CN102497858A - 纳米颗粒替米沙坦组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及纳米结构的(纳米颗粒的)替米沙坦组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物。本发明替米沙坦的纳米颗粒具有小于约600nm的平均粒度。替米沙坦是用于控制高血压的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)。

Description

纳米颗粒替米沙坦组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及纳米结构的(纳米颗粒的)替米沙坦组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物。
本发明替米沙坦的纳米颗粒具有小于约600nm的平均粒度。替米沙坦是用于控制高血压的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)。
发明背景
A.有关纳米颗粒形成/产生的背景
用于制药应用的纳米颗粒的研发涉及用于研发递药系统专用溶液的新技术的出现。递药系统应积极地影响药物或其他相关化学物质在体内的吸收、分布、代谢和排泄的速率。此外，递药系统应使得药物结合其靶标受体并且影响该受体的信号传导和活性。递药材料应与特定的药物相容、易于与之结合并且能够在使用后降解成通过正常排泄途径代谢或排出的部分。
不同的方法用于生产纳米颗粒形式的活性成分(API)。
替米沙坦组合物描述在US 20020094997、US2009/0030057 Al、US20090012140和EP 1797872 Al专利申请中。
例如，正如本领域公知的，可以使用研磨、匀化、沉淀技术或超临界流体技术制备API纳米颗粒。纳米颗粒组合物的制备方法还描述在US5,718,388、US 5,862,999、US 5,665,331、US 5,543,133、US 5,534,270中。
B.有关替米沙坦的背景
替米沙坦在化学上描述为4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-联-1H-苯并咪唑基]-1’-基)甲基]-[1，1’-联苯]-2-甲酸。其实验式为C33H30O2，其分子量为514.63，其结构式为：
Figure BDA0000136008360000021
替米沙坦是白色至浅微黄色固体。它实际上不溶于水且在pH 3-9微溶于强酸(除外不溶于盐酸)，但可溶于强碱。
替米沙坦作为口服施用片剂得到，其包含20mg、40mg或80mg替米沙坦。片剂包含如下非活性成分：氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮、山梨醇和硬脂酸镁。片剂是吸湿性的并且需要防潮。
药理学特性
在口服施用后，在给药后0.5-1小时达到替米沙坦的峰值浓度(Cmax)。食物轻微地降低了替米沙坦的生物利用度，其中血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)在40mg片剂时减少约6％，在160mg剂量后减少约20％。替米沙坦的绝对生物利用度是剂量依赖性的。在40和160mg时，生物利用度分别为42％和58％。口服施用的替米沙坦的药代动力学在20-160mg剂量范围内是非线性的，其中血浆浓度(Cmax和AUC)随剂量增加大于成比例地增加。替米沙坦显示成二次指数的衰减动力学，其中末端半衰期约为24小时。每日1次给药的替米沙坦血浆浓度约为峰值血浆浓度的10-25％。替米沙坦在每日1次重复给药时具有1.5-2.0的血浆中的蓄积指数。
代谢和消除
静脉内或口服施用14C-标记的替米沙坦后，大部分施用的剂量(＞97％)通过胆汁排泄在粪便中未改变地消除；发现仅少量在尿中(分别为总放射性的0.91％和0.49％)。
替米沙坦通过缀合成药理学无活性的酰基葡糖苷酸被代谢；母体化合物的葡糖苷酸是在人血浆和尿中鉴定的唯一代谢物。在单剂量后，葡糖苷酸占血浆中测定的放射性的约11％。细胞色素P450同工酶类不牵连替米沙坦代谢。
替米沙坦的总血浆清除率＞800mL/min。显示末端半衰期和总清除率不依赖于剂量。
分布
替米沙坦高度结合血浆蛋白(＞99.5％)，主要是清蛋白和α1-酸性糖蛋白。血浆蛋白结合在使用推荐剂量达到的浓度范围内是恒定的。替米沙坦的分布容量约为500升，显示另外的组织结合。
副作用
最频繁自发报道的副作用包括：头痛、眩晕、无力、咳嗽、恶心、疲劳、虚弱、水肿、面部水肿、下肢水肿、血管神经性水肿、荨麻疹、过敏、多汗、红斑、胸痛、心房颤动、充血性心力衰竭、心肌梗死、血压升高、高血压加重、低血压(包括体位性低血压)、高钾血症、晕厥、消化不良、腹泻、疼痛、尿道感染、勃起功能障碍、背痛、腹痛、肌肉痉挛(包括腿痛性痉挛)、肌痛、心动过缓、嗜酸性细胞增多症、血小板减少症、尿酸增加、肝功异常/肝脏疾病、肾损伤，包括急性肾衰竭、贫血和CPK升高。
由于替米沙坦不溶于水，所以本领域中需要提高亲脂性/生物利用度/增加吸收/减少副作用/降低剂量/减少食物效应，以克服与现有常规替米沙坦制剂相关的问题。此外，可以通过表面修饰以减少首过效应或改变替米沙坦代谢来解决这些问题。除替米沙坦传统制剂外，透皮施用也可以缩短达到替米沙坦期望效果所需的时间。本发明满足了这一需求。
本发明的描述
本发明描述了具有提高的亲脂性/生物利用度/增加的吸收和溶出速率/减少的副作用/降低的剂量的纳米结构的(纳米颗粒的)替米沙坦组合物。
正如如下实施例中为典型的，并非每一稳定剂的组合都会导致稳定的纳米颗粒形成。发现可以通过连续流动法、优选通过基于微流体的连续流动法、使用选择的稳定剂制备稳定的替米沙坦纳米颗粒。
