MXPA00005006A - Sales nuevas de metformina y metodo - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a sales nuevas de la metformina como agente antidiabético, las cuales son sales de metformina deácidos dibásicos (proporción molar 2:1), de manera preferible fumarato (2:1) de metformina y succinato (2:1) de metformina, las cuales se pueden emplear solas o en combinación con otro agente antihiperglicémico, tal como gliburida, para tratar la diabetes. También se refiere a un método para tratar la diabetes que emplea la sal de metformina nueva por símisma o en combinación con otro agente antihiperglicémico.
Description
SALES NUEVAS DE METFORMINA Y MÉTODO
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a sales de la metformina como agente antidiabético, y de manera más particular a sales de metformina de ácidos dibásicos, de manera preferible ácidos carboxílicos orgánicos dibásicos, opcionalmente en combinación con otro agente antidiabético y a un método que emplea tales sales o combinaciones para tratar la diabetes .
Antecedentes de la Invención
La metformina como agente antihiperglicémico de biguanida es marcado concurrentemente en los Estados Unidos en la forma de su sal de clorhidrato (Glucophage™, Bristol-Myers Squibb Company) .
El clorhidrato de metformina es un polvo blanco cohesivo, el cual es altamente soluble en agua (>300 mg/ml a temperatura ambiente) , tiene una higroscopicidad medida a 95% de humedad relativa/25 °C de mayor que 20% de captación de humedad a 6 horas, y una susceptibilidad a la compactación alta. Por consiguiente, la manipulación del clorhidrato de metformina en un equipo de manufactura farmacéutica podría presentar problemas
Ref. 0119728 especialmente en medios de humedad alta. Además, la formulación del clorhidrato de metformina en un sistema de liberación controlado es extremadamente difícil debido, al menos en parte, a su solubilidad en agua extremadamente alta.
La sal de clorhidrato de metformina comercializada actualmente tiene un sabor amargo, salino prolongado. Por consiguiente, es comercializada usualmente como una tableta recubierta, donde el recubrimiento se destina a enmascarar cualquier sabor desagradable. Sin embargo, donde la sal de clorhidrato de metformina está en la forma de tabletas divisibles con rayas, no tendrá usualmente un recubrimiento o una capa externa para enmascarar el sabor desagradable .
El sabor es de interés primordial donde el clorhidrato de metformina se formula como una tableta masticable o líquido indicado para niños o adultos que no se pueden tragar las tabletas .
En tales casos, el sabor desagradable de la sal de clorhidrato llevaría a problemas de conformidad.
La técnica anterior está llena de referencias que describen sales de metformina de varios ácidos orgánicos e inorgánicos en una proporción molar 1:1 de metformina : ácido.
De este modo, por ejemplo, el Número de Patente U.S. 3,174,901 describe sales de fosfato, sulfato, bromhidrato, salicilato, maleato, benzoato, succinato, etanosulfonato, fumarato y glicolato de metformina;
El Número de Patente U.S. 4,835,184 describe la sal del ácido de p-clorofenoxiacético de metformina;
El Número de Patente Francesa 2320735 y 2037002 describe la sal de pamoato de metformina;
El Número de Patente Francesa 2264539 y el Número de Patente Japonesa 66008075 describe la sal de orotato de metformina;
El Número de Patente Francesa 2275199 describe la sal de (4-clorofenoxi) isobutirato de metformina;
El Número de Patente U.S. 4,080,472 describe la sal de clofibrato de metformina;
El Número de Patente U.S. 3,957,853 describe la sal de acetilsalicilato de metformina;
El Número de Patente Francesa 2220256 describe la sal de teofilin-7-acetato de metformina;
Los Números de Patente Alemana 2357864 y 1967138 describe la sal del ácido nicotínico de metformina;
El Número de Patente U.S. 3,903,141 describe la sal de adamantoato de metformina;
El Número de Patente Japonesa 69008566 describe la sal de zinc-clorofilina de metformina;
El Número de Patente Japonesa 64008237 describe sales del ácido hidroxílico de merformina, incluyendo las sales de ácidos dicarboxílicos alifáticos hidroxílicos, tales como ácido mesotartárico , ácido tartárico, ácidos mesoxálicos, y maleatos oxidados ;
El Número de Patente Japonesa 63014942 describe la sal del ácido tánico de metformina;
Los Números de Patente Japonesa 87005905 y 61022071 describe la sal del ácido 3-metil-pirazol-5-carboxílico (u otro ácido carboxílico de heterociclo de 5 miembros) de metformina;
El número de Patente Rumana 82052 describe sales del ácido sulfamido-ariloxialquil-carboxílico de metformina;
El Número de Patente de la Unión Soviética 992512 describe la sal del ácido trimetoxibenzoíco de metformina;
El número de Patente U.S. 4,028,402 describe la sal del ácido dicloroacético de metformina.
