JP2012530124A - ナノ粒子のテルミサルタン組成物及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
医薬品としての適用のためのナノ粒子の開発は、薬物送達系に合わせてカスタマイズされた溶液剤を開発する新規技術の振興に取り組むものである。薬物送達系は、身体における薬物又は他の関連化学物質の吸収、分布、代謝及び排泄速度に良い影響を与えるべきである。さらに薬物送達系は、薬物をその標的受容体に結合させ、受容体のシグナル伝達及び活性に影響を及ぼすべきである。薬物送達材料は、特定の薬物と相溶性があり、容易に結合し、使用後は、正常な排泄経路を介して代謝又は排出される断片に分解され得るべきである。
テルミサルタンは、化学的には4’−[(1,4’−ジメチル−2’−プロピル[2,6’−ビ−1H−ベンズイミダゾール]−1’−イル)メチル]−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸と記載される。この実験式はC33H30N4O2であり、その分子量は514.63であり、その構造式は、
である。
経口投与後、テルミサルタンのピーク濃度(Cmax)は、投与の0.5〜1時間以内に達する。食品によって、テルミサルタンの生体利用能はわずかに低下し、血漿濃度−時間曲線下面積(AUC)は、40mgの錠剤で約6%、160mgの投与後で約20%減少する。テルミサルタンの絶対的な生体利用能は、用量依存性である。生体利用能は、40mg及び160mgにおいてそれぞれ42%及び58%であった。経口投与されたテルミサルタンの薬物動態は、20〜160mgの用量範囲にわたって非線形であり、血漿濃度(Cmax及びAUC)は、用量の増大に伴って比例を上回って増大する。テルミサルタンは、双指数関数的減衰動態を示し、終末排出半減期は約24時間である。1日1回の投与によるテルミサルタンの血漿濃度は、ピーク血漿濃度の約10〜25%である。テルミサルタンは、1日1回の投与を反復すると1.5〜2.0の血漿内蓄積指数を有する。
14C−標識化テルミサルタンを静脈内又は経口投与した後、投与した用量の大部分(>97%)は、胆汁による排泄によって糞中にそのまま排出されるが、尿中に極微量が見出された(それぞれ全放射活性の0.91%及び0.49%)。
テルミサルタンは、血漿タンパク質(>99.5%)、主にアルブミン及びα1−酸性糖タンパク質に高度に結合する。血漿タンパク質の結合は、推奨用量で達成される濃度範囲にわたって一定である。テルミサルタンの分布体積は約500リットルであり、これはさらなる組織結合を示すものである。
最もしばしば自然発生的に報告される副作用には、頭痛、浮動性めまい、無力症、咳嗽、悪心、疲労、脱力感、浮腫、顔面浮腫、下肢浮腫、血管神経性浮腫、じんま疹、過敏症、発汗増大、紅斑症、胸痛、心房細動、うっ血性心不全、心筋梗塞、血圧上昇、高血圧の悪化、低血圧症(体位性低血圧を含む)、高カリウム血症、失神、消化不良、下痢、疼痛、尿路感染症、勃起不全、背痛、腹痛、筋痙攣(下肢痙攣を含む)、筋肉痛、徐脈、好酸球増加症、血小板減少症、尿酸の増大、異常な肝機能/肝障害、急性腎不全を含む腎機能障害、貧血及びCPKの増大が含まれる。
本発明のさらなる態様は、
(a)約600nm未満の平均粒径を有するナノ構造のテルミサルタン、及び
(b)少なくとも1つの安定剤
を含む、安定なナノ構造のテルミサルタン組成物である。
1.高い生体利用能
本発明のナノ粒子のテルミサルタン組成物は、従来公知の慣習的なテルミサルタン製剤と比較して、高い生体利用能、急速な作用発現、食品効果の低減及び必要用量の低減を示すことが提案される。
絶食状態の雄性Sprague−Dawleyラットのインビボ薬物動態試験:参照としての活性な医薬品成分である市販のPritor錠剤とナノ構造のテルミサルタンの比較
実験プロトコル
絶食状態の雄性Sprague−Dawleyラットにおけるインビボ薬物動態の比較試験
参照テルミサルタンの単回経口用量を30mg/kgとし、例8のナノ構造のテルミサルタン製剤の単回経口用量を、30mg/kgの活性剤に相当する223.8mg/kgとした。両方の試験物質を、胃管を介して5ml/kgの投与体積で投与した。試験品目のビヒクルは0.9%NaCl滅菌溶液とし、処理中、継続的に撹拌することによって懸濁液を均質に保ち、沈降から生じる誤差を最小限に抑えた。
参照テルミサルタンの単回経口用量を30mg/kgとし、例8のナノ構造のテルミサルタン製剤の単回経口用量を、30mg/kgの活性剤に相当する223.8mg/kgとした。両方の試験物質を、胃管を介して5ml/kgの投与体積で投与した。試験品目のビヒクルは0.9%NaCl滅菌溶液とし、それを1NのHCl溶液によってpH=5に調節した。処理中、継続的に撹拌することによって懸濁液を均質に保ち、沈降から生じる誤差を最小限に抑えた。
