EA042128B1 - Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета - Google Patents
Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета Download PDFInfo
- Publication number
- EA042128B1 EA042128B1 EA202091391 EA042128B1 EA 042128 B1 EA042128 B1 EA 042128B1 EA 202091391 EA202091391 EA 202091391 EA 042128 B1 EA042128 B1 EA 042128B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- crystalline
- solvate
- propylene glycol
- proline
- Prior art date
Links
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к полиморфным кристаллическим структурам свободной кислоты ингибиторов SGLT2, их фармацевтическим композициям, способу для получения таких кристаллических структур и также способам лечения заболеваний, таких как диабет.
Уровень техники
Приблизительно 100 млн человек во всем мире страдают от диабета типа II (NIDDM), который характеризуется гипергликемией из-за чрезмерной продукции глюкозы в печени и периферической резистентности к инсулину, первопричины для которых являются пока еще неизвестными. Постоянный контроль уровней глюкозы в плазме у пациентов с диабетом может уменьшить развитие диабетических осложнений и декомпенсации бета-клеток, отмечаемых в данном заболевании.
Глюкоза плазмы обычно фильтруется в клубочках почек и активно реабсорбируется в проксимальном канальце. Девяносто процентов обратного захвата глюкозы в почке происходит в эпителиальных клетках начального сегмента Sl ренальных кортикальных проксимальных канальцев. SGLT2, 672 аминокислот белка, содержащих 14 перекрывающих мембрану сегментов, которые преобладающе экспрессируются в начальном сегменте Sl ренальных проксимальных канальцев, который, вероятно, будет главным транспортером, ответственным за этот обратный захват. Субстратная специфичность, зависимость от натрия и локализация SGLT2 находятся в соответствии со свойствами высокой емкости, низкого сродства, зависимого от натрия переносчика глюкозы, предварительно охарактеризованного в человеческих кортикальных почечных проксимальных канальцах. Кроме того, исследования гибридного истощения выявили SGLT2 в качестве преобладающего сотранспортера Na+/глюкозы в сегменте Sl проксимального канальца, так как фактически вся активность переноса Na-зависимой глюкозы, закодированная в mRNA коры почки крысы, ингибируется антисмысловым олигонуклеотидом, характерным для крысы SGLT2. У людей мутации в SGLT2 были связаны с семейными формами почечной глюкозурии, обеспечивая дальнейшую очевидность первичной роли SGLT2 в почечной реабсорбции глюкозы. У таких пациентов морфология почек и функция почек отлична от нормальной. Ингибирование SGLT2 прогнозирует уменьшение уровней глюкозы в плазме посредством улучшенного выведения глюкозы из организма у пациентов с диабетом.
Селективное ингибирование SGLT2 у пациентов с диабетом могло бы нормализовать уровень глюкозы в плазме, увеличивая выделение глюкозы с мочой, таким образом улучшая чувствительность к инсулину и задерживая развитие диабетических осложнений, в отсутствии существенных побочных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта.
Сущность изобретения
Один из аспектов изобретения относится к кристаллическим структурам соединения формулы I фармацевтическим композициям, содержащим кристаллические структуры соединения I, включая (S)-пропиленгликоль ((S)-PG) структуры Ia, который является формой SC-3
OEt ноУ
Уон н2о
Соединение 1а (R)-πроπиленгликоль ((R)-PG) структуры Ib, который является формой SD-3
OEt
НО ОН ноУ
Уон н2о сн3
Соединение Ib
- 1 042128 дигидрат этанола или моноэтанола структуры Ic, который является формой SA-1
он
Соединение 1с этиленгликоль структуры Id, который является формой SB-1
Этиленгликоль Id Соединение Id ; и
Форма SB-1 этиленгликоль структуры Ie, который является формой SB-2
он но
Этиленгликоль
Форма SB-2
Соединение 1е способы получения таких кристаллических структур;
кристаллический 1:2 комплекс со структурой L-пролина Ih, который является формой 3
Соединение Ih кристаллический 1: 1 комплекс со структурой L-пролина Ii, который является формой 6
Соединение Ii гемигидрат кристаллического 1:1 комплекса со структурой L-пролина Ij, который является формой
Н.5-2
- 2 042128
OEt
НО
Соединение Ij кристаллический 1: 1 комплекс со структурой L-фенилаланина Ik, который является формой 2
НО
Соединение Ik;
Предложены также способы лечения диабета и соответствующих заболеваний с использованием кристаллических структур соединения I, соединения Ia, соединения Ib, соединения Ih, соединения Ii, соединения Ij, соединения Ik и соединения II, как определено далее.
Соединение формулы I в форме некристаллического твердого вещества раскрыто в US 6515117, содержание которого полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.
Кроме того, другой аспект изобретения относится к кристаллическому соединению If, которое имеет структуру
(также названную как сольват 1,4-бутиндиола или сольват бутиндиола); и способу получения такой кристаллической структуры и применения ее для получения кристаллического соединения Ia (S)-PG.
В еще другом аспекте настоящего изобретения также предлагается кристаллическое соединение Ig, которое имеет структуру
также названое как сольват диметанола, и также предлагается способ получения сольвата диметанола Ig и применения Ig для получения кристаллического соединения Ia (S)-PG.
Сольват диметанола Ig и сольват 1,4-бутиндиола If могут использоваться как промежуточные соединения в получении кристаллического соединения формулы I настоящего изобретения.
В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения структуры (S)-PG структуры Ia (форма SC-3)
- 3 042128 который включает стадии получения соединения А (полученного, как описано в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., примеры 17-20), структуры
Соединение А обработкой соединения А спиртовым растворителем, таким как метанол или этанол и водным основанием, таким как гидроксид натрия, и водой в случае необходимости в инертной атмосфере и при повышенной температуре, в случае необходимости с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, для нейтрализации реакционной смеси для получения соединения I структуры
OEt
ОН
Соединение I и обработкой реакционной смеси, содержащей соединение I, органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир, алкилацетат, такой как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат, или бутилацетат и (S)-пропиленгликоль, необязательно с добавлением затравки (S)-PG соединения Ia (SC-3) к смеси, для получения (S)-PG соединения Ia (форма SC-3).
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения (R)-PG структуры Ib (форма SD-3)
OEt
он (К)-пропиленгликоль который является аналогичным способу получения (S)-PG (форма SC-3) Ia, описанному выше, за исключением того что (R)-nропuленгликоль используется вместо (S)-пропuленгликоля.
В другом аспекте изобретения предлагается новый способ получения соединения Ia
OEt Cl ^0^
НО γ но он · Н2°
HOV '/он * н3 он
Кристаллический 1а (S)-PG (SC-3) который включает стадию восстановления соединения В структуры
- 4 042128
для удаления метоксигруппы, посредством обработки соединения В (полученного, как описано в US № 10/745075, поданной 3 декабря 2003 г., пример 17), или кристаллического сольвата, такого как сольват диметанола Ig или сольват 1,4-бутиндиола (If), агентом восстановления, таким как триэтилсилилгидрид и активирующей группой, которая является кислотой Льюиса, такой как BF3-Et2O или BF3-2CH3COOH, предпочтительно BF3-2CH3COOH, и органическим растворителем, таким как CH3CN, и с добавлением воды, отделением соединения структуры I
и обработкой соединения I (S)-пропиленгликолем в присутствии растворителя, такого как метилтретбутиловый эфир, необязательно с затравкой соединения Ia ((S)-PG), чтобы получить кристаллическую суспензию соединения Ia ((S)-PG) и выделить соединение Ia ((S)-PG).
Вышеупомянутый способ по изобретению представляет собой однореакторную операцию, которая минимизирует получение промежуточных соединений, приводя к улучшенному выходу и свойству конечного кристаллического соединения Ia.
Кристаллическое соединение Ia, которое также упоминается как сольват (S)-пропиленгликоля соединения I, является новой кристаллической структурой и представляет собой объем объектов настоящего изобретения.
Соединение формулы В (аморфная форма) раскрыто в US №10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения моно-EtOH-дигuдрата (структура этанола или EtOH) формы SA-1, имеющей структуру Ic
который включает стадии растворения соединения I в этаноле и охлаждения раствора до температуры -20°С с получением кристаллов формулы Ic формы SA-1.
Соединение I может быть получено растворением соединения А в этаноле предпочтительно путем нагревания до кипения, чтобы получить продукт в виде масла, который является соединением I.
В еще другом воплощении изобретения предлагается способ получения структуры дигидрата этиленгликоля формулы Id
OEt
ГЛ
НОΎ
I Iно
НО^'У^'^ОН · · он
ЭтиленгликольId
Форма SB-1 который включает стадии растворения соединения I в водном этиленгликоле предпочтительно при нагревании, необязательно последующего охлаждения, добавления к вышеупомянутому раствору затравки кристалла (S)-проnиленгликоля формы SC-3 (Ia) и выделения кристаллов дигидрата этиленглико- 5 042128 ля формы SB-1 (Id).
В дополнительном воплощении изобретения предлагается способ получения структуры дигидрата
Этиленгликоль
Форма SB-2
1е который включает стадии растворения соединения I в водном растворе этиленгликоля предпочтительно при нагревании;
необязательно последующего охлаждения, добавления к вышеупомянутому раствору затравки кристалла моно-EtOH-дигидрата формы SA-1 (Ic); и выделения кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-2 (Ie).
