TWI236913B - Hydrolyzed cellulose granulations of salts of drugs - Google Patents

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1236913 -- 多、發明說明（1) 先前的申請書資料 本申請案提出在1 9 9 9年9月29曰申請之美國| 請案編號第6 0 / 1 5 6, 547號之優點。 、/專利^日守申 發明範圍 ‘ ，明係關於使能夠形成鹽之相對非水溶 成粒之方法、其成粒調配物及以這些铷= Μ 藥片劑。更特定言之.，本發明係關；乾燥= 结晶纖維素及一或多個已至少部份轉化成更且：=微 =:對非水溶性醫藥活性劑之水泥漿，以形成在j :J 片诏及填充膠囊使用的顆粒 、:请予 於相對非水溶性醫藥活性劑(如^ ^冰袖π 1、賦形劑乾摻合之後壓縮成片劑。含這些相對非 :ς、请樂活性劑鹽類之可壓縮組合物已大大地增加溶解 發明背景 前：丨”對劑量調配物之挑戰。根據在先 合物壓縮成>{ Γ丨列σ，異丁苯丙酸不易自賦形劑之乾混 明的噴霧乾二i 3 ΐ國專利申請案第5,8 58,40 9號中說 中說明的方、’ /、技術克服該可壓縮性之缺點。在該專利 可視需要 5:，將水解纖維素及醫藥活性劑在泥浆中與 生產有利：：Ξ Γ形劑混合。接著將該泥漿喷霧乾燥，以 5 0微米及、、貝粒組成的顆粒組合物，9 0 %的該顆粒大於 3〇〇微米為5〇0微米。中級顆粒尺寸典型以約150至 “、、&圍。以該方法生產的顆粒具有相對多孔性、

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良硬度 自由流動、實質上球形及可輕易壓縮成具有改 加易脆性及極佳的溶解特徵之醫藥片劑。 本發明概述 ^ 增 本發 醫藥活 及已至 藥活性 法包含 及視需 本發 轉化成 溶液混 在水溶 漿中， 少部份 本發明 對非水 劑反應 酸或驗 明係提供已至少部份轉 性劑之方法。這 少部份轉化成更 劑混合。在特定 製借包括水解|戴 要之其它賦形劑 明也提供含水解 更具水溶性鹽形 合之組合物。或 劑中的水解纖維 並接著將其與適 轉化成其鹽形式 的一個觀點係關 溶性醫藥活性劑 及藉以使其至少 之組合物。 些方法 具水溶 較佳的 維素、 之泥漿 纖維素 式之相 將含醫 素泥漿 合的酸 ，以製 於含水 及能夠 部份轉 化成更具水溶 包含將水解纖 性鹽形式之相 具體實施例中 醫藥活性劑鹽 ，並接著乾燥 與包括至少一 對非水溶性醫 藥活性劑鹽形 中，或將醫藥 及/或驗反應 備這些組合物 解纖維素、水 與該相對非水 化成其更具水 性鹽類之成粒 維素、水溶劑 對非水溶性醫 ’本發明的方 形式之水溶液 泥漿之步驟。 個已至少部份 藥活性劑之水 式之溶劑加入 活性劑加入泥 當場使其至 較佳。因此， 、至少一個相 溶性醫藥活性 溶性鹽形式之 在另—個碧目wu丄 A 规；中，本發明係提供以乾燥法生產之顆粒組 β物0 些矣且人仏^ ^ ^ 一 ^ 5物包括約1至約9 5重量％之已至少部份轉化 重旦/、7〉谷性鹽之相對非水溶性醫藥活性劑及約5至約 祖处里^ 之、水解纖維。在還有的另一個觀點中，本發明係 提供以本發明α ^ a的顆粒組合物之壓縮作用製造之醫藥片劑，

