MXPA00002290A - Preparacion farmaceutica que comprende clodronato como ingrediente activo y celulosa microcristalina silicificada como excipiente - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Preparación farmacéutica que contiene como un agente activo una sal farmacológicamente aceptable deácido diclorometilen bisfosfónico, caracterizada por que es una forma de dosificación oral sólida que comprende celulosa microcristalina silificada, obtenida mediante el co-procedimiento de celulosa micro-cristalina con de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20%de dióxido de silicio, basado en la cantidad de celulosa microcristalina.

Description

PREPARACIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE CLODRONATO COMO INGREDIENTE ACTIVO Y CELULOSA MICROCRISTALINA SILICIFICADA COMO EXCIPIENTE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es una preparación farmacéutica para uso oral, especialmente una tableta la cual contiene como ingrediente activo . una sal farmacoXógicamente aceptable de ácido diclaxometilen bisfosfónico, es decir, un clodronato, especialmente clodronato disódico y la cual contiene como excipiente celulosa microcristalina silicificad . Los objetivos adicionales de la invención son un proceso para la elaboración de tal preparación farmacéutica y el uso de celulosa microcristalina silicificada para la elaboración de la preparación farmacéutica. El clodronato o la sal disódica del ácido diclorometílen bisfosfónico, tetrahidratad=L, es _útil, por ejemplo en el tratamiento y profilaxis de trastornos del metabolismo de calcio, tales como reabsorción ósea, hipercalcemia y osteoporosis . En base en su capacidad para formar complejos fuertes con el ion Ca-~, el clodronato remueve el exceao de calcio de la circulación, evita que el fosfato de calcio se disuelva del hueso y/o actúa vía mecanismos mediados por células. __ _ El clodronato se ha administrado previamente oralmente en forma de tabletas o cápsulas comprimidas convencionales. Tales tabletas o cápsulas se desintegran en el estómago del paciente y liberan el agente activo, el cual en el ambiente ácido del estómago se convierte a la forma de ácido libre. Puesto que el ácido clodrónico es absorbido de manera relativamente escasa, la biodisponibilidad del agente activo será baja y en consecuencia el clodronato debe administrarse en dosis relativamente grandes durante un periodo prolongado. Un problema con las preparaciones de clodronato hasta ahora ha sido obtener una cantidad y concentración suficientemente elevadas del agente activo en una cápsula o tableta, sin tener que utilizar los tamaños de cápsulas o tabletas los cuales sean desagradablemente grandes para el paciente. ~~ ~~ Otra problema con las preparaciones de clodxonato ha sido en que es muy difícil mezclar materia prima de clodronato no tratada a una mezcla homogénea con otros excipientes y agentes- activos presentes en la preparación. Por ejemplo, el documento EP 275 468 describe un proceso en el que la materia prima de clodronato y los excipientes se mezclan entre seco, se agrega un líquido granulante, la mezcla se granula en húmedo y el granulado se seca. Debido a las propiedades del clodronato, el polvo de clodronato obtenido de esta manera, sin embargo, es impreciso respecto a su composición y evidentemente difíciJ—de manejar- (propiedades de pegajosidad y flujo muy pobre! • Por lo tanto, es muy difícil en la práctica mezclarlo con otras -sustancias utilizadas en la preparación, así como procesamiento adicional de la misma, por lo que, por ejemplo, se necesitan una cantidad relativamente de agentes de deslizamiento. A partir del polvo homogéneo sin tratar se obtiene posteriormente una masa -de _ producto no homogénea que fluye escasamente, lo cual también afecta la precisión de dosificación del medicamento final. El problema mencionado antes con la materia prima de clodronato se ha resuelto parcialmente por el proceso- descrito _ en el documento WO 95/13054, en donde el clodronato se cristaliza específicamente como clodronato disódico ., _~? tetrahidratado el cual posteriormente se granula en seco- -mediante, compresión de manera tal que se conserva la estructura _: cristalina del clodronato disódico tetrahidratado.. Se afirma que el proceso genera granulos listos para utilizarse de calidad uniforme y de buenas características de manejo por lo que se __ necesitan excipientes en cantidades considerablemente menores ,~ que en los métodos anteriores. Sin embargo, no se resuelven los problemas en relación a la preparación de formas de dosificación _ de clodronato _por granulación en húmedo. La granulación en húmedo se utiliza ampliamente en la industria farmacéutica en la preparación de formas de __ dosificación sólida debido a las ventajas _ que ofrece en ____ comparación la granulación seca y la compresión__ directa . _ Habitualmente la cantidad _ de excipientes necesario^ en la __ = granulación en húmedo es menor que la requerida para compresión directa, y por lo tanto se puede obtener una tableta de tamaño aceptable. La granulación en húmedo también proporciona material -que se comprime con mejores propiedades humectantes y las partículas que comprenden el granulado resultante presentan un tamaño y forma de partícula óptimos. Además, la cantidad de _ medicamentos en los granulos es aproximadamente la misma y por lo tanto se mejora en general la uniformidad en cuanto a contenido de la preparación final. La celulosa microcristalina es un excipiente común utilizado en las formulaciones las cuales son granuladas en húmedo antes del tableteado. Es adecuada no sólo para agregar volumen al producto terminado sino que también tiene características adicionales que facilitan la formación de granalla. Desafortunadamente, la exposición de la celulosa microcristalina a humedad en un proceso de granulación en húmedo reduce gravemente la capacidad de compresión de este excipiente. Esto es_ particularmente problemático en casos en donde la preparación farmacéutica con una dosis elevada de agente activo, como en el caso de clodronato, se desea, pues la pérdida de capacidad de compresión de la celulosa microcriatalina _significa una cantidad más grande de excipiente necesaria para obtener un producto final comprimido aceptablemente. Esto a su vez agrega volumen, lo que vuelve al producto final más difícil de ingerir y por lo tanto reduce el cumplimiento del paciente con el protocolo médico. De acuerdo con la invención, ahora se ha descubierto que es posible obtener formas de dosificación oral de clodronato con tamaño y calidad uniforme aceptables, sin embargo, con una cantidad y concentración lo suficientemente elevadas' del agente activo en la preparación. En el proceso de preparación de la forma de dosificación oral novedosa de clodronato es. posible utilizar no sólo granulación seca sino también granulación húmeda y técnicas de compresión directas. Esto se obtiene si la _ preparación farmacéutica es una forma de dosificación, oral que comprende celulosa microcristalina silicificada y que se puede compactar fácilmente como un excipiente. La celulosa microcristalina silicificada utilizada en la preparación de acuerdo con la invención es celulosa microcrdustalina