DE3700158A1 - 4,5-di-(phenyl)-oxazol-2-propionsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

4,5-di-(phenyl)-oxazol-2-propionsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE3700158A1 DE19873700158 DE3700158A DE3700158A1 DE 3700158 A1 DE3700158 A1 DE 3700158A1 DE 19873700158 DE19873700158 DE 19873700158 DE 3700158 A DE3700158 A DE 3700158A DE 3700158 A1 DE3700158 A1 DE 3700158A1
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Description

Die Erfindung betrifft eine Klasse von wasserlöslichen Verbindungen, die auf 4,5-Di-(phenyl)-2-oxazolpropionsäure zurückgehen.
In der Literatur wurden bisher einige Salze von 4,5- Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure beschrieben, wobei es sich um Additionsderivate von pharmazeutisch verträglichen Säuren mit dem basischen Stickstoffatom, das in dem Oxazolring vorliegt, handelt.
Andere bereits beschriebene Derivate wurden zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern in pharmazeutischen Mitteln verwendet, welche die vorstehend erwähnten Derivate als inerte Substanzen enthalten können, wobei die pharmazeutischen Mittel eine Verbesserung darstellen können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 4,5-Di- (phenyl)-oxazol-2-propionsäurederivate mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere entzündungshemmenden beziehungsweise antiphlogistischen und analgetischen beziehungsweise schmerzstillenden, Eigenschaften, die wasserlöslich und daher auch parenteral verabreichbar sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2- propionsäurederivate der allgemeinen Formel worin R⁺ für ein Alkalimetallkation oder ein Aminosäure- oder Aminoglucosidkation mit jeweils einem Aminrest, der ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, steht. In diesem hat also der Aminrest des Kations der Aminosäuren beziehungsweise Aminoglucoside ein basisches quaternäres Stickstoffatom, das mit dem Carboxylrest der 4,5-Di- (phenyl)-oxazol-2-propionsäure in äquimolaren Mengen einen organischen Komplex bildet.
Insbesondere kann R⁺ für ein Natriumkation der Formel
Na⁺ (II)
oder ein Kation von Lysin [2,6-Di-(amino)-hexansäure] der Formel oder Arginin [2-(Amino)-5-(guanidin)-valeriansäure] der Formel oder Glucamin der Formel oder N-(Methyl)-glucamin [Meglumin] der Formel stehen, wobei der Aminrest des Lysines, Arginines, Glucamines beziehungsweise N-(Methyl)-glucamines ein basisches kationisches quaternäres Stickstoffatom aufweist.
Die Aminosäuren Lysin und Arginin, welche doppelte Komplexe mit 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure bilden, können entweder in der natürlichen L-Form oder in der D-Form oder auch in der racemischen DL-Form vorliegen.
Die Aminosäuren Lysin und Arginin, die auch Carboxylreste aufweisen, können gleichzeitig einen Additionskomplex mit dem Stickstoff in dem Oxazolring bilden, der daher gleichzeitig mit dem Komplex, der charakteristisch für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist, vorliegen kann, so daß doppelte Additionskomplexderivate erhalten werden.
Ferner können Glucamin und N-(Methyl)-glucamin überwiegend in der natürlichen D-Form vorliegen, jedoch auch in der L-Form oder in der racemischen D,L-Form.
Die erfindungsgemäßen 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propiosäurederivate der allgemeinen Formel I unterscheiden sich erheblich von den im Schrifttum beschriebenen. Auch stehen sie in keiner Beziehung zu den bekannten pharmazeutischen Mitteln, welche die bekannten Derivate als inerte Substanzen enthalten.
Wodurch sich die erfindungsgemäßen Verbindungen grundlegend unterscheiden, sind nicht nur die chemischen, sondern insbesondere die physikalischen Eigenschaften, wobei die Wasserlöslichkeit die herausragende Eigenschaft der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist.
Bisher wurden noch keine 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2- propionsäurederivate unter dem Gesichtspunkt, wie im Fall der vorliegenden Erfindung, der Verbesserung der Wasserlöslichkeit untersucht und die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von parenteral zu verabreichenden Mitteln geeignet sind. Auch im Falle von oral zu verabreichenden Zubereitungen erfolgt eine schnellere und vollständigere Absorption in dem Magen-Darm-Trakt, so daß die Magenverträglichkeit der neuen Derivate verbessert ist.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure der Formel mit einem Alkalimetallsalz oder einer Aminosäure oder einem Aminoglucosid umgesetzt wird.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2- propionsäure der Formel VII mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat der Formel
NaHCO3 (VIII),
Lysin der Formel Arginin der Formel Glucamin der Formel oder N-(Methyl)-glucamin [Meglumin] der Formel umgesetzt.