本发明包含具有小于约600nm平均粒度的纳米结构的替米沙坦。
本发明的纳米结构的替米沙坦具有600nm-50nm、优选200nm-50nm的平均粒度。
本发明的另一个方面是稳定的纳米结构的替米沙坦组合物，其包含：
(a)具有小于约600nm平均粒度的纳米结构的替米沙坦；和
(b)至少一种稳定剂。
用连续流动反应器、优选用基于微流体的连续流动反应器制备本发明的组合物。
在本发明的组合物中，替米沙坦的平均粒度优选为600nm-50nm，优选200nm-50nm。
在本发明的组合物中：(a)替米沙坦的存在量选自约99.5％-约0.001％、约95％-约0.1％和约90％-约0.5％重量，以替米沙坦和至少一种稳定剂的总合并重量为基准，不包括其他赋形剂；(b)稳定剂的存在量选自约0.5％-约99.999％重量、约5.0％-约99.9％重量和约10％-约99.5％重量，以替米沙坦和至少一种稳定剂的总合并干重为基准，不包括其他赋形剂；或(c)(a)和(b)的组合。
在本发明的组合物中，替米沙坦可以以结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相和共结晶及其任意多晶型的混合物形式使用。
为了制备本发明的组合物，可以使用稳定剂，包括非离子型、阴离子型、阳离子型、离子聚合物/表面活性剂和两性离子表面活性剂。本发明中还可以使用一种以上稳定剂的组合，可以用于本发明的有用的稳定剂包括、但不限于已知的有机和无机药物赋形剂。这种赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚体、天然产物和表面活性剂。
稳定剂的有代表性的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、月桂基硫酸钠、明胶、葡聚糖、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、山梨坦酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类(例如商购的
Figure BDA0000136008360000041
产品，例如
Figure BDA0000136008360000042
20和
Figure BDA0000136008360000043
80(ICI Speciality Chemicals)；聚乙二醇类(例如
Figure BDA0000136008360000044
3550和934(Union Carbide)、基于聚(甲基)丙烯酸酯的聚合物和共聚物
Figure BDA0000136008360000045
与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的乙酸乙烯基酯聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯类、甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇(PVA)、与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称作泰洛沙泊、四丁酚醛和曲拉通)、泊洛沙姆类(例如Pluronics，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；聚胺类(例如Tetronic，也称作Poloxamine，其为衍生自连续加成环氧丙烷和环氧乙烷至乙二胺的四官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，NJ.)；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、乙烯基吡咯烷酮和乙烯基乙酸酯的随机共聚物，例如Plasdone S630等。
有用的离子型稳定剂的实例包括、但不限于聚合物、生物聚合物、多糖类、纤维素制品、藻酸盐、磷脂类和非聚合物的化合物，例如两性离子稳定剂、聚-n-甲基吡啶鎓、anthryul pyridinium chloride、阳离子型磷脂类、脱乙酰壳多糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、聚甲基丙烯酸甲酯、溴化三甲铵(PMMTMABr)、苯扎氯铵、十六烷基三甲基铵溴化物、溴化己基二苯乙酮基三甲铵(HDMAB)和聚(乙烯吡咯烷酮)-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸盐。
本发明组合物的优点包括、但不限于：(1)较小的片剂或其他固体剂型大小和有益的透皮/局部应用；(2)与常规替米沙坦剂型相比得到相同药理学效果所需的较低剂量药物；(3)与常规替米沙坦剂型相比增加的生物利用度；(4)改进的药代动力学特性；(5)与相同活性化合物的常规剂型相比增加的替米沙坦溶出率；(6)替米沙坦纳米颗粒的改进的代谢。
为了制备本发明的组合物，可以使用这样的方法，包含使用一种或多种稳定剂的连续溶剂-抗溶剂沉淀或使用一种或多种稳定剂的连续化学沉淀，形成纳米颗粒，无替米沙坦形式的转化或无定形药物形成，且无预灭菌。
本发明的另一个方面在于纳米结构的替米沙坦的制备方法，包含在连续流动反应器中、在药学可接受的酸的存在下(如果需要)从包含一种或多种稳定剂的替米沙坦适合溶液中沉淀纳米结构的替米沙坦。
作为连续流动反应器，可以使用基于微流体的连续流动反应器。
所用的基于微流体的连续流动反应器描述在公开文献I.Hornyak，B.Borcsek和F.Darvas的Microfluid Nanofluid DOI10.1007/s10404-008-0257-9中。