1236913 五、發明說明（3) 其提供醫藥活性劑意外卓越的溶解 根據本發明，已將至少部份的^ 溶性鹽形式之轉化作用會明顯改〇 =性劑成為其更具水 解性醫藥活性劑之溶解作用。 "化成鹽之相對非溶 圖形的簡要說明 圖1展示比較未處理之異丁苯丙 務乾燥之自由酸異丁苯丙酸（FAI) ，水解纖維素噴 ί及6以水解纖維素嗔霧乾燥之異丁苯二= 圖2展示以水解纖維素噴霧乾燥之自 ⑽)與严至少部份轉化成鉀鹽及以水解纖夂維。 之異丁笨丙酸（PI)等之溶解分布。 、、 >、、務乾燥 圖3展示以水解纖維素喷霧乾燥之自由酸昱 (FA I )與已至少部份轉化成鉀鹽、以水解纖維 ^ 及在將pH調整至>6·〇之前在邮下觸分鐘形γ務乾^ 丁苯丙酸（ΡΙ)等之溶解分布。 月^之異 本發明的詳細說明 ^發現可將溶液中的醫藥活性劑之自由酸或自由鹼與提 供抗衡離子（例如’酸或鹼）之化合物放在一起，以形成含 醫藥活性鹽之溶液，其可克服在製備含相對非水溶性醫藥 活性劑之固體劑量形式時典型遭遇的特定困難。可選擇將 w藥/舌性劑之自由酸或自由驗與劑量形式的所有成份混： 合’該成份包括提供抗衡離子之化合物，因此立即允許相 對非水溶性醫藥活性劑當場轉化成其更具水溶性鹽。在將

第8頁 1236913 五、發明說明（4) 51：含鹽溶液以乾燥生產通常適合於壓縮成片劑之多 形顆粒之前，可視需要將該溶液與劑量形式的其 它成伤、/¾合。 文使用的，，相對非水溶性”術語係指在水中或不可 H Λ不可溶（每1份溶質需要大於或等於1 〇, 〇⑽份溶 二—书些微的可溶性（每1份溶質需要從1, 0 0 0至1 〇，〇 〇 〇 {二溶贫])些祕的可溶性（每1份溶質需要從1 〇 〇至1，〇 〇 〇份 溶劑）或微溶性（每}份溶質從3〇至丨〇〇份溶劑），其係根據 在美國藥典，Remingt〇n :馬克出版公司（Mack

Publishing Co·)第 18 版的醫藥科學（Pharmaceutical

Science)中的定義及根據那些一般熟按本技藝者在工業中 的使用，其與劑量無關。 根據本文使用的"轉化"係指部份或完全轉化。即在提及 已將相對非水溶性醫藥活性劑轉化成其更具水溶性鹽類 時，其代表已將至少部份量的相對非水溶性醫藥活性劑轉 化成其更具水溶性之鹽。 根據實例（並不是限制的方式），自由酸形式之異丁苯丙 酸具有相對非水溶性及具有約7 0 °C之熔點。但是，在轉化 成其_鹽時，異丁苯丙酸之溶點會降至約5 0 - 5 5 °C。該溶 點的下降代表在異丁苯丙酸的壓片期間產生摩擦力的調配 物問題典型比異丁苯丙酸鹽的炫點更大。因此，如果在熟 知的方法中壓片含異丁苯丙酸之調配物時，則其可能傾向 於造成配方對壓片設備之黏附性及生產拙劣的片劑。而 且，當異丁苯丙酸鹽具有比自由酸更高的收濕性時，則不

1236913 五、發明說明（5) 適知的方式乾燥鹽，以製成片劑。 立頗心Γ的方法觀點中’可利用水解纖維素之水泥襞， 特性:改广:專利申請案第5,8 5 8,40 9號之顆粒配方之 Γΐ二成的片劑。本發明的組合物具有溶解特 素結合之應用。在水溶性醫藥活性劑與水解纖維 用，盆包含牛驟士或虔片醫藥劑量形式之製傷作 性劑盘水解纖唯夸W部份或完全轉化成其鹽之醫藥活 二= = = 泥漿混合，以形成含水解 泥…於水解纖將生“ 球形之喷霧乾=(二選有相對多孔性及充份 小於約1 0 0 0微米，及中級％ 4 亥顆粒大於約50微求及 ⑴之噴霧乾料150至5GG微米之 處。本發明進一步的優易達將成本發明的優點及好 片添加劑（即賦形劑），5 = i f水中包括另外的成粒及麼 助劑、抗黏附劑及I//、合劑、填料、崩解劑、流動輔 直接塵縮成片 Λ界入 ,p Γ不加人更多的潤滑劑。 代表以纖維素二的"水解纖維素"術語 乾燥之水解纖維素（例如，微衣纖 1 料，並包括已 部份水合形式之水解纖;’：卜織、准素)與已維持在至少 中，組合物可以包含事b，在一些具體實施例 匕S事先以乾燥形成微結晶纖維素之水解 1236913 五、發明說明（6) f T: ’或其它的具體實施例令，組合物可以包 在水合狀離之欢组她祕I σ已、、隹持 約5二t。雖然有不同的方式完成纖維素之 2. 5當量Γ氣;容J的典型方法包含以無機酸(如 料，例如以木 鐘處理原纖維狀材 降至相们一： 處理具有使聚合度(DP) 。相對恒疋值之效果。125之卯代表由125個脫水 ^位組成的纖維素鏈。越高驟 ^搪 =二代表越短的鏈長。在本文使用的纖 之DP。9mV痛材枓具有不小於5°及也不超過550 之忒材枓應該具有在75至500範圍 材料應該具有在75至45。_更二二 千句值（即一致接近於特殊的木漿型式之總水解 該是在2〇°至3°°的範圍内。欲水解彻 曰=:，平抑之DP變化。根據本發明使用的水解纖維素 =在吴國專利申請案第2, 978, 446號及第3, 11丨513妒平 抑之DP更完整說明之已知的組合物。 ^13就以千 唯有效破壞起始物的非纖維狀組份與纖 、、扭素的纖維性非晶形結構，留下上述之微晶材料。 一 般的實例W在以水清洗除去酸及所有來自水解之可溶^ ，，之後乾紐該材料。常見的乾燥法是噴霧乾燥。噴霧乾 秌疋一般用於製備微結晶纖維素之方法，以已至少 化成鹽之醫藥活性劑也可以有益於使用該方法。頃發^在

