DE3700158A1 - 4,5-Di-(phenyl)oxazole-2-propionic acid derivatives, process for their preparation and medicaments containing these compounds - Google Patents
4,5-Di-(phenyl)oxazole-2-propionic acid derivatives, process for their preparation and medicaments containing these compoundsInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft eine Klasse von wasserlöslichen Verbindungen, die auf 4,5-Di-(phenyl)-2-oxazolpropionsäure zurückgehen.The invention relates to a class of water-soluble Compounds based on 4,5-di- (phenyl) -2-oxazole propionic acid go back.
In der Literatur wurden bisher einige Salze von 4,5- Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure beschrieben, wobei es sich um Additionsderivate von pharmazeutisch verträglichen Säuren mit dem basischen Stickstoffatom, das in dem Oxazolring vorliegt, handelt.Some salts of 4.5- Di- (phenyl) -oxazole-2-propionic acid described, it addition derivatives of pharmaceutically acceptable Acids with the basic nitrogen atom, which in the oxazole ring is present.
Andere bereits beschriebene Derivate wurden zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern in pharmazeutischen Mitteln verwendet, welche die vorstehend erwähnten Derivate als inerte Substanzen enthalten können, wobei die pharmazeutischen Mittel eine Verbesserung darstellen können.Other derivatives already described have been included with pharmaceutically acceptable carriers in pharmaceutical Agents used which the derivatives mentioned above can contain as inert substances, the pharmaceutical agents represent an improvement can.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 4,5-Di- (phenyl)-oxazol-2-propionsäurederivate mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere entzündungshemmenden beziehungsweise antiphlogistischen und analgetischen beziehungsweise schmerzstillenden, Eigenschaften, die wasserlöslich und daher auch parenteral verabreichbar sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.The object of the invention is to develop new 4,5-di (phenyl) -oxazole-2-propionic acid derivatives with superior pharmacological, especially anti-inflammatory or anti-inflammatory and analgesic respectively analgesic, properties that are water soluble and therefore can also be administered parenterally Processes for their preparation and these compounds create containing drugs.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.The above was surprisingly accomplished by the invention reached.
Gegenstand der Erfindung sind 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2- propionsäurederivate der allgemeinen Formel worin R⁺ für ein Alkalimetallkation oder ein Aminosäure- oder Aminoglucosidkation mit jeweils einem Aminrest, der ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, steht. In diesem hat also der Aminrest des Kations der Aminosäuren beziehungsweise Aminoglucoside ein basisches quaternäres Stickstoffatom, das mit dem Carboxylrest der 4,5-Di- (phenyl)-oxazol-2-propionsäure in äquimolaren Mengen einen organischen Komplex bildet.The invention relates to 4,5-di (phenyl) oxazole-2-propionic acid derivatives of the general formula wherein R⁺ is an alkali metal cation or an amino acid or aminoglucoside cation, each with an amine residue which has a quaternary nitrogen atom. In this, the amine residue of the cation of the amino acids or aminoglucosides has a basic quaternary nitrogen atom which forms an organic complex with the carboxyl residue of 4,5-di (phenyl) oxazole-2-propionic acid in equimolar amounts.
Insbesondere kann R⁺ für ein Natriumkation der FormelIn particular, R⁺ for a sodium cation formula
Na⁺ (II)Na⁺ (II)
oder ein Kation von Lysin [2,6-Di-(amino)-hexansäure] der Formel oder Arginin [2-(Amino)-5-(guanidin)-valeriansäure] der Formel oder Glucamin der Formel oder N-(Methyl)-glucamin [Meglumin] der Formel stehen, wobei der Aminrest des Lysines, Arginines, Glucamines beziehungsweise N-(Methyl)-glucamines ein basisches kationisches quaternäres Stickstoffatom aufweist.or a cation of lysine [2,6-di (amino) hexanoic acid] of the formula or arginine [2- (amino) -5- (guanidine) valeric acid] of the formula or glucamine of the formula or N- (methyl) -glucamine [meglumine] of the formula stand, wherein the amine residue of lysines, arginines, glucamines or N- (methyl) -glucamines has a basic cationic quaternary nitrogen atom.
Die Aminosäuren Lysin und Arginin, welche doppelte Komplexe mit 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure bilden, können entweder in der natürlichen L-Form oder in der D-Form oder auch in der racemischen DL-Form vorliegen.The amino acids lysine and arginine, which are double complexes form with 4,5-di (phenyl) oxazole-2-propionic acid, can either be in the natural L-shape or in the D form or also in the racemic DL form.
