KR20090023643A

KR20090023643A - 당뇨병 치료를 위한 ｓｇｌｔ2 억제제로서의, (1ｓ)-1,5-안히드로-1-ｃ-(3-((페닐)메틸)페닐)-ｄ-글루시톨 유도체와 아미노산의 결정질 용매화물 및 복합체

Info

Publication number: KR20090023643A
Application number: KR1020087031643A
Authority: KR
Inventors: 잭 제트. 고고타스; 힐데가르트 로빙거; 스리비드야 라마크리쉬난; 프래샹트 피. 디쉬펜드; 제프리 티. 비엔; 치아젠 라이; 첸치 왕; 페터 리에벨; 존 안토니 그로쏘; 알렉산드라 에이. 니르쉴; 야나크 싱; 존 디. 디마르코
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2006-06-28
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2009-03-05
Also published as: PH12012500168B1; EP3363807B1; MY173930A; NO20221233A1; UA96765C2; EP3045466A1; EA018229B1; CL2007001915A1; IL214180A; TW200811127A; IL195882A0; PE20080349A1; PL2069374T3; IL214182A; JP2017222681A; NZ589190A; CA2924318A1; EA201171333A1; BR122017015106B8; TW201546054A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 물리적 결정 구조물, 특히 화합물 I 또는 II의 구조물을 함유하는 제약 조성물, 이의 제조 방법, 이의 제조에 사용되는 중간체, 및 이러한 구조물을 사용하여 질환, 예컨대 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다:

<화학식 I>

<화학식 II>

.

(상기 식에서, R¹, R², R^2a, R³ 및 R⁴는 본원에서 정의한 바와 같음)

결정 구조물, 제약 조성물, 제조 방법, 중간체, 당뇨병

Description

당뇨병 치료를 위한 ＳＧＬＴ2 억제제로서의, (1Ｓ)-1,5-안히드로-1-Ｃ-(3-((페닐)메틸)페닐)-Ｄ-글루시톨 유도체와 아미노산의 결정질 용매화물 및 복합체 {CRYSTALLINE SOLVATES AND COMPLEXES OF (1S)-1,5-ANHYDRO-1-C-(3-((PHENYL)METHYL)PHENYL)-D-GLUCITOL DERIVATIVES WITH AMINO ACIDS AS SGLT2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES}

본 발명은 SGLT2 억제제의 유리 산 다형성 결정 구조물, 이의 제약 조성물, 이러한 결정 구조물의 제조 방법, 및 이를 사용한 장애, 예컨대 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.

전세계 대략 1억 명의 사람들이 제II형 당뇨병 (NIDDM)을 앓고 있으며, 이는 과도한 간 글루코스 생성 및 말초 인슐린 내성으로 인한 과혈당증을 특징으로 하고, 그 근본 원인은 아직 밝혀져 있지 않다. 당뇨병 환자에서 혈장 글루코스 수준의 지속적 제어는 진행성 질환에서 나타나는 당뇨병 합병증 및 베타 세포 기능부전의 발병을 상쇄시킬 수 있다.

혈장 글루코스는 일반적으로 신장 사구체에서 여과되고 근위 세관에서 능동적으로 재흡수된다. 신장에서의 글루코스 재흡수 중 90％가 신장 피질 근위 세관 의 초기 S1 절편의 상피 세포에서 일어난다. SGLT2는 신장 근위 세관의 초기 S1 절편에서 주로 발현되는 14개의 막-관통 절편을 함유하는 672개 아미노산 단백질로서, 이러한 재흡수를 담당하는 주요 수송자라고 여겨진다. SGLT2의 기질 특이성, 나트륨 의존성, 및 국소화는 예전에 인간 피질 신장 근위 세관에서 특징규명된 높은 용량, 낮은 친화도, 나트륨-의존성의 글루코스 수송자의 특성과 일치한다. 추가로, 하이브리드 결실 연구는 SGLT2를 근위 세관의 S1 절편에 존재하는 우세한 Na⁺/글루코스 보조수송자로 암시하는데, 이는 래트 신장 피질로부터의 mRNA에서 코딩되는 실제로 모든 Na-의존성 글루코스 수송 활성이 래트 SGLT2에 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의해 억제되기 때문이다. 인간에서, SGLT2 중의 돌연변이는 신장 당뇨의 가족형 형태와 관련이 있었고, 이는 신장 글루코스 재흡수에 있어서 SGLT2의 주된 역할에 관한 추가의 증거를 제공한다. 이러한 환자에서 다른 측면의 신장 형태 및 신장 기능은 정상적이다. SGLT2의 억제는 당뇨병 환자에서 글루코스 배출 증대를 통해 혈장 글루코스 수준을 저하시킬 것으로 예측된다.

당뇨병 환자에서 SGLT2의 선택적 억제는 유의한 위장 부작용 없이 뇨 중의 글루코스 배출을 증대시켜서 인슐린 민감성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스를 정상화시킬 수 있다.

발명의 요약

본 발명의 한 측면은,

하기 화학식 I의 화합물의 결정 구조

형태 SC-3인 (S)-프로필렌 글리콜 ((S)-PG) 구조 Ia

형태 SD-3인 (R)-프로필렌 글리콜 ((R)-PG) 구조 Ib

형태 SA-1인 에탄올 또는 모노-에탄올 이수화물 구조 Ic

형태 SB-1인 에틸렌 글리콜 구조 Id

형태 SB-2인 에틸렌 글리콜 구조 Ie

를 비롯한 화합물 I의 결정 구조물을 함유하는 제약 조성물,

이러한 결정 구조물의 제조 방법,

형태 3인 L-프롤린과의 1:2 결정질 복합체 (구조 Ih)

형태 6인 L-프롤린과의 1:1 결정질 복합체 (구조 Ii)

형태 H.5-2인 L-프롤린과의 1:1 결정질 복합체의 반수화물 (구조 Ij)

형태 2인 L-페닐알라닌과의 1:1 결정질 복합체 (구조 Ik)

, 및

상기 화합물 I, 화합물 Ia, 화합물 Ib, 화합물 Ih, 화합물 Ii, 화합물 Ij 및 화합물 Ik의 결정 구조물, 및 본원에서 정의한 바와 같은 화합물 II를 사용하여 당뇨병 및 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

비-결정질 고체 형태의 화학식 I의 화합물은 미국 특허 제6,515,117호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

추가로, 본 발명의 또다른 측면에서, 하기 구조를 갖는 결정질 화합물 If

("1,4-부틴-디올 용매화물" 또는 "부틴-디올 용매화물"이라고 지칭되기도 함), 및 이러한 결정 구조물의 제조 방법, 및 이러한 결정 구조물을 이용한 결정질 화합물 Ia (S)-PG의 제조 방법도 제공된다.

본 발명의 또다른 측면에서, 하기 구조를 가지며 "디메탄올 용매화물"이라고 지칭되기도 하는 결정질 화합물 Ig

; 및 디메탄올 용매화물 Ig의 제조 방법, 및 Ig를 이용한 결정질 화합물 Ia (S)-PG의 제조 방법도 제공된다.

디메탄올 용매화물 Ig 및 1,4-부틴-디올 용매화물 If는 본 발명의 화학식 I의 결정질 화합물을 제조하는데 있어서의 중간체로 사용될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서,

구조

의 화합물 A (2003년 12월 23일자로 출원된 미국 출원 제10/745,075호의 실시예 17 내지 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조됨) 를 제공하는 단계,

필요하다면 불활성 대기하에 승온에서 화합물 A를 알콜 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 및 수성 염기, 예컨대 수산화나트륨, 및 물로 처리하고, 필요하다면 산, 예컨대 염산을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 중화시켜서 구조

의 화합물 I을 형성하는 단계, 및

화합물 I을 함유하는 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 메틸 t-부틸 에테르, 알킬 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 또는 부틸 아세테이트, 및 (S)-프로필렌 글리콜로 처리하고, 임의로는 상기 혼합물에 (S)-PG 화합물 Ia (SC-3)의 시드(seed)를 첨가하여 (S)-PG 화합물 Ia (SC-3 형태)를 형성하는 단계

를 포함하는, 하기 구조 Ia의 결정질 화합물 (S)-PG (SC-3 형태)의 제조 방법이 제공된다:

.

본 발명의 또다른 측면에서, (S)-프로필렌 글리콜 대신에 (R)-프로필렌 글리콜을 사용한다는 점을 제외하고는 상기한 (S)-PG 화합물 Ia (SC-3 형태)의 제조 방 법과 유사한, 하기 구조 Ib의 결정질 화합물 (R)-PG (SD-3 형태)의 제조 방법이 제공된다:

본 발명의 또다른 측면에서, 구조

의 화합물 B (2003년 12월 23일자로 출원된 미국 출원 제10/745,075호의 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조됨) 또는 결정질 용매화물, 예컨대 디메탄올 용매화물 Ig 또는 1,4-부틴-디올 용매화물 If를 환원제, 예컨대 트리에틸실릴 수소화물 및 BF_3·Et₂O 또는 BF₃·2CH₃COOH, 바람직하게는 BF₃·2CH₃COOH와 같은 루이스산인 활성화기, 유기 용매, 예컨대 CH₃CN, 및 물로 처리하여 메톡시기를 제거함으로써 화합물 B를 환원시키는 단계, 구조 I

의 화합물을 분리해 내는 단계, 화합물 I을 용매, 예컨대 t-부틸메틸 에테르의 존재하에 임의로는 화합물 Ia ((S)-PG)의 시드와 함께 (S)-프로필렌 글리콜로 처리하여 화합물 Ia ((S)-PG)의 결정 슬러리를 형성하는 단계, 및 화합물 Ia ((S)-PG)를 분리해 내는 단계를 포함하는, 하기 화합물 Ia의 신규 제조 방법이 제공된다:

.

본 발명의 상기 방법은 중간체의 생성을 최소로 하는 원-팟(one-pot) 작업으로, 최종 결정질 화합물 Ia의 수율 및 우선도를 개선시킨다.

화합물 I의 (S)-프로필렌 글리콜 용매화물이라고 지칭되기도 하는 결정질 화합물 Ia는 신규 결정질 구조물이며, 본 발명의 일부이다.

화학식 B의 화합물 (무정형 형태)은 2003년 12월 23일자로 출원된 미국 출원 제10/745,075호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 또다른 측면에서, 화합물 I을 에탄올 중에 용해시키는 단계, 및 상기 용액을 -2O℃로 냉각시켜 화학식 Ic 형태 SA-1의 결정을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 구조 Ic를 갖는 모노-EtOH-이수화물 (에탄올 또는 EtOH 구조물) 형태 SA-1의 제조 방법이 제공된다:

.

화합물 I은 화합물 A를 에탄올 중에 용해시켜, 바람직하게는 비등시까지 가열하여 화합물 I인 오일성 생성물을 형성하도록 하여 제조할 수 있다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 화합물 I을 바람직하게는 가열하면서 수성 에틸렌 글리콜 중에 용해시키는 단계, 임의로는 냉각 후에 (S)-프로필렌 글리콜 결정 형태 SC-3 (Ia)의 시드를 상기 용액에 첨가하는 단계, 및 에틸렌 글리콜 이수화물 형태 SB-1 (Id)의 결정을 회수하는 단계를 포함하는, 화학식 Id의 에틸렌 글리콜 이수화물 구조물을 형성하는 방법이 제공된다:

.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 화합물 I을 바람직하게는 가열하면서 수성 에틸렌 글리콜 중에 용해시키는 단계, 임의로는 냉각 후에 모노-EtOH-이수화물 결정 형태 SA-1 (Ic)의 시드를 상기 용액에 첨가하는 단계, 및 에틸렌 글리콜 이수화물 형태 SB-2 (Ie)의 결정을 회수하는 단계를 포함하는, 하기 에틸렌 글리콜 이수화물 구조 형태 SB-2를 형성하는 방법이 제공된다:

.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 염기 화합물 B

를 알킬 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 또는 알콜, 예컨대 이소프로판올 또는 부탄올, 또는 물 중에 용해시키는 단계, 2-부틴-1,4-디올을 화합물 B의 상기 용액에 첨가하는 단계, 생성된 혼합물을 상기 디올이 용해될 때까지 가열하는 단계, 상기 혼합물을 냉각시키는 단계, 및 1,4-부틴-디올 용매화물 If의 결정을 회수하는 단계를 포함하는, 하기 결정질 1,4-부틴-디올 용매화물 If의 제조 방법이 제공된다:

.

용매화물 If가 알킬 아세테이트 중에서 결정화되는 경우에는 톨루엔 또는 헵탄을 역용매로 사용할 수 있다.

이하 기재하는 바와 같이, 1,4-부틴-디올 용매화물 If를 단리하고, 연속식 공정 또는 배치 공정에서 화합물 I 또는 화합물 Ia를 제조하는데 사용할 수 있다.

추가로, 본 발명의 또다른 측면에서, 염기 화합물 B

를 메탄올로 처리하여 결정질 디메탄올 용매화물 Ig를 형성하는, 하기 결정질 디메탄올 용매화물 Ig의 제조 방법이 제공된다:

.

본 발명에 따라 추가로, 염기 화합물 B를 메탄올/톨루엔의 혼합물 또는 메탄올/톨루엔/헵탄의 혼합물 또는 메탄올/톨루엔/에틸 아세테이트 또는 다른 알킬 아세테이트의 혼합물 중에 용해시키면서 디메탄올 용매화물 Ig의 시드를 시딩하는, 결정질 디메탄올 용매화물 Ig의 제조 방법이 제공된다.

본원에 기재한 바와 같이, 디메탄올 용매화물 Ig 및 1,4-부틴-디올 용매화물 If를 사용하여 결정질 화합물 Ia를 제조할 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, 구조

의 화합물을 제공하는 단계, 약 70℃ 내지 약 95℃ 범위 내의 온도로 가열한 물 및 알콜 용매, 예컨 대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 중 L-프롤린의 용액을 형성하는 단계, 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올 중 화합물 I을 L-프롤린의 가열된 용액 (L-프롤린을 화합물 I의 2배 몰수로 함유함)으로 처리하는 단계, 및 생성된 용액을 실온 정도로 냉각시켜 화합물 Ih를 형성하는 단계를 포함하는, 하기 구조 Ih (형태 3)의 L-프롤린과의 결정질 1:2 복합체의 제조 방법이 제공된다:

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본 발명의 또다른 측면에서, 화합물 I을 제공하는 단계, 알콜 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중 화합물 I의 용액을 알콜/물 용매, 예컨대 에탄올/물 중 L-프롤린의 비등 용액으로 처리 (이때, 화합물 I을 L-프롤린보다 약 5배 더 많은 양으로 사용함)하는 단계, 및 생성된 혼합물을 냉각시켜 (예를 들어 약 -10℃ 내지 약 -25℃로 냉각시킴) 화합물 Ii를 형성하는 단계를 포함하는, 하기 구조 Ii (형태 6)의 L-프롤린과의 결정질 화합물 1:1 복합체의 제조 방법이 제공된다:

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본 발명의 또다른 측면에서, L-프롤린과의 1:1 복합체 (구조 Ii, 형태 6)의 시드 결정을 제공하는 단계, 시드 결정 Ii, 형태 6을 알콜/물 용매 중 L-프롤린 및 화합물 I의 냉각 용액 (-10℃ 내지 -25℃)과 혼합하는 단계, 및 생성된 혼합물을 약 -10℃ 내지 -25℃의 온도에서 냉각시켜 반수화물 구조 Ij (형태 H.5-2)를 형성하는 단계를 포함하는, 하기 구조 Ij (형태 H.5-2)의 L-프롤린과의 1:1 복합체의 결정질 반수화물의 제조 방법이 제공된다:

.

본 발명의 또다른 측면에서, 약 75℃ 내지 약 85℃로 가열한 물 중 L-페닐알라닌의 용액을 형성하는 단계, 상기 L-페닐알라닌 용액을 화합물 I과 혼합하는 단계, 생성된 용액을 약 75℃ 내지 약 85℃로 가열하는 단계, 및 생성된 용액이 실온으로 냉각되도록 하여 화합물 Ik를 형성하는 단계를 포함하는, L-페닐알라닌과의 1:1 결정질 복합체 구조 Ik 형태 2의 제조 방법이 제공된다:

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본 발명의 또다른 측면은 (S)-프로필렌 글리콜 ((S)-PG) 결정질 구조 II라고 지칭되기도 하는 하기 화학식 II의 화합물의 결정 구조물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹, R² 및 R^2a는 독립적으로 수소, OH, OR⁵, 알킬, -OCHF₂, -OCF₃, -SR^5a 또는 할로겐이고,

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, OH, 0R^5b, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, 할로겐, -CONR⁶R^6a, -CO₂R^5c, -CO₂H, -C0R^6b, -CH(0H)R^6c, -CH(OR^5d)R^6d, -CN, -NHC0R^5e, -NHSO₂R^5f, -NHSO₂아릴, -SR^5g, -SOR^5h, -SO₂R⁵ⁱ, -SO₂아릴이거나, 또는 고리 중에 N, O, S, SO 및/또는 SO₂인 1개 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클이거나, 또는

R³ 및 R⁴가 이들이 부착된 탄소와 함께 고리 중에 N, O, S, SO 및/또는 SO₂인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 고리화 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고,

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h 및 R⁵ⁱ는 독립적으로 알킬이며,

R⁶, R^6a, R^6b, R^6c 및 R^5d는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 시클로알킬이거나, 또는

R⁶ 및 R^6a가 이들이 부착된 질소와 함께 고리 중에 N, O, S, SO 및/또는 SO₂인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 고리화 헤테로사이클을 형성한다.