第11頁 1236913 五、發明說明（7) 以醫藥活性劑成粒之前以喷霧乾 ^ 更稠密及更不可壓縮。 ’卞μ日日可使得纖維素顆极 物改良之可壓ίΠΐ: U::燥時造成顆粒组合 成其更具水溶性鹽之醫藥 劑）之泥聚乾燥會提供有利的調配物。視而要之其匕賦形 製備本發明成粒之方法业型 漿開始。根據本文使用的:泥m二中的水解纖維素泥 力或其它热發裝置乾燥之水解纖維素粒子之水縣 在水溶劑中重組之微結晶纖維素之水m ^ ， =括=機械裝置(如過遽)除去大量水的水解素： =水。可減少從約90%至55_65%之水量，以之 ，日=水起始物。只以水加入材料中及接著完全混合本 = = 法使用的重組。當成本發明的起始物質使用 的重、、且泥水將包括約15至約25重量％之固體。在特定 例中，以使用已維持至少部份水 纖 素成粒形式最佳。 ％ 根據本說明書使用的”至少部份轉化成更具水溶性之錢” 片語代表成為鹽之轉化作用已進行至至少部份量的相對π非 水溶性醫藥活性劑是其更具水溶性之鹽形式的程度。根據 只卩示的If况，應該將至少約5 %之醫藥活性劑韓成鹽， 經㈣大於約m轉化成鹽，以造成溶解/的轉改化當亚 然’這是在轉化作用必須是完全有效的丨〇 〇%之立場。 可將醫藥活性劑加入該水解纖維素泥漿中，並使生成的

第12頁 1236913 五、發明說明（8) 泥聚完全混 可先將醫藥 可選擇在已 以發生在泥 徵可影響操 了使異丁苯 酸完全轉化 鹽會充份造 丙酸及其斜 其鉀鹽之溶 之前不可以 例中，在醫 其與提供抗 時，生成之 八水解纖維 擇將醫藥活 抗衡離子之 纖維素之水 劑當場轉化 維素之水泥 在泥漿中 調配物中 直接的比例 的範圍，其