Die Aminosäuren Lysin und Arginin, die auch Carboxylreste aufweisen, können gleichzeitig einen Additionskomplex mit dem Stickstoff in dem Oxazolring bilden, der daher gleichzeitig mit dem Komplex, der charakteristisch für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist, vorliegen kann, so daß doppelte Additionskomplexderivate erhalten werden.The amino acids lysine and arginine, which are also carboxyl residues can have an addition complex at the same time form with the nitrogen in the oxazole ring, which therefore simultaneously with the complex that is characteristic of is the compounds according to the invention, may be present, so that double addition complex derivatives are obtained.
Ferner können Glucamin und N-(Methyl)-glucamin überwiegend in der natürlichen D-Form vorliegen, jedoch auch in der L-Form oder in der racemischen D,L-Form.Furthermore, glucamine and N- (methyl) -glucamine can predominantly are in the natural D-form, but also in the L-form or in the racemic D, L-form.
Die erfindungsgemäßen 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propiosäurederivate der allgemeinen Formel I unterscheiden sich erheblich von den im Schrifttum beschriebenen. Auch stehen sie in keiner Beziehung zu den bekannten pharmazeutischen Mitteln, welche die bekannten Derivate als inerte Substanzen enthalten.The 4,5-di (phenyl) oxazole-2-propioic acid derivatives according to the invention the general formula I differ considerably from those described in literature. Stand too they have no relation to the known pharmaceutical Agents which the known derivatives as inert Contain substances.
Wodurch sich die erfindungsgemäßen Verbindungen grundlegend unterscheiden, sind nicht nur die chemischen, sondern insbesondere die physikalischen Eigenschaften, wobei die Wasserlöslichkeit die herausragende Eigenschaft der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist.Which makes the compounds of the invention fundamental distinguish are not just the chemical, but especially the physical properties, whereby the water solubility the outstanding property of the compounds of general formula I.
Bisher wurden noch keine 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2- propionsäurederivate unter dem Gesichtspunkt, wie im Fall der vorliegenden Erfindung, der Verbesserung der Wasserlöslichkeit untersucht und die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von parenteral zu verabreichenden Mitteln geeignet sind. Auch im Falle von oral zu verabreichenden Zubereitungen erfolgt eine schnellere und vollständigere Absorption in dem Magen-Darm-Trakt, so daß die Magenverträglichkeit der neuen Derivate verbessert ist.So far, no 4,5-di- (phenyl) -oxazol-2- propionic acid derivatives from the point of view, as in Case of the present invention, the improvement of Examined water solubility and the invention is based on the surprising finding that the compounds of the invention for the production of parenterally to be administered Funds are suitable. Even in the case of oral too administrating preparations is faster and more complete absorption in the gastrointestinal tract, so that the stomach tolerance of the new derivatives is improved is.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure der Formel mit einem Alkalimetallsalz oder einer Aminosäure oder einem Aminoglucosid umgesetzt wird.The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I according to the invention, which is characterized in that 4,5-di (phenyl) oxazole-2-propionic acid of the formula is reacted with an alkali metal salt or an amino acid or an aminoglucoside.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2- propionsäure der Formel VII mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat der FormelAccording to an advantageous embodiment of the invention Process the 4,5-di- (phenyl) -oxazol-2- propionic acid of formula VII with an aqueous solution of sodium bicarbonate of the formula
NaHCO3 (VIII),NaHCO 3 (VIII),
Lysin der Formel Arginin der Formel Glucamin der Formel oder N-(Methyl)-glucamin [Meglumin] der Formel umgesetzt.Lysine of the formula Arginine of the formula Glucamine of the formula or N- (methyl) -glucamine [meglumine] of the formula implemented.
Der Oxazolring der 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure der Formel VII kann nach geeigneten allgemeinen Verfahren hergestellt worden sein. Derartige bekannte Verfahren sind beispielsweise in der Veröffentlichung "Heterocyclic Compounds", Band 5, von Robert E. Elderfield, veröffentlicht in 1957 von Wiley and Sons, auf den Seiten 302 bis 323 beschrieben. Nachdem die 4,5-Di-(phenyl)-oxazol- 2-propionsäure der Formel VII erhalten worden ist (die Substanz ist kaum wasserlöslich), wird ihr fein vermahlenes Pulver langsam in fester Form oder in Suspension in äquimolaren Mengen einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallsalzes, wie von Natriumcarbonat der Formel VIII, oder einer Aminosäure oder eines Aminoglucosides, wie der Substanzen der Formeln IX, X, XI beziehungsweise XII, zugesetzt. Statt der Verwendung der 4,5-Di- (phenyl)-oxazol-2-propionsäure in fester Form oder in Suspension kann sie auch in Lösung in einem Lösungsmittel eingesetzt werden. The oxazole ring of 4,5-di (phenyl) oxazole-2-propionic acid of formula VII can by suitable general methods have been produced. Such known methods are for example in the publication "Heterocyclic Compounds ", Volume 5, by Robert E. Elderfield in 1957 by Wiley and Sons, on the pages 302 to 323. After the 4,5-di (phenyl) oxazole 2-propionic acid of formula VII has been obtained (the substance is hardly soluble in water), it becomes finely ground Powder slowly in solid form or in suspension in equimolar amounts of an aqueous solution Alkali metal salt such as sodium carbonate of formula VIII, or an amino acid or an aminoglucoside, such as the substances of the formulas IX, X, XI and XII added. Instead of using the 4,5-di (phenyl) -oxazole-2-propionic acid in solid form or in Suspension can also be in solution in a solvent be used.