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического сольвата 1,4-бутиндиола If
который включает стадии растворения основного соединения В
в алкилацетате, таком как этилацетат, пропилацетат или бутилацетат, или в спирте, таком как изопропиловый спирт или бутанол, или воде с добавлением 2-бутин-1,4-диола к раствору соединения В, нагревание полученной смеси до тех пор, пока диол не растворится, охлаждение смеси и выделение кристаллов сольвата 1,4-бутиндиола If. Толуол или гептан могут использоваться как антирастворители, когда сольват If кристаллизуется в алкилацетате.
Сольват 1,4-бутиндиола If может быть выделен и может использоваться для получения соединения I или соединения Ia в непрерывном процессе или периодическом процессе, как описано в дальнейшем.
Кроме того, в другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического сольвата диметанола Ig
в котором основное соединение В
- 6 042128
обрабатывают метанолом с получением кристаллического сольвата диметанола Ig.
Затем в соответствии с изобретением предлагается способ получения кристаллического сольвата диметанола Ig, где основное соединение В растворяют в смеси метанол/толуол, или в смеси метанол/толуол/гептан, или в смеси метанол/толуол/этилацетет, или другом алкилацетате с добавлением затравки сольвата диметанола Ig.
Сольват диметанола Ig и сольват 1,4-бутиндиола If может использоваться для получения кристаллического соединения Ia, как описано в настоящей заявке.
В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического комплекса 1:2 с L-пролином структуры Ih (форма 3) но
Соединение Ih который включает стадии обеспечения соединения I структуры
OEt fl ноу
Уон он
Соединение I получения раствора L-пролина в воде и в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт, нагретом до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70°С до приблизительно 95°С, обработки соединения I в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт, горячим раствором L-пролина (содержащим двухкратное количество молей L-пролина на соединение I) и охлаждения полученного раствора приблизительно до комнатной температуры для получения соединения Ih.
В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения 1: 1 комплекса с L-пролином структуры Ii (форма 6)
OEt
HO γI \
J IΗΝ-^Λ
HOV ^0 H\ он
Соединение Ii который включает стадии обеспечения соединения I, обработки раствора соединения I в спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол, с кипящим раствором L-пролина в растворителе спирт/вода, таком как этанол/вода (с использованием приблизительно пятикратного избытока соединения I к L-пролину) и охлаждения получающейся смеси (например, в интервале от приблизительно -10°С до приблизительно -25°С), чтобы получить соединение Ii.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического 1:1 комплекса гемигидрата с L-пролином структуры Ij (форма Н.5-2), который имеет структуру
- 7 042128
OEt
Соединение Ij который включает стадии обеспечения кристаллов затравки 1: 1 комплекса с L-пролином (структура Ii, форма 6), смешивания затравочных кристаллов, формы 6 с охлажденным раствором (в интервале от -10 до -25°С) L-пролина и соединения I в растворителе спирт/вода и охлаждения получающейся смеси при температуре в интервале от приблизительно -10 до -25°С, чтобы получить структуру гемигидрата Ij (форма Н.5-2).
В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения кристаллического комплекса с L-фенилаланином структуры Ik формы 2
OEt
Соединение Ik который включает стадии получения раствора L-фенилаланина в воде, нагретой в интервале от приблизительно 75°С до приблизительно 85°С, смешивания раствора L-фенилаланина с соединением I, нагревания получающегося раствора в интервале от приблизительно 75°С до приблизительно 85°С и охлаждения получающегося раствора до комнатной температуры, чтобы получить соединение Ik.
Другой аспект изобретения относится к кристаллическим структурам соединения формулы II
R4
он II которое также упоминается как кристаллическая структура II (S)-пропиленгликоля ((S)-PG), где R1, R2 и R2a независимо являются водородом, ОН, OR5, алкилом, -OCHF2, -OCF3, -SR5a или галогеном;
R3 и R4 независимо являются водородом, ОН, OR5b, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, CF3, -OCHF2, -OCF3, галогеном, -CONR6R6a, -CO2R5c, -СО2Н, -COR6b, -CH(OH)R6c, -CH(OR5d)R6d, -CN, -NHCOR5e, -NHSO2R5f, -NHSO2-арилом, -SR5g, -SOR5h, -SO2R51, -SO2-арилом, или пяти-, шести- или семичленным гетероциклом, который может содержать от 1 до 4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2, или R3 и R4 вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2;
R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h и R5i независимо являются алкилом; и
R6, R6a, R6b, R6c и R5d независимо являются водородом, алкилом, арилом, алкиларилом или циклоалкилом, или R6 и R6a вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2.
Кроме того, в соответствии с изобретением также предлагаются фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую структуру соединения II, и способы получения такой кристаллической структуры II.
- 8 042128
Еще один аспект изобретения относится к кристаллическим структурам соединения формулы III
которое также упоминается как кристаллическая структура (R)-пропиленгликоля ((R)-PG) Ш, где R1, R2 и R2a независимо являются водородом, ОН, OR5, алкилом, -OCHF2, -OCF3, -SR5a или галогеном;
R3 и R4 независимо являются водородом, ОН, OR5b, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, CF3, -OCHF2, -OCF3, галогеном, -CONR6R6a, -CO2R5c, -СО2Н, -COR6b, -CH(OH)R6c, -CH(OR5d)R6d, -CN, -NHCOR5e, -NHSO2R5f, -NHSO2-арилом, -SR5g, -SOR5h, -SO2R51, -SO2-арилом, или пяти-, шести- или семичленным гетероциклом, который может содержать от 1 до 4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2, или R3 и R4 вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2;
R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h и R51 независимо являются алкилом; и
R6, R6a, R6b, R6c и R5d независимо являются водородом, алкилом, арилом, алкиларилом или циклоалкилом, или R6 и R6a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2.
Кроме того, в соответствии с изобретением предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую структуру соединения III и способы получения такой кристаллической структуры III.
В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения (S)-PG структуры II, который включает стадии обеспечения соединения С (включая, где R3 или R4 - алкенил или алкинил, все из которых могут быть получены с использованием методики, как описано в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., примеры 17-20), структуры
Aco\v Y^'/OAc OAc
Соединение С где R1, R2, R2a, R3 и R4 являются такими, как описано выше;
обработки соединения С спиртовым растворителем, таким как метанол, и водным основанием, таким как гидроксид натрия, и водой в случае необходимости в инертной атмосфере и повышенной температуре, чтобы получить соединение D структуры
и обработки реакционной смеси, содержащей соединение D, органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир, алкилацетат, такой как этилцетат, метилацетат, изопропилацетат или бутилацетат и (S)-пропиленгликолем, необязательно с добавлением затравки (S)-PG соединения II к смеси, чтобы получить (S)-PG соединение II.
- 9 042128
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения (R)-PG структуры III
R4
он (К)-пропиленгликоль ΙΠ который является аналогичным способу получения (S)-PG II, описанного выше, за исключением того, что (R)-пропиленгликоль используется вместо (S)-пропиленгликоля.
В другом аспекте изобретения предлагается новый способ получения соединения II
который включает стадию восстановления соединения Е структуры
(который раскрыт в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г.) для удаления метоксигруппы обработкой соединения Е агентом восстановления, таким как триэтилсилилгидрид, и активирующей группой, которая является кислотой Льюиса, такой как BF3-Et2O, и органическим растворителем, таким как CH3CN и водой;
выделения соединения структуры D; и обработки соединения D (S)-nроnиленгликолем в присутствии растворителя, такого как метилтретбутиловый эфир, необязательно с затравкой соединения II ((S)-PG), чтобы получить кристаллическую суспензиию соединения II ((S)-PG); и выделения соединения II ((S)-PG).
Вышеупомянутый способ представляет собой однореакторную операцию, которая минимизирует получение промежуточных соединений.
Краткое описание фигур
Изобретение проиллюстрировано ссылкой на прилагаемые фигуры, описанные ниже.
Фиг. 1 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре 25°С) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму (S)-PG кристаллической структуры Ia, форма SC-3.
Фиг. 2 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму (R)-PG кристаллической структуры Ib.
Фиг. 3 иллюстрирует 13С ЯМР спектр CPMAS для (S)-PG кристаллической структуры Ia формы SC-3.
Фиг. 4 иллюстрирует 13С ЯМР спектр CPMAS для (R)-PG кристаллической структуры Ib.
Фиг. 5 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) (S)-PG кристаллической структуры Ia формы SC-3.
Фиг. 6 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) (R)-PG кристаллической структуры Ib формы SD-3.
Фиг. 7 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (S)-PG кристаллической структуры соединения формы Ia, форма SC-3.
Фиг. 8 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (R)-PG кристаллической структуры Ib.
Фиг. 9 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую
- 10 042128 рентгенограмму кристаллической структуры сольвата 1,4-бутиндиола If.
Фиг. 10 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму кристаллической структуры сольвата диметанола Ig.
Фиг. 11 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры сольвата 1,4-бутиндиола If.
Фиг. 12 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры сольвата диметанола Ib.
Фиг. 13 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре -40°С), гибрид (при комнатной температуре) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковые рентгенограммы кристаллической структуры Ih комплекса L-пролина 1:2 формы 3,N-1.
Фиг. 14 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре -40°С), гибрид (при комнатной температуре) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковые рентгенограммы кристаллической структуры Ii комплекса L-пролина 1:1 формы 6,N-1.
Фиг. 15 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре -40°С), гибрид (при комнатной температуре) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковые рентгенограммы кристаллической структуры Ij гемигидрата L-пролина 1:1 формы Н.5-2.
Фиг. 16 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической структуры Ih комплекса L-пролина 1:2 формы 3,N-1.
Фиг. 17 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической структуры Ii комплекса L-пролина 1:1 формы 6,N-1.