优选通过下列步骤进行该方法：(1)将替米沙坦和任选的一种或多种稳定剂溶于适合的溶剂；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含任选一种或多种稳定剂(如果需要)的药学可接受的酸的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
该方法的另一种优选的实施方案在于，其中通过下列步骤进行该方法：(1)将替米沙坦和任选的一种或多种稳定剂溶于适合的溶剂中；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含任选一种或多种稳定剂(如果需要)的药学可接受的酸的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
最优选，通过下列步骤进行该方法：(1)将替米沙坦和一种或多种稳定剂溶于碱性氢氧化物溶液；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含含有任选一种或多种稳定剂的药学可接受的酸的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
作为溶剂，可以使用(a)彼此易溶混的两种不同溶剂，其中替米沙坦仅溶于其中之一；或(b)可以在两个步骤中使用相同的溶剂，其中替米沙坦的聚电解质复合物形成纳米结构的颗粒，实际上，限制在于所应用的稳定剂溶于所用的溶剂。
这种溶剂可以是碱性氢氧化物溶液，优选氢氧化钠溶液、二甲亚砜、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺，优选二甘醇乙醚。
作为药学可接受的酸，可以使用乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、甲酸、苯甲酸等。
纳米颗粒的替米沙坦的粒度可以受所用溶剂、流速、替米沙坦-稳定剂之比所影响。
本发明的另一个方面涉及固体纳米大小形式的替米沙坦在生物相关介质例如生理盐水溶液、pH＝2.5HCl溶液中的良好/瞬时再分散性。
本发明的另一个方面在于包含稳定的纳米颗粒替米沙坦的药物组合物或本发明的纳米颗粒的替米沙坦和任选的药学可接受的辅助材料的组合物。
可以将本发明的药物组合物配制成：(a)用于选自口服、肺、直肠、结肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、口含、鼻和局部施用的施用形式；(b)选自液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏剂、霜剂、冻干制剂、片剂、胶囊的剂型；(c)选自控释制剂、速熔制剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂和混合的速释和控释制剂的剂型；或(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。
可以通过添加不同类型的赋形剂配制用于以固体、液体、阴道、直肠、局部(粉末、软膏剂或滴剂)或局部施用等的组合物。
本发明的优选剂型是固体或液体(霜剂/软膏剂)剂型，不过，可以使用任意药学可接受的剂型。
为了口服递送入人体，还可以将纳米颗粒作为其最终剂型的水性分散体施用。这是在纳米颗粒形成后不进行进一步加工的递送方式。然而，药物或聚合物在水性环境中的稳定性差或药物的味道差可能需要将胶体颗粒掺入固体剂型，即掺入胶囊和片剂。
或者，可以将胶体颗粒的水性分散体作为液体掺入固体剂型，例如通过用胶体分散体将适合的填充剂制粒，形成颗粒。然后可以将这种颗粒填充入胶囊或压制成片剂。或者，通过在流化床中使分散体在例如作为载体的糖丸上成层，可以形成纳米颗粒的固体形式。这些生产片芯或颗粒或丸粒的方式后进行包衣步骤，以展示薄膜包衣片或作为最终剂型的胶囊中的薄膜包衣颗粒。
适合于胃肠外注射的组合物可以包含生理学可接受的无菌水或非水溶液、分散液、混悬液或乳剂和再溶解成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水和非水载体的实例为稀释剂、溶剂或媒介物，包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类，例如油酸乙酯。例如，可以通过使用包衣衣料例如卵磷脂、就分散体而言通过维持所需的粒度和通过使用表面活性剂维持适合的流动性。
用于口服施用的固体剂型包括、但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性剂与至少一种成分之一混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚(乙烯吡咯烷酮)、蔗糖和阿拉伯树胶；(d)保湿剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、一些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶出阻滞剂，例如石蜡；(g)吸收促进剂，例如季胺类化合物；(h)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和j)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除替米沙坦外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂。典型的乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯类或这些物质的混合物等。