Die auf diese Weise hergestellten Derivate der allgemeinen Formel I können von der Reaktionsmischung unter Anwendung bekannter Methoden abgetrennt werden, beispielsweise durch Gefriertrocknen oder durch Ausfällung, ferner durch Verwendung anderer geeigneter Lösungsmittel.The derivatives of the general prepared in this way Formula I can be applied from the reaction mixture known methods are separated, for example by freeze drying or by precipitation, further by using other suitable solvents.
Die Reaktion kann auch in einer wäßrigen Mischung in Gegenwart eines Überschusses an organischem Lösungmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Aceton, Methylenchlorid oder ähnlichen Lösungsmitteln, wobei die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I ausfallen und durch Filtration oder durch Kristallisation in eine der zwei aus Wasser und organischem Lösungsmittel bestehenden Phasen abgetrennt werden können.The reaction can also be carried out in an aqueous mixture Presence of an excess of organic solvent be carried out, such as benzene, Toluene, acetone, methylene chloride or similar solvents, the compounds of general Formula I fail and by filtration or by Crystallization into one of the two from water and organic Solvent phases are separated can.
Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe Löslichkeit aus, so daß eine parenterale Verabreichung in speziellen pharmazeutischen Mitteln möglich ist, wobei darüber hinaus im Falle einer oralen Verabreichung diese Löslichkeit die Bioverfügbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I verbessert und höhere Plasmagehalte an ihnen möglich sind, als für die freie Säure der allgemeinen Formel VII oder andere in der Literatur beschriebene Derivate angegeben sind.Draw the connections made in this way are characterized by a high solubility, so that a parenteral administration in special pharmaceutical Funding is possible, but also in In case of oral administration this solubility is the Bioavailability of the compounds of the general formula I improved and higher plasma levels are possible on them, than for the free acid of general formula VII or others Derivatives described in the literature are given.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr anderen, insbesondere entzündungshemmenden und/oder analgetischen, Wirkstoff(en) und/oder 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en), enthalten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können insbesondere an Menschen, aber auch an Säugetiere verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen nämlich eine bemerkenswerte antiinflammatorische und analgetische Wirksamkeit, wie Tests unter Verwendung von Labortieren gezeigt haben.The invention also relates to pharmaceuticals which 1 or more of the compounds according to the invention as active ingredient (s), possibly together with 1 or more others, in particular anti-inflammatory and / or analgesic, Active ingredient (s) and / or 1 or more usual pharmaceutical Carrier (s) and / or auxiliary (s) contain. The Medicaments according to the invention can in particular Humans, but also administered to mammals. The compounds of the general formula according to the invention I have a remarkable anti-inflammatory and analgesic efficacy, such as tests under Have shown the use of laboratory animals.
Es ist bekannt, daß viele nichtsteroide antiinflammatorische Arzneimittel ulcerogene Wirkungen auf die Magen- Darm-Schleimhaut ausüben, wohingegen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel den Vorteil einer geringen ulcerogenen Wirkung zeigen, wobei die bekannten Verbindungen entweder Magen-Darm-Geschwüre induzieren oder vorhandene verschlechtern, während die erfindungsgemäßen Verbindungen infolge ihrer bemerkenswerten Wasserlöslichkeit und ihrer schnellen Absorption nur während einer sehr kurzen Zeitspanne in Kontakt mit der Magenschleimhaut verbleiben.It is known that many nonsteroidal anti-inflammatory Medicinal ulcerogenic effects on the gastric Exercise intestinal mucosa, whereas the inventive Compounds of the general formula the advantage show a low ulcerogenic effect, the known Compounds induce either gastrointestinal ulcers or worsen existing ones while those of the present invention Connections due to their remarkable Solubility in water and its rapid absorption only during a very short period of time in contact with the gastric mucosa remain.