Фиг. 18 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической структуры Ij гемигидрата L-пролина 1:1 формы Н.5-2.
Фиг. 19 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры Ih комплекса L-пролина 1:2 формы 3,N-1.
Фиг. 20 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры Ii L-пролина 1:1 формы 6,N-1.
Фиг. 21 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры Ij гемигидрата L-пролина 1:1 формы Н.5-2.
Фиг. 22 является схематическим представлением непрерывного реакционного процесса.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает, по крайней мере, в части кристаллические структуры соединения I в качестве новых веществ.
Термин фармацевтически приемлемый, как используется в настоящей заявке, относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или дозированным формам, которые находятся в области традиционной медицинской практики, которые являются пригодными для контакта с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. В определенных предпочтительных воплощениях кристаллические структуры соединения I изобретения находятся по существу в чистой форме. Термин по существу чистый, как используется в настоящей заявке, означает соединение, имеющее чистоту, больше чем приблизительно 90%, включая, например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% и приблизительно 100%.
Свойство соединения находится в виде различных кристаллических структур и известно как полиморфизм. Как используется в настоящей заявке термин полиморф относится к кристаллическим формам, имеющим тот же самый химический состав, но различные пространственные расположения молекул, атомов и/или ионов, формирующих кристалл. В то время как полиморфы имеют тот же самый химический состав, они отличаются по упаковке и геометрическому расположению и могут показывать различные физические свойства, такие как температура плавления, форма, цвет, плотность, твердость, деформируемость, стабильность, растворимость и т.п. В зависимости от соотношения температуры стабильности два полиморфа могут быть или монотропными или энантиотропными. Для монотропной системы относительная стабильность между двумя твердыми фазами остается неизменной, когда изменяется температура. Напротив, в энантиотропной системе существует температура перехода, при которой стабильность этих двух фаз полностью изменяется (Theory and Origin of Polymorphism in Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1999), ISBN: )-8247-0237).
Образцам кристаллических структур по изобретению можно обеспечить по существу чистую фазовую однородность, идентифицируемую наличием доминирующего количества единственной кристаллической структуры и необязательно незначительных количеств одной или более других кристаллических структур. Присутствие больше чем одной кристаллической структуры по изобретению в образце может быть определено методами, такими как порошковая дифракции рентгеновских лучей (PXRD) или твердофазная ядерная магнитно-резонансная спектроскопия (SSNMR). Например, присутствие экстра-пиков при сравнении экспериментально измеренной рентгенограммы PXRD (наблюдаемой) с модельной рентгенограммой PXRD (вычисленной) может указывать на больше чем одну кристаллическую структуру в
- 11 042128 образце. Модельная рентгенограмма PXRD может быть вычислена на основе данных рентгеновского анализа монокристалла (см. Smith, D.K., А FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963); см. также Yin. S., Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. and Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80). Предпочтительно кристаллическая структура имеет по существу чистую фазовую однородность, как обозначено посредством меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5% и более предпочтительно меньше чем 2% общей площади пика в экспериментальной рентгенограмме PXRD, являющейся результатом дополнительных пиков, которые отсутствуют на модельной рентгенограмме PXRD. Наиболее предпочтительна кристаллическая структура по изобретению, имеющая по существу чистую фазовую однородность с меньше чем 1% от общей площади пика в экспериментальной рентгенограмме PXRD, являющейся результатом дополнительных пиков, которые отсутствуют на модельной рентгенограмме PXRD.
Различные кристаллические структуры по изобретению, описанному в настоящей заявке, могут быть различимы друг от друга с помощью различных аналитических методов, известных специалисту в данной области. Такие методы включают без ограничения твердофазную ядерную магнитнорезонансную спектроскопию (SSNMR), порошковую дифракцию рентгеновских лучей (PXRD), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) и/или термогравиметрический анализ (TGA).
Получение кристаллических структур.
Кристаллические структуры по изобретению могут быть получены разнообразными методами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, рост из расплава, переход в твердую фазу из другой фазы, кристаллизацию из суперкритической жидкости и реактивное распыление. Методы для кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из растворяющей смеси включают, например, выпаривание растворителя, уменьшение температуры растворяющей смеси, использование кристаллической затравки в пересыщенной растворяющей смеси молекулы и/или соли, замораживание, высушивающее растворяющую смесь и добавление антирастворителей (противорастворителей) к растворяющей смеси. Могут использоваться высокопроизводительные методы кристаллизации для получения кристаллических форм, включая полиморфы.
Кристаллические лекарства, включая полиморфы, способы получения и характеристики кристаллов лекарства обсуждаются в Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, J.G. Stowell, 2nd edition, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999.
Кристаллические затравки могут быть добавлены к любой смеси для кристаллизации для ускорения кристаллизации. Как будет понятно квалифицированному специалисту, применение затравки используется для управления ростом конкретной кристаллической структуры или для управления распределением размера частиц кристаллического продукта. Соответственно вычисление количества необходимых затравок зависит от размера доступной затравки и желательного размера средней частицы продукта, как описано, например, в Programmed Cooling of Batch Crystallizers, J.W. Mullin, J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. Вообще затравки небольшого размера необходимы для эффективного управления ростом кристаллов в партии. Затравка небольшого размера может быть получена просеиванием, помолом или тонким измельчением больших кристаллов или микрокристаллизацией растворов. Должна быть предпринята осторожность, чтобы размалывание или тонкое измельчение кристаллов не привели ни к какому изменению в кристалличности формы заданной кристаллической структуры (т.е. изменения на аморфную форму или на другой полиморф).
Как используется в настоящей заявке, термин комнатная температура или RT обозначает температуру окружающей среды от 20 до 25°С (68-77°F).
Вообще в получении кристаллического соединения Ia, как описано ниже, растворитель(и) будет использоваться для образования кристаллического соединения Ia, предпочтительно имеющего объемную плотность, как описано ниже.
Кристаллическое соединение структуры Ia (S-PG) SC-3 по изобретению получено согласно следующей сокращенной реакции, как показано на схеме I.
- 12 042128
1. Et3SiH, BF3OEt2i™ BF3 2CH3COOH
H2O (1 экв.),
CH3CN
2. MTBE, (S)-PG и затравка
В циклогексан
ci
С
он (Кристаллическое) соединение (la ((S)-PG) формы SC-3
Схема I
Как отмечено на схеме I, соединение В, или If, или Ig (все вместе относятся к соединению В), где соединение В в форме аморфного или кристаллического твердого вещества (If или Ig) обрабатывают агентом восстановления, таким как силилгидрид, предпочтительно алкилсилилгидрид, более предпочтительно триэтилсилан (или триэтилсилилгидрид), в присутствии активирующей группы, которая является кислотой Льюиса, такой как BCI3-Me2S, BBr3, BF3OEt2, BCl или BF3-2CH3COOH, предпочтительно BF3OEt2 или BF3-2CH3COOH, и органического растворителя, такого как CH3CN, CH3CN/толуол или CH3CN/дихлорметан, метиленхлорид или вода, при температуре в пределах диапазона от приблизительно -15°С до приблизительно 25°С, предпочтительно от приблизительно 5°С до приблизительно 10°С, для восстановления соединения В и образования соответствующего основного соединения I
OEt
он которое отделяют от реакционной смеси и обрабатывают (S)-пропиленглиkолем ((S)-PG) и органическим растворителем, таким как алкилацетат, как изложено выше, предпочтительно изопропилацетат или метилтретбутиловый эфир (МТВЕ), и необязательно затравкой соединения((S)-PG) Ia (молярное отношение затравка ^соединение В в пределах диапазона от приблизительно 0.1% приблизительно до 10%, предпочтительно приблизительно от 0.5% приблизительно до 3%) с образованием кристаллической суспензии соединения ((S)-PG) Ia и выделяют кристаллическое соединение ((S)-PG) Ia из кристаллической суспензии.
При выполнении вышеупомянутой сокращенной реакции схемы I, силильный восстанавливающий агент будет использоваться в молярном соотношении к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 1.2:1 до приблизительно 4.5:1, предпочтительно от приблизительно 2:1 до приблизительно 4:1, в то время как активирующая группа (кислота Льюиса) будет использоваться в молярном соотношении к силильному восстанавливающему агенту в пределах диапазона от приблизительно 1.2:1 до приблизительно 4.5:1, предпочтительно от приблизительно 2:1 до приблизительно 4:1. (S)-nропиленгликоль ((S)-PG) будет использоваться в молярном соотношении к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 0.9:1 до приблизительно 1.5:1, предпочтительно от приблизительно 0.98:1 до приблизительно 1.2:1; вода будет использоваться в молярном соотношении к (S)-PG в пределах диапазона от приблизительно 0.95:1 до приблизительно 5:1, предпочтительно от приблизительно 0.99:1 до приблизительно 2:1.
Кристаллическое соединение структуры Ia ((S)-PG) формы SC-3 по изобретению может также быть получено согласно реакционной схеме II, изложенной ниже.
- 13 042128
la (S)-PG форма SC-3
Схема II где соединение А обрабатывают спиртовым растворителем, таким как метанол, этанол или изопропиловый спирт, предпочтительно метанол, водой и водным основанием, таким как гидроксид щелочного металла, таким как NaOH, КОН или LiOH, предпочтительно NaOH, предпочтительно в инертной атмосфере, такой как азот, при повышенной температуре в пределах диапазона от приблизительно 50 до приблизительно 85°С, предпочтительно от приблизительно 60°С до приблизительно 80°С, чтобы получить соединение I.