la cual es ha coprocesado con_ aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% de dióxido de silicio, SiO,, en base en la cantidad de celulosa microcristalina. Es un aglomerado de celulosa microcristalina y dióxido de silicio en e_L cual la celulosa microcristalina y el dióxido de silicio „están en -__ _ asociación íntima entre si. Esto significa que el dióxido de _ silicio _ se ha integrado con las partículas celulosa _" microcristalina pero no hay interacción química entre los dos materiales. En la práctica esto se obtiene, por ejemplo, mediante secado por aspersión de una suspensión de una suspensión de celulosa microcristalina y dióxido de silicio. La ventaja de utilizar celulosa juicrocristalína silicificada en preparaciones de clodronato es una..funcionalidad mejorada total en términos, por ejemplo, de flujo de polvo, capacidad de compactación, resistencia de la tableta y especialmente friabilidad reducida. Las formas de dosificación sólidas que contienen una carga elevada de clodronato ahora se pueden obtener por compresión directa, granulación en seco o _ técnicas de granulación en húmedo. La cantidad de celulosa microcristalina silicificada la cual debe ser utilizada en^el proceso^ de preparación para obtener una forma de dosificación sólida aceptable se reduce sustancialmente, en comparación con la cantidad de celulosa microcristalina habitual la cual debe ser utilizada para el mismo propósito. Esto resulta naturalmente en una ^reducción sustancial en el tamaño de la tableta. Las preparaciones sólidas de clodronato de acuerdo con la winvención también son de calidad uniforme y poseen excelentes propiedades de desintegración y de disolución. La friabilidad extensa ha sido un problema especialmente con tabletas que contienen clodronato. La friabilidad extensa significa que las tabletas se_ desmoronan o dividen en piezas con facilidad. Sorprendentemente, este problema también se puede resolver mediante el uso de. celulosa microcristalina silicificada. Una persona experta en la técnica podrá esperar que el dióxido de silicio en lajcelulosa microcristalina silicificada funcione de manera opuesta a cuando se utilizan preparaciones de clodronato, es decir, puede disminuir la resistencia de triturado e incrementar la friabilidad como habitualmente lo hacen los agentes de deslizamiento. Sin embargo, una de las ventajas del uso de celulosa microcri-stalina silicificada para la elaboración de preparaciones de clodronato es que el dióxido de silicio de la celulosa^ microcristalina silicificada también puede funcionar como un agente de deslizamiento y al mismo tiempo mejorar las propiedades de la celulosa microcristalina. En el proceso de preparación de tabletas de clodronato que contengan celulosa microcristalina silicificada, también es posible granular primero clodronato (ya se por técnica de granulación en húmedo o granulación en seco) y después mezclar los granulos secos con celulosa microcristalina silicificada y, si se dese , con otros excipientes antes de la compresión directa de la mezcla en tabletas. Este proceso técnica es muy factible y proporciona tabletas de clodronato con todas las ventajas mencionadas antes. Las ventajas adicionales del uso. de ^celulosa microcristalina silicificada paran la elaboración de preparaciones de clodronato, especialmente tabletas de clodronato, son un incremento en la producción velocidad, y en consecuencia, un proceso de producción factible técnica y económicamente. Las tabletas que contienen clodronato y celulosa microcristalina habitual se pueden conformar en tabletas únicamente a velocidades muy bajas en comparación con las tabletas que contienen clodronato y celulosa microcristalina silicificada. El uso de celulosa microcristalina silicificada permite que se incrementen considerablemente las velocidades _de producción sin que se afecte- adversamente la calidad de las tabletas, como se muestra en el ejemplo 8. Si se desea, se- pueden utilizar también otros excipientes además de la celulosa microcristalina silicificada en las formas de dosificación sólida de acuerdo^ con la invención. Estos excipientes son conocidos _por una persona experta en la técnica y su uso en la elaboración de preparaciones de clodronato se ha descrito, por ejemplo, en EP 336 851, US 3,683,080 y US 4,234,645. En consecuencia, la preparación de acuerdo con _la invención puede comprender adicionalmente agentes de deslizamiento convencionales y lubricantes, tales como ácido esteárico o sus sales (Mg-, Ca-) , talco, almidón o una mezcla de dos o más agentes de deslizamiento. Si se desea, también se puede agregar sílice coloidal adicional además, del. que se incluye en la celulosa microcristalina silicificada. Los agentes de relleno (agentes de equilibrio de peso) los cuales pueden ser utilizados son, por ejemplo, lactosa, almidón o sus derivados, manitol, glucosa, sacarosa, celulosa microcristalina o una mezcla de dos o más agentes de relleno. También se puede utilizar agentes saborizantes y edulcurantes naturales o artificiales. Si se desea, también se pueden agregar a la preparación desintegrantes. Estos son desintegrantes generalmente conocidos en la técnica, tales como por ejemplo carboximetilcelulosa sódica reticulada, almidón o sus derivados, croscarnelosa, crospovidona o mezclas _ de dos. o más ingredientes. Mediante la utilización de ciertos excipientes también se puede regular, si se desea, si una preparación se va a descomponer en el estómago o únicamente en el tracto gastrointestinal, y también la velocidad de disolución.. Por_lo tanto, la preparación puede estar recubierta, con. agentes formadores de película conocidos, los cuales se disolverán a pH deseado, tal como por ejemplo laca, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulasa, ftalato de polivinilacetato, trimelitato de acetato de celulosa o..diversos derivados de ácido acrílico y metacrílica. Los. agentes formadores de películas son conocidos por las personas expertas en la técnica y están disponibles comercialmente. La composición que comprende clodronato y celulosa microcristalina silicificada es adecuada para administración no sólo como una tableta sino también como varias formulaciones diferentes. Por lo tanto, puede llenarse por ejemplo en cápsulas, se puede utilizar como granulos o un polvo de acuerdo con los métodos conocidos generalmente en la técnica, y se puede recubrir adicionalmente, si se desea. Las formas especialmente preferidas son tabletas y cápsulas. La cantidad de clodronato en la _forma de ' suministro del medicamento de acuerdo con la invención puede variar dentro de límites amplios, por ejemplo de 10 a 95% en peso, siendo típica de 50 a 90% en peso. La cantidad de celulosa microcristalina silicificada puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% en peso, siendo típica de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% en peso. Preferiblemente, la preparación de acuerdo con la invención comprende 60 a 80% en peso de clodronato disódico. anhidro, aproximadamente 8-20% en peso de celulosa microcristalina silicificada y 0.5-10% de otros excipientes tales como lubricantes y desintegrantes. Lo *s siguientes ejemplos ilustran la invención, sin limitar la misma.