雄性Wistarラット(Laboratory Animal Center、University of Szegedから購入)を、温度及び光制御条件下で水道水を自由に摂取できるようにし、げっ歯類用の標準ペレット食(Bioplan Ltd、Isaszeg、ハンガリー)で維持した。順化期間は少なくとも4日とした。ラットを、各群6匹の複数群に無作為化し、各群を使用して、テルミサルタン処理後の様々な時間に採血した。すべての動物を、経口処理前に16時間絶食させた。動物をハロタンで麻酔し、テルミサルタン処理の15、30、45、60、120及び360分後に、心穿刺によって血液を採取した。すべての動物について、処理後すぐに水を摂取できるようにした。最後の群のラット(360分後に屠殺した)には、処理の120分後にげっ歯類用の標準食を摂取できるようにした。60分以内に凝固血液を遠心分離(7000rpm、10分、4℃)することによって血清試料を調製し、分析まで−20℃で保存した。
一定分量200μlの血清を、内部標準の使用溶液20μl及びタンパク質の沈殿のためのアセトニトリル1.2mlと混合した。混合物を1分間ボルテックスし、4℃において12000rpmで10分間遠心分離にかけた。上清を、窒素流の下で40℃において蒸発乾固させ、水−メタノール(50:50v/v)200μlで再構成し、20μlをHPLC系に注入した。
対応のない(unpaired)t−検定を使用して、同じ時点に属する血清濃度を統計的に比較した。統計的分析及びグラフ描画を、GraphPad Prism 4.0(GraphPad Software、USA、サンディエゴ)で実施した。
a)参照とナノ構造のテルミサルタンの比較
参照の活性な医薬品及びナノ構造のテルミサルタンの両方の処理によって、30mg/kgの試験物質の経口投与後に、15〜360分の間隔で二相性プロファイルを示す検出可能な血清濃度が得られた。ナノ構造の処方からのテルミサルタンの吸収は、参照物質の投与後よりも明らかに急速であり、完全である。ナノ構造のテルミサルタンによる処理では45分後に最大血清濃度(Cmax)が決定されたが、参照調製物は120分後にCmaxを示した(図1)。
参照の活性な医薬品及びナノ構造のテルミサルタンの両方の処理によって、30mg/kgの試験物質の経口投与後に、15〜360分の間隔で二相性プロファイルを示す検出可能な血清濃度が得られた。同じ時間に対応する2つの処理(対応のないt−検定)の間に、統計的に異なる血清濃度は見出されなかった。ナノ構造のテルミサルタンによる処理では45分後に最大血清濃度(Cmax)が決定されたが、Pritor40mg錠剤は60分後にCmaxを示した。
溶解度に対する水酸化ナトリウムの効果を評価するために、pH=5に調節した生理食塩水中Pritor錠剤及び例8のナノ構造のテルミサルタンを投与して、PK試験を実施した。テルミサルタンの吸収は、摂食状態後のものであった。
摂食/絶食状態の雌性ビーグル犬でのインビボ薬物動態の比較試験
この試験は、摂食及び絶食させた動物における様々なテルミサルタン製剤の経口投与後に得られた薬物動態パラメーターを比較するように設計した。次の製剤を使用した。
−試験製剤:例8のナノ構造のテルミサルタン製剤
−試験製剤:投与用に測定してカシェ剤(wafer capsule)にした、例8のナノ構造のテルミサルタン製剤及びNaOH
−参照製剤:Pfizer AG製の市販のPritor40mg錠剤(カシェ剤で投与する)
インビボ薬物動態の比較試験は、単回用量による2つの期間の交差試験であった。3匹の雌性ビーグル犬に、同量のテルミサルタンを含有する試験製剤及び参照製剤の単回経口用量を投与した。活性成分の用量は、動物1匹当たり40mgであった。テルミサルタンの血漿濃度を、信頼できる生体分析法を使用して定量化した。
ビーグル犬は、薬物動態試験に適した非げっ歯類種であり、規制当局に許容されている。ビーグル犬は、容易に利用可能であり、扱い、飼育及び投与が容易であり、各個々の動物における全血漿レベル曲線の調査に適している。全身曝露を、6匹のビーグル犬で調査した。
動物に、Ssniff、Spezialdiaeten GmbH製のイヌ用のssniff Hd−H食を与えた。食餌は、ビーグル犬1匹につき1日300gをほぼ同時に与えた。翌朝、残りの食餌を撤去した。投与の前に、動物を終夜(少なくとも12時間)絶食させた。処理当日、絶食群に無作為化した動物には、投与の約4時間後に食餌を与えた。摂食群に無作為化した動物には、標準食約150gを与えた。投与の約4時間後にも、別の食餌150gを与えた。