Водное основание будет использоваться в молярном соотношении к соединению в пределах диапазона от приблизительно 3.5:1 до приблизительно 5.5:1, предпочтительно от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1.
Реакционную смесь, содержащую соединение I, обрабатывают органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир (МТВЕ) или алкилацетат, как описано выше, предпочтительно изопропилацетат или МТВЕ, выделяют соединение I, которое обрабатывают с (S)-пропиленгликолем, чтобы получить сгущенную суспензию, содержащую кристаллический продукт Ia (S)-PG, форма SC-3. Необязательно добавляют затравку соединения ((S)-PG) Ia к реакционной смеси. Кристаллическое соединение Ia отделяют от суспензии с использованием традиционных процедур, например, суспензию соединения Ia обрабатывают органическим растворителем, таким как циклогексан, изооктан или метилциклогексан, предпочтительно циклогексан, и выделяют кристаллическое соединение Ia.
В процессе образования соединения Ia (S)-PG используется в молярном соотношении к соединению I в диапазоне от приблизительно 0.9:1 до приблизительно 1.5:1, предпочтительно от приблизительно 0.98:1 до приблизительно 1.2:1.
Как отмечалось ранее в настоящей заявке, сольват (R)-пропиленгликоля Ib соединения I может быть получен методом, подобным методу получения сольвата(S)-пропиленгликоля Ia, за исключением того что (R)-пропиленгликоль используется вместо (S)-пропиленгликоля.
Способ согласно изобретению для получения моно-EtOH-дигидрата (этанол или EtOH/структура) формы SA-1 (соединение Ic) показан на схеме III, приведенной ниже.
- 14 042128
Схема III где соединение А растворяют в этаноле посредством нагревания до кипения, затем добавляют воду при объемном соотношении к этанолу в пределах диапазона от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, предпочтительно от приблизительно 1.5:1 до приблизительно 2.5:1. Добавляют этанол и смесь охлаждают до температуры в диапазоне температур от приблизительно -10°С до приблизительно -30°С, предпочтительно от приблизительно -15°С до приблизительно -25°С. Соединение Ic выделяют в виде кристаллов моно-EtOH-дигидрата.
Способ согласно изобретению для получения структур формы SB-1 и формы SB-2 дигидрата этиленгликоля (соединений Id и Ie соответственно) осуществляют следующим образом.
Соединение Id формы SB-1 получают растворением соединения А в водном растворе этиленгликоля (вода:этиленгликоль от приблизительно 1:1 до приблизительно 0.4:1, предпочтительно от приблизительно 0.7:1 до приблизительно 0.5:1) посредством нагревания при температуре в пределах диапазона от приблизительно 35°С до приблизительно 55°С, предпочтительно от приблизительно 40°С до приблизительно 50°С, в течение приблизительно от 1.5 ч до приблизительно 2 ч, предпочтительно от приблизительно 0.30 мин приблизительно до 1 ч. Смесь охлаждают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 10°С до приблизительно 22°С, предпочтительно от приблизительно 14°С до приблизительно 16°С, и добавляют затравку кристаллов Ic моно-EtOH-дигидрата или кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-1 Id в молярном соотношении к соединению А в пределах диапазона от приблизительно 0.1% приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5% приблизительно до 3%, для получения кристалла дигидрата этиленгликоля формы SB-1 Id.
В соответствии с настоящим изобретением кристалл дигидрата этиленгликоля формы SB-2 Ie образуется посредством растворения соединения А в водном растворе этиленгликоля (вода: этиленгликоль от приблизительно 1:1 до приблизительно 0.4:1, предпочтительно от приблизительно 0.7:1 до приблизительно 0.5:1) нагреванием при температуре в пределах диапазона от приблизительно 35°С до приблизительно 55°С, предпочтительно от приблизительно 40°С до приблизительно 50°С, в течение приблизительно от 1.5 ч приблизительно до 2 ч, предпочтительно приблизительно от 0.30 мин приблизительно до 1 ч. Смесь охлаждают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С, предпочтительно от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С, и добавляют затравку кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-2 Ie при молярном соотношении к соединению А в пределах диапазона от приблизительно 0.1% приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5% приблизительно до 3%, для получения кристалла дигидрата этиленгликоля формы SB-2 Ie.
Способ согласно изобретению для получения кристаллической формы соединения В, которая является формой If, осуществляют в соответствии со схемой IV, изложенной ниже.
Кристаллический сольват 1,4-бутиндиола If по изобретению получают согласно следующей реакционной схемы IV.
- 15 042128
Соединение В Кристаллический If
Схема IV
На схеме IV некристаллическое соединение В (которое может быть получено, как описано в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., или в US 6515117) предпочтительно в по существу чистой форме (например, с чистотой от 50 до 100%) смешивают со смесью толуол/алкилацет (такой как этилацетат) и смесь нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 50°С до приблизительно 70°С, предпочтительно от приблизительно 55°С до приблизительно 65°С, добавляют 2-бутин-1,4 диол и нагревают, как указано выше, пока диол не растворится, добавляют затравку соединения If и смесь охлаждают до получения кристаллов соединения If.
В альтернативном способе получения кристаллического соединения If соединение В растворяют в алкилацетате (таком как бутилацетат) или в смеси алкилацетат/гептан (от 0.5:1 до 1.5:1) при повышенной температуре в пределах диапазона от приблизительно 50°С до приблизительно 70°С, предпочтительно от приблизительно 55°С до приблизительно 65°С, добавляют 1,4-бутиндиол и смесь охлаждают до комнатной температуры до образования кристаллов соединения If.
В предпочтительном воплощении соединение If кристаллизуют из смеси соединения В и толуол/алкилацета (предпочтительно этилацетата), содержащей объемное отношение толуола к алкилацетату в пределах диапазона от приблизительно 1:1 до приблизительно 19:1, предпочтительно от приблизительно 4:1 до приблизительно 9:1. Смесь толуол/алкилацетат будет включать достаточное количество толуола, чтобы получить молярное соотношению к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 40:1 до приблизительно 90:1, предпочтительно от приблизительно 60:1 до приблизительно 80:1, до образования сольвата 1,4-бутиндиола If.
Кристаллизация для образования сольвата 1,4-бутиндиола If может быть более легко осуществлена с использованием кристаллов затравки соединения If в количестве от приблизительно 0.1% приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5% приблизительно до 3% в расчете на вес исходного соединения В.
В другом предпочтительном воплощении соединение If (которое может быть или может не быть очищено) кристаллизуют из смеси соединения В и алкилацетат/гептан (предпочтительно бутилацетат/толуол) необязательно с использованием затравки кристаллического соединения If, использующегося от приблизительно 0.1% до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5% приблизительно до 3%, затравки If в расчете на вес исходного соединения В. Алкилацетат будет использоваться при объемном соотношении с гептаном в пределах диапазона от приблизительно 0.5:1 до приблизительно 2:1, предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1.5.
Кристаллический сольват 1,4-бутиндиола If может также быть получен в непрерывном процессе, как показано на схеме IVA.
Синтез сольвата If включает две последовательные стадии с соединением Е и соединением D:
(1) литирование соединения Е, чтобы получить литированное промежуточное соединение G; и (2) связывание литированного промежуточного соединения G с соединением D.
- 16 042128
Схема IVA
Со ссылкой на фиг. 22 показана блок-схема процесса (подобно раскрытого в US 7164015, который включен в настоящую заявку в качестве ссылки). В этом воплощении весь способ получения соединения If, как показано на схеме IVA, выполняют при некриогенных условиях. Ароматический реагент Е, имеющий группу, подходящую для лития и галогенового обмена, хранят в первом сосуде 1 при комнатной температуре. Литиевый реактив Q подают во второй сосуд 2 также при комнатной температуре. Ароматический реагент Е и литиевый реактив Q перемещают из сосудов 1 и 2 с помощью насосов 3 и 4 соответственно к первому накрытому кожухом статическому миксеру 5. Температура реакции для получения литированных анионных частиц регулируется в диапазоне от приблизительно -30°С до приблизительно 20°С в первом миксере 5 с помощью холодильника 6.
Литированные анионные частицы G, таким образом образованные, подаются непосредственно из первого миксера 5 во второй статический миксер 22 по обычной линии подачи 19. Карбонилом замещенный реагент D подается в третий сосуд 20 при комнатной температуре и перемещается насосом 21 через холодильник 26, где он охлаждается до температуры в пределах диапазона от приблизительно -10°С до приблизительно -30°С, а затем перемещается во второй покрытый кожухом статический миксер 22. Реакция для получения продукт гликозида Н регулируется во втором миксере 22 с помощью второго холодильника 23.
Затем обработка в условиях гликозидирования происходит, где Н подается в обычный реактор 25, где его обрабатывают кислотой в спиртовом растворителе, предпочтительно MSA/MeOH или HCl/МеОН, с образованием Н' (десилилированного гемикеталя), который затем преобразовывают в гликозид В. Затем дополнительное выделение продукта и обратная экстракция и кристаллизация с 2-бутин-1,4-диолом (J) в смеси толуол/EtOAc позволяют получить кристаллический продукт If. Реактор 25 может поддерживаться при комнатной или другой некриогенной температуре в течение любых последующих реакций.
Используемый литиевый реагент представляет собой по желанию органолитиевый реагент. Подходящие органолитиевые реагенты включают n-BuLi, S-BuLi и t-BuLi. Другие будут очевидны квалифицированным в данной области специалистам.