Ejemplo 1 Se preparan tabletas con la siguiente composición por tableta: Clodronato disódico tetrahidratado, 1000 mg, que corresponden a clodronato disódico anhidro 800 mg Celulosa microcristalina silicificada 205 mg Carmelosa sódica 22 mg Ácido esteárico 15 mg Estearato de magnesio 8 mg La celulosa microcristalina silicificada utilizada (Prosolv. 90, Mendell, Estados Unidos de América) tiene una concentración de dióxido de silicio de 2% p/p. En la primera etapa de la preparación de tabletas, se humedece el clodronato granulado en seco con ácido esteárico en etanol y después se seca a aproximadamente 30°C Jasta un contenido de humedad de aproximadamente 18.5-20%. Los granulos secos después se tamizan a través de un tamiz de^ 1.5 mm. Posteriormente, los granulos de clodronato-ácido esteárico se mezclan con carmelosa sódica, celulosa microcristalina silicificada y estearato de magnesio. La mezcla, se. forma en tabletas en un aparato _ tableteador, utilizando punzones de 9 x 20 mm para formar tabletas de un peso medio de 1177 mg (± 2.5%) y ~de una resistencia adecuada por ejemplo 4-10 kg . Si se desea, las tabletas preparadas se pueden recubrir con una solución de. recubrimiento, la composición de la cual, por tableta, puede ser, por ejemplo, la siguiente: Ftalato. metil hidroxipropilcelulosa 42.8 mg Ftalato de dietilo - 6.4 mg Etanol c . s .