テルミサルタンの血漿レベルを決定するために、血液約3mlを、抗凝固剤としてリチウムヘパリンを入れたプラスチックバイアルに収集した。採血の時点は、以下の投与前(0分)と、投与の15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、48時間及び72時間後の両方であった。
薬物動態評価を、WinNonlin Professional Version 4.0.1ソフトウェア(Pharsight Corporation、USA)を使用することによって実施した。個々の血漿レベル対時間曲線を、非コンパートメント法を使用して評価した。
市販薬物の経口投与によって、絶食状態及び摂食状態の両方において、テルミサルタンの血清濃度が急速に増加した。この濃度増加速度は、非常に大きい個体間変動を示した。ナノサイズのテルミサルタン製剤の投与では、特に摂食状態において血漿濃度がゆっくり増加し、個体間差異は著しく小さかった(図4a〜bは、絶食(a)及び摂食(b)動物に関して経口投与後の最初の8時間に決定された血漿濃度を示す)。
本発明のナノ粒子のテルミサルタン組成物は、小さい粒径及び独特のナノ構造の粒子形成に起因して、高い溶解度及び溶解プロファイルを有する。より急速な溶解は、一般に、より急速な作用発現及び高い生体利用能をもたらすため、投与される活性剤が急速に溶解することが好ましい。
実験プロトコル
溶解度(Cmax)の決定
参照APIと比較した例8のナノ構造のテルミサルタンの溶解度を、蒸留水中、UV−VIS測定(Helios Alfa UV分光光度計)によって波長296nm及び室温で決定した。0.20μmの使い捨てシリンジフィルターによって、再分散した試料を濾過した。溶液中のナノ粒子の存在を調べるために、赤色レーザーポインターを波長670nmで操作してその溶液に照射した。散乱が観測されなかった場合は、濾過が成功し、溶液はナノ粒子を含有していないものとした。
Pritor錠剤は、酸性状態を中和し、吸収中にテルミサルタンを溶解する機能を果たす水酸化ナトリウムを含有する。溶解度に対する水酸化ナトリウムの効果を評価するために、ナノ構造のテルミサルタンを、Pritor錠剤が含有する水酸化ナトリウムと同量の水酸化ナトリウムの存在下で溶解させた。
参照テルミサルタン5mgと、テルミサルタン5mgを含有するナノ構造のテルミサルタン粉末34.7mgとを、蒸留水10mLに再分散させることによって、溶解試験を実施した。懸濁液を、1、5、10、20及び60分間撹拌し、次いでそれを0.2μmの使い捨てシリンジフィルターによって濾過した。テルミサルタン濃度を、UV−VIS分光光度計(Agilent 8453)によって決定した。
Cmaxの決定
ナノ構造のテルミサルタンの溶解度を決定するために、再分散性試験を実施した。再分散したナノ構造のテルミサルタンの粒径は、強度に基づく平均では104nmであり、数平均では26nmであった。d(90)値は、強度に基づく平均及び数平均で、それぞれ185nm及び40nmであった。ナノ構造のテルミサルタンの溶解度は0.4mg/mLであったが、これは、蒸留水におけるテルミサルタンの溶解度よりも124.5倍高い(図5)。
Pritor錠剤は、酸性状態を中和し、吸収中にテルミサルタンを溶解する機能を果たす水酸化ナトリウムを含有する。溶解度に対する水酸化ナトリウムの効果を評価するために、例8のナノ構造のテルミサルタンを、Pritor錠剤が含有する水酸化ナトリウムと同量(46.8μmol)の水酸化ナトリウムの存在下で溶解させた。水酸化ナトリウムの存在下では、pH=2.5のHCl溶液におけるナノ構造のテルミサルタンの溶解度は、Pritor錠剤のテルミサルタンの溶解度よりも2.9倍高かった(図6)。
例8のナノ構造のテルミサルタンの即時再分散性に起因して、組成物のテルミサルタン含量の24%超が、再分散の際にすぐに溶解する。10分以内に、再分散したナノ構造の粒子を含有する溶液は、その飽和状態に達し、溶解したテルミサルタンの含量は、ナノ構造のテルミサルタンの溶解度との良好な相関において0.4mg/mLになる(図7)。
固体薬物の化学的安定性は、薬物の結晶状態によって影響を受ける。多くの薬物物質は、多形を示す。それぞれの結晶状態は、異なる化学反応性を有する。薬物のそれらの非晶質形での安定性は、非晶質状態の自由エネルギーレベルが高いことから、それらの結晶形の薬物の安定性よりも一般に低い。
結晶学的構造の決定
本発明の安定な部分結晶、結晶、多形体又は非晶質のナノ構造のテルミサルタン組成物は、参照結晶と比較して、その表面積の広さに起因して著しく高い溶解度を示す。