추가로, 본 발명에 따라, 화합물 II의 결정 구조물을 함유하는 제약 조성물 및 이러한 결정 구조 II의 제조 방법도 제공된다.

본 발명의 또다른 측면은 (R)-프로필렌 글리콜 ((R)-PG) 결정질 구조 III이라고 지칭되기도 하는 하기 화학식 III의 화합물의 결정 구조물에 관한 것이다:

상기 식에서,

추가로, 본 발명에 따라, 화합물 III의 결정 구조물을 함유하는 제약 조성물 및 이러한 결정 구조물 III의 제조 방법도 제공된다.

본 발명의 또다른 측면에서, 구조

(여기서, R¹, R², R^2a, R³ 및 R⁴는 상기한 바와 같음)의 화합물 C (R³ 또는 R⁴가 알케닐 또는 알키닐인 화합물을 포함함. 이들 모두가 2003년 12월 23일자로 출원된 미국 출원 제10/745,075호의 실시예 17 내지 실시예 20에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 제조될 수 있음)를 제공하는 단계, 화합물 C를 필요하다면 불활성 대기하에 승온에서 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 및 수성 염기, 예컨대 수산화나트륨, 및 물로 처리하여 구조

의 화합물 D를 형성하는 단계, 및 화합물 D를 함유하는 상기 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 메틸 t-부틸 에테르, 알킬 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 또는 부틸 아세테이트, 및 (S)-프로필렌 글리콜로 처리하고, 임의로는 상기 혼합물에 (S)-PG 화합물 II의 시드를 첨가하여 (S)-PG 화합물 II를 형성하는 단계를 포함하는, 구조 II의 결정질 화합물 (S)-PG의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 측면에서, (S)-프로필렌 글리콜 대신에 (R)-프로필렌 글리 콜이 사용된다는 점을 제외하고는 상기한 (S)-PG II 제조 방법과 유사한, 하기 구조 III의 결정질 화합물 (R)-PG의 제조 방법이 제공된다:

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본 발명의 또다른 측면에서, 구조

의 화합물 E (2003년 12월 23일자로 출원된 미국 출원 제10/745,075호에 개시되어 있음)를 환원제, 예컨대 트리에틸실릴 수소화물 및 BF₃ _·Et₂O와 같은 루이스산인 활성화기, 유기 용매, 예컨대 CH₃CN, 및 물로 처리하여 메톡시기를 제거함으로써 화합물 E를 환원시키는 단계, 구조 D의 화합물을 분리해 내는 단계, 화합물 D를 용매, 예컨대 t-부틸메틸 에테르의 존재하에 임의로는 화합물 II ((S)-PG)의 시드와 함께 (S)-프로필렌 글리콜로 처리하여 화합물 II ((S)-PG)의 결정 슬러리를 형성하는 단계, 및 화합물 II ((S)-PG)를 분리해 내는 단계를 포함하는, 하기 화합물 II의 신규 제조 방법이 제공된다:

본 발명의 상기 방법은 중간체의 생성을 최소로 하는 원-팟 작업이다.

하기하는 첨부 도면을 언급하며 본 발명을 예시한다.

도 1은 (S)-PG 결정질 구조 Ia, SC-3 형태에 대한 분말 X-선 회절 패턴의 계산치 (25℃에서 모의실험함) 및 관찰치 (실온에서 실험함)를 보여준다.

도 2는 (R)-PG 결정질 구조 Ib에 대한 분말 X-선 회절 패턴의 관찰치 (실온에서 실험함)를 보여준다.

도 3은 (S)-PG 결정질 구조 Ia SC-3 형태에 대한 ¹³C NMR CPMAS 스펙트럼을 보여준다.

도 4는 Ib의 (R)-PG 결정질 구조에 대한 ¹³C NMR CPMAS 스펙트럼을 보여준다.

도 5는 Ia의 (S)-PG 결정질 구조, SC-3 형태에 대한 열중량 분석 (TGA) 곡선을 보여준다.

도 6은 Ib의 (R)-PG 결정질 구조, SD-3 형태에 대한 열중량 분석 (TGA) 곡선을 보여준다.

도 7은 형태 Ia 화합물의 (S)-PG 결정질 구조, SC-3 형태에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 열분석도를 보여준다.

도 8은 Ib의 (R)-PG 결정질 구조에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 열분석도를 보여준다.

도 9는 1,4-부틴-디올 용매화물 결정질 구조 If에 대한 분말 X-선 회절 패턴의 관찰치 (실온에서 실험함)를 보여준다.

도 10은 디메탄올 용매화물 결정질 구조 Ig에 대한 분말 X-선 회절 패턴의 관찰치 (실온에서 실험함)를 보여준다.

도 11은 1,4-부틴-디올 용매화물 결정질 구조 If에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 열분석도를 보여준다.

도 12는 Ib의 디메탄올 용매화물 결정질 구조에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 열분석도를 보여준다.

도 13은 1:2 L-프롤린 복합체 결정질 구조 Ih, 형태 3, N-1에 대한 분말 X-선 회절 패턴의 계산치 (-40℃에서 모의실험함), 하이브리드 (실온) 및 관찰치 (실온에서 실험함)를 보여준다.

도 14는 1:1 L-프롤린 복합체 결정질 구조 Ii, 형태 6, N-1에 대한 분말 X-선 회절 패턴의 계산치 (-40℃에서 모의실험함), 하이브리드 (실온) 및 관찰치 (실온에서 실험함)를 보여준다.

도 15는 1:1 L-프롤린 반수화물 결정질 구조 Ij, 형태 H.5-2에 대한 분말 X-선 회절 패턴의 계산치 (-40℃에서 모의실험함), 하이브리드 (실온) 및 관찰치 (실온에서 실험함)를 보여준다.

도 16은 Ih의 1:2 L-프롤린 복합체 결정질 구조, 형태 3, N-1에 대한 열중량 분석 (TGA) 곡선을 보여준다.

도 17은 Ii의 1:1 L-프롤린 복합체 결정질 구조, 형태 6, N-1에 대한 열중량 분석 (TGA) 곡선을 보여준다.

도 18은 1:1 L-프롤린 반수화물 결정질 구조 Ij, 형태 H.5-2에 대한 열중량 분석 (TGA) 곡선을 보여준다.

도 19는 1:2 L-프롤린 복합체 결정질 구조 Ih, 형태 3, N-1에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 열분석도를 보여준다.

도 20은 Ii의 1:1 L-프롤린 결정질 복합체 구조, 형태 6, N-1에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 열분석도를 보여준다.

도 21은 1:1 L-프롤린 반수화물 결정질 구조 Ij, 형태 H.5-2에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 열분석도를 보여준다.

도 22는 연속 반응 셋업(set-up)의 모식도이다.

본 발명은 적어도 부분적으로는 화합물 I의 결정질 구조물을 신규 물질로서 제공한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한"은 분별있는 의학적 판단 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합하고 과도한 독성, 조사(irritation), 알러지 반응, 또는 다른 문제 합병증을 일으키지 않으면서 합리적인 유익/유해 비율을 갖는 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여량 형태를 지칭한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 I의 결정질 구조는 실질적으로 순수한 형태이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한"은 예를 들어 약 91％, 약 92％, 약 93％, 약 94％, 약 95％, 약 96％, 약 97％, 약 98％, 약 99％, 및 약 100％를 비롯한 약 90％ 초과의 순도를 갖는 화합물을 의미한다.

화합물이 여러가지 결정 구조로 존재하는 능력은 다형성이라고 공지되어 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "다형체"는 화학적 조성은 동일하지만 그 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 공간적 배열은 상이한 결정질 형태를 지칭한다. 다형체들은 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹(packing) 및 기하학적 배열에서 상이하고, 다양한 물성, 예컨대 융점, 형태, 색상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성, 용해도 등을 나타낼 수 있다. 온도-안정성 관계에 따라, 2종의 다형체는 단변성(monotropic)일 수도 있고 또는 호변성(enantiotropic)일 수도 있다. 단변성 시스템의 경우, 2개의 고체 상들 사이의 상대적 안정성은 온도 변화에 따라 변하지 않은 채로 유지된다. 반대로, 호변성 시스템에서는 2개 상들의 안정성이 역전되는 전이 온도가 존재한다 [Theory and Origin of Polymorphism in "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" (1999) ISBN:)-8247-0237].

본 발명의 결정질 구조의 샘플은 실질적으로 순수한 상 균질성을 갖는 것이 제공될 수 있는데, 이는 우세한 양의 단일 결정질 구조 및 임의로는 소량의 1종 이상의 다른 결정질 구조가 존재함을 나타낸다. 샘플 중에 본 발명의 결정질 구조가 1종 초과로 존재하는지는 분말 X-선 회절 (PXRD) 또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광법 (SSNMR)과 같은 기술로 결정할 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 결정된 PXRD 패턴 (관찰치)을 모의실험된 PXRD 패턴 (계산치)과 비교할 때 가외의 피크가 존재하는 것은, 샘플 중 1종 초과의 결정질 구조를 가리키는 것일 수 있다. 모의실험된 PXRD는 단일 결정 X-선 데이타로부터 산출할 수 있다 (문헌 [Smith, D. K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196, April 1963] 참조. 또한, 문헌 [Yin. S., Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. and Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80] 참조). 바람직하게는, 결정질 구조가 갖는 실질적으로 순수한 상 균질성이, 모의실험된 PXRD 패턴에는 없는 가외의 피크에서 비롯된 실험적으로 측정된 PXRD 패턴의 전체 피크 면적 중 10％ 미만, 바람직하게는 5％ 미만, 더욱 바람직하게는 2％ 미만으로 나타난다. 가장 바람직한 것은, 모의실험된 PXRD 패턴에는 없는 가외의 피크에서 비롯된 실험적으로 측정된 PXRD 패턴의 전체 피크 면적 중 1％ 미만이 실질적으로 순수한 상 균질성을 갖는 본 발명의 결정질 구조물이다.

본원에 기재한 본 발명의 각종 결정질 구조는 당업자에게 공지된 다양한 분석 기술을 이용하여 서로 구별될 수 있다. 이러한 기술로는 고체 상태 핵 자기 공명 (SSNMR) 분광법, X-선 분말 회절 (PXRD), 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 및/또는 열중량 분석 (TGA)이 있으나 이에 제한되지 않는다.

결정 구조물의 제조

본 발명의 결정질 구조물은 예를 들어 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또다른 상으로부터의 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화 및 제트 분무를 비롯한 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터 결정질 구조물을 결정화 또는 재결정화하는 기술은 예를 들어 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 냉동 건조, 및 용매 혼합물로의 역용매 (반용매) 첨가를 포함한다. 고처리량 결정화 기술을 이용하여 다형체를 포함하는 결정질 구조물을 제조할 수 있다.

다형체를 포함하는 약물의 결정, 제조 방법, 및 약물 결정의 특징 규명은 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2^nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999]에 논의되어 있다.

시드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다. 당업자에게 명확한 바와 같이, 시딩은 특정 결정질 구조물의 성장을 제어하거나 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 제어하는 수단으로 이용된다. 따라서, 예를 들어 문헌 ["Programmed cooling of batch crystallizers," J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377]에 기재되어 있는 바와 같이, 필요한 시드의 양 계산은 이용가능한 시드의 크기 및 평균 생성물 입자의 원하는 크기에 따라 달라진다. 일반적으로, 배치로 결정의 성장을 효과적으로 제어하는데는 작은 크기의 시드가 필요하다. 작은 크기의 시드는 더 큰 결정의 체질(sieving), 밀링 또는 미립자화, 또는 용액의 미세결정화로 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 미립자화가 결정화도에 있어서 원하는 결정 구조로부터 임의의 변화 (즉, 무정형 또는 또다른 다형체로 변화함)가 초래되지 않도록 주의해야 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실온" 또는 "RT"는 20℃ 내지 25℃ (68℉ 내지 77℉)의 주위 온도를 나타낸다.

일반적으로, 하기 기재한 바와 같은 결정질 화합물 Ia를 제조하는데 있어서, 용매(들)을 이용하여 바람직하게는 하기 기재한 바와 같이 벌크(bulk) 밀도를 갖는 결정질 화합물 Ia를 형성할 수 있다.

본 발명의 구조 Ia (S-PG) SC-3의 결정질 화합물은 반응식 I에 나타낸 바와 같은 하기하는 단축 반응에 따라 제조된다:

반응식 I에 나타낸 바와 같이, 화합물 B 또는 If 또는 Ig (통칭하여 화합물 B라고 지칭함) [여기서, 화합물 B는 무정형 고체 또는 결정질 고체 형태 (If 또는 Ig)임]를 BCl₃ _·Me₂S, BBr₃, BF₃OEt₂, BCl₃ 또는 BF₃·2CH₃COOH, 바람직하게는 BF₃OEt₂ 또는 BF₃·2CH₃COOH와 같은 루이스산인 활성화기 및 유기 용매, 예컨대 CH₃CN, CH₃CN/톨루엔 또는 CH₃CN/디클로로메탄, 염화메틸렌 또는 물의 존재하에 약 -15℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 환원제, 예컨대 실릴 수소화물, 바람직하게는 알킬실릴 수소화물, 더욱 바람직하게는 트리에틸실란 (또는 트리에틸실릴 수소화물)으로 처리하여 화합물 B를 환원시켜 상응하는 하기의 염기 화합물 I을 형성하고, 이것을 상기 반응 혼합물로부터 분리하여 (S)-프로필렌 글리콜 ((S)-PG) 및 유기 용매, 예컨대 이전에 기재한 바와 같은 알킬 아세테이트, 바람직하게는 이소프로필 아세테이트, 또는 t-부틸 메틸 에테르 (MTBE), 및 임의로는 화합물 ((S)-PG) Ia의 시드 (시드 Ia:화합물 B의 몰비는 약 0.1％ 내지 약 10％, 바람직하게는 약 0.5％ 내지 약 3％ 범위 내임)로 처리하여, 화합물 ((S)-PG) Ia의 결정 슬러리를 형성하고 상기 결정 슬러리로부터 결정질 화합물 ((S)-PG) Ia를 분리해 낸다:

<화합물 I>

.

상기한 반응식 I의 단축 반응을 수행하는데 있어서, 실릴 환원제는 화합물 B에 대한 몰비를 약 1.2:1 내지 약 4.5:1, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 4:1의 범위로 하여 사용하고, 활성화기 (루이스산)는 실릴 환원제에 대한 몰비를 약 1.2:1 내 지 약 4.5:1, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 4:1의 범위로 하여 사용한다. (S)-프로필렌 글리콜 ((S)-PG)은 화합물 B에 대한 몰비를 약 0.9:1 내지 약 1.5:1, 바람직하게는 약 0.98:1 내지 약 1.2:1의 범위로 하여 사용하고, 물은 (S)-PG에 대한 몰비를 약 0.95:1 내지 약 5:1, 바람직하게는 약 0.99:1 내지 약 2:1의 범위로 하여 사용한다.

본 발명의 구조 Ia ((S)-PG)의 결정질 화합물 형태 SC-3은 하기하는 반응식 II에 따라 제조할 수도 있다:

여기서는, 화합물 A를 바람직하게는 불활성 대기, 예컨대 질소하에 약 50℃ 내지 약 85℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위 내의 승온에서 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜, 바람직하게는 메탄올, 물 및 수성 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 NaOH, KOH 또는 LiOH, 바람직하게는 NaOH로 처리하여 화합물 I을 형성한다.

수성 염기는 화합물 A에 대한 몰비를 약 3.5:1 내지 약 5.5:1, 바람직하게는 약 3:1 내지 약 5:1의 범위로 하여 사용한다.

화합물 I을 함유하는 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 메틸-부틸 에테르 (MTBE) 또는 상기한 바와 같은 알킬 아세테이트, 바람직하게는 이소프로필 아세테이트, 또는 MTBE로 처리하여 화합물 I을 분리해 내고, 이것을 (S)-프로필렌 글리콜로 처리하여 결정질 생성물 Ia (S)-PG, 형태 SC-3을 함유하는 농후한 슬러리를 형성한다. 임의로는, 화합물 ((S)-PG) Ia의 시드를 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 통상적인 절차를 이용하여 상기 슬러리로부터 결정질 화합물 Ia를 분리하고, 예를 들면 화합물 Ia의 슬러리를 유기 용매, 예컨대 시클로헥산, 이소-옥탄 또는 메틸 시클로헥산, 바람직하게는 시클로헥산으로 처리하여 결정질 화합물 Ia를 회수한다.