第13頁 合。根據醫藥活性劑而定，在加入泥漿之前， 活性劑部份哎宗八絲 完成醫藥活性劑用更具水溶性之鹽； j的加入作用之後，轉化作用可 :方法Ά活性劑與其鹽形式兩者的處理特 .、擇。例如（並不是限制的方式），A 丙酸完全溶解Λ 士 ^ 士 為 说立相_ ㈣巾m使異丁笨丙 ΐ二。反而在水環境中有約10%至多約w ;酸性異丁笨丙酸的溶解。因此，在將里丁‘ 液(約3 :ί至二=先製備異丁苯丙酸與 將異丁苯丙酸加入:尸m不是說在鹽形成 #、 入泥漿中。在特定的呈#告# 樂活性劑或加入水解纖維素泥漿之前:、在二： 衡離子(例如，酸或驗)之化合物在；液= +盥ΐ/ 沉澱較佳。接著可將鹽溶液加 ht ;、i 可預期的其它賦形劑之水泥漿中。可、rc ;;與提供抗衡離子之化合物—起：：：： 泥衆中二：期的其它賦形劑之前加入水解 成1踐幵π i醫藥活性劑而言，使醫藥活性 焚的；在Ϊ取佳，即鹽轉化作用發生在水解纖 在m纖狀固翁之比例與在最终顆 關係。根據二：物中的這些組份之比例成 中最終的顆 35明’該1例可擴展至寬廣 顆拉可包括從約1至95%之醫藥活性劑 1236913 五 發明說明（9) 及從約5 γ 熟知的成粒輔助劑：=:助：果有任何的其餘物，其是 劑、流動輔助劑、劑，如結合劑、填料、崩解 任何在本技藝中使t的” ^:界面活性劑、潤⑽ 如果必要，：：賦形劑。 P W 加入充份的水提供且右☆故、Ρ將= 蚝器的固體量之泥漿。 二/、允迕泥水泵抽至乾 能量降至最低及」取大的固體量會使成粒需要的 有利的效果。也有利於 =粒尺寸與尺寸分布具有 調製均勻的懸浮液^ \心水=質化，以提供在乾燥之前 泥聚之固體含量有利於介於m 尼漿之間’以約2。 垔“之 約60重量％更佳—入^3之間車乂佳，甚至以約30至 固體百八μ· A…疋,王確k地疋泥漿的黏度與在泥漿中的 泥漿黏ΐ。因ί ’並且使1更具水溶性之鹽不會明顯助長 劑之更：Id ’在f燥時，使用相對非水溶性醫藥活性 之相對2、： 5 f能夠使用比如果泥漿中是使用未轉化 體人旦」/谷性醫藥活性劑時可㉟更高#固體纟*。該固 二里的冒加代表整個方法有明顯的改良，其中有必要使 物較低的固體含量與在水中增加在乾燥步驟中除去的伴隨 將將本發明的含藥物泥漿乾燥，以此觀察各種濃度之泥 =。根據所使用的乾燥方法及脫水速度而定，這種組合物 匕括大於約10-60%之固體，將泥漿乾燥成包括大於約 60-95%之固體更佳，將泥漿乾燥成包括大於約97 5%之 體更佳。

五、發明說明（10) 根據那些熟諳本技藝者的瞭 型式不是本發明成功的關鍵。 用的乾燥器的特殊 急驟乾燥在噴霧乾燥器中進行〃空乾燥、冷凍乾燥或 或塔式乾燥器、流體床乾燥哭L i 4例如，在盤式乾燥养 方法。如果使用盤式噴霧乾乾燥是較佳的乾燥 如在實例}中的乾燥器，以避大直徑乾燥器較佳， 其是有用的，但不理想。在噴生更小的更稠密顆粒， 生產具有正確的尺寸及特徵之顆2 =，也確認霧化法對 項中’可要求部份實驗使水解纖维；重要性。在這些事 活1 生。更具水溶性之鹽的特殊摻合溶性醫藥 在噴務乾燥中，本發明重要的 =二 内的溫度。必須小批 疋控制在噴霧乾燥器 化。但是，使用溫度’以避免水解纖維素炭 成鹽’因此留下大量未轉化 蔣#输绝i l 下的實例1。大於約12〇°c之出口溫度 ㈤素厌化，故要求出口溫度不超過該溫度。較低的 JZL二甚至那些低於未改良之醫藥活性劑熔點之溫度可能 。。"乡 並了 ^擇母一個成為適當的醫藥活性劑。在約4 〇 、、 ◦乾圍内之溫度是有利的’並且較佳的溫度是 在約”:c至約105t之範圍内。 本^明以噴霧乾燥之顆粒產物正常將包括小於1 0重量％ 之水伤。為獲得具有較佳的5%水份含量或最佳的2· 5%或更 低的水份含量之顆粒材料，則可有利於以噴霧乾燥器放入 一系列之流體床乾燥器中。該最終步驟不會改變顆粒尺 1236913

在，外的情況中，其不可能完全克服這些問題。雖然 粒可能已經包括可視需要之成份，其包括崩解劑、流動輔 助，]界面活性劑、潤滑劑、填料、結合劑及/或抗黏附 劑等’即以微結晶纖維素、潤滑劑及另外的崩解劑、流動 輔助劑及填料與進行壓片之前的顆粒混合有可能克服 題0 含異丁苯丙酸及其鉀鹽之混合物（約3 : 1至約1 : 1之比 例）之較佳的顆粒調配物可以包括從約3 〇至約8 〇重量％之醫 藥活性劑及其鹽、從約2 〇至約7 〇重量％之水解纖維素、從 約1至約1 〇重量％之崩解劑（以c r 〇 s c a r m e 11 〇 s e納較佳）、從 約Ο · 5至約5重量％之流動輔助劑（例如，膠態二氧化矽）及 0 · 0 5至約〇 · 4 〇重量％之界面活性劑（以月桂硫酸納）。所有 的百分比是以最終顆粒（即乾顆粒）的重量計。