Die Verbindung des Beispiels 1 wurde bezüglich ihrer antiinflammatorischen sowie ulcerogenen Wirkung mit Phenylbutazon und Indometacin verglichen, wobei es sich bei diesen Substanzen um Vergleichssubstanzen handelt, die bisher in breitem Umfang als antiphlogistische Mittel eingesetzt wurden, ferner mit 4,5-Di-(phenyl) -oxazol-2-propionsäure. Bei den Tests wurde die antiinflammatorische Aktivität als Prozentsatz der Inhibierung einer Schwellung infolge experimentell induzierter Rattenpfotenödeme gemessen. Die Tests wurden unter Verwendung von 5 Gruppen durchgeführt, wobei jede aus zehn Tieren (Sprague-Dawley-Ratten) mit einem Körpergewicht zwischen 150 und 200 g bestand. Die Tiere wurden 20 Stunden lang hungern gelassen, bevor die Test- oder Standardsubstanzen oral verabreicht wurden. Die Dosen der Substanzen wurden über ein Magenrohr mit 15 ml/kg einer Suspension eines jeden getesteten Wirkstoffs verabreicht, wobei als Träger eine 1%-ige Suspension verwendet wurde, die in gleichen Teilen Carboxymethylcellulose und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat [Tween 80] enthielt, während die Kontrollgruppe nur den Träger erhielt.The compound of Example 1 was related to it anti-inflammatory as well as ulcerogenic effects Phenylbutazone and indomethacin compared, which is for these substances by comparison substances acts so far as anti-inflammatory Agents were used, also with 4,5-di- (phenyl) -oxazole-2-propionic acid. In the tests, the anti-inflammatory Activity as a percentage of inhibition swelling due to experimentally induced swelling Rat paw edema measured. The tests were under Use of 5 groups, each consisting of ten animals (Sprague-Dawley rats) with a body weight existed between 150 and 200 g. The animals were Starved for 20 hours before the test or standard substances were administered orally. The Doses of the substances were taken over a gastric tube 15 ml / kg of a suspension of each active ingredient tested administered, with a 1% Suspension was used in equal parts Carboxymethyl cellulose and polyoxyethylene sorbitan monooleate [Tween 80] contained while the control group only received the carrier.
Eine Stunde nach der Verabreichung wurden 0,05 ml eine 1%-igen Carragheninlösung in jede hintere Pfote injiziert und 60 Sekunden nach der Injektion wurden die hinteren Pfotenvolumina mit einem Quecksilberplethysmographen gemessen. Drei Stunden später wurden die Volumina der hinteren Pfote erneut gemessen. Anschließend wurden die Ratten mit Stickstoff getötet und die Mägen entfernt und zur Bewertung der Magengeschwüre präpariert.One hour after the administration, 0.05 ml a 1% carraghenin solution in each back paw were injected and 60 seconds after the injection the rear paw volumes with a mercury plethysmograph measured. Three hours later the volumes of the rear paw measured again. Subsequently the rats were killed with nitrogen and the stomachs removed and for evaluation of the gastric ulcers prepared.
Um eine unbeeinflußte Untersuchung zu ermöglichen, wurde jeder Magen unabhängig von zwei Betrachtern bewertet, wobei objektive Parameter berücksichtigt wurden, wie das Ausmaß der Geschwürbildung, die Blutung, die Zelltrümmer und die Farbe sowie das Aussehen der Mucosa, wobei jeder Parameter in herkömmlicher Weise mit 0 bis 5 bewertet wurde. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. To allow uninfluenced examination, each stomach was scored independently by two observers, taking into account objective parameters such as the extent of ulceration, bleeding, cell debris, and color and appearance of the mucosa, each parameter conventionally denoted by 0 up to 5 was rated. The results obtained are summarized in the following table.
Ähnliche Pfotenödemtests unter Verwendung von adrenalektomisierten Ratten ergaben vergleichbare Ergebnisse, woraus hervorgeht, daß die antiinflammatorische Aktivität extraadrenal ist. Das Vorstehende zeigt auch, daß die antiinflammatorische Aktivität wie im Falle von anderen nicht-steroiden Antiphlogistika das Ergebnis der Inhibierung der Synthese von Prostaglandinen (PGE2) ist.Similar paw edema tests using adrenalectomized rats gave comparable results, indicating that the anti-inflammatory activity is extra-adrenal. The above also shows that the anti-inflammatory activity, as in the case of other non-steroidal anti-inflammatory drugs, is the result of inhibition of the synthesis of prostaglandins (PGE 2 ).
Andere Pfotenödemtests an Ratten zeigten, daß die antiinflammatorische Aktivität während ungefähr 6 Stunden konstant ist, was als beträchtlich lange dauerndes Ansprechen auf die Verbindung des Beispiels 1 angesehen werden kann.Other paw edema tests on rats showed that the anti-inflammatory Activity for about 6 hours is constant, which is a considerably long lasting response viewed on the compound of Example 1 can be.