Todas las sales anteriores son formadas de metformina: sal en una proporción molar 1:1.
El Número de Patente U.S. 5,631,224 por Efendic et al, presentada el 20 de Mayo de 1997, describe una combinación de metformina con amida de GLP-l(7-36), o GLP-1- (7-37) o un fragmento del mismo, el cual retiene la actividad del
GLP-K7-37) .
Descripción de la Invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan sales nuevas de metformina, las cuales retienen la actividad antihiperglicémica equivalente para el clorhidrato de metformina, pero las cuales tienen propiedades de manipulación mejoradas en comparación a la sal de clorhidrato de metformina, incluyendo higroscopicidad más baja y mejores propiedades de flujo, así como susceptibilidad a la compactación reducida y corrosividad reducida, tal como para el herramental de tabletas. Las sales nuevas de las invención también tendrán propiedades de sabor mejoradas en comparación a la sal de clorhidrato, de este modo se aumenta la conformidad del paciente, especialmente donde las sales nuevas están en la forma de tabletas rayadas, tabletas masticables o líquidos.
Además, las sales nuevas de metformina de la invención son significativamente menos solubles en agua que la sal de clorhidrato y de este modo proporcionan la oportunidad para formular la metformina en sistemas de liberación controlados, los cuales requieren menos excipientes de polímero para lograr una proporción de liberación de metformina deseada.
Las sales de metformina nuevas de la invención son sales de metformina de ácidos dibásicos, en donde la proporción molar de metformina: ácido dibásico es 2:1.
El ácido dibásico que forma la sal nueva con metformina es preferiblemente un ácido carboxílico orgánico dibásico, el cual incluye ácidos dicarboxílicos saturados, tales como ácido succínico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido adípico, y ácido pimélico y ácidos dicarboxílicos no saturados, tales como ácido fumárico, ácido maleíco, y ácidos hidroxidicarboxílieos, tales como ácido málico, ácido tartrónico, y ácido tartárico. Son más preferidas la sal (2:1) de metformina de ácido succínico y la sal (2:1) de metformina de ácido fumárico.
La sal de fumarato (2:1) de metformina de la invención es un sólido cristalino blanco de fluencia suave, el cual tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente de 140 mg de sal por ml de agua .
La sal de succinato (2:1) de metformina preferida de la invención es un polvo blanco de fluencia suave, el cual tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente de 95 mg de sal por ml de agua .
Además, el clorhidrato de metformina es un polvo blanco cohesivo, el cual tiene una alta solubilidad en agua a temperatura ambiente de mayor que 300 mg de metformina por ml de agua.
La sal de fumarato (2:1) de metformina y la sal de succinato (2:1) de metformina de la invención cada una tiene una higroscopicidad baja medida a 95% de humedad relativa a 25°C de menor que 7% de captación de humedad en 6 horas; mientras que el clorhidrato de metformina tiene una higroscopicidad alta medida a 95% de humedad relativa de mayor que 20% de captación de humedad en 6 horas .
Además, las sales (2:1) de metformina de la invención tienen susceptibilidad a la compactación reducida (tendencia de la sal para compactarse bajo su propio peso) en comparación a la susceptibilidad a la compactación alta de la sal de clorhidrato de metformina, la cual causaría problemas en el transporte de materiales a granel .
Por consiguiente, las sales (2:1) de metformina nuevas de la invención con su higroscopicidad más baja y propiedades de flujo mejoradas y susceptibilidad a la compactación reducida, proporcionan beneficios substanciales e inesperados sobre el clorhidrato de metformina en términos de manipulación durante la manufactura de formación de tabletas.
Sorprendentemente, también se ha encontrado que la sal de fumarato (2:1) de metformina y la sal de succinato (2:1) de metformina tienen un sabor más tolerable substancialmente en comparación a la sal de clorhidrato de metformina. Por consiguiente, las sales de fumarato y succinato de la invención se pueden formular como tabletas rayadas, así como tabletas masticables o líquidos sin que tengan un efecto adverso en la conformidad del paciente.
Las sales (2:1) de metformina de ácidos dibásicos de • la invención son preparadas empleando procedimientos de formación de sal convencionales. De este modo, por ejemplo, la base de metformina (la cual se puede preparar a partir de clorhidrato usando una columna de intercambio iónico u otra técnica convencional) se disuelve en metanol u otro solvente apropiado y luego se mezcla con una solución del ácido carboxílico orgánico dibásico, tal como ácido fumárico o ácido succínico, en etanol u otro solvente apropiado (en una proporción molar 2:1 metformina : ácido dibásico). La sal deseada se cristaliza y se puede recuperar por filtración, y se seca para formar un sólido de fluencia suave.