После завершения реакции желаемый продукт If может быть выделен и очищен согласно методам, широко известным в данной области органической химии (например, осаждением, экстракцией растворителем, перекристаллизацией и хроматографией). Соединение If со снятием защитной группы само по себе может быть полезным в качестве промежуточного продукта или конечного продукта. Соединение If может реагировать далее с получением фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных или основных солей с использованием методов, которые будут известны квалифицированным в данной области спе циалистам.
Температура и время реакции - два важных параметра в непрерывном способе, показанном на схеме IVA: литированием можно управлять непрерывно от -30°С (или ниже) до 20°С (или выше), предпочтительно приблизительно от -17°С до приблизительно -10°С, от минут до секунд времени реакции. Для последующей реакции связывания поток литированного производного G затем смешивают с потоком
- 17 042128 соединения D (третий поток подачи) в миксере. Смешанный поток можно затем направить в проточный реактор, если дополнительное время реакции необходимо для завершения. Реакцией связывания можно управлять непрерывно при более высоких температурах от -30°С до -10°С (или выше), предпочтительно приблизительно от -30°С до приблизительно -20°С, от минут до секунд времени реакции. Поток реакции связывания затем направляют в реактор периодического действия для дальнейших реакций, как описано в настоящей заявке. При непрерывном процессе и реакция литирования, и реакция связывания могут быть объединены и могут управляться при более высоких температурах, использующих меньшие проточные реакторы с эффективным температурным контролем по сравнению с криогенными периодическими реакторами в масштабе.
Рабочая температура непрерывного литирования в вышеупомянутом процессе может быть до 20°С (не ограничиваясь), предпочтительно от -17 до -10°С, производя >95 RAP желательного литированного промежуточного продукта G.
В реакции связывания продукт связывания вышеупомянутого процесса при от -20 до -30°С предпочтительно находится в диапазоне 70-79 RAP.
Соединение If может использоваться для получения кристаллического промежуточного продукта, как показано на схеме IVB.
Получения промежуточного продукта А
If Кристаллический конечный промежуточный продукт А
Схема IVB
Со ссылкой на схему IVB соединение If, твердый DMAP, жидкий ацетонитрил и жидкий уксусный ангидрид нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70°С до приблизительно 85°С и выдерживают до тех пор, пока реакция не завершится.
Загрузку охлаждают (например, 5°С). Триэтилсилан и комплекс трифторида бора с уксусной кислотой или другую кислоту Льюиса (как описано в отношении схемы I) добавляют к реакционной смеси. После того как реакция завершена, добавляют ацетон или другой растворитель. Загрузку нагревают (например, от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С) и выдерживают до тех пор, пока не израсходован триэтилсилан. Добавляют водный раствор NH4OAc, загрузку перемешивают и позволяют ей расслоиться на верхнюю и более нижнюю формы фаз. Восстанавливают загрузочный объем продукта в обогащенной верхней фазе, отгоняя ацетонитрил при минимальном перемешивании. SDA3A этанол добавляют при повышенной температуре (>60°С).
Продукт А кристаллизуют охлаждением или охлаждением с добавлением затравки (5 вес.% в расчете на соединение If влажного измельчения, измельченного в азотной струе, или предыдущую загрузку).
Продукт перекристаллизовывают в виде влажного или сухого осадка из этанола SDA3A.
Кристаллический сольват диметанола Ig по изобретению получают согласно следующей схеме реакции V.
он
2МеОН
Соединение В
Схема V
На схеме V некристаллическое соединение В (которое может быть получено как описано в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., или в US 6515117) предпочтительно в по существу чистой форме (чистота от 50 до 100%) растворяют в метаноле, смеси метанол/толуол или смеси метанол/толуол/гептан, смеси метанол/метилтретбутиловый эфир (МТВЕ)/гептан или смеси метанол/толуол/этилацетат или другой алкилацетат при перемешивании с образованием белой суспензии, содержащей кристаллический сольват диметанола Ig. Кристаллический сольват диметанола Ig можно выделить из суспензии с использованием обычных методик, таких как фильтрация.
Вышеупомянутый процесс может быть выполнен при комнатной температуре, хотя могут использоваться повышенные температуры до приблизительно 20-25°С, чтобы усилить кристаллизацию.
В предпочтительном воплощении соединение Ig кристаллизуют из смеси метанол/толуол, содержащей объемное соотношение метанола к толуолу в пределах диапазона от приблизительно 6:1 до при- 18 042128 близительно 1:1, предпочтительно от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1. Смесь метанол/толуол будет включать достаточное количество метанола, чтобы получить мольное соотношению к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 80:1 до приблизительно 10:1, предпочтительно от приблизительно 40:1 до приблизительно 20:1, чтобы способствовать образованию сольвата диметанола 1g.
Кристаллизация для образования сольвата диметанола 1g может быть более легко выполнена с использованием затравочных кристаллов соединения 1g в количестве от приблизительно 0.1 до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3%, в расчете на вес исходного соединения В.
В другом предпочтительном воплощении соединение 1g (которое может быть или, возможно, может не быть очищено) кристаллизуют из смеси метанол/толуол/гептан с добавлением затравки кристаллического соединения 1g, использующего в диапазоне от приблизительно 0.1 % приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5% приблизительно до 3%, в расчете на вес исходного соединения В. Метанол будет использоваться при объемном соотношении к толуолу в пределах диапазона от приблизительно 1:0.5 до приблизительно 1:6, предпочтительно от приблизительно 1:1.5 до приблизительно 1:2.5, и при объемном соотношении гептан:толуол в пределах диапазона от приблизительно 2:1 до приблизительно 0.5:1, предпочтительно от приблизительно 1.3:1 до приблизительно 0.5:1.
Кристаллический комплекс 1:2 L-пролина Ih по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме VI.
Кристаллический комплекс ft
Ui
Схема VI
На схеме VI раствор L-пролина в воде нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70°С до приблизительно 90°С и добавляют спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или изопропиловый спирт, предпочтительно изопропиловый спирт. Раствор соединения I добавляют к вышеупомянутому раствору L-пролина (который размешивают), где соединение I используют при мольном соотношении к L-пролину приблизительно 0.5:1. Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры, при которой образуются твердые частицы. Раствор отфильтровывают, чтобы удалить твердые частицы, которые промывают спиртовым растворителем. Твердые частицы сушат и выделяют в форме белого твердого вещества, которое является кристаллическим комплексом 1:2 L-пролина Ih формы 3,Ν-1.
Кристаллический комплекс 1:1 L-пролина Ii по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме VII.
Нг° этанол
Схема VII
Раствор L-пролина в смеси этанол/вода нагревают до кипения и добавляют раствор соединения I в этаноле или другом спиртовом растворителе. Полученный раствор охлаждают в диапазоне температур от -10 до -25°С, при которой образуются твердые частицы, которые являются кристаллическим комплексом 1:1 L-пролина Ii, который выделяют, используя обычные методы. В выполнении вышеупомянутого способа получения комплекса 1:1 L-пролина Ii L-пролин используется в молярном соотношении к соединению I в пределах диапазона от приблизительно 1:4 до приблизительно 1:6.
Кристаллический комплекс гемигидрата L-пролина Ij по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме VIII.
нго этанол
0.5
Я
Схема VIII
- 19042128
На схеме VIII раствор L-пролина и соединения I (4.34 г, 10 ммолей) в смеси этанол/вода нагревают до температуры 70°С, чтобы получить прозрачный раствор. Полученный раствор охлаждают в диапазоне температур от -20 до -25°С и добавляют затравочные кристаллы комплекса 1:1, L-пролина Ii. Через 3 дня при температуре -20°С твердые частицы собирают фильтрацией и отфильтрованный осадок промывают холодным (-20°С) этанолом.
Полученные твердые частицы суспендируют и выделяют в виде белого кристаллического твердого вещества Ij, Н0.5-2, используя обычные методики.
Кристаллический комплекс L-фенилаланина Ik по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме IX.
Схема IX
L-фенилаланин растворяют в воде при нагревании. Полученный раствор отфильтровывают и добавляют к этанолу (или другому спирту) раствор, содержащий соединение I. Полученный раствор нагревают в диапазоне температур от 70 до 90°С и позволяют медленно охладиться до комнатной температуры (образование кристаллов наблюдается при температуре 55°С). Раствор подвергают обычным процедурам выделения. Комплексное соединение L-фенилаланина Ik регенерируют в виде белого твердого вещества, идентифицированного как комплекс 1: 1 соединения I с L-Phe.
Следующие примеры обеспечиваются для описания изобретения в дальнейших деталях. Указанные примеры, которые формулируют лучший способ осуществления, рассматриваются для осуществления изобретения, предназначены для иллюстрации, а не для ограничения изобретения.
Получение соединений формулы I, главным образом, описано в US 6414126 и особенно раскрыто на схеме 1 и в примере 1 US 5515117. US 6414126 и US 5515117 полностью включены в настоящую заявку в качестве ссылки. Стабильные формы соединений формулы (I) могут быть кристаллизованы в виде сольватов (например, гидратов).
Примеры получение кристаллических структур
Пример 1. Получение (S)-Пропиленгликоля ((S)-PG) структуры - формы SC-3 - формулы Ia.
1)4 -4.5 ЭКВ, NaOH (1N раствор)
4-4.5 экв.
МаО Ас метанол
1) изопропил ацетат, i3KB.(S)-PG
2) циклогексан соединение а соединение j
1а
Соединение А может быть получено, как описано в примере 1, части Е US 6515117.