本発明のナノ粒子のテルミサルタン組成物のさらなる特徴は、界面活性剤(単数又は複数)/ポリマー(単数又は複数)によって安定化した乾燥ナノ粒子が、即座に、又はマンニトール、スクロースなどの従来の再分散剤を使用することによって再分散できるということである。
例8のナノ構造のテルミサルタン粉末の再分散化は、ナノサイズのテルミサルタン粉末10mgを、蒸留水5mLに分散させることによって実施した。蒸留水への添加後に、バイアルを手動で穏やかに振とうさせて、図9に示す通り、ナノ構造のテルミサルタン粒子のコロイド分散液を得た。再分散した粒子の粒径及びサイズ分布は、図10に示すことができる。
細胞膜のリン脂質性に起因して、経口投与後に腸管壁から吸収されるだけでなく、標的組織においてその薬理学的作用を発揮することができる薬物化合物には、特定の度合いの親油性が必要とされることが多い(F.Kesisoglouら、「薬物送達の進展の概説(Advanced Drug Delivery Reviews)」59(2007年)631〜644頁)。
テルミサルタンが溶解するためには、まずその表面が周りの流体によって湿潤されなければならない。ナノサイズの非晶質/部分結晶形は、安定剤(単数又は複数)及び活性な医薬品成分の性質により、疎水性及び親水性の相互反応を発現する化学的に無作為化された表面を有し、それによって湿潤性を改善することができる。本発明のテルミサルタンナノ粒子の表面が、親水性の基/安定剤(単数又は複数)によって官能化される場合、親水性(hydrophility)が高度であるほど、元の結晶形と比較して表面は急速に湿潤し、急速に溶解する。本発明のテルミサルタンナノ粒子のこの進化した特性は、再分散性試験の結果によって支持される。ナノ構造のテルミサルタン粒子のより大きい表面積及び安定剤(単数又は複数)(例えば、ポロキサマー、ポリ(ビニルピロリドン))の親水性(hydrofilic)基に起因して、表面の湿潤は、参照の結晶形よりも急速である。
ナノ粒子のテルミサルタン湿潤性の視覚的観測
例8のナノ構造のテルミサルタン粒子の湿潤性を、蒸留水中で調査し、CCDカメラを備えた実体顕微鏡によって視覚化した。0.1mgの参照及びナノ構造のテルミサルタン粉末を、スライドに置き、次いで一滴の蒸留水を粉末に添加した。ナノ構造のテルミサルタン粉末は、すぐに膨潤し始め、湿潤し終えたが、参照テルミサルタン粒子は、図11に示す通り凝集状態を維持した。
本発明は、立体的に及び/又は静電気的に粒子を安定にする少なくとも1つの安定剤を含む、ナノサイズのテルミサルタンナノ構造粒子の形成を提供する。
本発明は、動的光散乱法によって測定して約600nm未満の平均粒径を有するテルミサルタンナノ粒子を含有する。
ナノ構造のテルミサルタンの生成
実験中、テルミサルタンナノ粒子を、マイクロ流体系の連続流反応器で調製した。出発溶液として、DMSO100mLに溶解した100mgのテルミサルタン、20mgのドデシル硫酸ナトリウム及び200mgのポリ(ビニルピロリドン)、PVP K−25を使用した。調製した溶液を、供給ユニットを使用して流速0.5mL/分で反応器ユニットを通過させた。一方、第2の供給ユニットを使用して、蒸留水を流速2mL/分で混合ユニットを通過させ、そこで第1の反応器ユニットから送り出されるテルミサルタンを含有する溶液と蒸留水とを混合した。混合ユニットを通過する水によって化学的に沈殿させることにより、ナノ粒子を大気圧で連続的に生成する。生成されたコロイド溶液は、第2の反応器ユニットを介して流れ、装置と統合された動的光拡散ユニット(Nanotrac)に達し、それによって、得られたナノ粒子の粒径を連続的に検出することができる。ナノ粒子の大きさは、流速、圧力及び安定剤の種類を変更することによって、広範に制御することができる(図12参照)。テルミサルタン粒子の粒径及びサイズ分布は、図13に示す通り、安定剤(PVP K−25)の量によって制御することができる。テルミサルタン粒子の粒径は、最良の場合205nmであった。
ナノ構造のテルミサルタンの生成
実験中、テルミサルタンナノ粒子を、マイクロ流体系の連続流反応器で調製した。出発溶液として、0.1MのNaOH溶液80mLに溶解した160mgのテルミサルタン及び320mgのポリ(ビニルピロリドン)、PVP40を使用した。調製した溶液を、供給ユニットを使用して流速4mL/分で反応器ユニットを通過させた。一方、第2の供給ユニットを使用して、0.1Mの酢酸溶液を流速3.7mL/分で混合ユニットを通過させ、そこで第1の反応器ユニットから送り出されるテルミサルタンを含有する溶液と酢酸溶液とを混合した。混合ユニットを通過する酢酸によって化学的に沈殿させることにより、ナノ粒子を大気圧で連続的に生成する。生成されたコロイド溶液は、第2の反応器ユニットを介して流れ、装置と統合された動的光拡散ユニット(Nanotrac)に達し、それによって、得られたナノ粒子の粒径を連続的に検出することができる。ナノ粒子の大きさは、流速を変更することによって、広範に制御することができる。テルミサルタン粒子の粒径は、最良の場合、図14及び表3に示す通り165nmであった。