Für ihre Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der allgemeinen Formel I parenteral, oral, rektal oder topisch verabreicht werden, und zwar entweder in der Form, in der sie vorliegen, oder in Arzneimittelpräparaten oder zusammen mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, wie sie gewöhnlich zur Bekämpfung von phlogistischen Krankheiten eingesetzt werden, wie beispielsweise Vitamin C und/oder Corticosteroiden.The compounds can be used in medicine of the general formula I parenterally, orally, rectally or administered topically, either in the form in which they are present, or in pharmaceutical preparations or together with other active pharmaceutical ingredients, such as they usually fight phlogistic diseases be used, such as vitamin C. and / or corticosteroids.
Die Arzneimittel, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können als Tabletten, Pulver, Granulate, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Suspensionen, Sirupe, Suppositorien, Salben oder injizierbare Grundzubereitungen, Lösungen oder Pulver konfektioniert werden.The medicaments which the invention Compounds can be used as tablets, Powder, granules, hard or soft gelatin capsules, Suspensions, syrups, suppositories, ointments or injectables Basic preparations, solutions or powder be assembled.
Die oral zu verabreichenden pharmazeutischen Formen können nach Methoden hergestellt werden, wie sie in herkömmlicher Weise zur Erzeugung von pharmazeutischen Mitteln, die auf diese Weise verabreicht werden, angewendet werden. Sie können zusätzlich zu einem oder mehreren Wirkstoff(en) der allgemeinen Formel I ein oder mehrere Verdünnungsmittel und/oder organische und/oder mineralische Träger, die pharmazeutisch verträglich und mit den anderen Bestandteilen verträglich sein sollten, sowie ferner andere Substanzen, wie sie in herkömmlicher Weise zum Süßen, zur Geschmacksverleihung und zur Konservierung der Zubereitungen verwendet werden, enthalten. Oral pharmaceutical forms can be made by methods as described in conventional way of producing pharmaceutical Agents that are administered in this way will. You can add to an or several active substance (s) of the general formula I one or more Diluents and / or organic and / or mineral carriers, the pharmaceutically compatible and with the other ingredients should be tolerated, as well as others Substances as they are used in a conventional manner Sweetening, for flavoring and preservation of the preparations used.
Beispielsweise können Tabletten erhalten werden unter Verwendung von inerten Trägern wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Talk, Granuliermitteln und/oder Spreng- beziehungsweise Zerfallsmitteln, wie z. B. Alginsäure, Agglutinierungsmitteln, wie Stärke, Gelatine, Gummiarabicum, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat und/oder Stearinsäure. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet werden.For example, tablets can be obtained at Use of inert carriers such as calcium carbonate, Sodium carbonate, lactose, talc, granulating agents and / or Explosives or disintegrants, such as. B. alginic acid, Agglutinating agents, such as starch, gelatin, Gum arabic, lubricants such as magnesium stearate and / or stearic acid. The tablets can if necessary be coated.
Die Kapseln können den Wirkstoff allein oder in Mischung mit festen Trägern, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat und/oder Kaolin, enthalten. Die Pulver werden erhalten durch Vermischen des Wirkstoffs mit bekannten Verdünnungsmitteln. Ferner können die Pulver in Dosen, Schachteln oder einzelnen Sachets entsprechend einer Dosis eines jeden der in Frage kommenden Derivate verpackt sein. Die Granulate zur Neubildung von oral zu verabreichenden flüssigen Zubereitungen werden erhalten unter Verwendung von verdünnenden Trägern, die in Wasser löslich sind. Der Wirkstoff wird mit dem wasserlöslichen Träger, beispielsweise Rohrzucker, Glucose und/oder ähnlichen Produkten, sowie mit einem Agglutinierungsmittel, wie beispielsweise Mucilago und/oder Gummiarabicum, vermischt und damit wird eine Gelatine- oder Methylcelluloselösung gebildet.The capsules can contain the active ingredient alone or in a mixture with solid carriers, such as calcium carbonate, Calcium phosphate and / or kaolin. The powders are obtained by mixing the active ingredient with known Thinners. Furthermore, the powder in cans, boxes or individual sachets accordingly a dose of each of the derivatives in question be packed. The granules for new formation of liquid preparations to be administered orally are obtained using diluting carriers, that are soluble in water. The active ingredient will with the water-soluble carrier, for example cane sugar, Glucose and / or similar products, as well as with an agglutinating agent such as Mucilago and / or gum arabic, mixed and with it a Gelatin or methyl cellulose solution formed.
Die Mischung wird dann durch ein Sieb zur Erzeugung von Granulaten gepreßt, die angschließend getrocknet werden. Traganthgummi wird manchmal dem Mittel erforderlichenfalls zugesetzt.The mixture is then passed through a sieve for production pressed from granules, which are then dried will. Tragacanth is sometimes the remedy if necessary added.