화합물 Ia의 형성을 수행하는데 있어서, (S)-PG는 화합물 I에 대한 몰비를 약 0.9:1 내지 약 1.5:1, 바람직하게는 약 0.98:1 내지 약 1.2:1의 범위로 하여 사용한다.

본원에서 앞서 기재한 바와 같이, 화합물 I의 (R)-프로필렌 글리콜 용매화물 Ib는 (S)-프로필렌 글리콜 대신에 (R)-프로필렌 글리콜을 사용한다는 점을 제외하고는 상응하는 (S)-프로필렌 글리콜 용매화물 Ia와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 모노-EtOH-이수화물 (에탄올 또는 EtOH/구조물) 형태 SA-1 (화합물 Ic)의 제조 방법을 하기 반응식 III에 나타내었다:

여기서는, 화합물 A를 에탄올 중에서 비등될 때까지 가열하여 용해한 후에 물을 에탄올에 대한 부피비가 약 1:1 내지 약 3:1, 바람직하게는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1의 범위이도록 첨가한다. 에탄올을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 -10℃ 내지 약 -30℃, 바람직하게는 약 -15℃ 내지 약 -25℃ 범위 내의 온도로 냉각시킨다. 화합물 Ic를 모노-EtOH-이수화물의 결정으로 회수한다.

에틸렌 글리콜 이수화물 구조물 형태 SB-1 및 형태 SB-2 (각각 화합물 Id 및 화합물 Ie)를 제조하는 본 발명의 방법은 하기와 같이 수행된다.

화합물 Id 형태 SB-1은 화합물 A를 수성 에틸렌 글리콜 (물:에틸렌 글리콜은 약 1:1 내지 약 0.4:1, 바람직하게는 약 0.7:1 내지 약 0.5:1임) 중에 약 35℃ 내 지 약 55℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 50℃ 범위 내의 온도에서 약 1.5시간 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 0.30분 내지 약 1시간 동안 가열하여 용해시켜 제조한다. 상기 혼합물을 약 10℃ 내지 약 22℃, 바람직하게는 약 14℃ 내지 약 16℃ 범위 내의 온도로 냉각시키고, 모노-EtOH-이수화물 결정 Ic 또는 에틸렌 글리콜 이수화물 결정 형태 SB-1 Id의 시드를 화합물 A에 대한 몰비를 약 0.1％ 내지 약 10％, 바람직하게는 약 0.5％ 내지 약 3％의 범위로 하여 첨가하여 에틸렌 글리콜 이수화물 결정 형태 SB-1 Id를 형성한다.

본 발명에 따라서, 에틸렌 글리콜 이수화물 결정 형태 SB-2 Ie는 화합물 A를 수성 에틸렌 글리콜 (물:에틸렌 글리콜은 약 1:1 내지 약 0.4:1, 바람직하게는 약 0.7:1 내지 약 0.5:1임) 중에 약 35℃ 내지 약 55℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 50℃ 범위 내의 온도에서 약 1.5시간 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 0.30분 내지 약 1시간 동안 가열하여 용해시켜 형성된다. 상기 혼합물을 약 10℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃ 범위 내의 온도로 냉각시키고, 에틸렌 글리콜 이수화물 결정 형태 SB-2 Ie의 시드를 화합물 A에 대한 몰비를 약 0.1％ 내지 약 10％, 바람직하게는 약 0.5％ 내지 약 3％의 범위로 하여 첨가하여 에틸렌 글리콜 이수화물 결정 형태 SB-2 Ie를 형성한다.

화합물 B의 결정질 형태, 즉 If를 제조하는 본 발명의 방법은 하기하는 반응식 IV에 따라 수행된다.

본 발명의 결정질 1,4-부틴-디올 용매화물 If는 하기하는 반응식 IV에 따라 제조된다:

여기서는, 비-결정질 화합물 B (2003년 12월 23일자로 출원한 미국 특허 출원 제10/745,075호 또는 미국 특허 제6,515,117호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)를 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태 (예를 들어 50％ 내지 100％ 순수한 형태)로 톨루엔/알킬 아세테이트 (예컨대 에틸 아세테이트)와 혼합하고, 상기 혼합물을 약 50℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 55℃ 내지 약 65℃ 범위 내의 온도로 가열하여 2-부틴-1,4-디올을 첨가하고, 상기 디올이 용해되 때까지 상기한 바와 같이 가열하여 화합물 If의 시드를 첨가하고, 상기 혼합물을 냉각시켜 화합물 If의 결정을 형성한다.

결정질 화합물 If를 제조하는 별법의 방법에서, 화합물 B를 알킬 아세테이트 (예컨대 부틸 아세테이트) 또는 알킬 아세테이트/헵탄 (0.5:1 내지 1.5:1) 혼합물 중에 약 50℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 55℃ 내지 약 65℃ 범위 내의 승온에서 용해하여 1,4-부틴-디올을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 화합물 If의 결정을 형성한다.

바람직한 실시양태에서, 화합물 If는 화합물 B 및 톨루엔:알킬 아세테이트를 약 1:1 내지 약 19:1, 바람직하게는 약 4:1 내지 약 9:1 범위의 부피비로 함유하는 톨루엔/알킬 아세테이트 (바람직하게는 에틸 아세테이트)의 혼합물로부터 결정화한다. 톨루엔/알킬 아세테이트의 혼합물은 화합물 B와의 몰비를 약 40:1 내지 약 90:1, 바람직하게는 약 60:1 내지 약 80:1 범위 내로 제공하기에 충분한 톨루엔을 포함하여, 1,4-부틴-디올 용매화물 If가 형성될 수 있도록 한다.

1,4-부틴-디올 용매화물 If를 형성하기 위한 결정화는 화합물 If의 시드 결정을 출발 화합물 B의 중량을 기준으로 하여 약 0.1％ 내지 약 10％, 바람직하게는 약 0.5％ 내지 약 3％의 양으로 사용함으로써 보다 쉽게 수행될 수 있다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 화합물 If (이것은 정제된 것일 수도 있고, 정제되지 않은 것일 수도 있음)를 화합물 B 및 알킬 아세테이트/헵탄 (바람직하게는 부틸 아세테이트/톨루엔)의 혼합물로부터 결정화하며, 이때 임의로는 결정질 화합물 If의 시드를 출발 화합물 B의 중량을 기준으로 하여 If의 시드 약 0.1％ 내지 약 10％, 바람직하게는 약 0.5％ 내지 약 3％의 양으로 사용하여 시딩한다. 알킬 아세테이트는 헵탄과의 부피비를 약 0.5:1 내지 약 2:1, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:1.5의 범위 내로 하여 사용한다.

결정질 1,4-부틴-디올 용매화물 If는 하기 반응식 IVA에 나타낸 연속식 공정으로 제조될 수도 있다.

용매화물 If의 합성은 화합물 E 및 화합물 D를 사용하는 하기 2개의 순차적인 단계를 수반한다: (1) 리튬화된 중간체 G를 생성하는 화합물 E의 리튬화, 및 (2) 리튬화된 중간체 G와 화합물 D의 커플링.

이제 도 22를 언급하면, 모식 공정도 (본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,164,015호에 개시된 것과 유사함)가 나타나 있다. 이러한 실시양태에서, 반응식 IVA에 나타낸 바와 같이 화합물 If를 제조하는 전체 공정은 비-극저온 조건하에 수행된다. Li 및 할로겐 교환에 적합한 기를 갖는 방향족 반응물질 (E)는 실온에서 제1 용기 (1)에 저장된다. 리튬 시약 (Q)를 역시 실온에서 제2 용기 (2)에 공급한다. 방향족 반응물질 (E) 및 리튬 시약 (Q)를 용기 (1)과 (2)로부터 각각 펌프 (3)과 (4)를 통해 제1 재킷(jacketed) 정적 혼합기 (5)로 수송한다. 리튬화된 음이온 종을 생성하는 반응 온도는 제1 혼합기 (5)에서 냉각기 (6)에 의해 약 -30℃ 내지 약 20℃로 조절된다.

이와 같이 형성된 리튬화된 음이온 종 (G)를 제1 혼합기 (5)에서부터 통상의 수송선 (19)를 따라 제2 정적 혼합기 (22)로 직접 공급한다. 카르보닐 치환된 반 응물질 (D)는 실온에서 제3 용기 (20)로 공급되고 펌프 (21)을 통해 냉각기 (26)으로 공급되는데, 여기서 약 -10℃ 내지 약 -30℃ 범위 내의 온도로 냉각된 후에 제2 재킷 정적 혼합기 (22)로 간다. 글리코시드 생성물 (H)를 생성하는 반응은 제2 혼합기 (22)에서 제2 냉각기 (23)에 의해 조절된다.

글리코시드화 조건하에서의 추가 가공은 H를 통상의 반응기 (25)로 공급하고 알콜 용매, 바람직하게는 MSA/MeOH 또는 HCl/MeOH 중의 산으로 처리해서 H' (탈실릴화 헤미케탈)를 형성하여 수행되고, 이것은 추가로 글리코시드 B로 전환된다. 추가의 부가적인 후처리 및 역추출 및 톨루엔/EtOAc 중 2-부틴-1,4-디올 (J)를 사용한 결정화로 결정질 생성물 If가 생성된다. 반응기 (25)는 임의의 후속 반응이 진행되는 동안에 실온 또는 다른 비-극저온 온도로 유지할 수 있다.

사용되는 리튬 시약은 바람직하게는 유기 리튬 시약이다. 적합한 유기 리튬 시약은 n-BuLi, s-BuLi 및 t-BuLi을 포함한다. 기타 사항은 당업자에게 명백할 것이다.

반응 완료 후, 원하는 생성물 If는 유기 화학 분야에 널리 공지된 기술 (예를 들어 침전, 용매 추출, 재결정화, 및 크로마토그래피)에 따라 단리 및 정제할 수 있다. 탈보호된 화합물 If는 그 자체가 유용한 중간체 또는 최종 생성물일 수 있다. 화합물 If를 당업자에게 공지된 방법으로 추가 반응시켜 그의 제약상 허용가능한 산 부가 또는 염기 염을 수득할 수 있다.

온도 및 반응 시간은 반응식 IVA에 나타낸 연속식 공정 디자인에서 2가지 중요한 파라미터이다. 리튬화는 -30℃ (또는 더 낮은 온도) 내지 최대 20℃ (또는 더 높은 온도), 바람직하게는 약 -17℃ 내지 약 -10℃에서 수분 내지 수초의 반응 시간 동안 연속 작동될 수 있다. 추가의 후속 커플링 반응을 위해서, 리튬화된 유도체 (G)의 스트림을 혼합기에서 화합물 D 스트림 (제3 공급물)과 추가로 혼합한다. 이어서, 완료를 위해서 가외의 반응 시간이 필요한 경우에는 혼합된 유동물을 유동 반응기로 수송할 수 있다. 커플링 반응은 -30℃ 내지 -10℃ (또는 더 높은 온도), 바람직하게는 약 -30℃ 내지 약 -20℃의 더 높은 온도에서 수분 내지 수초의 반응 시간 동안 연속 작동될 수 있다. 이어서, 커플링 스트림을 본원에 기재한 바와 같은 추가 반응을 위해 배치 반응기로 수송한다. 연속식 공정의 경우, 대규모의(on scale) 극저온 배치 반응기에 비해, 리튬화 반응 및 커플링 반응 모두를 통합하여 효율적인 온도 제어하에 더 작은 유동 반응기를 이용하여 더 높은 온도에서 작동시킬 수 있다.

상기 공정에서 연속 리튬화의 작동 온도는 원하는 리튬화된 중간체 (G)를 >95 RAP로 생성하면서 20℃ (이에 제한되지 않음), 바람직하게는 -17℃ 내지 -10℃ 만큼 높을 수도 있다.

커플링 반응에서, -20℃ 내지 -30℃에서 행해지는 상기 공정의 커플링 생성물은 바람직하게는 70 내지 79 RAP의 범위이다.

화합물 If는 하기 반응식 IVB에 나타낸 바와 같이 결정질 중간체 A를 제조하는데 사용될 수 있다:

반응식 IVB를 참조하면, 고체 화합물 If, 고체 DMAP, 액체 아세토니트릴, 및 액체 아세트산 무수물을 약 70℃ 내지 약 85℃ 범위 내의 온도로 가열하고, 반응 완료시까지 유지한다.

배치를 냉각시킨다 (예를 들어 5℃). 트리에틸실란 및 삼불화붕소 아세트산 복합체 또는 다른 루이스 산 (반응식 I과 관련하여 기재한 바와 같음)을 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 완료 후, 아세톤 또는 다른 용매를 첨가한다. 배치를 가온 (예를 들어 약 20℃ 내지 약 30℃)하고, 트리에틸실란이 소모될 때까지 유지한다. 수성 NH₄OAc를 첨가하고, 배치를 혼합하여 하부 상과 상부 상이 형성될 때까지 정치되도록 한다. 풍부한 상부 상 중 생성물의 배치 부피는 최소로 진탕될 때까지 아세토니트릴을 증류시켜 감소된다. SDA3A 에탄올을 승온 (> 60℃)에서 첨가한다.

생성물 A를 냉각시키거나 시딩 (습윤-밀링, 질소 제트 밀링하거나 이전 배치 중의 화합물 If를 기준으로 하여 5 중량％)하면서 냉각시켜서 결정화한다.

상기 생성물을 SDA3A 에탄올로부터 습윤 또는 건조 케이크로 재결정화한다.

본 발명의 결정질 디메탄올 용매화물 Ig는 하기 반응식 V에 따라 제조된다:

여기서는, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태 (50％ 내지 100％ 순수한 형태)의 비-결정질 화합물 B (2003년 12월 23일자로 출원한 미국 특허 출원 제10/745,075호 또는 미국 특허 제6,515,117호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)를 메탄올, 메탄올/톨루엔의 혼합물 또는 메탄올/톨루엔/헵탄의 혼합물, 메탄올/메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)/헵탄의 혼합물, 또는 메탄올/톨루엔/에틸 아세테이트 또는 다른 알킬 아세테이트의 혼합물 중에 교반하며 용해시켜서 결정질 디메탄올 용매화물 Ig를 함유하는 백색 슬러리를 형성한다. 결정질 디메탄올 용매화물 Ig는 통상적인 절차, 예컨대 여과를 이용하여 상기 슬러리로부터 회수할 수 있다.

상기 공정은 실온에서 수행할 수 있지만, 결정화를 향상시키기 위해서 최대 약 20℃ 내지 25℃의 승온을 이용할 수도 있다.

바람직한 실시양태에서, 화합물 Ig를 메탄올:톨루엔을 약 6:1 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 3:1 내지 약 5:1 범위 내의 부피비로 함유하는 메탄올/톨루엔 혼합물로부터 결정화한다. 메탄올/톨루엔의 혼합물은 화합물 B와의 몰비를 약 80:1 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 40:1 내지 약 20:1 범위 내로 제공하기에 충분한 메탄올을 포함하여, 디메탄올 용매화물 Ig가 형성될 수 있도록 한다.

디메탄올 용매화물 Ig를 형성하기 위한 결정화는 화합물 Ig의 시드 결정을 출발 화합물 B의 중량을 기준으로 하여 약 0.1％ 내지 약 10％, 바람직하게는 약 0.5％ 내지 약 3％의 양으로 사용함으로써 보다 쉽게 수행될 수 있다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 화합물 Ig (이것은 정제된 것일 수도 있고, 정제되지 않은 것일 수도 있음)를 메탄올/톨루엔/헵탄의 혼합물로부터 결정화하며, 이때 결정질 화합물 Ig의 시드를 출발 화합물 B의 중량을 기준으로 하여 약 0.1％ 내지 약 10％, 바람직하게는 약 0.5％ 내지 약 3％의 양으로 사용하여 시딩한다. 메탄올은 톨루엔과의 부피비를 약 1:0.5 내지 약 1:6, 바람직하게는 약 1:1.5 내지 약 1:2.5의 범위 내로 하여 사용하고, 헵탄:톨루엔의 부피비는 약 2:1 내지 약 0.5:1, 바람직하게는 약 1.3:1 내지 약 0.5:1의 범위 내로 사용한다.

본 발명의 결정질 복합체 1:2 L-프롤린 Ih는 하기 반응식 VI에 따라 제조된다:

여기서는, 물 중 L-프롤린의 용액을 약 70℃ 내지 약 90℃ 범위 내의 온도로 가열하고, 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜, 바람직하게는 이소프로필 알콜을 첨가한다. 화합물 I의 용액을 상기 L-프롤린 용액 (교반된 것)에 첨가하는데, 이때 화합물 I는 L-프롤린에 대한 몰비를 약 0.5:1로 하여 사용한다. 상기 용액을 고체가 형성되는 시간 동안 실온으로 서서히 냉각시킨다. 상기 용액을 여과하여 고체를 제거하고, 이것을 알콜 용매로 세척한다. 고체를 건조시키고, 1:2 L-프롤린 결정질 복합체 Ih, 형태 3, N-1인 백색 고체 형태로 회수한다.