Todavía además de acuerdo con la invención, se proporcionan combinaciones antihiperglicémicas nuevas, las cuales incluyen una sal de metformina de un ácido dibásico (proporción molar 2:1) en combinación con otro agente antihiperglicémico, el cual se puede administrar oralmente o por inyección.
El uso de la sal de metformina de la invención en combinación con otro agente antihiperglicémico produce resultados antihiperglisémicos mayores que aquellos posibles de cada uno de estos medicamentos solos y mayores que los efectos antihiperglicémicos de adición combinados producidos por estos medicamentos .
El otro agente antihiperglicémico puede ser un agente antihiperglicémico oral, preferiblemente una urea de sulfonilo, tal como gliburida (también conocida como glibenclamida) , glimepirida (descrita en el Número de Patente U.S. 4,379,785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglicémicos, los cuales actúan en el canal dependiente del ATP de las células ß, siendo preferida la gliburida.
La sal de metformina de la invención será empleada en una proporción por peso a la urea de sulfonilo en el rango desde aproximadamente 300:1 hasta aproximadamente 50:1, de manera preferible desde aproximadamente 250:1 hasta aproximadamente
75:1.
El agente antihiperglicémico oral también puede ser un inhibidor de glucosidasa, tal como acarbosa (descrita en el
Número de Patente U.S. 4,904,769) o miglitol (descrito en el Número de Patente U.S. 4,639,436).
La sal de metformina de la invención será empleada en una proporción por peso al inhibidor de glucosidasa dentro del rango desde aproximadamente 300:1 hasta aproximadamente 2:1, de manera preferible desde aproximadamente 200:1 hasta aproximadamente 25:1.
La sal de metformina de la invención se puede emplear en combinación con un agente antidiabético oral de tiazolidindiona (el cual tiene un efecto de sensibilidad a la insulina en pacientes de NIDDM) , tal como troglitazona (Rezulin® de Warner-lambert, descrita en el Número de Patente U.S. 4,572,912), zorglitazona (SKB) , pioglitazona (Takeda) , MCC-555 de Mitsubishi (descrito en el Número de Patente U.S. 5,594,016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer) .
La sal de metformina de la invención será empleada en una proporción por peso a la tiazolidindiona en una cantidad dentro del rango desde aproximadamente 75 : 1 hasta aproximadamente 0.1:1, de manera preferible desde aproximadamente 5:1 hasta aproximadamente 0.5:1.
La sal de metformina nueva de la invención también se puede emplear en combinación con un agente antihiperglicémico no oral, tal como insulina o con péptido-1 parecido al glucagón
(GLP-1) , tal como amida de GLP-l(l-36), amida de GLP-l(7-36), GLP-l(7-37) (como es descrito en el Número de Patente U.S.
,614,492 por Habener, la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia) , la cual se puede administrar vía inyección, oralmente, o por dispositivos transdermales o bucales .
Las sales de metformina nuevas de la invención solas o en combinación con otro agente antihiperglicémico también se pueden emplear en combinación con amilina.
Además, de acuerdo con la presente invención se proporciona un método para tratar la hiperglice ia, incluyendo la diabetes Tipo II (NIDDM) y/o diabetes Tipo I (IDDM) , en donde una cantidad efectiva terapéuticamente de una sal de metformina de un ácido dibásico (proporción molar 2:1), opcionalmente en combinación con otro agente antihiperglicémico, se administra a un paciente en necesidad del tratamiento.
Donde se presenten, las ureas de sulfonilo, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizina, clorpropamida y gliclazida y la acarbosa o miglitol como inhibidores de la glucosidasa se pueden emplear en formulaciones, cantidades y dosificación como es indicado en la Recomendación Escrita del Médico.
Donde se presente, el agente antidiabético de tiazolidindiona se pueden emplear en cantidades dentro del rango desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 2000 mg/día, el cual se puede administrar en dosis únicas o divididas, una hasta cuatro veces al día.
Donde se presente, la insulina se puede emplear en formulaciones, cantidades y dosificación como es indicado por la Recomendación Escrita del Médico.
Donde se presenten, los péptidos de GLP-1 se pueden administrar en formulaciones bucales orales, por administración nasal o parenteralmente como es descrito en los Números de
Patente U.S. 5,346,701 (TheraTech) , 5,614,492 y 5,631,224, las cuales se incorporan aquí por referencia.
Las sales de metformina nuevas de la presente invención son agentes antihiperglicémicos potentes , al menos equivalentes al clorhidrato de metformina y se pueden administrar a varias especies de mamíferos, tales como perros, gatos, humanos, etc., en necesidad de tal tratamiento de la misma manera como el clorhidrato de metformina. Estas sales de metformina se pueden administrar sistemáticamente, de manera preferible oralmente.