Ähnlich wie die Lösungen können Suspensionen, Sirupe oder Elixiere den Wirkstoff in Mischung mit jedem herkömmlichen Verdünnungsmittel und/oder Träger, wie sie zur Herstellung derartiger Mittel eingesetzt werden, vermischt enthalten, beispielsweise mit Suspendiermitteln, wie Methylcellulose, Tranganthgummi und/oder Natriumalginat, benetzenden Substanzen, wie Lecithin und/oder Polyoxyethylensorbit und/oder Konservierungsmitteln, wie Ethyl- und/oder Propyl-p-hydroxybenzoat.Similar to the solutions, suspensions, syrups or elixirs of the active ingredient mixed with each conventional diluents and / or carriers, such as them are used to manufacture such agents, contain mixed, for example with suspending agents, such as methyl cellulose, tranganth gum and / or sodium alginate, wetting substances such as lecithin and / or polyoxyethylene sorbitol and / or preservatives, such as ethyl and / or propyl p-hydroxybenzoate.
Die flüsigen Zubereitungen können in einzelnen Dosen verabrecht werden, beispielsweise wird ein Teelöffel der Zubereitung entsprechend 5 ml, die eine vorherbestimmte Menge der Wirksubstanz enthält, verabreicht. Die flüssigen Zubereitungen können auch in Dosierungseinheiten verabreicht werden, beispielsweise in Form einer wäßrigen Lösung, die durch Auflösen einer vorherbestimmten Menge der Zubereitung, die eine exakte Menge Wirkstoff enthält, in Waser erhalten worden ist.The liquid preparations can be in individual doses be administered, for example, a teaspoon the preparation corresponding to 5 ml, which is a predetermined Contains amount of the active substance, administered. The liquid preparations can also be in dosage units administered, for example in the form of an aqueous solution by dissolving a predetermined amount of preparation that is an exact Contains amount of active ingredient obtained in Waser is.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch ein Coadjuvans oder mehrere Coadjuvantien enthalten, wie beispielsweise süß machende Mittel, Geschmacksmittel und/oder Färbemittel, um die Zubereitungen entweder geschmacklich oder visuell annehmbar zu machen.The agents according to the invention can also be a coadjuvant or contain several coadjuvants, such as sweetening agents, flavoring agents and / or coloring agents, to taste the preparations either or to make it visually acceptable.
Darüber hinaus können parenteral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitungen je nach den einzelnen Dosen einer jeden Verbindung, die für diese Verabreichungsform erforderlich sind, zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung hergestellt werden.They can also be administered parenterally pharmaceutical preparations according to the individual Doses of each compound for this dosage form are required to achieve the desired therapeutic effect.
Für die Herstellung derartiger Mittel kann man sich der bekannten Methoden zur Herstellung injizierbarer Zubereitungen bedienen. One can choose for the production of such means the known methods for producing injectable Use preparations.
Nach diesen Methoden wird zur Herstellung parenteral zu verabreichender pharmazeutischer Formen eine vorherbestimmte Menge des Wirkstoffs (der zuvor gefriergetrocknet worden ist oder als sterilisiertes Pulver) in geeignete Phiolen eingefüllt, die hermetisch verschlossen werden. Die Phiole ist einer anderen Ampulle zugeordnet, die zweifach destilliertes steriles Wasser, das für Injektionszwecke geeignet ist, enthält, das als Lösungsmittel und Träger für den Wirkstoff dient. Ferner kann das sterile Wasser ein Anästhetikum und eine Puffersubstanz enthalten.Using these methods becomes parenteral for manufacturing pharmaceutical forms to be administered a predetermined one Amount of active ingredient (which was previously freeze-dried has been used or as a sterilized powder) suitable vials are filled, the hermetically sealed will. The vial is assigned to another ampoule, the double distilled sterile water, which is suitable for injections, which contains as Solvent and carrier for the active ingredient is used. Further can the sterile water be an anesthetic and a Buffer substance included.
Die geeignete Menge der Derivate der Formel I, die als antiinflammatorische Mittel sowie als Analgetika eingesetzt werden, hängt von der jeweils eingesetzten Verbindung sowie von der zu behandelnden Krankheit ab, wobei die an Säugetiere auf verschiedene Weise zu verabreichenden Dosen 0,2 mg bis 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag betragen können, während geeignete tägliche Dosen, die an Menschen verabreicht werden, zwischen 0,5 mg und 20 mg pro kg Körpergewicht variieren.The appropriate amount of the derivatives of formula I that as anti-inflammatory agents and as analgesics used depends on the particular one used Connection as well as the disease to be treated starting, the to mammals in different ways administering doses 0.2 mg to 50 mg per kg body weight per day, while appropriate daily doses given to humans vary between 0.5 mg and 20 mg per kg body weight.
Die Einheitsdosen können gewöhnlich 5 mg bis 900 mg eines jeden der erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthalten.The unit doses can usually be 5 mg to 900 mg contain each of the active ingredients according to the invention.