除这种惰性稀释剂外，组合物还可以包括辅剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明的药物组合物显示提高的亲脂性/生物利用度/增加的吸收和溶出速率/减少的副作用/快速的起效，由此它们可以以比常规的替米沙坦剂型降低的剂量用于治疗高血压。
本发明还涉及用本文公开的替米沙坦纳米颗粒控制高血压的方法。
A.本发明替米沙坦纳米颗粒的优选特征
1.增加的生物利用度
提出本发明的纳米颗粒替米沙坦组合物显示比常规替米沙坦制剂增加的生物利用度、更快速的起效、减少的食物效应且需要比现有已知的更少的剂量。
实施例1：
雄性Sprague-Dawley大鼠在禁食条件下的体内药代动力学试验：参比活性药物成分销售的Pritor片剂和纳米结构的替米沙坦的比较
实验方案
在禁食条件下的雄性Sprague-Dawley大鼠中的对比体内药代动力学试验
参比替米沙坦的单口服剂量为30mg/kg，实施例8的纳米结构的替米沙坦制剂的单口服剂量为223.8mg/kg，相当于30mg/kg活性剂。通过胃管以5ml/kg的给药容量施用两种测试物质。测试物的媒介物为无菌0.9％NaCl溶液，通过在处理过程中连续搅拌使混悬液保持均匀以便将因沉淀导致的误差降至最低。
在施用pH＝5纳米结构的和Pritor混悬液的喂食条件下的雄性Sprague-Dawley大鼠中的对比体内药代动力学试验
参比替米沙坦的单口服剂量为30mg/kg，实施例8的纳米结构的替米沙坦制剂的单口服剂量为223.8mg/kg，相当于30mg/kg活性剂。通过胃管以5ml/kg的给药容量施用两种测试物质。测试物的媒介物为无菌0.9％NaCl溶液，用1N HCl溶液将调节至pH＝5，通过在处理过程中连续搅拌使混悬液保持均匀以便将因沉淀导致的误差降至最低。
动物
在温度和光照受控的条件下给雄性Wistar大鼠(购自LaboratoryAnimal Center，University of Szeged)维持标准丸粒样啮齿动物膳食(Bioplan Ltd，Isaszeg，Hungary)，动物可随意得到自来水。适应期至少为4天。将大鼠随机分成6只动物的组，每组用于在替米沙坦治疗后的不同时间期限时采血样。在口服治疗前将全部动物禁食16小时。用氟烷麻醉动物，替米沙坦治疗后15、30、45、60、120和360分钟通过心脏穿刺抽血。治疗后使全部动物即刻得到水。最后组中的动物(在360min处死)在治疗后120分钟得到标准啮齿动物膳食。在60分钟内通过离心制备凝血的血清样品(7000rpm，10min，4℃)，贮存在-20℃，直到分析为止。
样品制备
将200μl血清的等分部分与20μl内标操作溶液和1.2ml乙腈合并用于蛋白质沉淀。将该混合物蜗旋1min，在4℃以12000rpm离心10min。在40℃在氮气流中蒸发上清液至干，用200μl 水-甲醇(50∶50v/v)再溶解，将20μl注入HPLC系统。
统计学分析
非配对t-检验用于统计学比较属于相同时间点的血清浓度。使用GraphPad Prism 4.0(GraphPad Software，San Diego，USA)进行统计学分析和图示。
结果
a)参比和纳米结构的替米沙坦的比较
参比活性药物和纳米结构的替米沙坦治疗导致口服施用30mg/kg测试物质后15-360min间隔中显示双相特性的可检测血清浓度。替米沙坦从纳米结构的制剂中吸收显然比施用参比物质后更快并且更完全。在纳米结构的替米沙坦治疗后，在45min测定了最大血清浓度(Cmax)，而参比制剂在120min产生Cmax(图1)。
计算15-360min之间血清浓度曲线下的面积(AUC15-360min)以表征吸收测试物的程度。纳米结构的替米沙坦导致AUC15-360min的值为6412μg·min/ml，而参比治疗后的该值为940.1μg·min/ml。两个AUC值之比(AUC15-300mim(纳米大小的)/AUC15-360min(参比))为6.82。
图1：口服施用30mg/kg纳米结构的和参比的测试物质后替米沙坦的血清浓度
b)销售的Pritor片剂和纳米结构的替米沙坦的比较
参比活性药物和纳米结构的替米沙坦治疗导致口服施用30mg/kg测试物质后15-360min间隔中显示双相特性的可检测血清浓度。在相当于同时的两种治疗之间未发现具有统计学差异的血清浓度。(非配对t-检验)。在纳米结构的替米沙坦治疗后，在45min测得了最大血清浓度(Cmax)，而Pritor 40mg片剂在60min产生Cmax。
计算15-360min之间血清浓度曲线下的面积(AUC15-360min)以表征吸收测试物的程度。纳米结构的替米沙坦导致AUC15-360min的值为6412μg·min/ml，而Pritor 40mg片剂治疗后的该值为8069μg·min/ml。两个AUC值之比(AUC15-360mm(纳米结构的)/AUC15-360min(Pritor 40mg片剂))为0.795。
施用30min后替米沙坦的血清浓度显示最小。然而，在15、30和45min的浓度比较(ANOVA、然后是Newman-Keuls因果检验)揭示出无统计学差异。总之，提供的结果清楚地显示纳米结构的替米沙坦的吸收在统计学上与在施用商购药物制剂(Pritor 40mg片剂)后得到的结果相同(图2)。
图2：口服施用30mg/kg纳米结构的和Pritor测试物质后的替米沙坦血清浓度
c)NaOH存在效应的消除
为了评价氢氧化钠对溶解度的效应，在调节至pH＝5的生理盐水溶液中进行施用Pritor片剂和实施例8的纳米结构的替米沙坦的PK试验。替米沙坦的吸收遵循饲喂条件。
参比活性药物和纳米结构的替米沙坦治疗产生可检测到的血清浓度，在饲喂条件下口服施用30mg/kg测试物质后15-360min间隔显示双相特性。替米沙坦从纳米结构的制剂中吸收显然比施用参比物质后的吸收更快和更完全。纳米结构的替米沙坦治疗后，在30min测定最大血清浓度(Cmax)，而参比制剂在120min产生Cmax。