Стеклянный реактор на 10 л, оборудованный термопарой и вводом для азота, промывают МеОН (1.25 л), деминерализованной водой (3.6 л) и затем 50%-ным водным раствором NaOH (205.9 мл, 3.899 моля). Остаточный раствор NaOH в градуированном цилиндре помещают с водой (94 мл) в реактор. Добавляют соединение А (503.11 г, 0.872 моля) и смесь размешивают и нагревают до температуры ~68°С в течение более чем 1.5 ч. Через 1 ч температуру бани с циркуляцией понижают от 80 до 70°С; внутренняя температура стала 65°С. После в общей сложности 3 ч ВЭЖХ1 обозначает завершение реакции, соединение I АР ~99.5. После того как смесь была охлаждена до температуры 25°С, добавляют изопропилацетат (2.5 л). Смесь размешивают в течение 10 мин, затем водный слой отделяют (pH 12.5) и органический слой промывают водой (1 л). В течение этой промывки pH двухфазной системы регулируют до 6.0 конц. HCl (5.0 мл) и затем водный слой отделяют2. Органический слой собирают в отдельном сосуде. Реактор промывают водой (2 л), МеОН (2 л) и продувают азотом. Влажный раствор соединения В добавляют в реактор и вводят (S)-пропиленгликоль ((S)-PG) (67.03 г, 0.872 моля). Необязательно на данной стадии могут быть добавлены затравочные кристаллы (S)-PG Ia. Мгновенная кристаллизация позволяет получить сгущенную суспензию. После перемешивания в течение 1 ч быстро добавляют циклогек- 20 042128 сан (2.5 л) в течение 10 мин и перемешивание продолжают в течение 21 ч. Продукт фильтруют через фильтровальную бумагу (Whatman #5, воронка Бюхнера с диаметром 24). Фильтрация осуществляется быстро и занимает приблизительно 15 мин. Отфильтрованный осадок промывают смесью (1:1) МТВЕ/циклогексан (2x1 л) и сушат под вакуумом в течение 0.5 ч. Твердое вещество помещают на тарелку из пирекса и сушат под вакуумом (25 мм рт.ст.) в сушильном шкафу при температуре 25-30°С в течение двух дней, пока водный анализ KF не будет соответствовать моногидрату (3.6 вес.%). Получают продукт (S)-PG Ia (0.425 кг, выход 97%) в виде белоснежного твердого вещества, ВЭЖХ3 АР 99.7.
Затравочные кристаллы могут быть получены растворением соединения I в растворителе, таком как МТВЕ, обработкой получающегося раствора с (S)-пропиленгликолем и осуществлением процесса, как описано выше, без использования затравки.
1 ВЭЖХ. Колонка: YMC ODS-A (С-18) S3, 4.6x50 мм. Растворитель А: 0.2% вод. раствор Н3РО4. Растворитель В: 90% CH3CN/10% Н2О Исходное %В=0, конечное %В=100 Градиент времени 8 мин; время удерживания 3 мин. Интегрированное время остановки 11.0 мин. Расход 2.5 мл/мин. Длина волны УФ 220 нм.
2 Была осуществлена нейтрализация перед фазовым разделением, чтобы предотвратить загрязнение продукта с NaOH. (S)-PG структура, полученная без нейтрализации, была немного основной [pH 8.3 суспензии, диспергированной с помощью ультразвука в воде (~20 мг/мл)].
3 ВЭЖХ метод. Мобильная Фаза А: 0.05% TFA в Н2О. Мобильная Фаза В: TFA: 0.05% в CAN. Колонка: YMC Hydrosphere 4.6x150 (3 мк). Градиент: 30-90% В в течение 45 мин, удерживание 5 мин; обратно к 30% В и повторное уравновешивание в течение 10 мин. Длина волны: 220 нм. Объем инъекции: 10 мкл. Температура: окружающей среды.
Пример 1A. (S)-Пропиленгликоль ((S)-PG) структура - форма SC-3 - формула Ia.
NX X/
AcOv ^OAc
OAc
Соединение A
CjsH^CIO.e точная масса: stb.ib Мол. масса: 577.02 С, Ы.36; H. 5,7В; Cl, 6.15; О,
1) нейтрализация яо pH 0 - 7.5 с использованием 1N уксусной кислоты изавропип ацетат
3) (5Н+)’1>2 WonaHjwn (1 экв.)
4) ЦИЙПОГфКСВН
Процедура.
г Соединения А загружают в реактор при температуре и давлении окружающей среды. В реактор добавляют 30 мл метанола и 49.75 мл 3H NaOH и реакционную смесь нагревают до температуры 80°С или кипятят с обратным холодильником и выдерживают приблизительно 2-3 ч для завершения реакции <0.5 АР. Загрузку охлаждают до температуры 20°С и нейтрализуют до pH 6.0-7.5 с использованием конц. HCl или 1Н уксусной кислоты (требуется ~1 мл/гм загрузки).
Экстракция.
Продукт экстрагируют из реакционной смеси 100 мл изопропилацетата, водную фазу отделяют и органическую фазу промывают водой до удельной электропроводности <10 мС (~4 мл/гм загрузки). Водную фазу отделяют. Кристаллизация 2.8 г (1.05 экв.) (S)-(+)-1,2-Пропандиола добавляют к реакционной смеси. В загрузку добавляют затравочные кристаллы 0.1 г соединения I. Добавляют 160 мл циклогексана и загрузку охлаждают от комнатной температуры до температуры 5°С. Загрузку перемешивают от комнатной температуры до температуры 5°С по крайней мере в течение 1 ч до выделения.
Выделение и сушка.
Каждый образец выделенного осадка промывают смесью 50/50 по объему изопропилацетат/циклогексан. Осадок сушат при температуре 30°С в вакуумном сушильном шкафу под глубоким вакуумом. Осадок высушен, когда KF=3.6-4.1%. Выход=84% (без учета погрешностей). Характерная чистота=99.81 АР. Характерное содержание PG=15.1-15.8% посредством ГХ.
- 21 042128
Пример 2.
Получение структуры (R)-пропиленгликоля Ib.
(К)-пропиленгликоль Ib
Сруктура (R)-пропиленгликоля была получена с использованием аналогичного способа, описанного выше для структуры (S)-пропиленгликоля Ia (пример 1), за исключением того что (R)-пропиленгликоль используют вместо (S)-пропиленгликоля.
Пример 3. Получение Моно-EtOH-Дигидрата (структура этанола или EtOH) - форма SA-1 - формула Ic.
Соединение А (1.0 г) растворяют в EtOH (3.0 мл) нагреванием до кипения и раствор разбавляют водой (7 мл). Добавляют EtOH на 1 мл и смесь разделяют на три части для кристаллизации при температурах 20, 5 и -20°С. После охлаждения в интервале температур от -10 до -20°С образуются кристаллы, которые имеют Т.пл. 40-41°С.
Примеры 4 и 5. Получение структуры этиленгликоля формы SB-1 и SB-2-формул Id и Ie соответственно.
• 2Н2О ld (форма S В-1) |е (форма SB-2)
Этиленгликоль
Чтобы получить полиморфную форму кристалла дигидрата этиленгликоля формы SB-1 Id, соединение А (0.5 г) растворяют в водном растворе этиленгликоля (0.3 мл воды:0.5 мл этиленгликоля) нагреванием при температуре 45°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют затравку SB-1 (10 мг). Реакционную смесь размешивают в течение 16 ч, обеспечивая белое кристаллическое твердое вещество. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Для получения полиморфной формы затравочных кристаллов дигидрата этиленгликоля SB-1 Id соединение А растворяют в водном растворе этиленгликоля, кристаллическую форму (S)-пропиленгликоля SC-3 Ia добавляют, чтобы получить кристаллическую форму дигидрата этиленгликоля SB-1 Id (пример 4). Указанные кристаллы отфильтровывают и промывают избытком воды.
Чтобы получить полиморфную форму дигидрата этиленгликоля кристаллической формы SB-2 Ie (пример 5), соединение А растворяют в водном растворе этиленгликоля нагреванием. После охлаждения добавляют затравку кристаллической формы моно-EtOH-дигидрата SA-1, Ic, чтобы получить кристаллическую форму дигидрата этиленгликоля SB-2 Ie (пример 5). Указанные кристаллы отфильтровывают и промывают избытком воды.
1H ЯМР для форм SB-1 и SB-2:
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 1.29 (т, 3H, J=6.98 Гц, -CH3), 3.15 (м, 4Н,), 3.33 (уш. с, 6Н, -СН2), 3.42 (м, 3H), 3.6 (уш. дд, J=11.4 Гц, 1Н), 3.9 (уш. м, 5Н, H-I, -2СН2), 4.43 (т, 1H, J=7.4 Гц, ОН), 4.86 (д, 1H,
- 22 042128
J=2.4, ОН), 4.95 (к, 1H, -ОН), 6.82 (д, 2Н, J=11.47 Гц, Ar-Н), 7.8 (д, 2Н, J=11.4 Гц, Ar-Н), 7.22 (дд, 1Н,
J=2.5 Гц, J=11.4 Гц, Ar-Н), 7.35 (т, 2Н, J=10.96, Ar-Н;
13С ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09,
125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48, 154.70.
Пример 6. Получение сольвата (S)-PG формы SC-3 Ia.