Agua purificada e s .

Ejemplo 2 Se preparan tabletas con la siguiente composición por tableta: Clodronato disódico tetrahidratado, 1000 mg que corresponden a clodronato disódico anhidro 800 mg Celulosa microcristalina silicificada 155 mg Carmelosa sódica 22 mg Ácido esteárico 15 mg Estearato de magnesio 8 mg ' Las tabletas se preparan esencialmente como se describe en el ejemplo 1, utilizando la misma clase de celulosa microcristalina silicificada como en el ejemplo 1.

Ejemplo 3 Se preparan tabletas con la siguiente composición por tableta : Clodronato disódico tetrahidratado, 1000 mg que corresponden a clodronato disódico anhidro .„ 800 mg Celulosa microcristalina silicificada 155 mg Carmelosa sódica , . 22 mg Ácido esteárico 15 mg Estearato de magnesio 8 mg La celulosa microcristalina silicificada itilizadd (Prosolv 50, Mendell, Estados Unidos de América) tiene una concentración de dióxido de silicio 2% p/p. Las tabletas se preparan esencialmente como se describe en el ejemplo 1.

Ejemplo 4 Se preparan tabletas con la siguiente composición por tabletas Clodronato disódico tetxahidratado, 1000 mg que corresponden a clodronato disódico anhidro 800 mg Celulosa, microcristalina silicificada 140 mg Carmelosa sódica 22 mg Ácido esteárico 15 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Estearato de magnesio 8 mg La celulosa microcristalina silicificada utilizada (Prosolv 90, Mendell, Estados Unidos de América) tiene una concentración de dióxido de silicio 2% p/p. Las tabletas se preparan esencialmente como se describe en el ejemplo 1, con la excepción de que el ácido esteárico _se .disuelve .en polivinilpirrolidona en vez de etanol.

Ejemplo 5 Se. preparan tabletas con la siguiente composición por tableta: Clodronato disódico tetrahidratado, 1000 mg que corresponden a clodronato disódico anhidro 800 mg Celulosa microcristalina silicificada 125 mg Carmelosa sódica 22 mg Acido esteárico 15 mg Estearato de magnesio 8 mg Las tabletas se preparan esencialmente como se describe en el ejemplo 1, utilizando la misma clase de celulosa microcristalina silicificada como en el ejemplo 1.