본 발명의 결정질 1:1 L-프롤린 복합체 Ii는 하기 반응식 VII에 따라 제조한다:

에탄올/물 중 L-프롤린의 용액을 비등될 때까지 가열하고, 에탄올 또는 다른 알콜 용매 중 화합물 I의 용액을 첨가한다. 생성된 용액을 -10℃ 내지 -25℃로 냉각시키는데, 이때 고체가 형성되며, 이 고체는 L-프롤린과의 1:1 결정질 복합체 Ii이고, 이것을 통상의 절차로 회수한다. 1:1 L-프롤린 복합체 Ii를 제조하는 상기 절차를 수행하는데 있어서, L-프롤린은 화합물 I에 대한 몰비를 약 1:4 내지 약 1:6의 범위로 하여 사용한다.

본 발명의 결정질 L-프롤린 반수화물 복합체 Ij는 하기 반응식 VIII에 따라 제조한다:

여기서는, 에탄올/물 중 L-프롤린 및 화합물 I (4.34 g, 10 mmol)의 용액을 70℃로 가열하여 투명한 용액을 생성한다. 생성된 용액을 -20℃ 내지 -25℃로 냉각시켜 L-프롤린과의 1:1 복합체 Ii의 시드 결정을 첨가한다. -20℃에서 3일이 지난 후에 고체를 여과로 수집하고, 필터 케이크를 차가운 (-20℃) 에탄올로 세척한다. 생성된 고체를 현탁하고, 통상적인 절차를 이용하여 백색 결정질 고체 Ij, H0.5-2로서 수득한다.

본 발명의 결정질 L-페닐알라닌 복합체 Ik는 하기 반응식 IX에 따라 제조한다:

L-페닐알라닌을 물 중에 용해시키면서 가열한다. 생성된 용액을 여과하여 화합물 I을 함유하는 에탄올 (또는 다른 알콜) 용액에 첨가한다. 생성된 용액을 70℃ 내지 90℃에서 가열하고 실온으로 서서히 냉각되도록 한다 (결정 형성은 55℃ 에서 관찰됨). 상기 용액으로 통상적인 회수 절차를 실시한다. L-페닐알라닌 복합체 Ik를 화합물 I과 L-Phe의 1:1 복합체로 확인된 백색 고체로 회수한다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 기재하기 위한 것이다. 이들 실시예는 현재 본 발명을 수행하는데 고려되는 최적의 방식을 기재한 것으로, 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명을 한정하는 것이 아니다.

화학식 I의 화합물의 제조는 미국 특허 제6,414,126호에 일반적으로 기재되어 있고, 미국 특허 제5,515,117호의 반응식 1 및 실시예 1에 구체적으로 기재되어 있다. 미국 특허 제6,414,126호 및 미국 특허 제5,515,117호는 본원에 그 전문이 참고로 포함된다. 화학식 I의 화합물의 안정적인 형태는 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 결정화될 수 있다.

결정 구조물의 제조

실시예 1

(S)-프로필렌 글리콜 ((S)- PG ) 구조 - 형태 SC -3 - 화학식 Ia 의 제조

화합물 A는 미국 특허 제6,515,117호의 실시예 1, 파트 E에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

열전대 및 질소 유입구가 장착된 10-L 유리 반응기에 MeOH (1.25 L), 탈이온수 (3.6 L)를 충전한 후에 50％ 수성 NaOH (205.9 mL, 3.899 mol)를 충전하였다. 측정 실린더 내의 잔류 NaOH 용액은 물 (94 mL)을 사용하여 상기 반응 용기에 옮겼다. 화합물 A (503.11 g, 0.872 mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여 1.5시간에 결쳐 약 68℃로 가열하였다. 1시간 후, 순환조 온도가 80℃에서 70℃로 낮아졌고 내부 온도는 65℃가 되었다. 총 3시간 후에 HPLC¹는 반응 완료를 나타내었다 (화합물 I AP 약 99.5). 상기 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후에 이소프로필 아세테이트 (2.5 L)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 수성 층을 분리 (pH = 12.5)하고, 유기 층을 물 (1 L)로 세척하였다. 이러한 세척 동안에, 진한 HCl (5.0 mL)을 사용하여 상기 2상 시스템의 pH를 6.0으로 조정한 후에 수성 층을 분리하였다.² 유기 층을 별도의 용기에 수집하였다. 상기 반응기를 물 (2 L), MeOH (2 L)로 세척하고 질소 기체로 플러싱(flushing)하였다. 화합물 B의 습윤 용액을 반응기에 재충전하고, (S)-프로필렌 글리콜 ((S)-PG) (67.03 g, 0.872 mol)을 도입하였다. 임의로, (S)-PG Ia의 시드 결정을 이 단계에 첨가할 수 있다. 즉각적인 결정화로 농후한 슬러리가 생성되었다. 1시간 동안 교반한 후에 시클로헥산 (2.5 L)을 10분에 걸쳐 신속하게 첨가하고, 교반을 21시간 동안 계속하였다. 생성물을 여과지 (왓트만(Whatman) #5, 부흐너(Buchner) 깔때기 24" 직경)를 통해 여과 하였다. 여과는 신속하였고, 약 15분이 소요되었다. 필터 케이크를 MTBE/시클로헥산 혼합물 (1:1)로 세척 (2×1 L)하고, 0.5시간 동안 흡입하에 건조시켰다. 고체를 파이렉스 트레이로 옮겨서 진공하에 (25 mm Hg) 25℃ 내지 30℃의 오븐에서 KF에 의한 물 분석이 일수화물 (3.6 중량％)에 상응할 때까지 2일 동안 건조시켰다. (S)-PG 생성물 Ia를 순백색 고체로 수득하였다 (0.425 kg, 수율 97％). HPLC³ AP 99.7.

화합물 I을 용매, 예컨대 MTBE 중에 용해하고 생성된 용액을 (S)-프로필렌 글리콜로 처리하여 시딩을 이용하지 않고 상기한 바와 같이 진행시켜 시드 결정을 제조할 수 있다.

¹HPLC: 컬럼: YMC ODS-A (C-18) S3, 4.6×50 mm. 용매 A: 0.2％ 수성 H₃PO₄. 용매 B: 90％ CH₃CN/10％ H₂O. 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100. 구배 시간 8 분. 유지 시간: 3분. 통합 정지 시간: 11.0분. 유속: 2.5 mL/ 분. UV 파장: 220 nm.

²생성물의 오염을 방지하기 위해 NaOH를 사용하여 상 분리 이전에 중화를 수행하였다. 중화 없이 제조한 (S)-PG 구조물은 약간 염기성이었다 [물 중에서 초음파처리한 현탁액 (약 20 mg/mL), pH 8.3].

³HPLC 방법: 이동상 A: H₂O 중 0.05％ TFA. 이동상 B: CAN 중 0.05％ TFA. 컬럼: YMC 하이드로스피어(Hydrosphere) 4.6×150 (3 μ). 구배: 45분에 걸쳐 30 ％ 내지 90％ B, 5분 유지, 다시 30％ B 및 10분 동안 재평형화. 파장: 220 nm. 주입 부피: 10 ㎕. 온도: 주위 온도.

실시예 1A

(S)-프로필렌 글리콜 ((S)- PG ) 구조 - 형태 SC -3 - 화학식 Ia

절차

화합물 A 20 g을 주위 온도 및 주위 압력에서 반응기에 충전시켰다. 메탄올 30 mL 및 3 N NaOH 49.75 mL를 상기 반응기에 가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃까지 가열하거나 환류시까지 가열하고, 반응 완료 < 0.5 AP를 위해 약 2시간 내지 3시간 동안 유지하였다. 배치를 20℃로 냉각시키고 진한 HCl 또는 1 N 아세트산 (약 1 mL/g의 유입 필요)을 사용하여 pH 6.0 내지 7.5로 중화시켰다.

추출

상기 생성물을 상기 반응 혼합물로부터 이소프로필 아세테이트 100 mL 중에 추출하여 수성 상을 분리해 내고, 유기 상을 전도성이 < 10 mS가 될 때까지 물로 세척하였다 (약 4 mL/g 유입). 수성 상을 분리해 냈다.

결정화

(S)-(+)-1,2 프로판디올 2.8 g (1.05 당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 배치에 화합물 I 시드 0.1 g을 시딩하였다. 시클로헥산 160 mL를 첨가하고, 배치를 실온에서 5℃로 냉각시켰다. 배치가 실온 내지 5℃에서 1시간 이상 동안 교반되도록 한 후에 단리하였다.

단리 및 건조

단리된 케이크의 각 로드(load)를 50/50 부피비의 이소프로필 아세테이트/시클로헥산 혼합물로 세척하였다. 상기 케이크를 완전 진공의 진공 오븐 중에 30℃에서 건조시켰다. (케이크는 KF = 3.6％ 내지 4.1％일 때 건조됨).

수율 = 84％ (보정하지 않음)

전형적인 순도 = 99.81 AP

전형적인 PG 함량 = 15.1％ 내지 15.8％ (GC 측정)

실시예 2

(R)-프로필렌 글리콜 구조 - Ib 의 제조

(S)-프로필렌 글리콜 대신에 (R)-프로필렌 글리콜을 사용하였다는 점을 제외하고는 (S)-프로필렌 글리콜 구조물 Ia에 대하여 기재한 것 (실시예 1)과 동일한 방법을 이용하여 (R)-프로필렌 글리콜 구조물을 제조하였다.

실시예 3

모노- EtOH -이수화물 (에탄올 또는 EtOH 구조) - 형태 SA -1 - 화학식 Ic 의 제조

화합물 A (1.0 g)를 EtOH (3.0 mL) 중에서 비등될 때까지 가열하여 용해하고, 상기 용액을 물 (7 mL)로 희석하였다. EtOH 1 mL를 첨가하고, 20℃, 5℃ 및 -20℃에서의 결정화를 위해 상기 혼합물을 3부분으로 나누었다. -10℃ 내지 -2O℃로 냉각시킨 후에 결정이 형성되었으며, 이것들은 M.P.가 40℃ 내지 41℃였다.

실시예 4 및 실시예 5

에틸렌 글리콜 구조 형태 SB -1 및 SB -2 - 제제 Id 및 Ie 각각의 제조

에틸렌 글리콜 이수화물 결정 형태 SB-1 Id의 다형성 형태를 수득하기 위해서, 화합물 A (0.5 g)를 수성 에틸렌 글리콜 (물 0.3 mL :에틸렌 글리콜 0.5 mL) 중에서 45℃에서 30분 동안 가열하여 용해하였다. 실온으로 냉각시킨 후, SB-1의 시드 (10 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 백색 결정질 고체를 수득하였다. 상기 결정을 여과하고 물로 세척하여 건조시켰다. 에틸렌 글리콜 이수화물 시드 결정 형태 SB-1 Id의 다형성 형태를 수득하기 위해서, 화합물 A를 수성 에틸렌 글리콜 중에 용해하였다. (S)-프로필렌 글리콜 결정 형태 SC-3 Ia를 첨가하여 에틸렌 글리콜 이수화물 결정 형태 SB-1 Id를 수득하였다 (실시예 4). 이들 결정을 여과하고 과량의 물로 세척하였다.

에틸렌 글리콜 이수화물 결정 형태 SB-2 Ie (실시예 5)의 다형성 형태를 수득하기 위해서, 화합물 A를 수성 에틸렌 글리콜 중에서 가열하여 용해하였다. 냉각시킨 후에 모노-EtOH-이수화물 결정 형태 SA-1, Ic의 시드를 첨가하여 에틸렌 글리콜 이수화물 결정 형태 SB-2 Ie를 수득하였다 (실시예 5). 이들 결정을 여과하고 과량의 물로 세척하였다.

형태 SB-1 및 SB-2에 대한 ¹H NMR:

실시예 6

(S)- PG 용매화물 형태 SC -3 Ia 의 제조

8℃ 내지 10℃의 배치 온도에서 질소 대기하에 아세토니트릴 (12 mL)에 삼불화붕소 디에틸에테레이트 (2.3 mL, 18.4 mmol) 및 물 (0.82 mL, 4.6 mmol)을 충전하였다. 상기 혼합물을 약 1시간 동안 유지시킨 후에 트리에틸실란 (3 mL, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 1시간 동안 유지시킨 후에 아세토니트릴 10 mL 중 화합물 B (실시예 17에 기재한 바와 같이 제조함)를 첨가하였다. 배치를 5℃ 내지 10℃에서 유지시켰다. HPLC로 측정한 반응 완료시에, 상기 반응 혼합물을 물 200 mL 중 수성 아세트산암모늄 (24 mL, 85 g)으로 켄칭(quenching)시켰다. 상들을 분리하고, 생성물이 풍부한 유기 상을 황산나트륨에서 건조시켰다. 생성물이 풍부한 유기 상을 감압하에 농축시켰다.

물 (13 mg, 0.7 mmol, 조 화합물 B 0.3 g의 유입량을 기초로 함), (S)-프로필렌 글리콜 (56 mg, 0.7 mmol), t-부틸메틸 에테르 (5 mL, 약 17 mL/g 화합물 B 유입량), 화합물 Ia 시드 (약 20 mg)를 혼합하고, 1시간 동안 유지시켜 결정 슬러리가 형성되었다. 시클로헥산 (10 mL, 33 mL/g 화합물 B (유입량))을 첨가하였다. 결정질 생성물 (Ia)을 여과하여 단리하고 (4％ 내지 5％) 진공하에 20℃ 내지 25℃에서 건조시켰다.

실시예 7

결정질 MeOH 용매화물 Ig 의 제조

순수한 화합물 B를 메탄올 중에 용해하고 실온에서 교반하여 메탄올 용매화물 Ig의 결정을 수득하였다. 수일 후에는 백색 슬러리가 형성되었고, 이것은 결정질 메탄올 용매화물 Ig인 것으로 밝혀졌다.

이와 같이 형성된 결정질 디-MeOH 용매화물 Ig는 실시예 6에 기재한 바와 같은 결정질 화합물 Ia의 제조에 화합물 B 대신 사용될 수 있다.

실시예 8

시드를 사용한, 80/20 메탄올/톨루엔 중 미정제 화합물 B로부터 결정질 디- MeOH 용매화물 Ig의 제조

화합물 B (HPLC AP 대략 80％) 6 g을 80/20 메탄올/톨루엔 15 mL 중에 용해하였다.

화합물 Ig 결정의 시드 (출발 화합물 B의 약 1％)를 첨가하고, 혼합물을 냉각시켜 결정을 함유하는 슬러리가 형성되도록 하였다.

상기 슬러리를 6시간 동안 교반한 후에 단리하였다.

습윤 케이크는 결정질 메탄올 용매화물 If인 것으로 밝혀졌지만, 수시간 동안 개방된 채로 있으면 결정성을 상실한다.

실시예 9

시드를 사용한, 메탄올/톨루엔/헵탄 중 미정제 화합물 B로부터 결정질 디-MeOH 용매화물 Ig 의 제조

자성 교반 막대가 들어 있는 섬광 바이알에 화합물 B (91.5％) 2.5 g을 첨가하였다.

톨루엔 4 mL를 첨가하여 화합물 Ia를 용해시켰다.

메탄올 2 mL를 첨가하였다. 다음으로, 화합물 Ig 결정의 시드 (약 1％)를 첨가하였다.

헵탄 4 mL를 30분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 습윤 케이크를 부흐너 깔때기에서 단리하였다. 상기 습윤 케이크는 결정질 메탄올 용매화물 Ig인 것으로 밝혀졌다. 이것을 진공하에 3O℃에서 건조시켰다. 생성된 분말은 결정성을 상실하였다.

수율 = 1.7 g = 74.5％ (보정함). 결정의 특징적 XRD 패턴: 도 10.

이와 같이 형성된 결정질 MeOH 용매화물 Ig는 실시예 6에 기재한 바와 같은 결정질 화합물 Ia의 제조에 화합물 B 대신 사용될 수 있다.

실시예 10

시드를 사용한, 톨루엔/에틸 아세테이트 중 화합물 B로부터 결정질 1,4-부틴- 디올 용매화물 If 의 제조

1,4-부틴-디올 용매화물은 알킬 아세테이트 (예를 들어 에틸, 프로필 또는 부틸 아세테이트), 알콜 (예를 들어 이소프로판올, 부탄올) 또는 심지어는 물 중에서 결정화될 수 있다. 톨루엔 및 헵탄은 알킬 아세테이트 중에서의 결정화시에 역용매로서 작용한다.

화합물 B 50 g (90.3 중량％)을 톨루엔 675 mL 중에 용해하였다. 상기 용액을 60℃로 가열하고, 에틸 아세테이트 75 mL를 첨가하였다. 1.5 당량의 2-부틴-1,4-디올 (= 13.3 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 부틴 디올이 용해될 때까지 60℃에서 유지하였다. 상기 용액을 55℃로 냉각시켜 1,4-부틴-디올 화합물 If의 0.1％ 시드 (50 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 55℃에서 유지시켰다. 화합물 If는 결정화되기 시작하였다. 상기 혼합물을 6시간에 걸쳐 25℃로 냉각시켰 다. 생성된 슬러리를 3시간 동안 교반한 후에 단리 (모액 농도는 < 3 mg/mL였음)하여 여과하고, 톨루엔 180 mL + 에틸 아세테이트 20 mL로 세척하여 진공하에 45℃에서 건조시켜서 1,4-부틴-디올 용매화물 If의 결정을 수득하였다.