кристаллический ta
К ацетонитрилу (12 мл) при температуре бани 8-10°С в атмосфере азота загружают диэтилэтерат трифторида бора (2.3 мл, 18.4 ммолей) и воду (0.82 мл, 4.6 ммолей). После выдерживания вышеупомянутой смеси в течение приблизительно 1 ч добавляют триэтилсилан (3 мл, 18.4 ммолей). Полученную смесь выдерживают в течение приблизительно 1 ч и затем добавляют соединение В (полученное, как описано в примере 17) в 10 мл ацетонитрила. Загрузку выдерживают при температуре 5-10°С. При завершении реакции, как определяется ВЭЖХ, реакционную смесь гасят водным ацетатом аммония (24 мл; 85 г) в 200 мл воды. Фазы разделяют и органическую фазу, обогащенную продуктом, сушат над сульфатом натрия. Органическую фазу, обогащенную продуктом, концентрируют при пониженном давлении.
Воду (13 мг, 0.7 ммолей, в расчете на 0.3 г сырого соединения В в загрузке), (S)-пропиленгликоль (56 мг, 0.7 ммолей), метил-трет-бутиловый эфир (5 мл, ~17 мл/г соединения В в загрузке), затравку соединения Ia (~20 мг) смешивают и выдерживают в течение 1 ч до образования суспензии кристаллов. Добавляют циклогексан (10 мл, 33 мл/г соединения В (загрузка)). Кристаллический продукт (Ia) выделяют фильтрацией (4-5%) и сушат в вакууме при температуре 20-25°С.
Пример 7. Получение кристаллического сольвата МеОН Ig.
Кристаллы метанольного сольвата Ig получают растворением чистого соединения В в метаноле и перемешиванием при комнатной температуре. Белая суспензия образуется после нескольких дней и как обнаруживают, является кристаллическим метанольным сольватом Ig.
Таким образом, полученный кристаллический di-MeOH сольват Ig может использоваться вместо соединения В в получении кристаллического соединения Ia, как описано в примере 6.
Пример 8. Получение кристаллического Di-MeOH сольвата Ig из неочищенного соединения В в смеси 80/20 метанол/толуол с использованием затравки.
г соединения В (ВЭЖХ АР приблизительно 80%) растворяют в 15 мл смеси 80/20 метанол/толуол.
Добавляют затравочные кристаллы (приблизительно 1% от исходного соединения В) соединения Ig и смесь охлаждают, чтобы получить суспензию, содержащую кристаллы.
- 23 042128
Суспензию размешивают в течение 6 ч перед выделением.
Влажный осадок, как было обнаружено, является кристаллическим метанольным сольватом If, но теряет кристалличность, если оставлен открытым в течение нескольких часов.
Пример 9. Получение кристаллического сольвата Di-MeOH Ig из неочищенного соединения В в смеси метанол/толуол/гептан с использованием затравки.
2.5 г соединения В (91.5%) добавляют в сцинтилляционный флакон с магнитной мешалкой.
Добавляют 4 мл толуола, чтобы растворить соединение Ia.
Добавляют 2 мл метанола. Затем добавляют затравочные кристаллы соединения Ig (приблизительно 1%).
Добавляют 4 мл гетана в течение 30 мин и смесь размешивают в течение 12 ч. Влажный осадок выделяют на воронке Бюхнера. Влажный осадок, как обнаруживают, является кристаллическим метанольным сольватом Ig. Его сушат под вакуумом при температуре 30°С. Полученный порошок теряет кристалличность.
Выход=1.7 г=74.5% (без учета погрешности).
Исследование рентгенограммы XRD кристаллов: фиг. 10.
Таким образом, образованный кристаллический сольват МеОН Ig может использоваться вместо соединения В в получении кристаллического соединения Ia, как описано в примере 6.
Пример 10. Получение кристаллического сольвата 1,4-бутиндиола If из соединения В в смеси толуол/этилацетат с использованием затравки.
Сольват 1,4-бутиндиола может быть кристаллизован в алкилацетате (например, этил-, пропил- или бутилацетате), спирте (например, изопропаноле, бутаноле) или даже в воде. Толуол и гептан действуют как антирастворители, когда кристаллизуются в алкилацетате.
г (90.3 вес.%) соединения В растворяют в 675 мл толуола. Раствор нагревают до температуры 60°С и добавляют 75 мл этилацетата. Добавляют 1.5 экв. 2-бутин-1,4-диола (=13.3 г) и смесь выдерживают при температуре 60°С до тех пор, пока бутиндиол не растворится. Раствор охлаждают до температуры 55°С и добавляют 0.1% затравки (50 мг) соединения 1,4-бутиндиола If. Смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 55°С. Соединение If начинает кристаллизоваться. Смесь охлаждают до температуры 25°С в течение 6 ч. Полученную суспензию размешивают в течение 3 ч перед выделением (концентрация маточного раствора составляет <3 мг/мл), отфильтровывают и промывают 180 мл толуола+20 мл этилацетата и сушат под вакуумом при температуре 45°С, чтобы получить кристаллы сольвата 1,4-бутиндиола If.
ВЭЖХ АР=99.5%. Активность=80.7 вес.% (рассчитанная активность=83.6% для сольвата 1:1). Выход=95%.
Пример 11. Получение кристаллического сольвата 1,4-бутиндиола If из соединения В в смеси бутилацетат/гептан.
0.5 г соединения В (91 вес.%) растворяют в 3.5 мл бутилацетата+3.5 мл гептана при температуре 60°С. Добавляют 1.5 экв. 2-бутин-1,4-диола и смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную суспензию размешивают в течение 12 ч, фильтруют, промывают 1 мл смеси 1:1 бутилацетат:гептан и сушат под вакуумом при температуре 50°С, чтобы получить кристаллы сольвата 1,4-бутиндиола If. Активность=85.1%. Выход=90%.
Сольват 1,4-бутиндиола If может использоваться вместо соединения В при использовании кислоты Льюиса BF3-2CH3COOH вместо BF3OEt2, чтобы получить кристаллическое соединение Ia.
Пример 12. Получение кристаллического комплекса 1:2 с L-пролином - структура Ih, форма 3.
Раствор L-пролина (11.5 г, 100 ммолей) в 10 мл воды нагревают до температуры 80°С и добавляют 100 мл изопропилового спирта. К быстро размешиваемому раствору L-пролина добавляют раствор соединения I при комнатной температуре (21.4 г, 50 ммолей) в 100 мл изопропанола. Образуются твердые частицы и раствор медленно охлаждают до комнатной температуры. Раствор отфильтровывают и полученные твердые частицы промывают изопропанолом, затем гексаном. Твердые частицы сушат в вакуумсушильном шкафу, чтобы получить 30.4 г белого твердого вещества, содержащего соединение I в виде кристаллического комплекса 1:2 с L-пролином (структура Ih, форма 3).
- 24 042128
Пример 13. Получение кристаллического комплекса 1:1 с L-пролином - структура В, форма 6.
Кристаллический Комплекс 11
Раствор L-пролина (0.23 г, 0.2 ммолей) в 1.1 мл 90%-ной смеси этанол/вода быстро нагревают до температуры кипения и добавляют раствор соединения I (0.4 г, 1 ммолей) в 4 мл этанола. Полученный раствор охлаждают до температуры -20°С в течение 2 ч, в течение которых образуются твердые частицы. Раствор хранят при комнатной температуре в течение 2 дней. Сосуд центрифугируют и супернатант удаляют. Остающиеся твердые частицы промывают в 1 мл МТВЕ и твердые частицы сушат под вакуумом, чтобы получить 0.025 г белого твердого вещества, содержащего соединение I в кристаллическом комплексе 1:1 с L-пролином (структура Ii, форма 6).
Пример 14. Получение кристаллической формы Н.5-2 L-пролина гемигидрата соединения I структура Ij.
Кристаллический Комплекс |]
Раствор L-пролина (0.23 г, 2 ммолей) и соединение I (4.34 г, 10 ммолей) в 31 мл 97%-ной смеси этанол/вода быстро нагревают до температуры 70°С, чтобы получить прозрачный раствор. Полученный раствор охлаждают до температуры -20°С и добавляют затравочные кристаллы 1:1 комплекса соединения I с L-пролином структуры Ii формы 6. Через 3 дня при температуре -20°С твердые частицы собирают фильтрацией и отфильтрованный осадок промывают холодным (-20°С) этанолом. Полученные твердые частицы суспендируют в 5 мл гептана с последующей фильтрацией и промывкой гептаном, чтобы получить 0.3 г белого твердого вещества. Продукт (0.02 г) затем кристаллизуют из смеси 20/1 EtOH/H2O с медленным испарением растворителя и легким нагреванием/охлаждением, чтобы вырастить большие кристаллы качества, определяемого рентгенографическим методом, содержащие отношение 4 молекулы соединения I, 4 молекулы L-пролина и 2 молекулы воды на элементарную ячейку, гемигидратного комплекса 1:1 с L-пролином (структура Ij форма Н.5-2).
Пример 15. Получение кристаллического комплекса 1:1 с L-фенилаланином - структура Ik, форма 2.
Кристаллический Комплекак
L-фенилаланин (424 мг, 2.56 ммолей) растворяют в 6 мл воды при температуре 80°С. Полученный раствор отфильтровывают и добавляют к раствору этанола (6.5 мл), содержащему 1 г соединения I (2.36 ммолей). Полученный раствор нагревают до температуры 80°С и позволяют медленно охлаждаться до комнатной температуры (образование кристаллов сначала наблюдается при температуре 55°С). Раствор хранят при температуре 4°С. Раствор отфильтровывают и кристаллы промывают 20%-ной смесью вода/этанол, чтобы получить комплекс L-Phe:соединение I. Указанный продукт затем перекристаллизовывают из 10 мл 50%-ной смеси вода/этанол, как указано выше, чтобы получить 910 мг белого твердого вещества, идентифицированного как комплекс 1:1.3 соединения I с L-Phe (64%) структуры Ik, формы 2, как определено с помощью интегрирования 1H ЯМР.
