100级(美国联邦标准209E)，平均菌落数≤0.5个/皿·时，平均风速0.4±20％，噪声≦62dB(A)，振动≦3μm(X，Y，Z方向)，苏州市冯氏实验动物设备有限公司产品。给药方式
实验开始，每天3次给予6％DSS，给药共7天；聚普瑞锌每天1次，共10天，或美沙拉嗪每天1次，共10天，给药第11天处死小鼠。10.实验方法：将从动物场购买ICR小鼠随机分为如下5组，每组8只，分组结果见表1。
表1实验分组(n＝8)
实验鼠，葡聚糖硫酸钠每日早8点，午12点，下午4点共灌胃3次，6％DSS，3.6g/kg/天，连续7天。阳性药组美沙拉嗪肠溶片每日固定时间灌肠1次，共10次，300mg/kg。聚普瑞锌颗粒药每日固定时间灌肠1次，共10次，高剂量组120mg/kg，低剂量组60mg/kg。实验动物每日观察，实验时间10天，末次给药后约24小时，取血清测小鼠核因子κB和小鼠肿瘤坏死因子α，处死动物，称体重后取每只实验鼠固定部位结肠，10％福尔马林固定，HE染色，光镜观察组织变化；同时取固定部位结肠组织Western Blot测定AKT和P-AKT及HSP70表达。
聚普瑞锌颗粒对小鼠血中核因子κB的影响：试剂盒采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA)。于预先包被核因子κB(NF-κB)抗体包被微孔中，依次加入标本、标准品、HRP标记的检测抗体，经过温育并彻底洗涤。用底物TMB显色，TMB在过氧化物酶的催化下转化成蓝色，并在酸作用下转化成最终黄色。颜色深浅和样品中的核因子κB(NF-κB)呈正相关，用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(OD值)，分别计算各组样品浓度。
聚普瑞锌颗粒对小鼠血中肿瘤坏死因子α的影响：试剂盒采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA)。于预先包被肿瘤坏死因子α(TNF-α)抗体包被微孔中，依次加入标本、标准品、HRP标记的检测抗体，经过温育并彻底洗涤。用底物TMB显色，TMB在过氧化物酶催化下转化成蓝色，并在酸作用下转化成最终黄色。颜色深浅和样品中的肿瘤坏死因子α(TNF-α)呈正相关，用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(OD值)，分别计算各组样品浓度。
Western Blot检测小鼠结肠组织AKT，P-AKT，HSP70表达
1.组织：取EP管，分别称重标记，把组织剪切成小块装入EP管中，称重。按每20毫克组织加200-400微升的比例加入裂解液(如裂解不完全，可以适当增加裂解液的用量；如需要的蛋白样品浓度较高，可以适当减少裂解液的用量)。用手握式电动组织细胞匀浆器匀浆约1分钟或直至充分裂解。12000转离心10分钟，取上清。
2.蛋白样品变性、电泳：由-80℃冰箱取出提取的总蛋白样品，立即插入冰中(减少蛋白降解)待其融化；根据蛋白定量结果，加入相应体积的总蛋白样品与5×蛋白质凝胶电泳上样缓冲液,轻轻混合，95℃变性10分钟，立即插入冰中待用；将样品轻轻加至凝胶孔中，电泳仪设置成稳压状态，接通电源，将电压调至80V使样品通过浓缩胶与分离胶(电压约8V/cm)。电泳使染料至分离胶适当位置，结束电泳。
3.凝胶转膜及其检测：凝胶电泳结束后，将凝胶上分离到的蛋白条带通过转移电泳方式转印至固相支持物上，然后分别用非标记一抗及辣根过氧化物酶标记的二抗对其进行孵育、检测。用image J软件分析灰度值。肉眼观察：
(1)处死前记录观察动物一般活动，体重、腹泻情况。
(2)固定时间记录体重变化。
(3)固定时间观察小鼠腹泻情况，根据文献报道方法，进行评分，评分标准如下：
0.未有腹泻；1.轻度腹泻(肛周染色)；2.中度腹泻(后腿上部及下腹部染色)；3.重度腹泻(后腿全部染色，整个腹部染色或肛门处有持续排便现象)。
小鼠实验全过程在具屏障系统动物饲养室内完成。饲养室温度20～25℃、日温差≤3℃，相对湿度40～60％、光照12小时明暗交替，空气洁净度为100级，氨浓度≤14mg/m3，噪声≤60分贝，工作照度为150-300LX，动物照度为100-200LX。鼠食用灭菌鼠饲料，生产厂商为北京科澳协力饲料有限公司，许可证号SCXK(京)2014-0010，执行标准GB14924.3-2001。小鼠自由饮用过滤消毒水。动物饲养室实验设施合格证号SYXK(京)2002-0016。
11.统计方法：数据用
表示，组间比较采用t检验，p值<0.05为差异显著，p值<0.01为差异非常显著，有统计学意义。