计算15-360min之间血清浓度曲线下的面积(AUC15-360min)以表征测试物吸收的程度。纳米结构的替米沙坦导致AUC15-360min的值为2744μg·min/ml，而参比治疗后的该值为1242μg·min/ml。两个AUC值之比(AUC15-360mm (纳米结构的)/AUC15-360min(参比物))为2.21(图3)。
图3：在pH＝5饲喂条件下口服施用30mg/kg纳米结构的和Pritor测试物质后的替米沙坦血清浓度
表1：大鼠中的药代动力学结果
实施例2：
有关雌性比哥犬在饲喂/禁食条件下的体内药代动力学试验比较
设计本研究是为了比较在饲喂和禁食动物中口服施用不同替米沙坦制剂后得到的药代动力学参数。使用如下制剂：
-测试制剂：实施例8的纳米结构的替米沙坦制剂
-测试制剂：用于施用的实施例8的纳米结构的替米沙坦和测定为扁囊剂的NaOH
-参比制剂：商购的Pfizer AG制造的Pritor 40mg片剂(以扁囊剂施用)。
实验方案
对比体内药代动力学试验是交叉的单剂量两期研究。3只雌性比哥犬接受单口服剂量的包含相同量替米沙坦的测试制剂和参比制剂。活性成分的剂量为40mg/动物。使用可靠的生物分析方法对替米沙坦的血浆浓度进行定量。
为了表征替米沙坦的全身暴露，确定主要药代动力学参数(Cmax、Tmax和AUC)，用于个体血浆水平与时间关系曲线。将施用测试制剂后得到的参数与参比片剂得到的参数进行比较。
动物
比哥犬是用于药代动力学研究的适合的非啮齿动物种类并且是管理机关可接受的。该犬易于得到、易于控制、居留和给药且适合于研究每一个体动物的完整血浆水平曲线。在6只犬中研究全身暴露。
根据实验室动物护理和应用指导原则NRC，1996并且依从管理动物保护的Hungarian Act 1998：XXVIII的原则进行本研究。
食物和饲喂
对Ssniff，Spezialdiaten GmbH生产的犬而言，动物接受ssniff Hd-H膳食。每日几乎同时提供300g/犬的食物。第2天早晨弃去其余的食物。在施用前，使动物禁食过夜(至少12h)。在治疗的当天，随机分入禁食组的动物在施用后4小时接受食物。随机分入饲喂组的动物接受约150g标准膳食。在施用后约4小时再提供150g食物。
血液采集和血浆分离
为了测定替米沙坦的血浆水平，将约3ml血液采集入具有肝素锂作为抗凝剂的塑料小瓶中。血液采集的时间点是如下两期：给药前(0min)、给药后15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、24h、48h和72h。
使用无菌一次性针头抽取前臂头静脉(v.cephalica antebrachii)或隐静脉(v.saphena)血液。
采样后，将血液保持在碎冰上冷却至离心为止。在采血样后60分钟通过在4℃以2,000g离心10分钟制备血浆样品。将分离的血浆(约1ml)转入埃彭道夫管。即刻冷冻血浆样品并且贮存在深度冷冻器(-20±5℃)中至分析为止。
使用可靠的色谱生物分析方法测定替米沙坦浓度。
药代动力学评价
通过使用WinNonlin Professional 4.0.1版软件(Pharsight Corporation，USA)进行药代动力学评价。使用非隔室法评价个体血浆水平与时间关系曲线。
结果
口服施用商购药物导致禁食和饲喂状态下的替米沙坦血清浓度快速增加。这种浓度增加速率显示极高的个体间变异性。施用纳米大小的替米沙坦制剂尤其导致饲喂状态的血浆浓度增加减缓，其中个体间差异明显较小(图4.a-b显示禁食(a)和饲喂(b)动物在口服施用后前8小时内测定的血浆浓度)。
根据该曲线确定完整研究期限(0-72h)的曲线下面积(AUClast)、Cmax和tmax并且计算与商购药物比较纳米大小的制剂的相对生物利用度(Frel)(表2)。图显示纳米大小的制剂延长的tmax和减小的Cmax，而AUClast值实际上分别与禁食和饲喂状态下的相对生物利用度的数值102％和108％相同。
用唯一制剂产生商购药物的速溶和吸收参数：Pritor片剂包含固体NaOH。该制剂能够溶解所述化合物，但它还可以导致不一定在药理学上有利的极快的吸收。在临床药理学中，快速出现的高峰值并非是期望的，因为暂时性的高峰值浓度可能导致副作用。在这种情况中，血压极快的下降可能导致严重的暂时性低血压。强碱环境还可能改变同时摄入的其他药物的吸收。此外，高个体间差异还可以归因于不同程度的碱性化和随后的溶出的替米沙坦的量的差异。
实施例8的制剂不含NaOH，由此为了测试这种推断，使用纳米结构的替米沙坦和包含NaOH的扁囊剂进行动物研究。当与单独施用纳米结构的替米沙坦比较时，观察到较高的个体间变异。此外，在禁食和饲喂状态下均观察到血浆浓度的快速增加(图8.c显示口服施用后前8小时中测定的血浆浓度)。当与商购药物比较时，相对生物利用度数值类似(禁食和饲喂条件下分别为97.3％和133％)。
不添加NaOH的纳米配制的API显示与不含NaOH的具有更有利PK特性的商购药物片剂生物等效。
图4：在禁食(a)和饲喂(b)状态下口服施用40mg纳米结构的替米沙坦和参比测试物质后的替米沙坦血清浓度。在禁食和饲喂状态(c)下口服施用纳米结构的替米沙坦与NaOH后的替米沙坦血清浓度。
表2：根据图4.a和4.b中提供的结果计算的替米沙坦在雌性犬中的主要药代动力学参数。
2.本发明的纳米颗粒替米沙坦组合物的溶出特性
本发明的纳米颗粒替米沙坦组合物因减小的粒度和独特的纳米结构的颗粒形成而具有增加的溶解度和溶出特性。施用的活性剂快速溶出是优选的，因为溶出越快，一般导致起效越快且生物利用度越高。
实施例3：
实验方案
溶解度测定(Cmax)