HPLC AP = 99.5％. 역가 = 80.7 중량％ (1:1 용매화물에 대한 예측 역가 = 83.6％). 수율 = 95％.

실시예 11

부틸 아세테이트/헵탄 중 화합물 B로부터 결정질 1,4-부틴- 디올 용매화물 If의 제조

화합물 B 0.5 g (91 중량％)을 부틸 아세테이트 3.5 mL + 헵탄 3.5 mL 중에 60℃에서 용해하였다. 1.5 당량의 2-부틴-1,4-디올을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 12시간 동안 교반하여 여과하고, 1:1 부틸 아세테이트:헵탄 1 mL로 세척하여 진공하에 50℃에서 건조시켜서 1,4-부틴-디올 용매화물 If의 결정을 수득하였다. 역가 = 85.1％. 수율 = 90％.

1,4-부틴-디올 용매화물 If를 화합물 B 대신 사용하고 루이스산 BF₃·2CH₃COOH를 BF₃OEt₂ 대신에 사용하여 결정질 화합물 Ia를 형성할 수 있다.

실시예 12

L-프롤린과의 1:2 결정질 복합체 - 구조 Ih , 형태 3의 제조

물 10 mL 중 L-프롤린 (11.5 g, 100 mmol)의 용액을 80℃로 가열하고, 이소프로판올 100 mL를 첨가하였다. L-프롤린의 신속하게 교반된 용액에 이소프로판올 100 mL 중 화합물 I (21.4 g, 50 mmol)의 실온 용액을 첨가하였다. 고체가 형성되었고, 상기 용액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 용액을 여과하고, 생성된 고체를 이소프로판올로 세척한 후에 헥산으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 I을 L-프롤린과의 1:2 결정질 복합체 (구조 Ih, 형태 3)로서 함유하는 백색 고체 30.4 g을 수득하였다.

실시예 13

L-프롤린과의 1:1 결정질 복합체 - 구조 Ii , 형태 6의 제조

90％ 에탄올/물 1.1 mL 중 L-프롤린 (0.23 g, 0.2 mmol)의 용액을 비등될 때까지 잠시 가열하고, 에탄올 4 mL 중 화합물 I (0.4 g, 1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 -20℃로 냉각시켰고, 이 동안에 고체가 형성되었 다. 상기 용액을 실온에서 2일 동안 저장하였다. 용기를 원심분리하고 상등액을 제거하였다. 남아있는 고체를 MTBE 1 mL 중에 세척하고, 고체를 진공하에 건조시켜 화합물 I을 L-프롤린과의 1:1 결정질 복합체 (구조 Ii, 형태 6)로서 함유하는 백색 고체 0.025 g을 수득하였다.

실시예 14

L-프롤린 화합물 I 반수화물의 결정질 형태 H.5-2 - 구조 Ij 의 제조

97％ 에탄올/물 31 mL 중 L-프롤린 (0.23 g, 2 mmol) 및 화합물 I (4.34 g, 10 mmol)의 용액을 70℃로 잠시 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 -20℃로 냉각시키고, L-프롤린과의 화합물 I 1:1 복합체 (구조 Ii 형태 6)의 시드 결정을 첨가하였다. -20℃에서 3일이 지난 후에 고체를 여과로 수집하고, 필터 케이크를 차가운 (-20℃) 에탄올로 세척하였다. 생성된 고체를 헵탄 5 mL 중에 현탁시킨 후에 여과하고 헵탄으로 세척하여 백색 고체 0.3 g을 수득하였다. 상기 물질 (0.02 g)을 20/1 EtOH/H₂O로부터 추가로 결정화하되, 이때 용매를 서서히 증발시키고 약간 가열/냉각하여 단위 셀 당 화합물 I 4개 분자, L-프롤린 4개 분자 및 물 2개 분자의 비율로 함유하는 더 높은 X-선 품질의 결정, L-프롤린과의 1:1 복합체의 반수화물 (구조 Ij, 형태 H.5-2)이 성장하도록 하였다.

실시예 15

L-페닐알라닌과의 1:1 결정질 복합체 - 구조 Ik , 형태 2의 제조

L-페닐알라닌 (424 mg, 2.56 mmol)을 80℃에서 물 6 mL 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 여과하여 화합물 I 1 g (2.36 mmol)을 함유하는 에탄올 용액 (6.5 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 가열하고 서서히 실온으로 냉각되도록 하였다 (결정 형성은 55℃에서 처음으로 관찰되었다). 상기 용액을 4℃에서 보관하였다. 용액을 여과하고, 결정을 20％ 물/에탄올로 세척하여 L-Phe:화합물 I의 복합체를 수득하였다. 상기 물질을 상기한 바와 같이 50％ 물/에탄올 10 mL로부터 추가로 재결정화하여, ¹H NMR 통합으로 측정시에 L-Phe과의 화합물 I의 1:1.3 복합체 (64％) (구조 Ik, 형태 2)로 확인된 백색 고체 910 mg을 수득하였다.

실시예 16

연속 리튬화 및 커플링 반응을 통한 화합물 If 의 제조

반응식 IVA 및 도 22에 나타낸 것과 유사한 반응식을 이용하였다.

리튬화 반응기 (5) (재킷 정적 혼합기 (5))를 위한 -30℃ 냉각기를 셋업하였다.

커플링 반응기 (22) (재킷 정적 혼합기 (22))를 위한 -30℃ 냉각기 및 화합물 D/톨루엔 공급을 위한 사전-냉각 가열 교환기 (도 22에 나타내지 않음)를 셋업하였다.

연속 리튬화

E/THF/톨루엔 (2.74 mL/분) 및 Q, 즉, 헥산 중 n-BuLi (0.41 mL/분)의 2가지 공급물을 재킷 정적 혼합기 (5) (-30℃)를 통해 혼합 및 배합하였다.

D/톨루엔 공급물을 펌핑하기 전에, 전체적인 흐름을 6.1 mL/분으로 일정하게 유지하기 위한 메이크업(make-up) 유동으로서 톨루엔 (2.96 mL/분)을 상기 시스템으로 수송하였다.

리튬화 정적 혼합기 (5)의 배출구에서 HPLC 분석용 샘플을 수집하였다. (a) 커플링 반응의 개시 전, 및 (b) 상기 반응 혼합물의 MSA-MeOH 반응기로의 수집 전에 샘플을 취하였다.

연속 커플링 반응

D/톨루엔 공급물 (2.96 mL/분)을 리튬화 스트림과의 혼합 이전에 열 교환기를 통해 사전 냉각시켰다.

2가지 스트림, 즉 G 및 D를 재킷 정적 혼합기 (22) (-24℃ 내지 -30℃)를 통해 혼합 및 배합하였다.

반응 스트림은 황색빛 색상이었다.

혼합기 (22)의 배출구에서 HPLC 분석용 샘플을 수집하였다. 샘플은 MSA-MeOH 반응기 (25)로 수집하기 전과 후에 취하였다.

메틸 글리코시드화

MSA 및 메탄올 또는 HCl/MeOH를 함유하는 500 mL 반응기 (25)에 < -10℃에서 커플링 반응 스트림 (24)을 공급하며 교반하였다.

수집이 종료된 후, 상기 반응 혼합물을 < -10℃에서 유지하면서 1시간 더 교반하였다.

상기 반응 혼합물을 35℃까지 가열하였다. 반응은 HPLC 분석이 탈실릴화 헤미케탈 H'가 RAP < 0.3％임을 나타낼 때까지 완료된 것으로 여겨졌다 (약 6시간). 상기 반응물을 실온 (20℃)으로 냉각시키고, 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 유지시켜 화합물 B를 형성하였다.

If 의 결정 형성

B를 톨루엔/EtOAc 중 2-부틴-1,4-디올 (J)로 결정화하여, If의 결정을 수득하였다.

실시예 17

중간체 A의 제조

고체 화합물 If (50.0 g), 고체 DMAP (1.2 g), 액체 아세토니트릴 (450 mL), 및 액체 아세트산 무수물 (63 mL)을 250 mL 플라스크 반응기에 충전하였다.

배치 (77℃)를 가열하고 반응 완료시까지 유지하였다.

배치를 냉각 (5℃)시켰다.

트리에틸실란 (72 mL), 및 삼불화붕소 아세트산 복합체 (63 mL)를 상기 반응기에 충전하였다.

반응 완료 후, 아세톤 (36 mL)을 첨가하였다.

배치 (21℃)를 가온시키고, 트리에틸실란이 소모될 때까지 유지하였다.

수성 NH₄OAc (33 중량％, 450 mL)를 첨가하고, 배치를 혼합하여 상부 상과 하부 상이 형성될 때까지 침강되도록 하였다.

아세토니트릴을 증류시켜서, 풍부한 상부 상 중 생성물의 배치 부피를 줄여 진탕을 최소화하였다. 에탄올 SDA3A (1 L)를 승온 (> 60℃)에서 충전하였다.

생성물을 냉각하거나 시딩 (습윤-밀링, 질소 제트 밀링하거나 이전 배치 중의 화합물 If를 기준으로 하여 5 중량％)하면서 냉각시켜서 결정화하였다. 생성물은 전형적으로 > 75％ 수율로 단리하였다.

생성물은 습윤 또는 건조 케이크로서 에탄올 SDA3A로부터 재결정화하였다.

결정 구조물의 특징규명

하기 기재하고 본원에서 청구하는 결정 구조물과 동등한 결정 구조물은 시험 조건, 순도, 장치 및 당업자에게 공지된 기타 통상의 변수에 따라 합리적인 오차 범위 내에서 아직 확인되지 않았지만 유사한 분석 특징을 갖는다는 것을 입증할 수 있다.

따라서, 본 발명의 범위와 사상에서 벗어나지 않고도 본 발명에 각종 변형과 변화가 가해질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 본원에 개시된 본 발명의 실시를 고려할 때, 당업자에게는 본 발명의 다른 실시양태가 명백할 것이다. 출원인은 본 명세서 및 실시예를 예시하기 위해 제공하는 것이지 이것이 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

X-선 분말 회절

당업자는 분말 X-선 회절 패턴이 그에 이용된 측정 조건에 따라 달라지는 측정 오차를 갖고 수득될 수 있음을 이해할 것이다. 특히, X-선 분말 회절 패턴에서의 강도는 이용된 측정 조건에 따라 달라질 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있 다. 상대적 강도는 또한 실험 조건에 따라 달라질 수도 있으며, 이에 따라 강도의 정확한 순서를 고려해서는 안된다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 추가로, 통상적인 분말 X-선 분말 회절 패턴에 대한 회절각의 측정 오차는 전형적으로 약 5％ 이하이고, 이러한 정도의 측정 오차는 상기 언급한 회절각과 관련하여 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 결정 구조물은 본원에 개시한 첨부 도면에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 완벽하게 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 결정 구조물로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 첨부하는 도면에 개시된 것과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 구조물은 본 발명의 범위에 속한다. X-선 분말 회절 패턴의 실질적인 동일성을 확인하는 능력은 당업자의 영역 내이다.

(S)- PG (형태 SC -3) Ia , (R)- PG Ib , 1,4-부틴- 디올 용매화물 If 및 디메탄올 용매화물 Ig , 1:1 L-프롤린 복합체의 반수화물 Ij (H.5-2), 1:2 L-프롤린 복합체 Ih 및 1:1 L-프롤린 복합체 Ii 의 구조

약 200 mg을 필립스(Philips) 분말 X-선 회절 (PXRD) 샘플 홀더에 패킹하였다. 샘플을 필립스 MPD 장치 (45 KV, 40 mA, CuKα₁)에 넣었다. 데이타는 실온에서 2 내지 32의 2-쎄타 범위에서 수집하였다 (연속 스캐닝 방식, 스캐닝 속도 0.03°/초, 자동 발산 및 산란 방지 슬릿, 수광 슬릿: 0.2 mm, 샘플 회전기: 작동).

(S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib)의 구조에 대한 분말 X-선 회절 패턴은 각각 도 1 및 도 2에 예시하였다. 1,4-부틴-디올 용매화물 If 및 디메탄올 용매화물 Ig에 대 한 분말 X-선 회절 패턴은 각각 도 9 및 도 10에 예시하였다. 1:2 L-프롤린 복합체 Ih, 1:1 L-프롤린 복합체 Ii, 및 1:1 L-프롤린 반수화물 복합체 Ij의 구조에 대한 분말 X-선 회절 패턴은 각각 도 13, 도 14 및 도 15에 예시하였다. (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), 1:1 L-프롤린 복합체의 반수화물 Ij (H.5-2), 1:2 L-프롤린 복합체 Ih 및 1:1 L-프롤린 복합체 Ii의 구조에 대한 선택된 회절 피크 위치 (2θ±0.2°)는 하기 표 1에 나타내었다. RT에서의 특징적인 회절 피크 위치 (2θ±0.1°)는, 2θ를 미국 표준 기술 연구소(National Institute of Standards and Technology) 방법 및 당업자에게 공지된 다른 적합한 표준으로 보정하여 회전 모세관이 장착된 회절분석기 (CuKα)로 수집한 고품질의 패턴을 기준으로 한다. 그러나, 상대적 강도는 결정 크기 및 형태에 따라 변화할 수 있다.

고체-상태 핵 자기 공명

(S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), 1,4-부틴-디올 용매화물 If 및 디메탄올 용매화물 Ig의 구조를 고체 상태 NMR 기술로 특징규명하였다.

모든 고체-상태 C-13 NMR 측정은 브루커(Bruker) DSX-400, 400 MHz NMR 분광계를 사용하여 실시하였다. 대략 12 kHz에서 고출력 양성자 탈커플링 및 TPPM 펄스 연쇄 및 요술각 회전(Magic-Angle Spinning, MAS)을 수반하는 램프 진폭 교차편파 (Ramp Amplitude Cross-Polarization, RAMP-CP)를 이용하여 높은 해상도의 스펙트럼이 수득되었다 ([A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys.,1995, 103, 6951], [G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227]). 캐니스터-디자인 지르코니아 로터에 패킹한 샘플 대략 70 mg을 각각의 실험에 사용하였다. 화학적 이동 (δ)은 38.56 ppm으로 설정된 고주파수 공명을 갖는 외부 아다만탄에 대한 것이다 [W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54].

구조 (S)-PG 및 (R)-PG에 대해 생성된 ¹³C NMR CPMAS 스펙트럼은 각각 도 3 및 도 4에 나타내었다.

(S)-PG 및 (R)-PG의 고체 상태 탄소 스펙트럼에 대한 주요 공명 피크는 각각 하기 표 1A 및 표 2에 기재하였고, 1,4-부틴-디올 용매화물 If 및 디메탄올 용매화물 Ig에 대한 것은 각각 하기 표 2A 및 표 2B에 기재하였다. 결정 구조는 실질적으로 유사한 ¹³C NMR 피크 위치를 입증하며, 여기서 "실질적으로 유사한"은 무한 차원값의 10％ 내지 15％를 의미하며, 이것은 본 발명의 범위에 속한다 (즉, 하기 예시한 구조와 동등함).

이들 데이타는 400 MHz 분광광도계의 경우에 완전하게 유효하다.

열중량 분석

열중량 분석 (TGA) 실험을 TA 인스트루먼츠(Instruments)^TM 모델 Q500에서 수행하였다. 샘플 (약 10 mg 내지 30 mg)을 미리 중량을 측정해 둔(tared) 백금 팬에 넣었다. 상기 기기를 사용하여 샘플의 중량을 정확하게 측정하여 1/1000 밀리그램까지 기록하였다. 상기 노(furnace)를 100 mL/분의 질소 기체로 퍼징(purging)하였다. 실온 내지 300℃에서 10℃/분의 가열 속도로 데이타를 수집하였다.

(S)-PG Ia 및 (R)-PG Ib의 구조에 대한 TGA 곡선은 각각 도 5 및 도 6에 나타내었다. 중량 손실은 분석한 구조물 1 몰 당 물 1 몰 및 프로필렌 글리콜 1 몰에 상응한다.

1:2 L-프롤린 복합체 Ih, 1:1 L-프롤린 복합체 Ii 및 1:1 L-프롤린 반수화물 복합체 Ij의 구조에 대한 TGA 곡선은 각각 도 16, 도 17 및 도 18에 나타내었다. 중량 손실은 분석한 구조물 1 몰 당 물 1 몰 및 L-프롤린 1 몰에 상응한다.