Ejemplo 6 Se preparan tabletas con la siguiente composición por tableta : Clodroñato disódico tetrahid atado, 1000 mg que corresponden a clodronato disódico anhidro . 800 mg Celulosa microcristalina silicificada 132 mg Carmelosa sódica 22 mg Acido esteárico _ 15 mg Estearato de magnesio - 8 _mg Las tabletas se preparan esencialmente como se describe en el ejemplo 1, utilizando la misma clase de celulosa microcristalina silicificada como en el ejemplo 1.

Ejemplo 7 Se preparan tabletas con la siguiente composición por tableta : Clodronato disódico tetrahidratado, 1000 mg que corresponden a clodronato disódico anhidro 800 mg Celulosa microcristalma silicificada 165 mg Carmelosa sódica 22 mg Ácido esteárico 15 mg Estearato de magnesio 8 mg La celulosa microcristalina silicíXicada utilizada (Prosolv 50, Mendell, Estados Unidos de América) tiene una concentración de dióxido de silicio 2% p/p. Las tabletas se preparan esencialmente como se describe en el ejemplo 1, utilizando velocidades de tableteado como se indican en. la tabla 1. Los resultados de las mediciones de la fuerza al TTriturado y friabilidad también se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Resistencia al triturado y friabilidad de tabletas de acuerdo con el ejemplo 7, preparadas a diferentes velocidades de tableteado .

Ejemplo 8 Se preparan a diferentes velocidades de tableteado tabletas que tienen la misma composición que las tabletas preparadas en el ejemplo 6. Para comparación, también se preparan tabletas a velocidades de tableteado diferentes con la siguiente composición por tableta: Clodronato disódico tetrahidratado, 1000 mg que corresponden a clodronato disódico anhidro 800 mg Celulosa microcristalina silicificada 132 mg Carmelosa sódica 22 mg Ácido esteárico 15 mg Estearato de magnesio 8 mg Se mide la resistencia al triturado y la friabilidad de las tabletas que se obtienen. Se muestran los resultados en la tabla 2.

Tabla 2. Resistencia al triturado y friabilidad de tabletas que contienen celulosa (A) microcristalina silicificada y de tabletas que contienen celulosa (B) microcris±alina habitual. Las tabletas se preparan a diferentes velocidades de tableteado, como se indica en la tabla 2. np no realizado no puede ser tableteada Las tabletas que contienen celulosa microcristalina habitual no pueden ser tableteadas utilizando una velocidad de tableteado superior a 30 000 tabletas/h, debido a que las tabletas se rompen.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Preparación farmacéutica que contiene como un agente activo una sal farmacológicamente aceptable de ácido diclorometilen bisfosfónico, caracterizada porque es una forma de dosificación oral sólida que comprende celulosa microcristalina silicificada.

2. Preparación como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende 5-25% en "peso de celulosa microcristalina silicificada.

3. Preparación como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: a) de aproximadamente 60 a 80% en piso de clodronato disódico anhidro; b) de aproximadamente 8 a 20% en peso de celulosa microcristalina silicificada; y ~~ c) de aproximadamente 0.5 a 10% en peso de lubricantes y/o desintegrantes.

4. Preparación como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el dióxido de silicio está presente en la celulosa microcristalina silicificada en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 20% en peso, en base en el peso de la celulosa microcristalina.

5. Preparación como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es una tableta o cápsula.

6. Preparación como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sal del ácido diclorometilen bisfosfónico es la sal disódica.

7. Proceso para la elaboración de una preparación farmacéutica, como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque se utiliza la técnica de granulación en húmedo._

8. Proceso para la elaboración de una preparación farmacéutica, como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque se utiliza la técnica de granulación en seco. _ _

9. Proceso para la elaboración de una preparación farmacéutica, como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque se utiliza la técnica de compresión directa.

10. Uso de celulosa microcristalina silícifícada para la elaboración de una preparación farmacéutica que contiene como un agente activo una sal farmacológicamente aceptable de ácido diclorometilen bisfosfónicó .