Las sales de metformina de la invención solas o en combinación con uno o más agentes antihiperglicémicos orales se pueden incorporar en una forma de dosificación sistémica convencional, tal como una tableta, cápsula, elixir o formulación inyectable. Las formas de dosificación anteriores también incluirán el material portador aceptable fisiológicamente necesario, excipiente, lubricante, amortiguador, agente de abultamiento antibacteriano (tal como manitol) , antioxidantes (ácido ascórbico o bisulfito de sodio) , o lo parecido. Las formas de dosificación orales son preferidas, aunque las formas parenterales son completamente satisfactorias también.
La dosis administrada debe ser ajustada cuidadosamente de acuerdo a la edad, peso, y condición del paciente, así como la ruta de administración, forma de dosificación y régimen, y el resultado deseado. En general, las formas de dosificación de la sal (2:1) de metformina de la invención (sí por sí misma o con otro agente antihiperglicémico) descrita anteriormente se puede administrar en cantidades como es descrito para el clorhidrato de metformina (Glucophage® de Bristol-Myers Squibb Company) como se menciona en la Recomendación Descrita del Médico.
La combinación de la sal de metformina de la invención y el otro agente antihiperglicémico de la invención se puede formular por separado o, donde es posible, en una formulación única que emplea procedimientos de formulación convencionales .
Las diferentes formulaciones de la invención pueden incluir opcionalmente uno o más materiales de relleno o excipientes en una cantidad dentro del rango desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 90% por peso y de manera preferible desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 80% por peso, tal como lactosa, azúcar, almidón de maíz, almidón de maíz modificado, manitol, sorbitol, sales inorgánicas tales como carbonato de calcio y/o derivados de celulosa, tales como celulosa de madera y celulosa microcristalina.
Uno o más aglomerantes se pueden presentar además de o en lugar de los materiales de relleno en una cantidad dentro del rango desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 35% y de manera preferible desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 30% por peso de la composición. Los ejemplos de tales aglomerantes los cuales son apropiados para usarse aquí incluyen la polivinilpirrolidona (peso molecular que fluctúa desde aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 80,000 y de manera preferible aproximadamente 40,000), lactosa, almidones tales como almidón de maíz, almidón de maíz modificado, azúcares, goma arábiga y lo parecido, así como un aglomerante de cera en forma pulverizada finamente (menos que 500 mieras) , tal como cera de carnauba, parafina, espermaceti, polietilenos o cera microcristalina.
Donde la composición está en la forma de una tableta, incluirá uno o más desintegrantes de tableta en una cantidad dentro del rango desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10% y de manera preferible desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8% por peso de la composición, tal como sodio de croscarmelosa, povidona, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz o celulosa microcristalina, así como uno o más lubricantes para la formación de tabletas en una cantidad dentro del rango desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 8% y de manera preferible desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 2% por peso de la composición, tal como estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de calcio, talco, cera de carnauba y lo parecido. Otros ingredientes convencionales los cuales se pueden presentar opcionalmente incluyen conservadores, estabilizadores, antiadherentes o acondicionadores de flujo de sílice o glidantes, tales como dióxido de silicio tipo Syloid, así como colores de FD&C.
Las tabletas de la invención también pueden incluir una capa de recubrimiento, la cual puede comprender desde 0 hasta aproximadamente 15% por peso de la composición de tableta. La capa de recubrimiento la cual se aplica sobre el núcleo de la tableta puede comprender cualquiera de las formulaciones de recubrimiento convencionales e incluirán uno o más formadores de película o aglomerantes, tal como un polímero hidrofílico parecido a la hidroxipropilmetilcelulosa y un polímero hidrofóbico parecido a la etilcelulosa, acetato de celulosa, copolímeros de alcohol polivinílico-anhidrido maleico, polímeros de ß-pineno, esteres de 'glicerilo de resinas de madera y lo parecido y uno o más plastificantes, tales como citrato de trietilo, ftalato de dietilo, glicol de propileno, glicerina, ftalato de butilo, aceite de ricino y lo parecido. Ambas tabletas de núcleo, así como formulaciones de recubrimiento pueden contener lacas de aluminio para dar color.
Los formadores de película son aplicados a partir de un sistema de solvente que contiene uno o más solventes que incluyen agua, alcoholes parecidos al alcohol metílico, alcohol etílico o alcohol isopropílico, cetonas parecidas a la acetona, o etilmetilcetona, hidrocarburos clorados parecidos al cloruro de metileno, diclorometano, y 1, 1, 1-tricloroetano.
Donde se emplea un color, el color será aplicado junto con el formador de película, plastificante y composiciones de solvente .
Una composición de tableta preferida de la invención incluirá desde aproximadamente 90 hasta aproximadamente 97.5% por peso de sal (2:1) de metformina desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8% por peso de providona, y desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 2% por peso de estearato de magnesio.