1236913 發明說明（12) &本方法適用於所有的醫藥活性劑，以那些在其未改良狀 心、中疋相對非水/谷性者較佳，以參考美國藥典使用在本文 的術語及其是那些熟諳本技藝者已知的術語。纟包括酸 I*生兩〖生及鹼性醫藥活性劑。在許多情況中，屬於這些分 類的醫藥活性劑在其未轉化狀態下可能更易處理，並接著 :η法期間，在或與水解纖維素泥漿分離的水溶液中， 2田％即在水解纖維素的存在下）轉化成適當的鹽。反 =甽t—些立場中，以處理鹽可能比處理未轉化之醫藥活 疒二# ί。因此，這是一個非常多用途的方法，除了以醫 ^'釗之鹽提供明顯改良的溶解特徵之外，其會提供不 ^=之醫藥活性劑改良的處理方法。 具=t成為更具可溶性鹽之轉化作用，以酸性醫藥活性劑 /、 士不％定的氫原子，可將其以驗中和。適當的驗包 限於此）氫氧化納、钟、敍、四級敍、鎖及鹤。將 適用於商藥活性劑鹽類之陽離子限制成那些生產更具可溶 性趟類$ | 、久不會助長生理效應者，如鋰離子。不同的醫藥活 性劑可以選擇不同的陽離子，因為由陽離子提供鹽物理特 性0 &以無機或有機酸之部份或完全中和作用（即其中的胺官 能度）可將鹼性醫藥活性劑轉化成其鹽。適當的酸包括（但 不限=此）氫氯酸、硫酸、鱗酸、檸檬酸、馬來酸、葡糖 酉夂 田馬酸、乙醇酸及類似物。 以或餘或酸（如以上陳列者）處理可將兩性醫藥活性劑轉 化成其骚。以該醫藥活性劑之陰離子及陽離子鹽之特徵及

五、發明說明（13) ^ 你步自許多以上已說明之可能性對抗衡離子之選擇可 的兩性醫藥活性劑轉化成其鹽選 化成鹽的所有相料水溶w藥活ί劑 是？痛·、抗發炎劑、抗菌劑、; 二：用Ϊ f樂1 ?組胺藥、解除充血劑、抗真菌劑、心與 吕樂物、胃腸用藥物及呼吸用藥物。異丁苯丙酸、s 苯丙酸―一）、二氯苯胺苯乙酸、；以：彳 ::二=;醫藥活性劑的代表性非限制實例，利用： 制率的理μ㈣性劑’㈣生增加溶解及生物 ^將本發明的含藥物成粒材料壓縮成片劑或利用其填充 明？：：：：是例證本發明的方法，㈣是企圖限制本發 二元、5曰本技藝者可輕易瞭解本文所說明的本方法的 上处〔並確認可提出之申請說明。在以下實例中的所有百 /刀比是以重量計，除非有其它明顯的指示。 實例1 將39.2公斤蒸餾水放入以1^杣1；1111^混合機攪拌的可移 ，式大型槽中。將2 9 · 6公斤水解纖維素濕塊加入該水中， 亚在加完之後，將混合物攪拌約丨〇分鐘，形成含丨7重量％ 之水解纖維素固體之調製泥漿。該泥漿之pH是3.5。製備 在1〃0〇公克蒸餾水中的3〇公克氫氧化鉀片（87%)之溶液^。將 该氫氧化鉀分批加入水解纖維素泥漿中，並在每—次加入 1236913 五、發明說明（14) 之後，測量泥漿之pH。總共加入46. 〇公克氫氧化鉀，pH上 升至8.6。接著將40 0公克膠態二氧化矽（Cab_〇_Sil@M_5) 加入持續攪拌的泥漿中。在將6〇〇公克^〇5(：31_託11〇36納 ^入泥漿之後，持續混合約i 〇分鐘。Θ時在另一個容器中 4，在5 0 0公克去離子水中的4〇公克月桂硫酸鈉之溶液。 接著將該溶液加入水解纖維素泥漿中，經丨〇分鐘混合。將 3. 74公斤氫氧化鉀片（8 7%)緩慢加入含有2 6. 〇公斤蒸餾水 之混合槽中。以配備高能量葉片之UghtninTM混合機持續 攪拌該溶液。然後加入24· 〇公斤異丁苯丙酸。持續混合至 分鐘，直到所有的異丁苯丙酸溶解為丨。接著將異丁 本丙酸溶液泵抽至含有水解纖維素泥漿之槽中。利用2 〇 =蒸射沖洗曾容納異丁苯丙酸溶液的全空的槽，並 - TM J 在以以⑸⑶馬達固定片型混合機 取代ightmn之則，先將泥漿混合1〇分鐘。在另外混人 ίο分鐘之後，將整個泥漿轉移至Groen 二 片及葉輪混合葉“=聚ΐ &1〇刀鉍。利用具有直徑約5公尺及1〇〇它入口溫产 出口溫度之盤式乾燥器將泥漿噴 t 又 立方公尺/分鐘um標準立；ί;乾八V、：流是約48.14 鐘。在乾燥器卸料口收集的材 ==.5公克產物，製成總計具以丄 28.7么斤產物。利用其中頂端筛具有最大 一個下層篩具有比次一個上声的尺寸開口及母 層師更小的尺寸開口之篩架決