在296nm波长和室温通过UV-VIS测定(Helios Alfa UV分光光度计)来确定与参比API相比实施例8的纳米结构的替米沙坦在蒸馏水中的溶解度。通过0.20μm一次性注射过滤器过滤再分散的样品。为了检查溶液中存在的纳米颗粒，用在670nm波长下操作的红光激光指示器照射。如果未观察到散射，则过滤是成功的，该溶液不含纳米颗粒。
氢氧化钠存在下的溶解度测定(Cmax)
Pritor片剂包含氢氧化钠，其功能在于中和酸性条件且在吸收过程中溶解替米沙坦。为了评价氢氧化钠对溶解度的影响，在作为Pritor片剂包含的等量氢氧化钠的存在下溶解纳米结构的替米沙坦。
将270.1mg实施例8的纳米结构的活性成分(40mg替米沙坦)、270.1mg相同纳米结构的活性成分(40mg替米沙坦)和1.87mg NaOH的混合物和1 Pritor片剂溶于100mL pH＝2.5HCl溶液。用0.2μm一次性注射过滤器过滤该混悬液，为了检查溶液中存在的纳米颗粒，用在670nm波长下操作的红光激光指示器照射。如果未观察到散射，则过滤是成功的，该溶液不含纳米颗粒。通过UV-VIS测定(Agilent 8453)来确定替米沙坦浓度。
溶出试验
通过将5mg参比替米沙坦和34.7mg包含5mg替米沙坦的纳米结构的替米沙坦粉末再分散于10mL蒸馏水进行溶出试验。将该混悬液搅拌1、5、10、20和60分钟，然后用0.2μm一次性注射过滤器过滤。用UV-VIS分光光度计(Agilent 8453)测定替米沙坦浓度。
结果
Cmax的测定
进行再分散性试验以测定纳米结构的替米沙坦的溶解度。纳米结构的替米沙坦的粒度在基于强度的平均值为104nm、在数字平均值时为26nm。基于强度的和数字平均值分别为d(90)值为185和40nm。纳米结构的替米沙坦的溶解度为0.4mg/mL，该值高于替米沙坦在蒸馏水中的溶解度124.5倍(图5)。
图5：替米沙坦的溶解度增强
在氢氧化钠的存在下的溶解度试验
Pritor片剂包含氢氧化钠，其功能在于中和酸性条件且在吸收过程中溶解替米沙坦。为了评价氢氧化钠对溶解度的影响，在作为Pritor片剂包含的等量氢氧化钠(46.8μmol)的存在下溶解实施例8的纳米结构的替米沙坦。在氢氧化钠的存在下，纳米结构的替米沙坦在pH＝2.5HCl溶液中的溶解度高于Pritor片剂中替米沙坦的溶解度2.9倍(图6)。
图6：替米沙坦的溶解度增强
对比溶出试验
由于实施例8的纳米结构的替米沙坦的瞬时再分散性，所以24％以上的组合物的替米沙坦含量在再分散时即刻溶解。在10分钟内，包含再分散的纳米结构的颗粒的溶液达到其饱和状态，溶解的替米沙坦含量为0.4mg/mL，其与纳米结构的替米沙坦的溶解度具有良好相关性(图7)。
不能通过UV-VIS方法检测蒸馏水中的参比替米沙坦含量。
图7：参比替米沙坦和纳米结构的替米沙坦的对比溶出试验
3.本发明的纳米颗粒替米沙坦组合物的晶体结构
药物的晶态影响固体药物的化学稳定性。许多药物物质显示多态现象。每种晶态具有不同的化学反应性。药物在其无定形形式下的稳定性一般低于药物在其结晶形式下的稳定性，这归因于无定形状态的较高的自由能水平。
用机械应力可以带来固体药物的化学稳定剂降低，例如研磨以改变晶态。
固体药物的化学稳定性还受到药物的自始至终表面积差异的晶态影响。就在药物固体表面上进行反应而言，表面积的增加可以增加参与反应的药物的量。
实施例4：
晶体结构测定
本发明稳定的部分结晶、结晶、多晶型或无定形纳米结构的替米沙坦组合物在与结晶参比物比较时因其表面积增加而显示明显增加的溶解度。
通过X-射线衍射分析(Philips PW1050/1870RTG粉末衍射计)研究通过实施例8的恒流纳米沉淀法制备的替米沙坦纳米颗粒结构。测定显示纳米结构的替米沙坦组合物是部分结晶或无定形(参见图8中)。结晶替米沙坦的特征反映可以在纳米大小的替米沙坦的XRD衍射图中找到，但具有的强度较低(图8a)。
图8：参比替米沙坦、本发明纳米结构的替米沙坦组合物和稳定剂的X-射线衍射图
4.本发明的纳米颗粒替米沙坦组合物的再分散特性
本发明的纳米颗粒替米沙坦组合物的另一个特征在于可以瞬时或使用传统再分散剂例如甘露糖醇、蔗糖再分散用表面活性剂/聚合物稳定的干燥纳米颗粒。
实施例5：
通过将10mg纳米大小的替米沙坦粉末分散于5mL蒸馏水完成实施例8的纳米结构的替米沙坦粉末的再分散。添加蒸馏水后，用手振摇小瓶，产生纳米结构的替米沙坦颗粒的胶体分散体，正如图9中所示。再分散颗粒的粒度和粒径分布可以在图10中观察到。
图9：纳米结构的替米沙坦在蒸馏水中的瞬时再分散性
图10：再分散前后的替米沙坦纳米颗粒的粒度和粒径分布
5.增加本发明的纳米颗粒替米沙坦组合物的吸收和渗透特性的增强的亲脂性
由于细胞膜的磷脂性质，所以一定程度的亲脂性通常是药物化合物的要求，不仅是通过口服施用后的肠壁吸收，而且能够在靶组织中发挥其药理学作用(F.Kesisoglou等人/Advanced Drug Delivery Reviews 59(2007)631-644)。
可以通过使用亲脂性稳定剂或/和在聚合物主链上具有亲脂性侧基的稳定剂和/或纳米沉淀过程中的两亲稳定剂增加替米沙坦的亲脂性。由于所应用的稳定剂的亲脂性或亲脂性侧基，所以本发明的替米沙坦纳米颗粒不仅在亲脂性、而且吸收和渗透性方面都可以得到增加。
例如，使用脱乙酰壳多糖，可以增加肠上皮细胞旁渗透性，这归因于跨膜吸收增强。
用于递药目的的大部分两亲共聚物包含聚酯或聚(氨基酸)-衍生物作为疏水性节段。药物关注的大部分聚醚类属于伯洛沙姆家族，即聚丙二醇和聚乙二醇的嵌段共聚物。
6.本发明的纳米颗粒替米沙坦组合物的较快表面湿润特性
为了使替米沙坦溶解，其表面首先必须被环境流体湿润。纳米大小的无定形/部分结晶形式具有化学随机表面，其表示因稳定剂和活性药物成分特性导致的疏水和亲水相互作用，可以导致湿润性改善。如果本发明的替米沙坦纳米颗粒表面被亲水性基团/取代基官能化，则较高程度的亲水性导致与原始晶型相比表面湿润较快且溶出较快。本发明的替米沙坦纳米颗粒的这种先进特性得到再分散性试验结果支持。由于纳米结构的替米沙坦颗粒和稳定剂(例如伯洛沙姆、聚(乙烯吡咯烷酮))的亲水性基团的表面积较大，所以表面湿润比晶型快。