La composición farmacéutica de la invención se puede preparar como sigue. Una mezcla del medicamento y una fracción (menor que 50%) del material de relleno donde se presenta
(tal como lactosa) , con o sin color, se mezclan en conjunto y se hacen pasar a través de un tamiz de malla #12 hasta #40. Donde se presenta el material de relleno-aglomerante (tal como celulosa microcristalina) , desintegrante (tal como providona) se adicionan y se mezclan. Se adiciona lubricante (tal como estearato de magnesio) con mezclado hasta que se obtiene una mezc1a homogénea .
Luego la mezcla resultante se puede comprimir en tabletas de hasta 2 gramos en tamaño.
Donde es deseado, las tabletas de la invención se pueden formular por técnicas de granulación en húmedo como es descrito en el Número de Patente U.S. 5,030,447, la cual se incorpora aquí por referencia.
" Los siguientes ejemplos representan modalidades preferidas de la invención.
Ejemplo 1
Preparación de Fumarato (2:1) de Metformina
La base de metformina (8.71 moles) (preparada a partir de la sal de clorhidrato vía una columna de intercambio iónico) se disolvió en metanol/H20 (5:1) . Con agitación, una solución de ácido fumárico (4.05 moles) en etanol se adicionó durante un periodo de una hora bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente (~20°C). La cristalización comenzó a presentarse inmediatamente. Después de agitar la lechada durante una hora a temperatura ambiente, el producto se filtró, se lavó con etanol y se secó bajo. vacío para dar la sal de fumarato (2:1) de metformina como un sólido cristalino blanco de fluencia suave en un rendimiento de 72 M% y punto de fusión de 247-249°C.
La sal de fumarato (2:1) de metformina resultante tuvo una solubilidad en agua (mg/ml) de 140, una higroscopicidad medida a 95% de humedad relativa/25 °C de menor que 7% de captación de humedad en 6 horas, y una susceptibilidad a la compactación baja. La formación de tabletas de la sal de fumarato (2:1) de metformina dio por resultado una corrosión reducida del equipo de herramental para tabletas en comparación con la sal de clorhidrato correspondiente .
Ejemplo 2
Preparación de Succinato (2:1) de Metformina
La base de metformina (8.95 moles) (preparada a partir de la sal de clorhidrato vía una columna de intercambio iónico) se disolvió en metanol/H20 (5:1). Con agitación, una solución de ácido succínico (4.42 moles) en etanol se adicionó durante una hora bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente
(~20°C) . La cristalización de la sal comenzó poco después de la adición de la solución de ácido succínico. Después de agitar la lechada durante una hora a temperatura ambiente, el producto se filtró, se lavó con etanol y se secó bajo vacío para dar la sal de succinato (2:1) de metformina como un sólido cristalino blanco de fluencia suave en un rendimiento de 89 M% y punto de fusión de 246-247°C.
La sal de succinato (2:1) de metformina resultante tuvo una solubilidad en agua (mg/ml) de 95, una higroscopicidad medida a 95% de humedad relativa/25 °C de menor que 1% de captación de humedad en 30 minutos, y una susceptibilidad a la compactación baja. La formación de tabletas de la sal de fumarato (2:1) de metformina dio por resultado una corrosión reducida del equipo de herramental para tabletas en comparación con la sal de clorhidrato correspondiente.
Ejemplo 3.
Preparación .de. Tabletas Que...Contienen Fumarato (2.;1) de Metformina
Las tabletas de la siguiente formulación se prepararon como se describe a continuación.
Ingrediente Cantidad por tableta (mg)
Fumarato (2:1) de Metformina 600.0 mg Celulosa microcristalina NF 80.0 mg Sodio de croscarmelosa NF 45 mg Povidona USP 15 mg Estearato de megnesio NF 8.0 mg
En un mezclador planetario, se mezcló fumarato (2:1) de metformina con la mitad de celulosa microcristalina y con el sodio de croscarmelosa. La povidona USP se disolvió en una cantidad apropiada de agua purificada y esta solución se usó para granular en húmedo la mezcla de excipiente-fármaco. Los granulos se secaron en un horno a 60 °C hasta un contenido de humedad de 1.5-2.5% peso/peso. En un mezclador en forma de cono en V, los granulos se mezclaron con la celulosa microcristalina restante y luego con el estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprimió en tabletas usando un herramental en forma de cápsula apropiado.
Esta formulación no requiere la introducción de humedad adicional inmediatamente antes de la compresión como es el caso con las formulaciones de clorhidrato de metformina para asegurar la formación de tabletas sin defectos.
La sal de fumarato de metformina tiene un sabor menos intenso que el clorhidrato de metformina, lo cual significa que el recubrimiento de película de la tableta de . fumarato de metformina final no es necesario.
Ejemplo 4
Preparación de Tabletas Que Contienen Succinato (2:1) de Metformina
Las tabletas de la siguiente formulación se prepararon como se describe a continuación.