1236913 五、發明說明（15) 定粒子尺寸分布。將留在每一個篩上的材料稱重。以該方 式決定的粒子尺寸分布是：>5〇篩孔（>297微米），3〇· 8% ; 5 0 - 6 0 篩孔（2 9 7 - 2 5 0 微米），8 · 4 % ; 6 0 - 8 0 篩孔（2 5 0 - 1 7 7 微 米）’ 19. 6% ; 80-1〇〇 篩孔（ 1 77- 1 49 微米），8· 6% ; 100- 120 筛孔（149-1 25 微米），6· 9% ; 1 2 0 - 1 70 篩孔（1 2 5 -8 8 微米）， 1 1 · 6 % ; < 1 7 0篩孔（< 8 8微米），1 4 · 3 %。中級粒子尺寸因此 落在介於1 7 7微米至2 5 0微米之間。 將部份該產物（49· 25份）與42. 0份Avicel®PH-l 01微結晶 纖維素、2· 5 份 croscarmellose 納（Ac-Di-Sol®)、5· 0 份膠 態二氧化矽（Cab-0-Si 1®)、1 · 0份黏土及0· 25份硬脂酸鎂 在雙殼摻合機中摻合。利用配備0 · 5英吋斜緣工具之兩站 斯托克司（S t 〇 k e s ) B - 2壓機將該混合物壓製。每一個含 131· 95毫克異丁苯丙酸之片劑具有7· 2Kp之初平均硬度。 在兩組條件下測試這些片劑之醫藥活性劑之溶解作用，並 直接與含安定的異丁苯丙酸（部份轉化成鉀鹽）（200毫異丁 苯丙酸/膠囊，懷特候實驗公司（Whitehall Laboratories Inc·))之商品 Advil®LUui-gels® 比較。在 pH 7.2 的 9 0 0 毫 升之0· 05克分子量磷酸鹽緩衝液中利用50轉/分鐘之USP裝 置2 (槳式）的第一個比較性試驗中，在5分鐘之後，已溶解 在實驗片劑中的9 7 土 1 · 5%異丁苯丙酸，反之，商品產物已 釋出其中包括的1 %異丁苯丙酸。商品產物需要1 5分鐘釋出 65%異丁苯丙酸，並以1小時完全釋出醫藥活性劑。第二個 試驗方法利用相同的裝置，但是以〇 · 1當量氫氣酸溶液取 代磷酸鹽緩衝液。在這些條件下，在5分鐘之後會自本發