Der Oxazolring der 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure der Formel VII kann nach geeigneten allgemeinen Verfahren hergestellt worden sein. Derartige bekannte Verfahren sind beispielsweise in der Veröffentlichung "Heterocyclic Compounds", Band 5, von Robert E. Elderfield, veröffentlicht in 1957 von Wiley and Sons, auf den Seiten 302 bis 323 beschrieben. Nachdem die 4,5-Di-(phenyl)-oxazol- 2-propionsäure der Formel VII erhalten worden ist (die Substanz ist kaum wasserlöslich), wird ihr fein vermahlenes Pulver langsam in fester Form oder in Suspension in äquimolaren Mengen einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallsalzes, wie von Natriumcarbonat der Formel VIII, oder einer Aminosäure oder eines Aminoglucosides, wie der Substanzen der Formeln IX, X, XI beziehungsweise XII, zugesetzt. Statt der Verwendung der 4,5-Di- (phenyl)-oxazol-2-propionsäure in fester Form oder in Suspension kann sie auch in Lösung in einem Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die auf diese Weise hergestellten Derivate der allgemeinen Formel I können von der Reaktionsmischung unter Anwendung bekannter Methoden abgetrennt werden, beispielsweise durch Gefriertrocknen oder durch Ausfällung, ferner durch Verwendung anderer geeigneter Lösungsmittel.
Die Reaktion kann auch in einer wäßrigen Mischung in Gegenwart eines Überschusses an organischem Lösungmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Aceton, Methylenchlorid oder ähnlichen Lösungsmitteln, wobei die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I ausfallen und durch Filtration oder durch Kristallisation in eine der zwei aus Wasser und organischem Lösungsmittel bestehenden Phasen abgetrennt werden können.
Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe Löslichkeit aus, so daß eine parenterale Verabreichung in speziellen pharmazeutischen Mitteln möglich ist, wobei darüber hinaus im Falle einer oralen Verabreichung diese Löslichkeit die Bioverfügbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I verbessert und höhere Plasmagehalte an ihnen möglich sind, als für die freie Säure der allgemeinen Formel VII oder andere in der Literatur beschriebene Derivate angegeben sind.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr anderen, insbesondere entzündungshemmenden und/oder analgetischen, Wirkstoff(en) und/oder 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en), enthalten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können insbesondere an Menschen, aber auch an Säugetiere verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen nämlich eine bemerkenswerte antiinflammatorische und analgetische Wirksamkeit, wie Tests unter Verwendung von Labortieren gezeigt haben.
Es ist bekannt, daß viele nichtsteroide antiinflammatorische Arzneimittel ulcerogene Wirkungen auf die Magen- Darm-Schleimhaut ausüben, wohingegen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel den Vorteil einer geringen ulcerogenen Wirkung zeigen, wobei die bekannten Verbindungen entweder Magen-Darm-Geschwüre induzieren oder vorhandene verschlechtern, während die erfindungsgemäßen Verbindungen infolge ihrer bemerkenswerten Wasserlöslichkeit und ihrer schnellen Absorption nur während einer sehr kurzen Zeitspanne in Kontakt mit der Magenschleimhaut verbleiben.
Pharmakologische Aktivität
Die Verbindung des Beispiels 1 wurde bezüglich ihrer antiinflammatorischen sowie ulcerogenen Wirkung mit Phenylbutazon und Indometacin verglichen, wobei es sich bei diesen Substanzen um Vergleichssubstanzen handelt, die bisher in breitem Umfang als antiphlogistische Mittel eingesetzt wurden, ferner mit 4,5-Di-(phenyl) -oxazol-2-propionsäure. Bei den Tests wurde die antiinflammatorische Aktivität als Prozentsatz der Inhibierung einer Schwellung infolge experimentell induzierter Rattenpfotenödeme gemessen. Die Tests wurden unter Verwendung von 5 Gruppen durchgeführt, wobei jede aus zehn Tieren (Sprague-Dawley-Ratten) mit einem Körpergewicht zwischen 150 und 200 g bestand. Die Tiere wurden 20 Stunden lang hungern gelassen, bevor die Test- oder Standardsubstanzen oral verabreicht wurden. Die Dosen der Substanzen wurden über ein Magenrohr mit 15 ml/kg einer Suspension eines jeden getesteten Wirkstoffs verabreicht, wobei als Träger eine 1%-ige Suspension verwendet wurde, die in gleichen Teilen Carboxymethylcellulose und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat [Tween 80] enthielt, während die Kontrollgruppe nur den Träger erhielt.