Ingrediente Cantidad por tableta (mg)
Succinato (2:1) de metformina 600.0 mg Celulosa microcristalina NF 80.0 mg Sodio de croscarmelosa NF 45.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 15.0 mg (5 cps) (HPMC) USP Estearato de magnesio NF 8.0 mg
En un mezclador planetario, se mezcla el succinato (2:1) de metformina con la mitad de celulosa microcristalina y con el sodio de croscarmelosa. La HPMC USP se dispersa en una cantidad apropiada de agua purificada y esta mezcla se usa para granular en húmedo la mezcla de excipiente-fármaco. Los granulos se secaron en un horno a 60 °C hasta un contenido de humedad de 1.5-2.5% peso/peso. En un mezclador en forma de cono en V, los granulos se mezclan con la celulosa microcristalina restante y luego con el estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprime en tabletas usando un herramental en forma de cápsula apropiado .
Esta formulación no requiere la introducción de humedad adicional inmediatamente antes de la compresión como es el caso con las formulaciones de clorhidrato de metformina para asegurar la formación de tabletas sin defectos.
Ejemplo 5
Preparación de Tabletas Que Contienen Fumarato (2;1) de Metformina y Gliburida
Las tabletas de la siguiente formulación se preparan como se describe a continuación.
Ingrediente Cantidad por tableta (mg)
Fumarato (2:1) de metformina 600.0 mg Gliburida 5.0 mg Celulosa microcristalina NF 80.0 mg Sodio de croscarmelosa NF 45.0 mg Povidona USP 15.0 mg Estearato de magnesio NF 8.0 mg
En un mezclador planetario, se mezcla fumarato (2:1) de metformina con la mitad de celulosa microcristalina y con el sodio de croscarmelosa . La povidona USP se disuelve en una cantidad apropiada de agua purificada y esta solución se usa para granular en húmedo la mezcla de excipiente-fármaco. Los granulos se secan en un horno a 60 °C hasta un contenido de humedad de 1.5-2.5% peso/peso. En un mezclador en forma de cono en V, los granulos se mezclan con la celulosa microcristalina restante y luego con el estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprime en tabletas usando un herramental en forma de cápsula apropiado.
Esta formulación no requiere la introducción de humedad adicional inmediatamente antes de la compresión como es el caso con las formulaciones de clorhidrato de metformina para asegurar la formación de tabletas sin defectos, y el sabor menos intenso de la sal de fumarato significa que no puede ser necesario un recubrimiento de película de la tableta final.
Ejemplo 6
Preparación de Tabletas Que Contienen Succinato (2:1) de Metformina y Gliburida
Las tabletas de la siguiente formulación se preparan como se describe a continuación.
Ingrediente Cantidad por tableta (mg)
Succinato (2:1) de metformina 600.0 mg Gliburida 5.0 mg Celulosa microcristalina NF 80.0 mg Sodio de croscarmelosa NF 45.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (5 cps) USP 15 mg Estearato de magnesio NF 8.0 mg
En un mezclador planetario, se mezclan succinato (2:1) de metformina y gliburida con la mitad de celulosa microcristalina y con el sodio de croscarmelosa. La HPMC USP se disuelve en una cantidad apropiada de agua purificada y esta solución se usa para granular en húmedo la mezcla de excipiente-fármaco. Los granulos se secan en un horno a 60 °C hasta un contenido de humedad de 1.5-2.5% peso/peso. En un mezclador en forma de cono en V, los granulos se mezclan con la celulosa microcristalina restante y luego con el estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprime en tabletas usando un herramental en forma de cápsula apropiado.
Esta formulación no requiere la introducción de humedad adicional inmediatamente antes de la compresión como es el caso con formulaciones de clorhidrato de metformina para asegurar la formación de tabletas sin defectos.
Ejemplo 7
Preparación de Tabletas Que .Contienen Fumarato (2;1) de Metformina y Glipizida
Las tabletas de la siguiente formulación se preparan como se describe a continuación.
Ingrediente Cantidad por tableta (mg)
Fumarato (2:1) de metformina 600.0 mg Glipizida 5.0 mg Celulosa microcristalina NF 80.0 mg Sodio de croscarmelosa NF 45.0 mg Povidona USP 15.0 mg Estearato de magnesio NF 8.0 mg
En un mezclador planetario, se mezclan fumarato (2:1) de metformina con la mitad de celulosa microcristalina y con el sodio de croscarmelosa. La povidona USP se disuelve en una cantidad apropiada de agua purificada y esta solución se usa para granular en húmedo la mezcla de excipiente-fármaco. Los granulos se secan en un horno a 60 °C hasta un contenido de humedad de 1.5-2.5% peso/peso. En un mezclador en forma de cono en V, los granulos se mezclan con la celulosa microcristalina restante y luego con el estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprime en tabletas usando un herramental en forma de cápsula apropiado.