第20頁 1236913 五、發明說明（16) 明的片劑釋出2 9 ± 0 · 6%異丁苯丙酸，反之，商品1 i qU i -g e 1 s會釋出1 %醫藥活性劑。在1小時之後，這些值分別是 3 9 ± 1 · 2%及11 %。在1小時結束之後，以加入5 · 3克分子量 氩氧化納將溶液之pH調整至大於6. 〇。在調整pH之後，測 量5分鐘的溶解顯示已自實驗片劑溶解8 4 ± 1 〇 . 1 %異丁苯丙 酸’但是已自Liqui - gels溶解15± 4.2 %異丁苯丙酸。利用 以上說明的方法製備另外兩組含異丁苯丙酸之片劑（每一 個包括2 0 0毫克醫藥活性劑）。一組片劑使用實例1以噴霧 乾燥之配方’並根據美國專利申請案第5，8 5 8，4 〇 9號之調 配’利用自由異丁苯丙酸製備另一組片劑。在pH 7. 2及pH 5· 8之0· 5克分子量磷酸鹽緩衝液中測試該兩組片劑。在pH 7· 2時，在5分鐘之後，95 —9 7%異丁苯丙酸已溶解，顯示兩 組片劑之溶解速度差異很小；但是，在pH 5· 8時（其更代 表初期腸内之pH)，在5分鐘之後，本發明之片劑已釋出 8 2%醫藥活性劑，然而，釋出39%自由酸。在3〇分鐘之後， 在本發明片劑中的9 7%醫藥活性劑已溶解，與釋出8 5%自由 酸之先前技藝配方之片劑比較。 實例2 製備以賦形劑成粒之異丁苯丙酸鉀與異丁苯丙酸以 5 0 / 5 0之乾燥混合物，以形成片劑。將6 6 6 · 6 〇公克異丁苯 丙酸（BASF)與1 0 0. 42公克氫氧化鉀·片（貝克（Baker))及 490· 47公克去離子水結合。當氫氧化鉀片包括約1〇%

1236913 五、發明說明（17) 氧化钟溶解為止。緩慢加入異丁苯丙酸，直到所有的異丁 苯丙酸成為溶液為止。接著將溶液在溫度約5 0 °C之真空烘 箱中（VWR桌頂型式）以25磅/平方英吋乾燥8天。經由30篩 孔以手篩選乾燥之異丁苯丙酸鉀。 經由30篩孔以手篩選Cab_0-Si 1®發烟二氧化矽。接著將 以下的成份在最小的Ρκ中以乾燥混合丨〇分鐘；異丁苯丙酸 鉀（50/50乾無之異丁苯丙酸鉀/異丁苯丙酸）（32. 29公 克）、Avicel®微結晶纖維素ρη—1〇3(55·42公克）、

Ac - Di-Sol®croscarmell〇se(385 公克）、筛選之 Cab-0-Si 1®發烟二氧化矽（5· 37公克）及月桂硫酸鈉 (SLS)(0· 07公克）。經由3〇篩孔以手篩選滑石（丨· 〇公克）， 將其裝入PK混合機中，並將成份另外混合5分鐘。經由3〇 筛孔以手筛選Sterotex(氫化之植物油）（2· 〇公克），並將 其裝入混合機中。接著將調配物再混合5分鐘。將調配物 卸入混合袋中。 利用配備使用兩站之1 / 2標準凹圓工具之斯托克司5 1 2壓 機將混合物壓片。每一個片劑具有6 7 6 · 6毫克重量及介於 4-12kp之間的硬度。

將在所有硬度值下（4 -1 2 k p )封蓋之片劑以嚴格的邊緣磨 損痕跡測試。在壓縮約1 〇 〇公克調配物之後，證實以穿孔 之膜成形及以黏在上穿孔中央之調配物生成片劑。在4kp 之崩解作用是在45秒的範圍内及在12kp之崩解作用是在 1 · 5分鐘的範圍内。

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將異丁苯丙酸之顆粒彭 j 3 g T 苯丙酸鉀）以水解纏維已將其至少部份轉化成異丁 由酸異丁苯丙酸單獨以气乾燦’並將其稱為ΡΙ。將人 F A T。A 了祛V A 。 水解纖維素噴霧乾燥，並將其私為 F A T沒二物中7。-纖維素中#，在乾燥之前將部份氨加入 λ： Μ 虱的加入不適合引起異丁苯丙酸鹽的形成 例1的說明，利用授槽法在5〇轉/分鐘的900 宅升％酸胤緩衝液中（ρΗ = 4. 5)檢查兩個調配物之溶解分 布。 根據圖。2的展示，在5分鐘時，55%異丁苯丙酸鉀已溶 解，與12%異丁苯丙酸自由酸比較。在3〇分鐘時，65%異丁 苯丙酸鉀已溶解，與32%異丁苯丙酸自由酸比較。在6〇分 鐘時’67%異丁笨丙酸鉀已溶解，與Μ%異丁苯丙酸自由酸 比較。 實例4 將異丁苯丙酸之顆粒製品（已將其至少部份轉化成異丁 苯丙酸鉀）以水解纖維素喷霧乾燥，將其形成片劑、以膜 塗佈，並稱為Ρ I。將自由酸異丁苯丙酸單獨以水解纖維素 喷霧乾燥，將其形成片劑、以膜塗佈，並稱為以I。根據 實例3，以加入少量的氨中和水解纖維素混合物，以製備 F AI。根據實例1的說明，利用攪槽法在5 0轉/分鐘的9 0 0毫 升之0· 1當量HC1中進行片劑之溶解分布分析。 根據圖3的展示，在低pH下（低於異丁苯丙酸之pKa)5分 鐘時，2 5 %異丁苯丙酸鉀已溶解，與5 %異丁苯丙酸自由酸