实施例6：
纳米颗粒替米沙坦湿润性的目视观察
研究实施例8的纳米结构的替米沙坦颗粒在蒸馏水中的湿润性并且用安装了CCD照相机的立体显微镜观察。将0.1mg参比和纳米结构的替米沙坦粉末置于载玻片上，然后向粉末上加入1滴蒸馏水。纳米结构的替米沙坦粉末即刻开始溶胀，其湿润完全，而参比替米沙坦颗粒停留在其聚集状态，正如图11中所示。
图11：通过100X放大倍数的立体显微镜观察的参比替米沙坦(a)和纳米结构的替米沙坦(b)的湿润性
B.组合物
本发明提供了纳米大小的替米沙坦纳米结构的颗粒形成，其包含至少一种稳定剂，以使它们在空间和/或静电方面稳定。
稳定剂优选与替米沙坦缔合或与之发生相互作用，但不与它们或自身发生化学反应。
可以通过溶剂-抗溶剂沉淀法、使用稳定剂形成本发明替米沙坦的纳米颗粒。可以通过合并另外的稳定剂增加所制备的纳米大小的替米沙坦的胶体溶液稳定性，所述的另外的稳定剂可以作为第二种空间或静电稳定剂起作用。此外，使用另外的稳定剂可以减小和控制本发明替米沙坦的粒度。
替米沙坦纳米颗粒的粒度
本发明包含替米沙坦纳米颗粒，其具有小于约600nm的平均粒度，正如通过动态光散射法所测定的。
所谓″小于约600nm的平均粒度″意指在通过上述技术测定时，至少90％的替米沙坦纳米颗粒具有小于数字/强度平均值的粒度，即小于约600nm等。
实施例7：
纳米结构的替米沙坦的生产
在实验过程中，用基于微流体的连续流动反应器制备替米沙坦纳米颗粒。作为起始溶液，使用溶于100mL DMSO的100mg替米沙坦、20mg十二烷基硫酸钠和200mg聚(乙烯吡咯烷酮)PVP K-25。使用进料部件使制备的溶液以0.5mL/min的流速通过反应器部件。同时，使用第二个进料部件，使蒸馏水以2mL/min的流速通过混合部件，其中使其与来源于第一个反应部件的包含替米沙坦的溶液混合。因通入混合部件的水产生的化学沉淀导致在大气压下连续产生纳米颗粒。所产生的胶体溶液被驱动通过第二个反应部件，开始接触与该装置集成一体的动态光散射部件(Nanotrac)，这可以连续检测得到的纳米颗粒的粒度。可以通过改变流速、压力和稳定剂类型在宽范围内控制纳米颗粒大小(参见图12)。可以通过稳定剂(PVP K-25)的量控制替米沙坦颗粒的粒度和粒径分布，如图13中所示。替米沙坦颗粒的粒度在最佳情况下为205nm。
图12：使用不同稳定剂的替米沙坦纳米颗粒的粒度和粒径分布。
图13：稳定剂浓度对替米沙坦纳米颗粒的粒度和粒径分布的影响。
实施例8：
纳米结构的替米沙坦的生产
在实验过程中，用基于微流体的连续流动反应器制备替米沙坦纳米颗粒。作为起始溶液，使用溶于80mL 0.1M NaOH溶液的160mg替米沙坦和320mg聚(乙烯吡咯烷酮)PVP40。使用进料部件使制备的溶液以4mL/min的流速通过反应器部件。同时，使用第二个进料部件，使0.1M乙酸溶液以3.7mL/min的流速通入混合部件，其中使其与来源于第一个反应部件的包含替米沙坦的溶液混合。因通入混合部件的乙酸产生的化学沉淀导致在大气压下连续产生纳米颗粒。所产生的胶体溶液被驱动通过第二个反应部件，到达与该装置集成一体的动态光散射部件(Nanotrac)，这可以连续检测得到的纳米颗粒的粒度。可以通过改变流速在宽范围内控制纳米颗粒大小。替米沙坦颗粒的粒度在最佳情况下为165nm，正如图14和表3中所示。
图14：替米沙坦纳米颗粒的粒度和粒径分布
表3：流速对替米沙坦粒度的影响
实施例9：
荷载替米沙坦纳米颗粒的霜剂
为了制备包含替米沙坦纳米颗粒的100mL凝胶，将1.3g卡波普971在室温在剧烈搅拌下溶于如通过实施例8中所述方法合成的100mL替米沙坦胶体溶液。

Claims (29)

1.具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的替米沙坦。
2.根据权利要求1的纳米结构的替米沙坦，其中平均粒度为600nm-50nm，优选200nm-50nm。
3.稳定的纳米结构的替米沙坦组合物，其包含：
(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的替米沙坦；和
(b)至少一种稳定剂。
4.根据权利要求3的稳定的纳米结构的替米沙坦组合物，其包含：
(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的替米沙坦；和
(b)至少一种稳定剂，其中在连续流动反应器中制备组合物。
5.根据权利要求4的稳定的纳米结构的替米沙坦组合物，其包含：
(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的替米沙坦；和
(b)至少一种稳定剂，其中在基于微流体的连续流动反应器中制备组合物。
6.根据权利要求3的组合物，其中替米沙坦的平均粒度为600nm-50nm，优选200nm-50nm。
7.根据权利要求3的组合物，其中：(a)替米沙坦的存在量选自约99.5％-约0.001％、约95％-约0.1％和约90％-约0.5％重量，以替米沙坦和至少一种稳定剂总合并重量为基准，不包括其他赋形剂；(b)稳定剂的存在量选自约0.5％-约99.999％重量、约5.0％-约99.9％重量和约10％-约99.5％重量，以替米沙坦和至少一种稳定剂的总合并干重为基准，不包括其他赋形剂；或(c)(a)和(b)的组合。
8.根据权利要求3的组合物，其中替米沙坦选自结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相、共结晶及其混合物。