三.实验结果
1.实验动物一般活动观察，在实验过程中，观察除正常对照组外，实验组小鼠在给DSS后体重均有不同程度的下降，活动减少等表现。正常对照组小鼠活动正常。在实验过程中，各组小鼠均未有死亡。
2.DSS对小鼠灌胃给药第3天后，小鼠体重增长缓慢，与正常对照组小鼠体重比较差异极显著P<0.01，聚普瑞锌灌肠给药对DSS导致体重降低影响作用较小，体重恢复不明显，实验结果见表2，图1。
3.DSS对小鼠灌胃给药后小鼠出现腹泻，聚普瑞锌灌肠给药对DSS导致小鼠腹泻具有抑制作用，聚普瑞锌120mg/kg体重治疗组与DSS模型组比较差异显著，P<0.05，腹泻较轻。实验结果见表3。
4.聚普瑞锌对DSS导致溃疡性结肠炎(UC Ulcerative colitis)动物模型炎症因子TNF-α，NF-κB升高有降低作用，统计学比较差异显著。聚普瑞锌对DSS导致溃疡性结肠炎动物模型HSP降低有升高作用，对炎症信号通路AKT磷酸化具有抑制作用，实验结果见表4，图2。
5.聚普瑞锌对DSS导致溃疡性结肠炎动物模型血象影响，DSS所致小鼠UC症状及病理表现相似于人类UC，炎症伴有外周血白细胞及中性粒细胞增高与人类UC类似。本次实验结果显示DSS模型组WBC，NEUT％升高，聚普瑞锌给药后对WBC，NEUT％有降低作用，实验结果见表5。
6.聚普瑞锌对DSS导致溃疡性结肠炎模型组织病理学观察显示，DSS组结肠绒毛排列不规则，炎症细胞明显增加，黏膜损伤。聚普瑞锌治疗组病理学观察光镜下显示，绒毛形态完整，绒毛有明显恢复的趋势，实验结果见图3，镜下观察，a结肠组织黏膜完整结构正常，细胞排列整齐；b黏膜细胞形态破坏，炎症细胞浸润；c细胞结构较完整；d细胞排列整齐，细胞萎缩；e腺体细胞排列整齐，结构清楚。
表2聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎模型体重影响(n＝8)
*与正常对照比较p<0.01。
表3聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎模型腹泻影响(n＝8)
0.未有腹泻；1.轻度腹泻(肛周染色)；2.中度腹泻(后腿上部及下腹部染色)；3.重度腹泻(后腿全部染色，整个腹部染色或肛门处有持续排便现象)。
*与DSS模型对照组比较P<0.05，**与DSS模型对照组比较P>0.05。
表4聚普瑞锌对DSS诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎模型TNF-α和NF-κB及AKT表达影响(n＝8)
*与正常对照组比较P<0.01，**与DSS模型组比较P<0.01，与正常对照组比较P>0.05，#与正常对照组比较P<0.01，与DSS模型组比较P<0.05，**与DSS模型组比较P<0.01，与正常对照组比较P>0.05，##与正常对照组比较P<0.05，与DSS模型组比较P<0.05。
表5聚普瑞锌对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导小鼠可恢复溃疡性结肠炎模型血象影响(n＝8)
*与正常对照组比较P<0.05，**与模型对照组比较P<0.05。
实验例2栓剂稳定性实验
2.1栓剂的加速稳定性实验
取本发明实施例3，对照例1-3的栓剂，均在恒温40℃±2℃下，相对湿度为75％±5％的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测栓剂的性状、含L-肌肽的标示量(％)、总杂质含量，结果见表6。
表6本发明栓剂的加速试验结果
从表中可看出，本发明实施例3所述的栓剂，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述栓剂的颜色、含有L-肌肽的标示量、总杂质含量均未发生明显的变化；而对照例1-3的栓剂在高湿下放置，颜色发生变化，栓剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂现象；并且所述栓剂中L-肌肽的含量显著下降，总杂质含量提高；表明本发明提供的栓剂稳定性高。
1.2长期试验
取本发明实施例3，对照例1-3的栓剂，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置24个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个、24个月取样，检测栓剂的性状、含L-肌肽的标示量(％)、总杂质含量，试验结果见表7。