クリーム製剤に取り込んだテルミサルタンナノ粒子
テルミサルタンナノ粒子1.3gを含有するゲル100mLの調製。Carbopol 971を、例8に記載の方法によって合成したテルミサルタンコロイド溶液100mLに、激しく撹拌しながら室温で溶解した。
Claims (29)
- 約500nm未満の平均粒径を有するナノ構造のテルミサルタン。
- 平均粒径が、600nm〜50nm、好ましくは200nm〜50nmである、請求項1に記載のナノ構造のテルミサルタン。
- (a)約500nm未満の平均粒径を有するナノ構造のテルミサルタン、及び
(b)少なくとも1つの安定剤
を含む、安定なナノ構造のテルミサルタン組成物。 - (a)約500nm未満の平均粒径を有するナノ構造のテルミサルタン、及び
(b)少なくとも1つの安定剤
を含み、連続流反応器内で調製される、請求項3に記載の安定なナノ構造のテルミサルタン組成物。 - (a)約500nm未満の平均粒径を有するナノ構造のテルミサルタン、及び
(b)少なくとも1つの安定剤
を含み、マイクロ流体系の連続流反応器内で調製される、請求項4に記載の安定なナノ構造のテルミサルタン組成物。 - テルミサルタンの平均粒径が、600nm〜50nm、好ましくは200nm〜50nmである、請求項3に記載の組成物。
- (a)テルミサルタンが、テルミサルタンと他の添加剤(賦形剤)を含まない少なくとも1つの安定剤との混合総重量に対して、重量で約99.5%〜約0.001%、約95%〜約0.1%、及び約90%〜約0.5%からなる群から選択される量で存在し、(b)安定剤が、テルミサルタンと他の添加剤(賦形剤)を含まない少なくとも1つの安定剤との混合総乾燥重量に対して、重量で約0.5%〜約99.999%、約5.0%〜約99.9%、及び約10%〜約99.5%からなる群から選択される量で存在し、又は(c)(a)及び(b)の組合せである、請求項3に記載の組成物。
- テルミサルタンが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、共結晶及びその混合物からなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- 安定剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(ビニルピロリドン)、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、デキストラン、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリ(メタ)アクリレート系ポリマー及びコポリマー、1−エテニル−2−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー(PVP/VAコポリマー)、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー、ポロキサマー;プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次的に付加することによって得られる四官能性ブロックコポリマーであるポロキサミン;PEG−リン脂質、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE、リゾチーム、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのランダムコポリマーを含む、請求項1に記載の組成物。
- 追加の安定剤として、ヒドロキシル−プロピル−セルロース誘導体、任意の他の安定剤、好ましくは請求項9に記載の2つの安定剤の組合せ及び/又は塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウムを含む、請求項1に記載の組成物。
- 連続流反応器内で、1つ又は複数の安定剤を含むテルミサルタンの適切な溶液から、所望に応じて薬学的に許容される酸の存在下でナノ構造のテルミサルタンを沈殿させるステップを含む、請求項1から10までに記載のナノ構造のテルミサルタンを調製する方法。
- 連続流反応器として、マイクロ流体系の連続流反応器を使用する、請求項11に記載の方法。