Geeignete Einheitsdosen enthalten 10 mg bis 600 mg des Wirkstoffs. Die pharmazeutischen Zubereitungen können 1- bis 6-mal pro Tag je nach den erforderlichen Dosen verabreicht werden.Suitable unit doses contain 10 mg to 600 mg of the active ingredient. The pharmaceutical preparations can 1 to 6 times a day depending on the required Doses are administered.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated by the following examples explained in more detail.
500 ml einer ethanolischen Lösung von 70 g 4,5-Di-(phenyl)- oxazol-2-propionsäure werden einer wäßrigen Lösung von 34,9 g D,L-Lysin unter langsamer Rührung bei Zimmertemperatur (ungefähr 20°C) zugesetzt, wobei die Reaktionsmischung ungefähr 4 Stunden gerührt wird, bis die Bildung der Verbindung beendet ist. Die Mischung wird auf 7°C abgekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit kleinen Mengen Ethanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck sowie bei einer gesteuerten Temperatur zur Gewinnung von 94 g 4,5-Di-(phenyl)- oxazol-2-propionat von D,L-Lysin, einem weißlichen mikrokristallinen Pulver, getrocknet. 500 ml of an ethanolic solution of 70 g of 4,5-di- (phenyl) oxazole-2-propionic acid are added to an aqueous solution of 34.9 g of D, L-lysine with slow stirring at room temperature (about 20 ° C.), the reaction mixture being stirred for about 4 hours until the formation of the compound is complete. The mixture is cooled to 7 ° C. and the precipitate obtained is filtered off and washed with small amounts of ethanol and then under reduced pressure and at a controlled temperature to obtain 94 g of 4,5-di (phenyl) oxazole-2-propionate from D, L-lysine, a whitish microcrystalline powder, dried.
Nach dem gleichen Verfahren kann man andere Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure mit Natriumbicarbonat, Arginin, Glucosamin und N-(Methyl)-glucosamin [Meglumin] herstellen. Das IR-Absorptionsspektrum des 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionates von Arginin ist in der Fig. 1 und das des 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionates von N-(Methyl)-glucosamin ist in Fig. 2 dargestellt.Other compounds of the general formula I can be prepared by reacting 4,5-di- (phenyl) -oxazole-2-propionic acid with sodium bicarbonate, arginine, glucosamine and N- (methyl) -glucosamine [meglumine] using the same process. The IR absorption spectrum of the 4,5-di- (phenyl) -oxazole-2-propionate of arginine is shown in FIG. 1 and that of the 4,5-di- (phenyl) -oxazole-2-propionate of N- ( Methyl) -glucosamine is shown in Fig. 2.
Eine Lösung von 20 g 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure in einer Mischung aus 150 ml Aceton und 50 ml Wasser wird langsam einer wäßrigen Lösung von 11,8 g D,L- Arginin unter leichtem Rühren bei Zimmertemperatur (ungefähr 20°C) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird ungefähr 5 Stunden gerührt, wobei erforderlichenfalls das abgedampfte Aceton wieder zugegeben wird.A solution of 20 g of 4,5-di (phenyl) oxazole-2-propionic acid in a mixture of 150 ml acetone and 50 ml water is slowly added to an aqueous solution of 11.8 g of D, L Arginine with gentle stirring at room temperature (about 20 ° C) added. The reaction mixture is stirred for about 5 hours, if necessary the evaporated acetone is added again.
Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Mischung, welche den Niederschlag enthält, filtriert und der Rückstand wird mit kleinen Mengen Aceton gewaschen und der Niederschlag wird bei einer gesteuerten Temperatur unter vermindertem Druck getrocknet.After the reaction is complete, the mixture, which contains the precipitate, filtered and the residue is washed with small amounts of acetone and the Precipitation is below at a controlled temperature dried under reduced pressure.
Dabei werden 28 g 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionat von D,L-Arginin in Form eines weißen mikrokristallinen Pulvers erhalten. 28 g of 4,5-di (phenyl) oxazole-2-propionate of D, L-arginine are obtained in the form of a white microcrystalline powder.
Nach dem gleichen Verfahren kann man andere Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionsäure mit Natriumbicarbonat, Lysin, Glucosamin und N-(Methyl)-glucosamin [Meglumin] herstellen.Other connections can be made using the same procedure the general formula I by implementation of 4,5-di- (phenyl) -oxazole-2-propionic acid with sodium bicarbonate, Lysine, Glucosamine and N- (Methyl) -glucosamine [Meglumin] produce.