表7本发明栓剂的长期试验结果
从表中可看出本发明提供的栓剂，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述栓剂的颜色、含有L-肌肽的标示量、总杂质含量均未发生明显的变化；而对照例1-3栓剂长时间放置后，栓剂颜色发生变化，栓剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂；并且栓剂中L-肌肽的含量显著下降，总杂质含量显著提高；表明本发明提高的栓剂性质稳定。
实验例2体外粘膜吸收试验
实验方法：取成年雄性大鼠，处死，剥离肛门皮肤粘膜，置于生理盐水中备用，采用Franz扩散池，有效渗透面积为0.6cm2，接收介质为生理盐水，接受池体积为5mL。
将处理后的大鼠肛门粘膜均匀分成等面积的7块，分为试验1组、试验2组、对照1-5组，试验1组的皮肤粘膜块涂覆本发明实施例7的栓剂，对照1-2组的皮肤粘膜块分别涂覆对照例4-5的栓剂；每块皮肤各涂覆0.2g栓剂；试验2组涂覆实施例15的灌肠剂，对照3-5组分别涂覆对照例8-10的灌肠剂，每块涂覆2mL；将涂覆的皮肤块置于供给池中于37℃、500r/min进行透皮试验，分别于0.5、1、2、4、6、8、10、12h将全部接受液去除(同时补充等量生理盐水)，8000r/min离心10min，取上清液，采用台盼蓝染色法计算外泌体的个数，计算单位面积累积经皮渗透量Qn，以Qn对时间t作图，并对曲线中的直线部分线性回归，所得直线斜率即稳态渗透速率Js(μg/cm2·h)，结果见表8。
表8体外透皮吸收试验结果(n＝3)
从表中可以看出，在栓剂中加入磷脂酰丝氨酸复合物可显著提高栓剂粘膜渗透性，本发明制备的灌肠剂也具有非常好的粘膜渗透性。
实验例3体外皮肤粘膜刺激性实验
取成年健康家兔8只，雌雄各半，体重2-2.1kg，将取家兔肛门皮肤粘膜约为9cm2。随机分为3组，试验1组、对照1组和对照2组，试验1组家兔涂覆实施例11的栓剂，对照1组涂覆对照例6的栓剂，对照2组涂覆对照例7的栓剂，连续涂覆7天，于1、24、48、72h结果观察涂覆处有无红斑和水肿等症状，按照表9进行评分，结果见表10。
表9皮肤刺激反应评分标准
表10栓剂刺激性评分结果
表明本发明在栓剂中加入普鲁兰和硬脂酸镁的混合物可以降低栓剂对肝门粘膜的刺激性。
Claims (7)
1.一种直肠给药制剂，其特征在于，所述直肠给药制剂为栓剂，所述栓剂包括如下重量份的各成分：
聚普瑞锌 1.5-2
栓剂基质 2.7-6
甘油 1-3.5；
所述栓剂基质包括如下重量份的各组分：
硬脂酰乳酸钙 1-2.5
微晶纤维素 0.2-0.5
卡波姆 1.5-3。
2.如权利要求1所述的直肠给药制剂，其特征在于，所述栓剂还包括重量份为1.2-2.5份的磷脂酰丝氨酸复合物，所述磷脂酰丝氨酸复合物包括如下重量份的各成分：
磷脂酰丝氨酸 0.8-1.5
松香甘油酯 0.4-1 。
3.如权利要求2所述的直肠给药制剂，其特征在于，所述栓剂还包括重量份数为0.2-0.5份的普鲁兰和0.1-0.3份的硬脂酸镁。
4.一种制备权利要求2所述的直肠给药制剂的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a.制备栓剂基质；
b.制备磷脂酰丝氨酸复合物；
c.将栓剂基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入甘油，继续搅拌，加入聚普瑞锌和磷脂酰丝氨酸复合物，混合均匀，制得熔融物，将熔融物灌注在塑料定型栓壳中，冷却定型，制得栓剂。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述栓剂基质的制备方法为：将卡波姆置于60℃水浴中加热，趁热加入硬脂酰乳酸钙，转速为2000转/min，搅拌20min，获得均匀物，将微晶纤维素溶于液体石蜡中，制得油相，将均匀物加入到油相中，剪切机乳化，静置分层，去除液体石蜡，洗涤干燥，制得栓剂基质。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述磷脂酰丝氨酸复合物的制备方法为：磷脂酰丝氨酸溶于乙醇中，于旋转蒸发仪上减压蒸发成膜，将松香甘油酯溶于水中，制得水溶液，将成的膜溶于水溶液中，经水化后，过滤，制得磷脂酰丝氨酸复合物。
7.一种权利要求1-3任一项所述的直肠给药制剂在制备可恢复溃疡性结肠炎的药物中的应用。
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