시차 주사 열량측정법

(S)-PG Ia, (R)-PG Ib, 1,4-부틴-디올 용매화물 If, 디메탄올 용매화물 Ig, 1:2 L-프롤린 Ih, 1:1 L-프롤린 Ii 및 1:1 L-프롤린 반수화물 Ij 구조물의 고체 상태 열 거동을 시차 주사 열량측정법 (DSC)으로 조사하였다. (S)-PG Ia 및 (R)-PG Ib의 구조에 대한 DSC 곡선은 각각 도 7 및 도 8에 나타내었다. 1,4-부틴-디올 용매화물 If 및 디메탄올 용매화물 Ig의 구조에 대한 DSC 곡선은 각각 도 11 및 도 12에 나타내었다. 1:2 L-프롤린 복합체 Ih, 1:1 L-프롤린 복합체 Ii 및 1:1 L-프롤린 반수화물 Ij의 구조에 대한 DSC 곡선은 각각 도 19, 도 20 및 도 21에 나타내었다.

시차 주사 열량측정법 (DSC) 실험을 TA 인스트루먼츠^TM 모델 Q1000에서 수행하였다. 샘플 (약 2 mg 내지 6 mg)을 알루미늄 팬에서 칭량하여 1/100 밀리그램까지 정확하게 기록하고, DSC로 옮겼다. 상기 기기를 50 mL/분의 질소 기체로 퍼징하였다. 데이타는 실온 내지 300℃에서 10℃/분의 가열 속도로 수집하였다. 표시된 흡열 피크를 이용하여 플롯을 작성하였다.

그러나, 당업자는 DSC 측정시에 실제 측정된 개시 온도 및 피크 온도에는 가열 속도, 결정 형태 및 순도 및 기타 측정 파라미터에 따라 어느 정도의 변동이 있다는 것을 알 것이다.

단일 결정 X-선 분석

(S)-PG Ia의 구조, 및 1,4-부틴-디올 용매화물 If, 디메탄올 용매화물 Ig, 1:2 L-프롤린 Ih, 1:1 L-프롤린 Ii 및 1:1 L-프롤린 반수화물 Ij의 구조에 대한 단일 결정을 수득하여 X-선 회절로 조사하였다.

데이타는 브루커-노니우스(Bruker-Nonius)¹ CAD4 시리얼 회절분석기에서 수집하였다. 단위 셀 파라미터는 25 고각도 반사가 설정된 실험용 회절분석기의 최소 제곱 분석을 통해 얻어졌다. 강도는 일정한 온도에서 θ-2θ 변동 스캐닝 기술로 CuKα 조사 (λ = 1.5418 Å)를 이용하여 측정하였고, 로렌쯔(Lorentz)-편파 인자에 대하여만 보정하였다. 백그라운드 계수는 스캐닝 시간 중 절반 동안에 스캔의 한쪽 끝에 수집하였다. 별법으로, 단일 결정 데이타는 CuKα 조사 (λ = 1.5418 Å)를 이용하여 브루커-노니우스 카파 CCD 2000 시스템에서 수집하였다. 측정된 강도 데이타의 인덱싱 및 프로세싱은 콜렉트 프로그램 수트³에 있는 HKL2000 소프트웨어 패키지²를 사용하여 수행하였다.

나타낸 바와 같이, 데이타 수집 동안에 결정을 옥스포드 크리오(Oxford cryo) 시스템⁴의 차가운 스트림 중에서 냉각시켰다.

구조는 직접 방법으로 분석하고, 약간의 국소적 변형을 가한 SDP⁵ 소프트웨어 패키지 또는 결정학 패키지, MAXUS⁶를 사용하여 관찰된 반사값을 기초로 세분화하였다.

유도된 원자 파라미터 (좌표 및 온도 인자)는 풀 매트릭스(full matrix) 최소 제곱법으로 세분하였다. 세분화시에 최소화된 함수는

였다. R은

로 정의되고,

이며, 여기서 w는 관찰된 강도에서의 오차를 기준으로 하는 적절한 가중 함수이다. 차이 지도는 세분화의 모든 단계에서 조사하였다. 수소를 등방성 온도 인자를 갖는 이상적인 위치에 도입하였지만, 수소 파라미터는 변하지 않았다.

(S)-PG 구조 Ia 형태 SC-3에 대한 단위 셀 파라미터는 하기 표 3에 기재되어 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단위 셀 파라미터 "분자/셀"은 단위 셀 중 화합물의 분자 수를 지칭한다.

T = 결정학 데이타를 위한 온도 (℃)

Z' = 비대칭 단위 당 약물 분자의 수

V_m = V (단위 셀)/(셀 당 Z 약물 분자)

R = 잔류 지수(residual index) (I>2시그마(I))

D_calc = 결정의 밀도 계산치

SG = 스페이스기

하기 표 4는 25℃에서 (S)-PG Ia 구조에 대한 위치 파라미터를 나타낸다:

모노-에탄올 이수화물 (에탄올 또는 EtOH 구조물) 형태 SA-1, 화학식 Ic에 대한 단위 셀 파라미터는 하기 표 5에 기재하였다:

T = 결정학 데이타를 위한 온도 (℃)

Z' = 비대칭 단위 당 약물 분자의 수

V_m = V (단위 셀)/(셀 당 Z 약물 분자)

R = 잔류 지수 (I>3시그마(I))

D_calc = 결정의 밀도 계산치

SG = 스페이스기

하기 표 6은 형태 SA-1 (모노-에탄올-이수화물), Ic에 대한 -50℃에서의 위치 파라미터를 나타낸다:

에틸렌 글리콜 형태 SB-1, 화학식 Id에 대한 단위 셀 파라미터는 하기 표 7에 기재되어 있다:

T = 결정학 데이타를 위한 온도 (℃)

Z' = 비대칭 단위 당 약물 분자의 수

V_m = V (단위 셀)/(셀 당 Z 약물 분자)

R = 잔류 지수 (I>3시그마(I))

D_calc = 결정의 밀도 계산치

SG = 스페이스기

하기 표 8은 형태 SB-1 (에틸렌 글리콜) Id에 대한 -50℃에서의 위치 파라미터를 기재한다:

에틸렌 글리콜 형태 SB-2, 화학식 Ie에 대한 단위 셀 파라미터는 하기 표 9에 기재되어 있다:

T = 결정학 데이타를 위한 온도 (℃)

Z' = 비대칭 단위 당 약물 분자의 수

V_m = V (단위 셀)/(셀 당 Z 약물 분자)

R = 잔류 지수 (I>3시그마(I))

D_calc = 결정의 밀도 계산치

SG = 스페이스기

하기 표 10은 형태 SB-2 (에틸렌 글리콜) Id에 대한 -50℃에서의 위치 파라미터를 기재한다:

1,4-부틴-디올 용매화물 If에 대한 단위 셀 파라미터는 하기 표 11에 기재되어 있다:

T = 결정학 데이타를 위한 온도 (℃)

Z' = 비대칭 단위 당 약물 분자의 수

V_m = V (단위 셀)/(셀 당 Z 약물 분자)

R = 잔류 지수 (I>2시그마(I))

D_calc = 결정의 밀도 계산치

SG = 스페이스기

하기 표 12는 1,4-부틴-디올 용매화물 If에 대한 25℃에서의 위치 파라미터를 기재한다:

* 원자 점유 인자는 상기 결정 구조물 중 2-부틴-1,4-디올 용매의 장애로 인해 0.5이다.

하기 표 13은 디메탄올 용매화물 Ig에 대한 단위 셀 파라미터를 기재한다:

T = 결정학 데이타를 위한 온도 (℃)

Z' = 비대칭 단위 당 약물 분자의 수

V_m = V (단위 셀)/(셀 당 Z 약물 분자)

R = 잔류 지수 (I>2시그마(I))

D_calc = 결정의 밀도 계산치

SG = 스페이스기

하기 표 14는 디메탄올 용매화물 Ig에 대한 -50℃에서의 위치 파라미터를 기재한다:

* 원자 점유 인자는 상기 결정 구조물 중 메탄올 용매의 장애로 인해 0.5이다.

1:2 L-프롤린 복합체 형태 3, 화학식 Ih에 대한 단위 셀 파라미터는 하기 표 15에 기재되어 있다:

T = 결정학 데이타를 위한 온도 (℃)

Z' = 비대칭 단위 당 약물 분자의 수

V_m = V (단위 셀)/(셀 당 Z 약물 분자)

R = 잔류 지수 (I>3시그마(I))

D_calc = 결정의 밀도 계산치

SG = 스페이스기

하기 표 15A는 1:2 L-프롤린 복합체 (Ih) 순수(neat) 형태 N-1에 대한 T = -60℃에서의 위치 파라미터를 기재한다:

1:1 L-프롤린 복합체 순수 형태 N-1 (형태 6), 화학식 Ii에 대한 단위 셀 파라미터는 하기 표 16에 기재되어 있다:

T = 결정학 데이타를 위한 온도 (℃)

Z' = 비대칭 단위 당 약물 분자의 수

V_m = V (단위 셀)/(셀 당 Z 약물 분자)

R = 잔류 지수 (I>3시그마(I))

D_calc = 결정의 밀도 계산치

SG = 스페이스기

하기 표 16A는 1:1 L-프롤린 복합체 (Ii) 순수 형태 N-1에 대한 T = -40℃에서의 위치 파라미터를 기재한다:

1:1 L-프롤린 반수화물 복합체 H.5-2 Ij에 대한 단위 셀 파라미터는 하기 표 17에 기재되어 있다:

T = 결정학 데이타를 위한 온도 (℃)

Z' = 비대칭 단위 당 약물 분자의 수

V_m = V (단위 셀)/(셀 당 Z 약물 분자)

R = 잔류 지수 (I>2시그마(I))

D_calc = 결정의 밀도 계산치

SG = 스페이스기

하기 표 18은 1:1 L-프롤린 반수화물 형태 H.5-2 Ij에 대한 위치 파라미터를 기재한다.

유용성 및 조합물

A. 유용성

본 발명의 화합물은 포유동물의 장 및 신장에서 발견되는 나트륨 의존성 글루코스 수송자에 대한 억제제로서의 활성을 보유한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물이 신장 SGLT2 활성의 선택적 억제제이기 때문에, SGLT2 활성과 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 (제I형 및 제II형, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성, 및 당뇨병 합병증, 예컨대 신장병증, 망막증, 신경병증 및 백내장 포함), 과혈당증, 과인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 유리 지방산 또는 글리세롤의 증가된 혈중 수준, 고지혈증, 과트리글리세리드혈증, 비만, 창상 치유, 조직 허혈, 아테롬성동맥경화증 및 고혈압의 진행 또는 발병을 치료하거나 지연시키는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 상태 및 장애의 치료를 위해서 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 고밀도 지단백질 (HDL)의 혈중 수준 증가에도 사용될 수 있다.

추가로, 문헌 [Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)]에 상세하게 기술되어 있는 바와 같이 통칭하여 "증후군 X" 또는 대사 증후군이라고 지칭되는 상태, 질환 및 질병은 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있다.

결정질 화합물 (S)-PG (SC-3) (Ia), (R)-PG (SD-3) (Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie), 1:2 L-프롤린 복합체 형태 3 (Ih), 1:1 L-프롤린 복합체 형태 6 (Ii), 1:1 L-프롤린 반수화물 복합체 형태 H.5-2 (Ij) 및 1:1.3 L-페닐알라닌 복합체 형태 2 (Ik)는 미국 특허 제6,515,117호에 개시된 투여 형태 및 투여량으로 투여될 수 있고, 상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

B. 조합물

본 발명의 범위 내에는 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 (S)-PG (형태 SC-3, Ia), (R)-PG (형태 SD-3, Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie), 1:2 L-프롤린 복합체 형태 3 (Ih), 1:1 L-프롤린 복합체 형태 6 (Ii), 1:1 L-프롤린 반수화물 복합체 형태 H.5-2 (Ij), 및 1:1.3 L-페닐알라닌 복합체 형태 2 (Ik)를 단독으로 또는 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물이 포함된다. 임의로, 본 발명의 화합물은 개별적 치료제로 사용될 수도 있고, 또는 1종 이상의 다른 치료제(들)과 조합되어 사용될 수도 있다.

본 발명의 화합물과의 조합에 적합한 다른 "치료제(들)"로는 당뇨병 치료제, 항-과혈당 작용제, 저지혈제/지질 저하제, 항-비만제, 항-고혈압 작용제 및 식욕 억제제를 비롯하여 상기 언급한 장애의 치료에 유용한 공지의 치료제가 있으나 이에 제한되지 않는다,

본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 당뇨병 치료제의 예는 빈구아니드 (예를 들어, 매트포르민 또는 펜포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스 또는 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 증감제를 포함함), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 글리클라지드, 클로르프로프아미드 및 글리피지드), 빈구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스(Glucovance)^®), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 GLP-1 수용체의 다른 효능제, 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제를 포함한다.

1종 이상의 다른 당뇨병 치료제(들)과 조합된 화학식 I의 화합물의 사용은, 이들 약제 각각을 단독으로 사용할 때 가능한 것보다 더 우수하고 이들 약제로 인한 항-과혈당 효과의 부가 합보다 더 우수한 항-과혈당 결과를 제공한다고 여겨진다.

다른 적합한 티아졸리딘디온은 미쯔비시(Mitsubishi)의 MCC-555 (미국 특허 제5,594,016호에 개시된 것), 글락소-웰컴(Glaxo-Wellcome)의 파라글리타자르 (GI-262570), 엔글리타존 (CP-68722, 화이자(Pfizer)) 또는 다르글리타존 (CP-86325, 화이자, 이사글리타존 (MIT/J＆J), 레글리타자르 (JTT-501) (JPNT/P＆U), 리보글리타존 (R-119702) (산쿄(Sankyo)/WL), 리라글루티드 (NN-2344) (닥터 레디(Dr. Reddy)/NN), 또는 (Z)-1,4-비스-4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일-메틸)]페녹시부트-2-엔 (YM-440, 야마모찌(Yamanouchi))을 포함한다.

PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제 및 PPAR 알파/감마 이중 효능제의 예는 무라글리타자르, 펠리글리타자르, 테사글리타자르 AR-HO39242 아스트라/제네카(Astra/Zeneca), GW-501516 (글락소-웰컴), KRP297 (교린 머크(Kyorin Merck)) 및 또한 문헌 [Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47, 1841-1847 (1998)], WO 01/21602 및 미국 특허 제6,653,314호에 개시된 것을 포함하며 (상기 문헌의 개시내용은 본원에 참고로 포함됨), 본원에 기재한 바와 같은 투여량을 사용하며, 바람직한 것으로 기재된 화합물은 본원에 사용하기에 바람직하다.

적합한 aP2 억제제는 1999년 9월 7일자로 출원된 미국 출원 제09/391,053호 및 2000년 3월 6일자로 출원된 미국 출원 제09/519,079호에 개시된 것들을 포함하며, 본원에 기재한 바와 같은 투여량을 사용한다.

적합한 DPP4 억제제는 WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (프로바이오드럭(PROBIODRUG)), WO 99/67278 (프로바이오드럭), WO 99/61431 (프로바이오드럭)에 개시된 것, 문헌 [Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999]에 개시된 바와 같은 NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘) (노파르티스(Novartis)), TSL-225 (트립토필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (문헌 [Yamada et al., Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540]에 개시되어 있음), 문헌 [Ashworth et al., Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett., Vol. 6, No.22, pp.1163-1166 및 2745-2748 (1996)]에 개시된 바와 같은 2-시아노피롤리디드 및 4-시아노피롤리디드, 미국 출원 제10/899,641, WO 01/68603 및 미국 특허 제6,395,767호에 개시된 화합물을 포함하며, 상기한 참고문헌에 기재된 바와 같은 투여량을 사용한다.

다른 적합한 메글리티니드는 나테글리니드 (노파르티스) 또는 KAD1229 (PF/키세이(Kissei))를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항-과혈당 작용제의 예는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 예컨대 GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (미국 특허 제5,614,492호에 개시된 바와 같음) 및 또한 엑센나티드 (아밀린(Amylin)/릴리(Lilly)), LY-315902 (릴리), MK-0431 (머크(Merck)), 리라글루티드 (노보노르디스크(NovoNordisk)), ZP-10 (질랜드 파마슈티칼스 에이/에스(Zealand Pharmaceuticals A/S)), CJC-1131 (콘주켐 인크.(Conjuchem Inc.)), 및 WO 03/033671에 개시된 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 저지혈제/지질 저하제의 예는 1종 이상의 MTP 억제제, HMG CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 피브르산 유도체, ACAT 억제제, 리폭시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na⁺/담즙산 보조수송자 억제제, LDL 수용체 활성의 상향 조절자, 담즙산 제거제, 콜레스테롤 에스테르 수송 단백질 (예를 들어, CETP 억제제, 예컨대 토르세트라핍 (CP-529414, 화이자) 및 JTT-705 (아크로스 파마(Akros Pharma))), PPAR 효능제 (상기한 바와 같음) 및/또는 니코틴산 및 그의 유도체를 포함한다.

상기한 바와 같이 사용될 수 있는 MTP 억제제는 미국 특허 제5,595,872호, 미국 특허 제5,739,135호, 미국 특허 제5,712,279호, 미국 특허 제5,760,246호, 미국 특허 제5,827,875호, 미국 특허 제5,885,983호 및 미국 특허 제5,962,440호에 개시된 것을 포함한다.