第23頁 1236913 五、發明說明（19) 比較。在3 0分鐘時，3 1 %異丁苯丙酸鉀已溶解，與丨8%異丁 苯丙酸自由酸比較。在60分鐘時，以5. 3克分子量“^將 溶液PH調整至大於6·〇。在更高的PH下，每_個片劑的其 餘部份會快速溶解。與異丁苯丙酸自由酸及熟知的異丁苯 丙酸製品比較，在低pH下增加的異丁苯丙酸鉀溶解度具有 將藥物快速進回循環及同時仍在胃酸的環境中的優=了 根據圖1的展示，在pH低於約6· 0時，不適合溶解未户 理、自由酸形式或以水解纖維素處理之自 爽 苯丙酸。在pH約U時，以水解纖維素田㈣式之異丁 度是〇·134毫克/毫升，與以噴霧乾燥之。里之自由酸溶解 解度比較，其是2· 42毫克/毫升（18二異丁苯丙酸鉀之溶 更明顯地是事實上異丁苯丙酸钾之‘ ^ =解度）°甚至 )時會略大於在pH約6· 0時未處理1又在低PH(約小於2 維素嗔霧乾燥之異丁苯丙酸自由酸酸或以水解纖

1236913 圖式簡單說明 I111H11

Claims (1)

1236913 案號 89120235 A .h 修王 修ΓΡ 六、申請專利範圍 1. 一種包含與水溶液混合之水解纖維素之組合物，該 水溶液包括至少一個以其更具水溶性鹽形式之相對非水溶 性醫藥活性劑，其中該水解纖維素包括約3 0 - 9 0 %之水合水 量，且其中相對非水溶性醫藥活性劑是異丁苯丙酸、酮丁 苯丙酸或甲苯萘丙酸。 2. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其中相對非水溶 性醫藥活性劑是異丁苯丙酸。 3. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其中以其更具水 溶性鹽形式之相對非水溶性醫藥活性劑是納、鉀、銨、四 級銨、鎂、氯化4弓、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸 鹽、葡糖酸鹽、富馬酸鹽或乙醇酸鹽。 其包含至少約1 0 其包含至少約 4. 根據申請專利範圍第1項之組合物 至約6 0重量％之固體。 5. 根據申請專利範圍第1項之組合物 9 7 . 5重量％之固體。 6. 一種顆粒組合物，其包含： 水解纖維素； 水； 至少一個相對非水溶性醫藥活性劑；及 能夠與該相對非水溶性醫藥活性劑反應和藉以將其轉化 成其更具水溶性鹽之酸或驗， 其中該水解纖維素包括約3 0 - 9 0 %之水合水量，且其中相 對非水溶性醫藥活性劑是異丁苯丙酸、酮丁苯丙酸或甲笨 萘丙酸。

O:\66\66648-940329.ptc 第26頁 1236913 _案號89120235 年\月 日 修正__ 六、申請專利範圍 7. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其包含約3 0 %至 約8 0 %以約3 : 1至1 : 1比例之異丁苯丙酸與其鉀鹽之混合 物，約2 0 %至約7 0 %之水解纖維素、約1 %至約1 0 %之交聯羧 甲纖維素鈉（croscarmellose sodium)、約0.5% 至約 5% 之 膠態二氧化矽及約0 . 0 5 %至約0 . 4 0 %之月桂硫酸鈉，所有的 百分比以乾顆粒重量計。 8. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其包含約1至約 9 5重量％之以其更具水溶性鹽形式之相對非水溶性醫藥活 性劑及約5至約9 9重量％之水解纖維素。 9. 根據申請專利範圍第8項之組合物，其包括實質上多 孔性及實質上球形顆粒，其包含約1至約9 5重量％之以其更 具水溶性鹽形式之相對非水溶性醫藥活性劑及約5至約9 9 重量％之水解纖維素。 10. 根據申請專利範圍第8項之組合物，其在水中的可 溶性高於包含未轉化之醫藥活性劑之相對組合物。 11. 一種壓縮之醫藥片劑，其包含根據申請專利範圍第 1項之組合物。

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