- (1)テルミサルタン及び1つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、(2)ステップ(1)の製剤を、任意選択により1つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸を含む溶液に添加するステップと、(3)ステップ(2)からの製剤を沈殿させるステップを含む、請求項10から12までに記載の方法。
- (1)テルミサルタン及び任意選択により1つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、(2)ステップ(1)の製剤を、1つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸を含む溶液に添加するステップと、(3)ステップ(2)からの製剤を沈殿させるステップを含む、請求項10から12までに記載の方法。
- (1)テルミサルタン及び1つ又は複数の安定剤をアルカリ水酸化物溶液に溶解するステップと、(2)ステップ(1)の製剤を、任意選択により1つ又は複数の安定剤を含む薬学的に許容される酸の溶液に添加するステップと、(3)ステップ(2)からの製剤を沈殿させるステップを含む、請求項11から13までに記載の方法。
- 薬学的に許容される酸として、酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、ギ酸、安息香酸等を使用する、請求項11から15までに記載の方法。
- アルカリ水酸化物溶液として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム溶液を使用する、請求項15に記載の方法。
- (a)互いに混和するが、テルミサルタンがその一方にしか溶解しない2つの異なる溶媒を使用するステップ、又は(b)テルミサルタンが実質的にナノ構造の粒子を形成する2つのステップにおいて同じ溶媒を使用するステップ(但し、適用される高分子電解質及び/又は安定剤は、使用する溶媒に溶解するという制限が付く)を含む、請求項11から17までに記載の方法。
- 請求項1から10までに記載のナノ構造のテルミサルタン及び任意選択により薬学的に許容される補助材料を含む、医薬組成物。
- 水酸化ナトリウム分を全く含まない、請求項19に記載のナノ構造のテルミサルタンを含む医薬組成物。
- (a)経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、眼、耳、局所、頬側、経鼻及び外用投与からなる群から選択される投与に合わせて製剤化され、(b)液体分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥させた製剤、錠剤、カプセル剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、(c)制御放出製剤、急速溶融製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動的放出製剤、並びに即時放出及び制御放出の混合製剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、又は(d)(a)、(b)及び(c)の任意の組合せに製剤化される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は3又は15に記載の有効量のナノ構造のテルミサルタンを対象に投与することによる、それを必要としている対象を治療する方法。
- 医薬品の調製のための、請求項1から21までに記載のナノ構造のテルミサルタンの使用。
- 高血圧の治療において使用される投与量を低減するために、水に少なくとも約0.4mg/mlの溶解度を有する、請求項1から21までに記載のナノ構造のテルミサルタンの使用。
- 高血圧の治療において、生理的媒体への即時再分散性を有する、請求項1から21までに記載のナノ構造のテルミサルタンの使用。
- 高血圧の治療において、少ない投与量で食品効果及び副作用が低減される、請求項1から21までに記載のナノ構造のテルミサルタンの使用。
- 高血圧の治療において使用される投与量を低減するために、ヒト胃腸管での吸収が増大される、請求項1から21までに記載のナノ構造のテルミサルタンの使用。
- 高血圧の治療において、少ない投与量で急速な作用発現を有する、請求項1から21までに記載のナノ構造のテルミサルタンの使用。
- 高血圧の治療において、少ない投与量で変動性が低減される、請求項1から21までに記載のナノ構造のテルミサルタンの使用。
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