Esta formulación no requiere la introducción de humedad adicional inmediatamente antes de la compresión como es el caso con formulaciones de clorhidrato de metformina para asegurar la formación de tabletas sin defectos.
Ej mplo 8
Preparación de Tabletas Que Contienen Succinato (2:1) de Metformina y Glipizida
Las tabletas de la siguiente formulación se preparan como se describe a continuación.
Cantidad por tableta (mg)
Succinato (2:1) de metformina 600.0 mg Glipizida 5.0 mg Celulosa microcristalina NF 80.0 mg Sodio de croscarmelosa NF 45.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (5 cps) USP 15.0 mg Estearato de magnesio NF 8.0 mg En un mezclador planetario, se mezclan succinato (2:1) de metformina y glipizida con la mitad de celulosa microcristalina y con el sodio de croscarmelosa. La HPMC USP se disuelve en una cantidad apropiada de agua purificada y esta mezcla se usa para granular en húmedo la mezcla de excipiente-fármaco. Los granulos se secan en un horno a 60 °C hasta un contenido de humedad de 1.5-2.5% peso/peso. En un mezclador en forma de cono en V, los granulos se mezclan con la celulosa microcristalina restante y luego con el estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprime en tabletas usando un herramental en forma de cápsula apropiado .
Esta formulación no requiere la introducción de humedad adicional inmediatamente antes de la compresión como es el caso con formulaciones de clorhidrato de metformina para asegurar la formación de tabletas sin defectos .
Ejemplo 9
Preparación de Tabletas Masticables Que Contienen Sal de Fumarato (2:1) de Metformina
Las tabletas masticables de la siguiente formulación son preparadas como se describe a continuación.
Ingrediente Cantidad por tableta (mg)
Succinato (2:1) de Metformina 600.0 mg Xilitol 450.0 mg Sabor, uva 0.5 mg Sabor, especia 0.5 mg Estearato de magnesio NF 10.0 mg
El fumarato (2:1) de metformina se hace pasar a través de un tamiz de malla de alambre apropiado (abertura de 600 mieras) .
Los ingredientes de sabor se mezclan con el xilitol pretamizado y la mezcla resultante se adiciona al fumarato (2:1) de metformina en un mezclador en forma de cono en V. La mezcla se mezcla durante diez minutos. El estearato de magnesio se adiciona a los contenidos del mezclador en forma de cono en V, haciendo pasar el estearato de magnesio a través de un tamiz de abertura de 425 mieras. La mezcla se combina durante 5 minutos y se comprime en tabletas biseladas de caras planas usando un herramental apropiado.
Ejemplo 10
Preparación de Formulación Masticable de Sal de Succinato (2:11 de Metformina Las tabletas masticables de la siguiente formulación se preparan como se describe a continuación.
Ingrediente Cantidad por tableta (mg)
Succinato (2:1) de Metformina 600.0 mg Xilitol 450.0 mg Sabor, frambuesa 0.5 mg Estearato de magnesio NF 10.0 mg
El succinato (2:1) de metformina se hace pasar a través de un tamiz de malla de alambre apropiado (abertura de 600 mieras) . El ingrediente de sabor se mezcla con el xilitol pretamizado y la mezcla resultante se adiciona al succinato (2:1) de metformina en un mezclador en forma de cono en V. La mezcla se combina durante 10 minutos.. El estearato de magnesio se adiciona a los contenidos del mezclador en forma de cono en V, haciendo pasar el estearato de magnesio a través de un tamiz de abertura de 425 mieras. La mezcla se combina durante 5 minutos y se comprime en tabletas biseladas de caras planas usando un herramental apropiado.
E mplo 11
El siguiente experimento se llevó a cabo para determinar los perfiles de sorción/desorción de humedad de la sal de fumarato (2:1) de metformina y la sal de succinato (2:1) de metformina en comparación a las propiedades de captación de humedad de la sal de clorhidrato de metformina.
El procedimiento empleado fue como sigue:
La higroscopicidad de las sales de metformina se determina por Sorción de Vapor Dinámica (DVS) , un medio de determinar rápidamente las propiedades de captación de humedad de la muestra. Aproximadamente 5 mg de muestra se coloca en un recipiente de muestra microequilibrado apropiado en un medio de temperatura controlado (mantener a 30 °C) y el cual es tarado apropiadamente contra un recipiente vacío separado. Ambas cámaras son sometidas a un programa controlado de incremento progresivo en RH desde 0% hasta 95% mediante una corriente de gas de mezcla variable de aire saturado/nitrógeno seco. El incremento en peso de la muestra en cada condición se registra hasta que se exceda una proporción mínima definida de cambio de masa. Un ciclo inverso desde 95% hasta 0% se lleva a cabo inmediatamente, permitiendo que se genere un perfil de absorción y desorción y a partir del cual se determina la higroscopicidad.