9.权利要求1的组合物，其包含作为稳定剂的：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、明胶、葡聚糖、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、山梨坦酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、基于聚(甲基)丙烯酸酯的聚合物和共聚物、与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的乙酸乙烯基酯聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类；聚乙二醇类、聚氧乙烯硬脂酸酯类、甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇、与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物、泊洛沙姆类；聚胺类，其为衍生自连续加成环氧丙烷和环氧乙烷至乙二胺的四官能嵌段共聚物；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、乙烯基吡咯烷酮和乙烯基乙酸酯的随机共聚物。
10.权利要求1的组合物，其包含作为另外的稳定剂的羟丙基纤维素衍生物、任意其他的稳定剂，优选权利要求9的两种稳定剂和/或氯化月桂基三甲基铵、氯化烷基苄基甲基铵、溴化烷基苄基二甲基铵、溴化苄基三甲基铵的组合。
11.根据权利要求1-10的纳米结构的替米沙坦的制备方法，其包含：在连续流动反应器中、如果需要在药学可接受的酸的存在下，从包含一种或多种稳定剂的替米沙坦适合溶液中沉淀纳米结构的替米沙坦。
12.根据权利要求11的方法，使用基于微流体的连续流动反应器作为连续流动反应器。
13.根据权利要求10-12的方法，其包含：(1)将替米沙坦和一种或多种稳定剂溶于适合的溶剂；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含任选的一种或多种稳定剂和如果需要药学可接受的酸的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
14.根据权利要求10-12的方法，其包含：(1)将替米沙坦和任选的一种或多种稳定剂溶于适合的溶剂；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含一种或多种稳定剂和如果需要药学可接受的酸的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
15.根据权利要求11-13的方法，其包含：(1)将替米沙坦和一种或多种稳定剂溶于碱性氢氧化物溶液；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到任选包含一种或多种稳定剂的药学可接受的酸的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
16.根据权利要求11-15的方法，使用药学可接受的酸乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、甲酸、苯甲酸等。
17.根据权利要求15的方法，使用碱性氢氧化物溶液氢氧化钠、氢氧化钾溶液。
18.根据权利要求11-17的方法，其包含：(a)使用彼此易混溶的两种不同溶剂，其中替米沙坦仅溶于它们之一；或(b)在两个步骤中使用相同的溶剂，其中替米沙坦形成纳米结构的颗粒，实际上，限制为所应用的聚电解质和/或稳定剂溶于所用的溶剂。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1-10的纳米结构的替米沙坦和任选药学可接受的辅助物质。
20.药物组合物，其包含根据权利要求19的纳米结构的替米沙坦，但无任何氢氧化钠内含物。
21.权利要求19的药物组合物，其中将该组合物配制成：(a)用于选自口服、肺、直肠、结肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、口含、鼻和局部施用的施用；(b)选自液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏剂、霜剂、冻干制剂、片剂、胶囊的剂型；(c)选自控释制剂、速熔制剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂和混合的速释和控释制剂的剂型；或(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。
22.对需要的个体的治疗方法，通过对该个体施用有效量的权利要求1或3或15的纳米结构的替米沙坦来进行。
23.权利要求1-21的纳米结构的替米沙坦在制备药物中的用途。
24.权利要求1-21的在水中具有至少约0.4mg/ml的溶解度的纳米结构的替米沙坦在降低用于治疗高血压的剂量中的用途。
25.权利要求1-21的在生理介质中具有瞬时再分散性的纳米结构的替米沙坦在治疗高血压中的用途。
26.权利要求1-21的在降低的剂量下具有减少的食物和副作用的纳米结构的替米沙坦在治疗高血压中的用途。
27.权利要求1-21的在人胃肠道中具有增加的吸收的纳米结构的替米沙坦在降低用于治疗高血压的剂量中的用途。
28.权利要求1-21的在降低的剂量下具有更快速起效的纳米结构的替米沙坦在治疗高血压中的用途。
29.权利要求1-21的在降低的剂量下具有减少的变异性的纳米结构的替米沙坦在治疗高血压中的用途。
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