Eine Stunde nach der Verabreichung wurden 0,05 ml eine 1%-igen Carragheninlösung in jede hintere Pfote injiziert und 60 Sekunden nach der Injektion wurden die hinteren Pfotenvolumina mit einem Quecksilberplethysmographen gemessen. Drei Stunden später wurden die Volumina der hinteren Pfote erneut gemessen. Anschließend wurden die Ratten mit Stickstoff getötet und die Mägen entfernt und zur Bewertung der Magengeschwüre präpariert.
Um eine unbeeinflußte Untersuchung zu ermöglichen, wurde jeder Magen unabhängig von zwei Betrachtern bewertet, wobei objektive Parameter berücksichtigt wurden, wie das Ausmaß der Geschwürbildung, die Blutung, die Zelltrümmer und die Farbe sowie das Aussehen der Mucosa, wobei jeder Parameter in herkömmlicher Weise mit 0 bis 5 bewertet wurde. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Ähnliche Pfotenödemtests unter Verwendung von adrenalektomisierten Ratten ergaben vergleichbare Ergebnisse, woraus hervorgeht, daß die antiinflammatorische Aktivität extraadrenal ist. Das Vorstehende zeigt auch, daß die antiinflammatorische Aktivität wie im Falle von anderen nicht-steroiden Antiphlogistika das Ergebnis der Inhibierung der Synthese von Prostaglandinen (PGE2) ist.
Andere Pfotenödemtests an Ratten zeigten, daß die antiinflammatorische Aktivität während ungefähr 6 Stunden konstant ist, was als beträchtlich lange dauerndes Ansprechen auf die Verbindung des Beispiels 1 angesehen werden kann.
Für ihre Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der allgemeinen Formel I parenteral, oral, rektal oder topisch verabreicht werden, und zwar entweder in der Form, in der sie vorliegen, oder in Arzneimittelpräparaten oder zusammen mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, wie sie gewöhnlich zur Bekämpfung von phlogistischen Krankheiten eingesetzt werden, wie beispielsweise Vitamin C und/oder Corticosteroiden.
Die Arzneimittel, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können als Tabletten, Pulver, Granulate, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Suspensionen, Sirupe, Suppositorien, Salben oder injizierbare Grundzubereitungen, Lösungen oder Pulver konfektioniert werden.
Die oral zu verabreichenden pharmazeutischen Formen können nach Methoden hergestellt werden, wie sie in herkömmlicher Weise zur Erzeugung von pharmazeutischen Mitteln, die auf diese Weise verabreicht werden, angewendet werden. Sie können zusätzlich zu einem oder mehreren Wirkstoff(en) der allgemeinen Formel I ein oder mehrere Verdünnungsmittel und/oder organische und/oder mineralische Träger, die pharmazeutisch verträglich und mit den anderen Bestandteilen verträglich sein sollten, sowie ferner andere Substanzen, wie sie in herkömmlicher Weise zum Süßen, zur Geschmacksverleihung und zur Konservierung der Zubereitungen verwendet werden, enthalten.
Beispielsweise können Tabletten erhalten werden unter Verwendung von inerten Trägern wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Talk, Granuliermitteln und/oder Spreng- beziehungsweise Zerfallsmitteln, wie z. B. Alginsäure, Agglutinierungsmitteln, wie Stärke, Gelatine, Gummiarabicum, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat und/oder Stearinsäure. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet werden.
Die Kapseln können den Wirkstoff allein oder in Mischung mit festen Trägern, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat und/oder Kaolin, enthalten. Die Pulver werden erhalten durch Vermischen des Wirkstoffs mit bekannten Verdünnungsmitteln. Ferner können die Pulver in Dosen, Schachteln oder einzelnen Sachets entsprechend einer Dosis eines jeden der in Frage kommenden Derivate verpackt sein. Die Granulate zur Neubildung von oral zu verabreichenden flüssigen Zubereitungen werden erhalten unter Verwendung von verdünnenden Trägern, die in Wasser löslich sind. Der Wirkstoff wird mit dem wasserlöslichen Träger, beispielsweise Rohrzucker, Glucose und/oder ähnlichen Produkten, sowie mit einem Agglutinierungsmittel, wie beispielsweise Mucilago und/oder Gummiarabicum, vermischt und damit wird eine Gelatine- oder Methylcelluloselösung gebildet.
Die Mischung wird dann durch ein Sieb zur Erzeugung von Granulaten gepreßt, die angschließend getrocknet werden. Traganthgummi wird manchmal dem Mittel erforderlichenfalls zugesetzt.