" La siguiente captación de humedad a 95% de humedad relativa/25°C se observa.
(1) clorhidrato de metformina Tiempo % de captación de humedad 30 minutos 1.2% 70 minutos 3.3% 3 horas 10.0% 6 horas 20.1% (no se alcanzó el equilibrio)
(1) fumarato (2:1) de Tiempo % de captación de metformina humedad 30 minutos 1.0% 70 minutos 2.0% 3 horas 4.1% 6 horas 6.6% (no se alcanzó el equilibrio)
(3) succinato (2:1) de % de captación de metformina humedad
minutos 0.27% (no se alcanzó el equilibrio) En resumen, el grado de captación de humedad para las sales probadas se encontraron presentarse en el siguiente orden de rango :
(1) Sal de clorhidrato de metformina: 20% de contenido de humedad después de 6 horas a 95% de humedad relativa a 25 °C
(2) Sal de fumarato (2:1) de metformina: 6.66% de humedad después de 6 horas a 95% de humedad relativa a 25 °C
(3) succinato (2:1) de metformina: 0.27% de contenido de humedad en equilibrio después de 30 minutos a 95% de humedad relativa a 25 °C
A partir de los resultados anteriores, se observa que la sal de clorhidrato de metformina absorbe cantidades mayores substancialmente de humedad en comparación a la sal de fumarato (2:1) de metformina de la invención y la sal de succinato (2:1) de metformina de la invención. Por consiguiente, las sales (2:1) de metformina de la invención tendrá propiedades de manipulación mejoradas durante la formación de tabletas en comparación a la sal de clorhidrato de metformina.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes .
Claims (20)
1. Una sal de metformina de un ácido dibásico en una proporción molar de 2 moles de metformina a 1 mol de ácido dibásico.
2. La sal de metformina de conformidad a la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido dibásico es un ácido carboxílico orgánico dibásico.
3. La sal de metformina de conformidad a la reivindicación 1, caracterizada porque es fumarato (2:1) de metformina.
4. La sal de metformina de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque es succinato (2:1) de metformina.
5. La sal de metformina de conformidad a la reivindicación 1, caracterizada porque es maleato (2:1) de metformina.
6. La sal de metformina de conformidad a la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de polvo o cristales de fluencia suave .
7. Una sal de metformina de un ácido dibásico, caracterizada porque tiene una solubilidad en agua (mg/ml) a temperatura de menor que aproximadamente 150 mg/ml.
8. Una sal de metformina de un ácido dibásico en la forma de granulos de fluencia suave, caracterizada porque tiene una higroscopicidad medida a 95% de humedad relativa, 20 °C de menor que 7% de captación de humedad en 6 horas.
9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una sal de metformina de conformidad a la reivindicación 1 y un portador aceptable farmacéuticamente para la misma.
10. La composición farmacéutica de conformidad a la reivindicación 9, caracterizada porque está en la forma de una tableta o cápsula y la sal de metformina es fumarato de metformina o succinato de metformina.
11. La composición farmacéutica de conformidad a la reivindicación 9, caracterizada porque además incluye otro agente antihiperglicémico.
12. La composición farmacéutica de conformidad a la reivindicación 11, caracterizada porque el otro agente antihiperglicémico es gliburida o glipizida.
13. Un método para tratar la hiperglicemia, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una cantidad efectiva terapéuticamente de una sal de metformina de conformidad a la reivindicación 1.
14. El método de conformidad a la reivindicación 13 , caracterizado porque la sal de metformina se administra con una cantidad efectiva terapéuticamente de otro agente antihiperglicémico .
15. El método de conformidad a la reivindicación 14, caracterizado porque el otro agente antihiperglicémico es gliburida o glipizida.
16. Una combinación de una sal de metformina de un ácido dibásico en una proporción molar de 2 moles de metformina a 1 mol de ácido dibásico, y otros agente antihiperglicémico.
17. La combinación de conformidad a la reivindicación 16, caracterizada porque la sal de metformina es fumarato (2:1) de metformina o succinato (2:1) de metformina.
18. La combinación de conformidad a la reivindicación 16, caracterizado porque el otro agente antihiperglicémico es una urea de sulfonilo, un inhibidor de glucosidasa, una tiazolidindiona, un péptido de GLP-1 y/o insulina.
19. La combinación de conformidad a la reivindicación 18, caracterizada porque el agente antihiperglicémico es gliburida, glipizida, glimepirida, acarbosa, miglitol, troglitazona o insulina.
20. La combinación de conformidad a la reivindicación 16, caracterizada porque es fumarato (2:1) de metformina o succinato (2:1) de metformina, y gliburida o glipizida.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/986,586 | 1997-12-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA00005006A true MXPA00005006A (es) | 2001-09-07 |
Family
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