화학식 I의 1종 이상의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HMG CoA 리덕타제 억제제는 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 바와 같은 메바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,231,938호에 개시된 바와 같은 로바스타틴 (메비놀린) 및 관련 화합물, 예를 들어 미국 특허 제4,346,227호에 개시된 바와 같은 프라바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,448,784호 및 동 제4,450,171호에 개시된 바와 같은 심바스타틴 및 관련 화합물을 포함한다. 본원에서 사용될 수 있는 다른 HMG CoA 리덕타제 억제제로는 미국 특허 제5,354,772호에 개시된 플루바스타틴, 미국 특허 제5,006,530호 및 동 제5,177,080호에 개시된 바와 같은 세리바스타틴, 미국 특허 제4,681,893호, 동 제5,273,995호, 동 제5,385,929호 및 동 제5,686,104호에 개시된 바와 같은 아토르바스타틴, 미국 특허 제5,011,930호에 개시된 바와 같은 아타바스타틴 (닛산(Nissan)/산쿄의 니스바스타틴 (NK-104)), 미국 특허 제5,260,440호에 개시된 바와 같은 비사스타틴 (시오노기(Shionogi)-아스트라/제네카 (ZD-4522)), 및 미국 특허 제5,753,675호에 개시된 관련 스타틴 화합물, 미국 특허 제4,613,610호에 개시된 바와 같은 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체, PCT 출원 WO 86/03488에 개시된 바와 같은 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사체, 미국 특허 제4,647,576호에 개시된 바와 같은 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체, 새를(Searle)의 SC-45355 (3-치환된 펜탄디오산 유도체) 디클로로아세테이트, PCT 출원 WO 86/07054에 개시된 바와 같은 메발로노락톤의 이미다졸 유사체, 프랑스 특허 제2,596,393호에 개시된 바와 같은 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체, 유럽 특허 출원 제0221025호에 개시된 바와 같은 2,3-디치환된 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체, 미국 특허 제4,686,237호에 개시된 바와 같은 메발로노락톤의 나프틸 유사체, 예를 들어 미국 특허 제4,499,289호에 개시된 옥타히드로나프탈렌, 유럽 특허 출원 제0142146 A2호에 개시된 바와 같은 메비놀린의 케토 유사체 (로바스타틴), 및 미국 특허 제5,506,219호 및 동 제5,691,322호에 개시된 바와 같은 퀴놀린 및 피리딘 유도체가 있으나 이에 제한되지 않는다.

바람직한 저지혈 작용제는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴 및 ZD-4522이다.

추가로, HMG CoA 리덕타제를 억제하는데 유용한 포스핀산 화합물, 예컨대 GB 2205837에 개시된 것들도 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합하다.

본원에서 사용하기에 적합한 스쿠알렌 신테타제 억제제는 미국 특허 제5,712,396호에 개시된 α-포스포노-술포네이트, 문헌 [Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871]에 개시된 것, 예컨대 이소프레노이드 (포스피닐-메틸)포스포네이트 및 또한 예를 들어 미국 특허 제4,871,721호 및 동 제4,924,024호 및 문헌 [Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)]에 개시된 바와 같은 다른 공지의 스쿠알렌 신테타제 억제제가 있으나 이에 제한되지 않는다.

추가로, 본원에서 사용하기에 적합한 다른 스쿠알렌 신테타제 억제제는 문헌 [P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249]에 개시된 테르페노이드 피로포스페이트, 문헌 [Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293]에 개시된 바와 같은 파르네실 디포스페이트 유사체 A 및 프리스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 유사체, 문헌 [McClard, R. W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544]에 보고된 포스피닐포스포네이트 및 문헌 [Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary]에 보고된 시클로프로판을 포함한다.

화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 피브르산 유도체는 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트 등, 프로부콜, 및 미국 특허 제3,674,836호에 개시된 바와 같은 관련 화합물을 포함하고, 프로부콜 및 겜피브로질이 바람직하며, 담즙산 제거제, 예컨대 콜레스티르아민, 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스 (세콜렉스(Secholex)^®, 폴리스엑시드(Policexide)^®), 및 또한 리포스타빌 (론-포울렌크(Rhone-Poulenc)), 에이사이(Eisai) E-5050 (N-치환된 에탄올아민 유도체), 이마닉실 (HOE-402), 테트라히드로리프스타틴 (THL), 이스티그마스타닐포스포릴콜린 (SPC, 로쉐(Roche)), 아미노시클로덱스트린 (다나베 세이요꾸(Tanabe Seiyoku)), 아지노모토 AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜린아미드 (스미토모(Sumitomo)), 산도즈(Sandoz) 58-035, 아메리칸 시아나미드(American Cyanamid) CL-277,082 및 CL-283,546 (이치환된 우레아 유도체), 니코틴산, 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 폴리(디알릴메틸아민) 유도체, 예컨대 미국 특허 제4,759,923호에 개시된 것, 4차 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 이오넨스, 예컨대 미국 특허 제4,027,009호에 개시된 것, 및 다른 공지된 혈청 콜레스테롤 저하제도 포함된다.

화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 ACAT 억제제는 하기 문헌에 개시된 것들을 포함한다:

저지혈 작용제, 예컨대 1(3H)-이소벤조푸라논, 3-(13-히드록시-10-옥소테트라데실)-5,7-디메톡시-(MD-700, 다이소 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)) 및 콜레스탄-3-올, 4-(2-프로페닐)-(3a,4a,5a)-(LY295427, 일라이 릴리(Eli Lilly))는 LD2 수용체 활성의 상향 조절자일 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 사용하는데 적합한 콜레스테롤 흡수 억제제의 예는 SCH48461 (쉐링-플로우(Schering-Plough)) 뿐만이 아니라 문헌 [Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)] 및 [J. Med. Chem. 41, 973 (1998)]에 개시된 것들도 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용하는데 적합한 회장 Na⁺/담즙산 보조수송자 억제제의 예는 문헌 [Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)]에 개시된 화합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있는 리폭시게나제 억제제는 15-리폭시게나제 (15-LO) 억제제, 예컨대 WO 97/12615에 개시된 바와 같은 벤즈이미다졸 유도체, WO 97/12613에 개시된 바와 같은 15-LO 억제제, WO 96/38144에 개시된 바와 같은 이소티아졸론, 및 문헌 ([Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206] 및 [Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20])에 개시된 바와 같은 15-LO 억제제를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용하는데 적합한 항-고혈압 작용제의 예는 베타 아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L형 및 T형. 예를 들어 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제 (예를 들어, 카프토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제5,612,359호 및 동 제6,043,265호에 개시된 화합물), 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트), 및 니트레이트를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용하는데 적합한 항-비만제의 예는 베타 3 아드레날린성 효능제, 리파제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 갑상선 수용체 베타 약물, 5HT2C 효능제 (예컨대 아레나(Arena) APD-356), MCHR1 길항제, 예컨대 시냅틱(Synaptic) SNAP-7941 및 다께다(Takeda) T-226926, 멜라노코르틴 수용체 (MC4R) 효능제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제 (예컨대 시냅틱 SNAP-7941 및 다께다 T-226926), 갈라닌 수용체 조정자, 오렉신 길항제, CCK 효능제, NPY1 또는 NPY5 길항제, NPY2 및 NPY4 조정자, 코르티코트로핀 방출 인자 효능제, 히스타민 수용체-3 (H3) 조정자, 11-베타-HSD-1 억제제, 아디노펙틴 수용체 조정자, 모노아민 재흡수 억제제 또는 방출제, 섬모 신경영양 인자 (CNTF, 예컨대 레제네론(Regeneron)의 악소킨(AXOKINE)^®), BDNF (뇌-유래의 신경영양 인자), 렙틴 및 렙틴 수용체 조정자, 칸나비노이드-1 수용체 길항제 (예컨대 SR-141716 (사노피(Sanofi)) 또는 SLV-319 (솔바이(Solvay))), 및/또는 식욕감퇴제를 포함한다.

임의로 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 베타 3 아드레날린성 효능제는 AJ9677 (다께다/다이니폰(Dainippon)), L750355 (머크), 또는 CP331648 (화이자) 또는 미국 특허 제5,541,204호, 동 제5,770,615호, 동 제5,491,134호, 동 제5,776,983호 및 동 제5,488,064호에 개시된 바와 같은 다른 공지된 베타 3 효능제를 포함한다.

임의로 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 리파제 억제제의 예는 오를리스타트 또는 ATL-962 (알리짐(Alizyme))를 포함한다.

임의로 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제 (또는 세로토닌 수용체 효능제)는 BVT-933 (바이오비트럼), 시부트르아민, 토피라메이트 (존슨 앤 존슨(Johnson ＆ Johnson)) 또는 악소킨 (레제네론)일 수 있다.

임의로 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 갑상선 수용체 베타 화합물의 예는 갑상선 수용체 리간드, 예컨대 WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (카로바이오(KaroBio)) 및 WO 00/039077 (카로바이오)에 개시된 것들을 포함한다.

임의로 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 모노아민 재흡수 억제제는 펜플루르아민, 덱스펜플루르아민, 플루복스아민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 피실로렉스, 시부트르아민, 덱삼페트아민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 또는 마즈인돌을 포함한다.

임의로 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 식욕감퇴제는 토피라메이트 (존슨 앤 존슨), 덱삼페트아민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌을 포함한다.

상기 언급한 특허 및 특허 출원은 본원에 참고로 포함된다.

상기 다른 치료제가 본 발명의 화합물과 조합된다면, 이들 치료제는 상기한 환자 또는 당업자가 결정하는 다른 대상체에 대하여 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]에 기재되어 있는 양만큼 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물의 결정질 구조물:

<화학식 I>
제1항에 있어서, (S)-PG (형태 SC-3), (R)-PG (형태 SD-3), EtOH (형태 SA-1), 에틸렌 글리콜 (EG) 구조물 (형태 SB-1) 및 에틸렌 글리콜 (EG) 구조물 (형태 SB-2), 1:2 L-프롤린 구조물 (형태 3), 1:1 L-프롤린 구조물 (형태 6), 1:1 L-프롤린 반수화물 구조물 (형태 H.5-2), 및 1:1 L-페닐알라닌 구조물 (형태 2)로 구성된 군으로부터 선택된 구조물을 포함하는 결정질 구조물.
제2항에 있어서, 상기 구조물 각각이 실질적으로 순수한 형태인 결정질 구조물.
프로필렌 글리콜 용매화물 형태인, 하기 화학식 I의 화합물의 결정질 구조물:

<화학식 I>

.
하기 구조 (형태 SC-3)의 (S)-프로필렌 글리콜 ((S)-PG) 용매화물:

.
제5항에 있어서, 하기 사항 중 하나 이상을 특징으로 하는 결정질 구조물 (S)-PG (형태 SC-3):

a) 이하와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터:

셀 치수:

a = 11.2688(8) Å

b = 4.8093(3) Å

c = 46.723(3) Å

α = 90°

β = 90°

γ = 90°

스페이스기 = P2₁2₁2₁

분자/비대칭 단위 = 1

(여기서, 상기 결정질 구조물의 측정은 실온에서 이루어지고,

실질적으로 표 4에 나타낸 바와 같은 구획별 원자 좌표를 특징으로 함),

b) 실온에서 3.8±0.1, 7.6±0.1, 8.1±0.1, 8.7±0.1, 15.2±0.1, 15.7.4±0.1, 17.1±0.1, 18.9±0.1 및 20.1±0.1로 구성된 군으로부터 선택된 2θ 값 (CuKα λ = 1.5418 Å)을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴,

c) 400 MHz 분광계로 측정할 때, 0에서의 TMS에 대하여 16.2, 17.6, 39.3, 60.9, 63.3, 69.8, 76.9, 78.7, 79.4, 113.8, 123.6, 129.3, 130.5, 132.0, 135.7, 139.1 및 158.0 ppm과 실질적으로 유사한 피크 위치를 갖는 고체 상태 ¹³C NMR 스펙트럼,

d) 약 50℃ 내지 78℃ 범위 내에서 흡열을 갖거나 또는 도 7에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도,

e) 실온 정도 내지 약 240℃ 이하에서 약 18.7％ 중량 손실을 갖거나 또는 도 5에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 곡선, 또는

f) 표 1A에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 피크 위치를 갖는 양성자 NMR.
제5항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 결정질 구조물 (R)-PG (형태 SD-3):
제2항에 있어서, 하기 사항 중 하나 이상을 특징으로 하는 결정질 구조물 (R)-PG:

a) 실온에서 3.9±0.1, 8.0±0.1, 8.7±0.1, 15.3±0.1, 15.6±0.1, 17.2±0.1, 19.2±0.1, 19.9±0.1 및 20.3±0.1로 구성된 군으로부터 선택된 2θ 값 (CuKα λ = 1.5418 Å)을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴,

b) 400 MHz 분광계로 측정할 때, 0에서의 TMS에 대하여 15.8, 17.6, 39.0, 60.9, 63.2, 67.4, 69.7, 77.3, 79.2, 79.8, 113.3, 123.6, 129.0, 130.4, 132.0, 135.6, 139.2 및 157.9 ppm과 실질적으로 유사한 피크 위치를 갖는 고체 상태 ¹³C NMR 스펙트럼,

c) 약 43℃ 내지 60℃ 범위 내에서 흡열을 갖거나 또는 도 8에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도, 또는

d) 실온 정도 내지 약 235℃ 이하에서 약 18.7％ 중량 손실을 갖거나 또는 도 6에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 곡선.
제2항에 있어서, 하기 사항과 실질적으로 동일한 하나 이상의 단위 셀 파라미터를 특징으로 하는 결정질 구조물 EtOH (형태 SA-1):

셀 치수:

a = 11.519(1) Å

b = 4.799(1) Å

c = 22.648(1) Å

α = -°

β = 94.58(1)°

γ = -°

스페이스기 = P2₁

분자/비대칭 단위 = 1

(여기서, 상기 결정질 구조물의 측정은 -50℃에서 이루어지고,

실질적으로 표 6에 나타낸 바와 같은 구획별 원자 좌표를 특징으로 함).
제2항에 있어서, 하기 사항과 실질적으로 동일한 하나 이상의 단위 셀 파라미터를 특징으로 하는 결정질 구조물 EG (형태 SB-1):

400 MHz 분광계로 측정할 때, 0에서의 TMS에 대하여 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09, 125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48 및 154.70 ppm과 실질적으로 유사한 피크 위치를 갖는 고체 상태 ¹³C NMR 스펙트럼,

셀 치수:

a = 11.593(8) Å

b = 4.766(5) Å

c = 22.78(3) Å

α = -°

β = 93.38(9)°

γ = -°

스페이스기 = P2₁

분자/비대칭 단위 = 1

(여기서, 상기 결정질 구조물의 측정은 -50℃에서 이루어지고,

실질적으로 표 8에 나타낸 바와 같은 구획별 원자 좌표를 특징으로 함).
제2항에 있어서, 하기 사항과 실질적으로 동일한 하나 이상의 단위 셀 파라미터를 특징으로 하는 결정질 구조물 EG (SB-2):

셀 치수:

a = 11.4950(1) Å

b = 4.7443(1) Å

c = 44.4154(5) Å

α = -°

β = -°

γ = -°

스페이스기 = P2₁2₁2₁

분자/비대칭 단위 = 1

(여기서, 상기 결정질 구조물의 측정은 실온에서 이루어지고,

실질적으로 표 10에 나타낸 바와 같은 구획별 원자 좌표를 특징으로 함).
제2항에 있어서, 하기 사항 중 하나 이상을 특징으로 하는 1:2 L-프롤린 복합체 Ih 형태 3의 결정질 구조물:

셀 치수 (-60℃에서):

a = 10.311(1) Å

b = 11.334(1) Å

c = 27.497(1) Å

α = 95.94°

β = 99.22°

γ = 90°

스페이스기 = P₁

분자/비대칭 단위 = 4

(표 15A에 나타낸 바와 같은 구획별 원자 좌표를 특징으로 함),

a) 실온에서 3.3±0.1, 6.5±0.1, 8.6±0.1, 15.7±0.1, 16.4±0.1, 17.2±0.1, 18.9±0.1, 19.8±0.1 및 20.3±0.1로 구성된 군으로부터 선택된 2θ 값 (CuKα λ = 1.5418 Å)을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴,

b) 185℃에서 흡열을 갖거나 또는 도 19에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도, 또는

c) 150℃ 이하에서 무시할만한 중량 손실을 갖거나 또는 도 16에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 곡선.
제2항에 있어서, 하기 사항 중 하나 이상을 특징으로 하는 1:1 L-프롤린 복합체 Ii 형태 6의 결정질 구조물:

셀 치수 (-40℃에서):

a = 11.441(1) Å

b = 10.235(1) Å

c = 45.358(1) Å

α = 90°

β = 90°

γ = 90°

스페이스기 = P2₁2₁2₁

분자/비대칭 단위 = 2

(표 16A에 나타낸 바와 같은 구획별 원자 좌표를 특징으로 함),

a) 실온에서 3.9±0.1, 9.5±0.1, 15.4±0.1, 15.7±0.1, 15.9±0.1, 17.5±0.1, 18.7±0.1, 19.7±0.1 및 20.3±0.1로 구성된 군으로부터 선택된 2θ 값 (CuKα λ = 1.5418 Å)을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴,

b) 약 167℃에서 흡열을 갖거나 또는 도 20에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도, 또는

c) 실온 정도 내지 150℃ 이하에서 무시할만한 중량 손실을 갖거나 또는 도 17에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 곡선.
제2항에 있어서, 하기 사항 중 하나 이상을 특징으로 하는 1:1 L-프롤린 반수화물 복합체 Ij 형태 H.5-2의 결정질 구조물:

셀 치수 (-40℃에서):

a = 11.539(1) Å

b = 10.199(1) Å

c = 23.183(1) Å

α = 103.96°

β = 97.16°

γ = 90.25°

스페이스기 = P₁

분자/비대칭 단위 = 4

(표 18에 나타낸 바와 같은 구획별 원자 좌표를 특징으로 함),

a) 실온에서 3.9±0.1, 8.8±0.1, 15.5±0.1, 15.8±0.1, 16.5±0.1, 17.8±0.1, 19.4±0.1, 19.7±0.1 및 20.8±0.1로 구성된 군으로부터 선택된 2θ 값 (CuKα λ = 1.5418 Å)을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴,

b) 약 25℃ 내지 125℃에서 흡열을 갖거나 또는 도 21에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도, 또는

c) 실온 정도 내지 약 125℃ 이하에서 약 1.7％ 중량 손실을 갖거나 또는 도 18에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 곡선.
제2항에 있어서, 1:1 L-페닐알라닌 (L-Phe) 복합체 Ik 형태 2인 결정질 구조물.
유효량의 제1항의 화학식 I의 화합물의 결정 구조물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제5항의 (S)-PG 결정 구조물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
제16항에 있어서, 상기 결정 구조물이

로 구성된 군으로부터 선택된 제약 조성물.
제16항에 있어서, 상기 결정질 구조물이 실질적으로 순수한 형태인 제약 조성물.
유효량의 제4항의 결정 구조물, 및 당뇨병 치료제, 항-비만제, 항-고혈압 작용제, 항-아테롬성동맥경화증 작용제 및 지질 저하제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물.
포유동물에게 치료 유효량의 제4항의 결정질 구조물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 당뇨병, 당뇨 망막증, 당뇨 신경병증, 당뇨 신장병증, 창상 치유 지연, 인슐린 내성, 과혈당증, 과인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 혈중 수준 증가, 고지혈증, 이상지혈증, 비만, 과트리글리세리드혈증, 증후군 X, 당뇨 합병 증, 아테롬성동맥경화증 또는 고혈압을 치료하거나, 또는 고밀도 지단백질 수준을 증가시키는 방법.
유기 용매 중 하기 화학식 A의 화합물을 염기 및 (S)-프로필렌 글리콜과 반응시키는 단계, 및

임의로, (S)-PG 화합물 Ia의 시드(seed)를 첨가하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 제5항에서 정의한 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법:

.
제22항에 있어서, 상기 반응 혼합물에 (S)-PG 화합물 Ia의 시드를 첨가하여 결정질 화합물 Ia가 형성될 수 있도록 하는 것인 방법.
유기 용매 중 하기 화학식 A의 화합물을 염기 및 (S)-프로필렌 글리콜과 반응시키는 단계, 및

임의로, (S)-PG 화합물 Ia의 시드를 첨가하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수 득하는 단계

를 포함하는, 제5항에서 정의한 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법:

.
유기 용매 중 하기 화학식 A의 화합물을 염기 및 (R)-프로필렌 글리콜과 반응시키는 단계, 및

임의로, (R)-PG 화합물 Ib의 시드를 첨가하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 제2항에서 정의한 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법:

.
활성화기의 존재하에 하기 구조의 화합물 B를 환원제와 반응시켜 하기 구조의 화합물 I을 형성하는 단계,

화합물 I을 (S)-프로필렌 글리콜과 반응시키는 단계, 및

임의로, 유기 용매의 존재하에 상기 반응 혼합물에 화합물 Ia의 시드를 첨가하여 결정질 화합물 Ia를 형성하는 단계

를 포함하는, 제5항에서 정의한 하기 결정질 화합물 Ia의 제조 방법:
제26항에 있어서, 환원제가 알킬실릴 수소화물이고, 활성화기가 루이스산인 방법.
제26항에 있어서, 환원제가 트리에틸실란이고, 활성화기가 BF₃OEt₂ 또는 BF₃ ·2CH₃OOH인 방법.
디메틸아미노피리딘 및 CH₃CN의 존재하에 하기 구조의 화합물 If를 아세트산 무수물과 반응시켜 하기 화합물 A를 형성하는 단계,

활성화기 및 CH₃CN의 존재하에 상기 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 구조 2의 화합물 I을 형성하는 단계,

상기 화합물을 염기와 반응시킨 후에 (S)-프로필렌 글리콜과 반응시키는 단계, 및

임의로, 유기 용매의 존재하에 상기 반응 혼합물에 화합물 Ia의 시드를 첨가하여 결정질 화합물 Ia를 형성하는 단계

를 포함하는, 제2항에서 정의한 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법:

.
제29항에 있어서, 환원제가 알킬실릴 수소화물이고, 활성화기가 루이스산인 방법.
제29항에 있어서, 환원제가 트리에틸실란이고, 활성화기가 BF₃OEt₂ 또는 BF₃·2CH₃OOH인 방법.
(제2항에서 정의한 바와 같음)의 결정 구조물.
하기 화학식 If의 1,4-부틴-디올 용매화물의 결정질 구조물:
제33항에 있어서, 하기 사항과 실질적으로 동일한 하나 이상의 단위 셀 파라미터를 특징으로 하는 결정질 구조물:

셀 치수:

a = 21.576(7) Å

b = 6.755(1) Å

c = 18.335(5) Å

α = -°

β = 102.96(1)°

γ = -°

스페이스기 = C2

분자/비대칭 단위 = 1

(여기서, 상기 결정질 구조물의 측정은 25℃에서 이루어지고,

실질적으로 표 12에 나타낸 바와 같은 구획별 원자 좌표를 특징으로 함), 또는

셀 치수:

a = 21.537(4) Å

b = 6.7273(6) Å

c = 18.267(3) Å

α = -°

β = 102.924(7)°

γ = -°

스페이스기 = C2

분자/비대칭 단위 = 1

(여기서, 상기 결정질 구조물의 측정은 -50℃에서 이루어짐), 또는

표 2A에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 피크 위치를 갖는 양성자 NMR.
하기 사항과 실질적으로 동일한 하나 이상의 단위 셀 파라미터를 특징으로 하는 디메탄올 용매화물 구조 Ig의 화합물의 결정 구조물:

셀 치수:

a = 20.948(3) Å

b = 6.794(2) Å

c = 18.333(2) Å

α = -°

β = 102.91(2)°

γ = -°

스페이스기 = C2

분자/비대칭 단위 = 1

(여기서, 상기 결정질 구조물의 측정은 -50℃에서 이루어지고,

실질적으로 표 14에 나타낸 바와 같은 구획별 원자 좌표를 특징으로 함), 또는

표 2B에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 피크 위치를 갖는 양성자 NMR.
a) 하기 구조의 화합물 I을 제공하는 단계, 및

b) 화합물 I을 에탄올 중에 용해하면서 약 -10℃ 내지 약 -30℃ 범위 내의 온도로 냉각시켜 결정질 화합물 Ic를 형성하는 단계

를 포함하는, 제2항에서 정의한 하기 화학식 Ic의 결정질 구조물의 제조 방법:

.
제34항에 있어서, 하기 구조의 화합물 A를 수성 알콜 및 수성 염기 중에서 비등될 때까지 가열하여 용해시킨 후에 산으로 중화시켜 화합물 Ic를 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법:

.
하기 구조의 화합물 I을 수성 에틸렌 글리콜 중에 용해하여 용액을 형성하는 단계, 및

하기 화학식 Ia의 (S)-프로필렌 글리콜 결정 형태 SC-3의 시드를 첨가하여 에틸렌 글리콜 구조물 형태 SB-1, Id의 결정을 형성하는 단계

를 포함하는, 제2항에서 정의한 하기 에틸렌 글리콜 구조물 형태 SB-1, Id의 제조 방법:

.
하기 구조의 화합물 I을 수성 에틸렌 글리콜 중에 용해하여 용액을 형성하는 단계, 및

하기 화학식 Ic의 결정 (형태 SA-1) 또는 에틸렌 글리콜 이수화물 결정 형태 SB-1 Id의 시드를 첨가하여 에틸렌 글리콜 구조물 (형태 SB-2), Ie의 결정을 형성하는 단계

를 포함하는, 제2항에서 정의한 하기 에틸렌 글리콜 구조물 Ie 형태 SB-2의 제조 방법:

.
a) 하기 구조의 화합물 B를 톨루엔 및 에틸 아세테이트와 혼합하는 단계,

b) 상기 혼합물을 약 50℃ 내지 약 70℃ 범위 내의 온도에서 가열하는 단계,

c) 1,4-부틴-디올을 첨가하는 단계,

d) 상기 혼합물을 상기 디올이 용해될 때까지 가열하는 단계,

e) 상기 용액에 화합물 If의 시드를 첨가하는 단계, 및

f) 상기 혼합물을 냉각시켜 화합물 If의 결정을 형성하는 단계

를 포함하는, 제33항에서 정의한 하기 결정질 1,4-부틴-디올 용매화물 화합물 If의 제조 방법:

.
a) 하기 구조의 화합물 B를 메탄올, 메탄올과 톨루엔의 혼합물, 메탄올과 톨루엔과 헵탄의 혼합물, 또는 메탄올과 MTBE와 헵탄의 혼합물로 처리하여 용액을 형성하는 단계,

b) 임의로, 상기 용액에 하기 화학식 Ig의 디메탄올 용매화물의 시드를 첨가하는 단계, 및

c) 디메탄올 용매화물 Ig의 결정을 형성하는 단계

를 포함하는, 하기 디메탄올 용매화물 Ig의 제조 방법:

.
(S)-프로필렌 글리콜 용매화물 또는 (R)-프로필렌 글리콜 용매화물 또는 이들의 혼합물인, 하기 화학식 II의 화합물의 결정질 구조물:

<화학식 II>

상기 식에서,

R¹, R² 및 R^2a는 독립적으로 수소, OH, OR⁵, 알킬, -OCHF₂, -OCF₃, -SR^5a 또는 할로겐이고,

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, OH, 0R^5b, 알킬, 알켄, 알킨, 시클로알킬, CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, 할로겐, -CONR⁶R^6a, -CO₂R^5c, -CO₂H, -C0R^6b, -CH(0H)R^6c, -CH(OR^5d)R^6d, -CN, -NHC0R^5e, -NHSO₂R^5f, -NHSO₂아릴, -SR^5g, -SOR^5h, -SO₂R⁵ⁱ, -SO₂아릴이거나, 또는 고리 중에 N, O, S, SO 및/또는 SO₂인 1개 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클이거나, 또는

R³ 및 R⁴가 이들이 부착된 탄소와 함께 고리 중에 N, O, S, SO 및/또는 SO₂인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 고리화 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고,

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h 및 R⁵ⁱ는 독립적으로 알킬, 알켄 또는 알킨이며,

R⁶, R^6a, R^6b, R^6c 및 R^5d는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 시클로알킬이거나, 또는

R⁶ 및 R^6a가 이들이 부착된 질소와 함께 고리 중에 N, O, S, SO 및/또는 SO₂인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 고리화 헤테로사이클을 형성한다.
제42항에 있어서, (S)-프로필렌 글리콜 용매화물인 결정질 구조물.
유기 용매 중 하기 화학식 C의 화합물을 염기 및 (S)-프로필렌 글리콜 또는 (R)-프로필렌 글리콜과 반응시키는 단계,

임의로, (S)-PG 화합물 II 또는 상응하는 (R)-PG 화합물 III의 시드를 첨가하는 단계, 및

하기 화학식 II의 시드를 사용하여 화학식 II의 (S)-PG 용매화물 화합물의 결정을 회수하는 단계, 또는 하기 화학식 III의 시드를 사용하여 화학식 III의 (R)-PG 용매화물의 결정을 회수하는 단계

를 포함하는, 제42항에서 정의한 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 상응하는 (R)-PG 용매화물 (III)의 제조 방법:

<화학식 II>

.
제44항에 있어서, 프로필렌 글리콜이 (S)-프로필렌 글리콜이고, 형성된 화합물이 하기 구조 II를 갖는 것인 방법:
활성화기의 존재하에 하기 구조의 화합물 E를 환원제와 반응시켜 하기 구조 의 화합물 D를 형성하는 단계,

화합물 D를 (S)-프로필렌 글리콜과 반응시키는 단계, 및

임의로, 유기 용매의 존재하에 상기 반응 혼합물에 화합물 II의 시드를 첨가하여 결정질 화합물 II를 형성하는 단계

를 포함하는, 제44항에서 정의한 하기 결정질 화합물 II의 제조 방법:
제46항에 있어서, 환원제가 알킬실릴 수소화물이고, 활성화기가 루이스산인 방법.
a) 하기 구조의 화합물 I을 제공하는 단계,

b) 약 70 내지 약 90℃ 범위 내의 온도로 가열한 물 중 L-프롤린의 용액을 제조하는 단계,

c) 알콜 용매 중 화합물 I을, L-프롤린을 화합물 I의 약 2배 몰수로 함유하는 물 및 알콜 용매 중 L-프롤린의 용액으로 처리하는 단계, 및

d) 생성된 용액을 실온 정도로 냉각시켜 화합물 Ih를 형성하는 단계

를 포함하는, 제2항에서 정의한 하기 구조 Ih (형태 3)의 L-프롤린과의 결정질 화합물 1:2 복합체의 제조 방법:

.
a) 하기 구조의 화합물 I을 제공하는 단계,

b) 화합물 I을 L-프롤린보다 약 5배 더 많이 사용하여, 알콜 용매 중 화합물 I의 용액을 알콜/물 용매 중 L-프롤린의 비등 용액으로 처리하는 단계, 및

c) 생성된 혼합물을 냉각시켜 화합물 Ii를 형성하는 단계

를 포함하는, 제2항에서 정의한 하기 구조 Ii (형태 6)의 L-프롤린과의 결정질 화합물 1:1 복합체의 제조 방법:

.
a) L-프롤린과의 1:1 복합체 Ii (구조 Ii, 형태 6)의 시드 결정을 제공하는 단계,

b) 시드 결정 Ii, 형태 6을 알콜/물 용매 중 L-프롤린 및 화합물 I의 냉각 용액과 혼합하는 단계, 및

c) 생성된 혼합물을 냉각시켜 반수화물 구조물 Ij (형태 H.5-2)를 형성하는 단계

를 포함하는, 제2항에서 정의한 하기 구조를 갖는 구조 Ij (형태 H.5-2)의 L-프롤린과의 1:1 복합체의 결정질 반수화물의 제조 방법:

.
a) 약 75℃ 내지 약 85℃에서 가열한 물 중 L-페닐알라닌의 용액을 형성하는 단계,

b) 상기 L-페닐알라닌 용액을 하기 구조의 화합물 I과 혼합하는 단계,

c) 생성된 용액을 약 75℃ 내지 약 85℃로 가열하는 단계, 및

d) 생성된 용액이 실온으로 냉각되도록 하여 화합물 Ik를 형성하는 단계

를 포함하는, 제2항에서 정의한 하기 구조 Ik 형태 2의 L-페닐알라닌과의 1:1.3 결정질 복합체의 제조 방법:

.
연속식 공정으로

a) 리튬 시약을 사용하여 하기 구조의 방향족 반응물질 E를 비-극저온 온도에서 리튬화하여 하기 구조의 리튬화된 음이온 G를 형성하는 단계,

b) 상기 리튬화된 음이온 종 G를 비-극저온 온도에서 하기 구조의 카르보닐 치환된 반응물질 D와 커플링하여 하기 구조의 글리코시드 H를 형성하는 단계,

c) 상기 단계 b)에서 제조된 글리코시드 H를 산으로 처리하여 탈실릴화 헤미아세탈 H'를 형성하고, 이것을 하기 화합물 B로 전환시키는 단계, 및

d) 상기 단계 c)의 화합물 B를 톨루엔/EtOAc 중 2-부틴-1,4-디올 J로 처리하여 화합물 If의 결정을 형성하는 단계

를 포함하는, 비-극저온 공정을 이용한 하기 구조 If의 화합물의 제조 방법:

.
제52항에 있어서, 상기 리튬화 단계가 약 -30℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
제52항에 있어서, 상기 리튬화 단계가 약 -17℃ 내지 약 -10℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
제54항에 있어서, 상기 리튬 시약이 n-BuLi, s-BuLi 및 t-BuLi으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
제52항에 있어서, 상기 커플링 단계가 약 -30℃ 내지 약 -10℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.