4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionat von
D,L-Lysin (Wirkstoff)315,0 g
Lactose197,5 g
Maisstärke 25,0 g
kolloidale Kieselsäure 10,0 g
lösliche Stärke 15,0 g
Magnesiumstearat 2,5 g4,5-di- (phenyl) -oxazole-2-propionate of
D, L-lysine (active ingredient) 315.0 g lactose 197.5 g corn starch 25.0 g colloidal silica 10.0 g soluble starch 15.0 g magnesium stearate 2.5 g
Der Wirkstoff wird gründlich mit einem Teil der Verdünnungsmittel vermischt und mit einer wäßrigen Lösung von löslicher Stärke granuliert. Das getrocknete Granulat wird den restlichen Verdünnungsmitteln zugesetzt und die Masse wird zu Tabletten verformt.The active ingredient is thoroughly mixed with part of the diluent mixed and with an aqueous solution granulated of soluble starch. The dried granules is added to the remaining diluents and the mass is deformed into tablets.
Nach dieser Methode werden 1000 Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 550 mg, die 315 mg des Wirkstoffes enthalten, oder 700 Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 800 mg, die 450 mg des Wirkstoffs enthalten, hergestellt.According to this method, 1000 tablets with one average weight of 550 mg, the 315 mg of the Contain active ingredient, or 700 tablets with an average Weight of 800 mg, the 450 mg of the active ingredient included, manufactured.
In ähnlicher Weise kann man Tabletten herstellen, welche andere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.Similarly, tablets can be made which contain other compounds of general formula I.
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a) 4,5-Di-(phenyl)-oxazol-2-propionat von
D,L-Lysin (Wirkstoff),6170 mg Natriumchlorid,6 15 mg zweifach destilliertes Wasser q. s. bis,62,5 mla) 4,5-Di- (phenyl) -oxazole-2-propionate of
D, L-lysine (active ingredient), 6170 mg sodium chloride, 6 15 mg double distilled water qs to, 62.5 ml -
b) 4,5-Di(phenyl)-oxazol-2-propionat von
D,L-Lysin (Wirkstoff),6340 mg Natriumchlorid,6 15 mg zweifach destilliertes Wasser q. s. bis,63,0 mlb) 4,5-di (phenyl) oxazole-2-propionate of
D, L-lysine (active ingredient), 6340 mg sodium chloride, 6 15 mg double distilled water qs bis, 63.0 ml
Auf die gleiche Weise kann man parenteral zu verabreichende Zubereitungen von anderen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung unter Verwendung entsprechender Mengen derselben herstellen.In the same way, one can be administered parenterally Preparations of other compounds according to the present Invention using appropriate Make quantities of the same.
Gleiche Mengen an gefriergetrocknetem Pulver der Wirksubstanz können in geeignete Phiolen aufgeteilt werden, die anschließend in einem sterilen Raum mit speziellen Kautschukstopfen verschlossen werden.Equal amounts of freeze-dried powder Active substance can be divided into suitable vials who are then in a sterile room with special rubber stoppers.
Unter Verwendung von zweifach destilliertem Wasser, das mit einer Spritze durch den Kautschukstopfen eingeführt wird, ist es möglich, die verwendungsfertige Lösung herzustellen.Using double distilled water, that is inserted with a syringe through the rubber stopper is, it is possible to use the ready-to-use Solution.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Granulate für die Neubildung einer flüssigen Zubereitung, die in individuellen Dosierungen verwendet wird, hergestellt werden:The compounds according to the invention can also be in the form of granules for the new formation of a liquid preparation, which is used in individual dosages, getting produced:
4,5-Di(phenyl)-oxazol-propionat von
D,L-Lysin (Wirkstoff) 315 mg
Rohrzucker5200 mg
Zitronensäure 10 mg
Trinatriumcitrat 90 mg
Natrium-p-hydroxybenzoat 25 mg
Süßungs- und geschmacksverleihende Mittelq. s.4,5-di (phenyl) oxazole propionate of
D, L-lysine (active ingredient) 315 mg cane sugar5200 mg citric acid 10 mg trisodium citrate 90 mg sodium p-hydroxybenzoate 25 mg sweetening and flavoring agents q. s.
Die Granulate, die nach bekannten Methoden hergestellt werden, werden in Sachets verpackt, die jeweils 315 mg des Wirkstoffs enthalten. Der Inhalt eines Sachets ist, gelöst in Wasser, der exakten individuellen Einheitsdosis des in Frage stehenden Wirkstoffs äquivalent.The granules made by known methods are packed in sachets, each 315 mg of the active ingredient included. The content of a sachet is dissolved in water, the exact individual unit dose equivalent of the active substance in question.
Unter Anwendung ähnlicher Methoden können Sachets, die andere Derivate gemäß vorliegender Erfindung enthalten, mit den entsprechenden Mengen hergestellt werden.Using similar methods, sachets that contain other derivatives according to the present invention, be produced with the appropriate quantities.
Claims (5)
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| WO1997044022A1 (en) * | 1996-05-20 | 1997-11-27 | G.D. Searle & Co. | Potassium, sodium and tris oxaprozin salt pharmaceutical formulations |
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