Ähnlich wie die Lösungen können Suspensionen, Sirupe oder Elixiere den Wirkstoff in Mischung mit jedem herkömmlichen Verdünnungsmittel und/oder Träger, wie sie zur Herstellung derartiger Mittel eingesetzt werden, vermischt enthalten, beispielsweise mit Suspendiermitteln, wie Methylcellulose, Tranganthgummi und/oder Natriumalginat, benetzenden Substanzen, wie Lecithin und/oder Polyoxyethylensorbit und/oder Konservierungsmitteln, wie Ethyl- und/oder Propyl-p-hydroxybenzoat.
Die flüsigen Zubereitungen können in einzelnen Dosen verabrecht werden, beispielsweise wird ein Teelöffel der Zubereitung entsprechend 5 ml, die eine vorherbestimmte Menge der Wirksubstanz enthält, verabreicht. Die flüssigen Zubereitungen können auch in Dosierungseinheiten verabreicht werden, beispielsweise in Form einer wäßrigen Lösung, die durch Auflösen einer vorherbestimmten Menge der Zubereitung, die eine exakte Menge Wirkstoff enthält, in Waser erhalten worden ist.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch ein Coadjuvans oder mehrere Coadjuvantien enthalten, wie beispielsweise süß machende Mittel, Geschmacksmittel und/oder Färbemittel, um die Zubereitungen entweder geschmacklich oder visuell annehmbar zu machen.
Darüber hinaus können parenteral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitungen je nach den einzelnen Dosen einer jeden Verbindung, die für diese Verabreichungsform erforderlich sind, zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung hergestellt werden.
Für die Herstellung derartiger Mittel kann man sich der bekannten Methoden zur Herstellung injizierbarer Zubereitungen bedienen.
Nach diesen Methoden wird zur Herstellung parenteral zu verabreichender pharmazeutischer Formen eine vorherbestimmte Menge des Wirkstoffs (der zuvor gefriergetrocknet worden ist oder als sterilisiertes Pulver) in geeignete Phiolen eingefüllt, die hermetisch verschlossen werden. Die Phiole ist einer anderen Ampulle zugeordnet, die zweifach destilliertes steriles Wasser, das für Injektionszwecke geeignet ist, enthält, das als Lösungsmittel und Träger für den Wirkstoff dient. Ferner kann das sterile Wasser ein Anästhetikum und eine Puffersubstanz enthalten.
Die geeignete Menge der Derivate der Formel I, die als antiinflammatorische Mittel sowie als Analgetika eingesetzt werden, hängt von der jeweils eingesetzten Verbindung sowie von der zu behandelnden Krankheit ab, wobei die an Säugetiere auf verschiedene Weise zu verabreichenden Dosen 0,2 mg bis 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag betragen können, während geeignete tägliche Dosen, die an Menschen verabreicht werden, zwischen 0,5 mg und 20 mg pro kg Körpergewicht variieren.
Die Einheitsdosen können gewöhnlich 5 mg bis 900 mg eines jeden der erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthalten.
Geeignete Einheitsdosen enthalten 10 mg bis 600 mg des Wirkstoffs. Die pharmazeutischen Zubereitungen können 1- bis 6-mal pro Tag je nach den erforderlichen Dosen verabreicht werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
500 ml einer ethanolischen Lösung von 70 g 4,5-Di-(phenyl)- oxazol-2-propionsäure werden einer wäßrigen Lösung von 34,9 g D,L-Lysin unter langsamer Rührung bei Zimmertemperatur (ungefähr 20°C) zugesetzt, wobei die Reaktionsmischung ungefähr 4 Stunden gerührt wird, bis die Bildung der Verbindung beendet ist. Die Mischung wird auf 7°C abgekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit kleinen Mengen Ethanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck sowie bei einer gesteuerten Temperatur zur Gewinnung von 94 g 4,5-Di-(phenyl)- oxazol-2-propionat von D,L-Lysin, einem weißlichen mikrokristallinen Pulver, getrocknet.
Nach dem gleichen Verfahren kann man andere Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure mit Natriumbicarbonat, Arginin, Glucosamin und N-(Methyl)-glucosamin [Meglumin] herstellen. Das IR-Absorptionsspektrum des 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionates von Arginin ist in der Fig. 1 und das des 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionates von N-(Methyl)-glucosamin ist in Fig. 2 dargestellt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 20 g 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure in einer Mischung aus 150 ml Aceton und 50 ml Wasser wird langsam einer wäßrigen Lösung von 11,8 g D,L- Arginin unter leichtem Rühren bei Zimmertemperatur (ungefähr 20°C) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird ungefähr 5 Stunden gerührt, wobei erforderlichenfalls das abgedampfte Aceton wieder zugegeben wird.
Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Mischung, welche den Niederschlag enthält, filtriert und der Rückstand wird mit kleinen Mengen Aceton gewaschen und der Niederschlag wird bei einer gesteuerten Temperatur unter vermindertem Druck getrocknet.
Dabei werden 28 g 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionat von D,L-Arginin in Form eines weißen mikrokristallinen Pulvers erhalten.
Nach dem gleichen Verfahren kann man andere Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure mit Natriumbicarbonat, Lysin, Glucosamin und N-(Methyl)-glucosamin [Meglumin] herstellen.
Beispiel 3 - Tabletten
4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionat von
D,L-Lysin (Wirkstoff)315,0 g Lactose197,5 g Maisstärke 25,0 g kolloidale Kieselsäure 10,0 g lösliche Stärke 15,0 g Magnesiumstearat  2,5 g
Der Wirkstoff wird gründlich mit einem Teil der Verdünnungsmittel vermischt und mit einer wäßrigen Lösung von löslicher Stärke granuliert. Das getrocknete Granulat wird den restlichen Verdünnungsmitteln zugesetzt und die Masse wird zu Tabletten verformt.
Nach dieser Methode werden 1000 Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 550 mg, die 315 mg des Wirkstoffes enthalten, oder 700 Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 800 mg, die 450 mg des Wirkstoffs enthalten, hergestellt.
In ähnlicher Weise kann man Tabletten herstellen, welche andere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Beispiel 4 - Injizierbare Zubereitungen - Ampullen
  • a) 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionat von
    D,L-Lysin (Wirkstoff),6170 mg Natriumchlorid,6 15 mg zweifach destilliertes Wasser   q. s. bis,62,5 ml
  • b) 4,5-Di(phenyl)-oxazol-2-propionat von
    D,L-Lysin (Wirkstoff),6340 mg Natriumchlorid,6 15 mg zweifach destilliertes Wasser   q. s. bis,63,0 ml
Auf die gleiche Weise kann man parenteral zu verabreichende Zubereitungen von anderen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung unter Verwendung entsprechender Mengen derselben herstellen.
B) Unmittelbar vor dem Gebrauch hergestellte injizierbare Zubereitungen - Phiolen
Gleiche Mengen an gefriergetrocknetem Pulver der Wirksubstanz können in geeignete Phiolen aufgeteilt werden, die anschließend in einem sterilen Raum mit speziellen Kautschukstopfen verschlossen werden.
Unter Verwendung von zweifach destilliertem Wasser, das mit einer Spritze durch den Kautschukstopfen eingeführt wird, ist es möglich, die verwendungsfertige Lösung herzustellen.
Beispiel 5 - Granulate
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Granulate für die Neubildung einer flüssigen Zubereitung, die in individuellen Dosierungen verwendet wird, hergestellt werden:
4,5-Di(phenyl)-oxazol-propionat von
D,L-Lysin (Wirkstoff) 315 mg Rohrzucker5200 mg Zitronensäure  10 mg Trinatriumcitrat  90 mg Natrium-p-hydroxybenzoat  25 mg Süßungs- und geschmacksverleihende Mittelq. s.
Die Granulate, die nach bekannten Methoden hergestellt werden, werden in Sachets verpackt, die jeweils 315 mg des Wirkstoffs enthalten. Der Inhalt eines Sachets ist, gelöst in Wasser, der exakten individuellen Einheitsdosis des in Frage stehenden Wirkstoffs äquivalent.
Unter Anwendung ähnlicher Methoden können Sachets, die andere Derivate gemäß vorliegender Erfindung enthalten, mit den entsprechenden Mengen hergestellt werden.

Claims (5)

1.) 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäurederivate der allgemeinen Formel worin R⁺ für ein Alkalimetallkation oder ein Aminosäure- oder Aminoglucosidkation mit jeweils einem Aminrest, der ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, steht.
2.) 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁺ für ein Natriumkation oder für ein Kation von Lysin, Arginin, Glucamin oder N-(Methyl)-glucamin [Meglumin] steht, wobei der Aminrest des Lysines, Arginines, Glucamines beziehungsweise N-(Methyl)-glucamines ein kationisches quaternäres Stickstoffatom aufweist.
3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure der Formel mit einem Alkalimetallsalz oder einer Aminosäure oder einem Aminoglucosid umsetzt.
4.) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure der Formel VII mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat der Formel NaHCO3,6(VIII),Lysin der Formel Arginin der Formel Glucamin der Formel oder N-(Methyl)-glucamin [Meglumin] der Formel umsetzt.
5.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr anderen Wirkstoff(en) und/oder 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en).
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