- 25 042128
Пример 16. Получение соединения If с помощью непрерывных реакций литирования и связывания.
Используется схема реакции, подобная той, которая показана на схеме IVA и фиг. 22.
Устанавливают холодильник (-30°С) для реактора литирования 5 (снабженный рубашкой статический смеситель 5).
Устанавливают холодильник (-30°С) для реактора связывания 22 (снабженный рубашкой статический смеситель 22) и теплообменник предварительного охлаждения (не показан на фиг. 22) для смеси подачи соединение D/толуол.
Непрерывное литирование.
Два потока подачи смесь E/THF/толуол (2.74 мл/мин) и Q, а именно n-BuLi в гексане (0.41 мл/мин), смешивают и объединяют с помощью снабженного рубашкой статического смесителя 5 (-30°С).
Перед перекачкой потока подачи D/толуол, толуол (2.96 мл/мин) направляют в систему в виде свежего потока для поддержания расхода общего потока постоянным при 6.1 мл/мин.
Образцы на выходе статического смесителя литирования 5 собирают для анализа ВЭЖХ. Образцы берут прежде (а) начала реакции связывания и (b) после сбора реакционной смеси в реакторе MSA-MeOH.
Непрерывная реакция связывания.
Поток подачи D/толуол (2.96 мл/мин) предварительно охлаждают с помощью теплообменника пе ред смешиванием с потоком литирования.
Эти два потока, а именно G и D смешивают и объединяют в снабженном рубашкой статическом смесителе 22 (между -24 и -30°С).
Поток реакции является желтоватым по цвету.
Образцы собирают на выходе смесителя 22 для анализа ВЭЖХ.
Образцы берут до и после сбора в реакторе MSA-MeOH 25.
Метилгликозидирование.
Поток реакции связывания 24 направляют в реактор 25 на 500 мл, содержащий MSA и метанол или смесь HCl/МеОН при температуре <-10°С при перемешивании.
После окончания сбора реакционную смесь хранят при температуре <-10°С при перемешивании в течение следующего часа.
Реакционную смесь нагревают до температуры 35°С. Реакцию считают завершенной (приблизительно 6 ч) тогда, когда анализ ВЭЖХ покажет, что RAP десилилированного гемикеталя Н'<0.3%. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20°С) и реакционную смесь выдерживают в течение 16 ч, чтобы получить соединение В.
Образование кристаллов If.
Соединение В кристаллизуют с 2-бутин-1,4-диолом (J) в смеси толуол/EtOAc, чтобы получить кристаллы If.
- 26 042128
Пример 17. Получение промежуточного продукта А.
Твердое соединение If (50.0 г), твердый DMAP (1.2 г), жидкий ацетонитрил (450 мл) и жидкий уксусный ангидрид (63 мл) загружают в реактор в виде сосуда на 250 мл.
Загрузку (77°С) нагревают и выдерживают до завершения реакции.
Загрузку охлаждают (5°С).
Триэтилсилан (72 мл) и комплекс уксусной кислоты и трифторида бора (63 мл) загружают в реактор.
После завершения реакции добавляют ацетон (36 мл).
Загрузку (21°С) нагревают и выдерживают, пока не израсходуется триэтилсилан.
Водный раствор NH4OAc (33 вес.%, 450 мл) добавляют и загрузку перемешивают, позволяя расслоиться на верхнюю и нижнюю фазы, которые образуются.
Загрузочный объем продукта в богатой верхней фазе восстанавливают отгонкой ацетонитрила при минимальном перемешивании. Этанол SDA3A (1 л) загружают при повышенной температуре (>60°С).
Продукт кристаллизуют охлаждением или охлаждением с добавлением затравки (5 вес.%, в расчете на соединение If влажного измельчения, измельчения в струе азота или предыдущей загрузки). Продукт обычно выделяют с выходом >75%.
Продукт перекристаллизовывают в виде влажного или сухого осадка из этанола SDA3A.
Исследование кристаллических структур.
Кристаллические структуры, эквивалентные кристаллическим структурам, описанным ниже и заявленным в настоящей заявке, могут демонстрировать подобные, но все же неидентичные, аналитические характеристики в пределах приемлемого диапазона погрешности в зависимости от испытательных условий, чистоты, оборудования и других обычных переменных, известных квалифицированным в данной области специалистам.
Соответственно будет очевидно квалифицированным в данной технологии специалистам, что могут быть сделаны различные модификации и изменения в настоящем изобретении, не отступая от объема и сущности изобретения. Другие воплощения изобретения будут очевидны квалифицированным в технологии специалистам из соображения описания и практики изобретения, раскрытого в настоящей заявке. Указано, что описание и примеры необходимо рассматривать в качестве образца, но не ограничивая объем изобретения. Дифракция рентгеновских лучей на порошке
Квалифицированный в данной области специалист оценит, что дифракционная рентгенограмма может быть получена с погрешностью измерения, которая зависит от используемых условий измерения. В частности, общеизвестно, что интенсивность на дифракционной рентгенограмме на порошке может колебаться в зависимости от используемых условий измерения. Должно далее быть понятно, что относительные интенсивности могут также изменяться в зависимости от экспериментальных условий и, соответственно, точный порядок интенсивности не должен быть принят во внимание. Дополнительно погрешность измерения угла дифракции для обычной дифракционной рентгенограммы на порошке составляет обычно приблизительно 5% или меньше и такая степень погрешности измерения должна быть принята во внимание, как имеющая отношение к вышеупомянутым углам дифракции. Следовательно, должно быть понятно, что кристаллические структуры настоящего изобретения не ограничиваются кристаллическими структурами, которые обеспечиваются дифракционными рентгенограммами на порошке, полностью идентичными дифракционным рентгенограммам на порошке, изображенным в приложенных фигурах, раскрытых в настоящей заявке. Любые кристаллические структуры, которые обеспечиваются дифракционными рентгенограммами на порошке, в основном идентичными раскрытым в приложенных фигурах, находятся в объеме настоящего изобретения. Способность устанавливать реальные тождества дифракционных рентгенограмм на порошке находится в пределах навыков квалифицированных в данной области специалистов.
(S)-PG (форма SC-3), Ia, (R)-PG Ib, сольват 1,4-бутиндиола If и сольват диметанола Ig, гемигидрат комплекса 1:1 L-пролина Ij (H.5-2), комплекс 1:2 L-пролина Ih и комплекс 1:1 L-пролина структуры В.
Приблизительно 200 мг помещают в образцедержатель прибора Philips для рентгеновского анализа (PXRD). Образец был перемещен в ячейку Philips MPD (45 KB, 40 мА, Cu Ka1). Данные собирают при комнатной температуре при 2-32 2-тета (способ непрерывного сканирования, частота сканирования 0.03 градус/с, щели автодивергенции и антирассеяния, приемная получая щель: 0.2 мм, вращатель образца: ON).
Рентгенограммы на порошке для структур (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib) проиллюстрированы на фиг. 1 и 2
- 27 042128 соответственно. Рентгенограммы на порошке для сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig проиллюстрированы на фиг. 9 и 10 соответственно. Рентгенограммы на порошке для структур комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1: 1 L-пролина Ii и комплекса 1: 1 гемигидрата L-пролина Ij проиллюстрированы на фиг. 13, 14 и 15 соответственно. Выбранные положения дифракционных пиков (градусы 2θ±0.2) для (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij (Н.5-2), комплекса 1:2 L-пролина Ih и комплекса 1:1 L-пролина Ii показаны в табл. 1, приведенной ниже. Характерные положения дифракционного пика (градусы 2θ±0.1) при КТ являются основанными на рентгенограмме высокого качества, снятой с помощью дифрактометра (CuKa) с вращающимся капилляром с 2θ, калиброванным Национальным Институтом Стандартов и Методологии Технологии и других пригодных стандартов, известных квалифицированным в данной области специалистам. Относительные интенсивности, однако, могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла.
Таблица 1
Выбранные пики PXRD (2θ±0.2°)
(S)-PG(Ia) | (R)-PG(Ib) | Н.5-2, 1:1 L-пролин (гемигидрат) (Ij) | N-1, 1:2 L-пролин (Ih) | N-1 1:1 L-пролин (h) |
3.8 | 3.9 | 3.9 | 3.3 | 3.9 |
7.6 | 8.0 | 8.8 | 6.5 | 9.5 |
8.1 | 8.7 | 15.5 | 8.6 | 15.4 |
8.7 | 15.3 | 15.8 | 15.7 | 15.7 |
15.2 | 15.6 | 16.5 | 16.4 | 15.9 |
15.7 | 17.2 | 17.8 | 17.2 | 17.5 |
17.1 | 19.2 | 19.4 | 18.9 | 18.7 |
18.9 | 19.9 | 19.7 | 19.8 | 19.7 |
20.1 | 20.3 | 20.8 | 20.2 | 20.3 |
Ядерный магнитный резонанс в твердой фазе.
Структуры (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig охарактеризованы методами ЯМР в твердой фазе.
Все измерения ЯМР С-13 в твердой фазе были сделаны на приборе Bruker DSX-400 спектрометром ЯМР 400 МГц. Спектры с высоким разрешением получают, используя мощное протонное расщепление, импульсного режима ТРРМ и поперечную поляризацию линейно нарастающей амплитуды (RAMP-CP) с магическим углом вращения (MAS) при приблизительно 12 кГц ((А.Е. Bennett et al., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951; G. Metz, X. Wu, S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227). Приблизительно 70 мг образца, помещенного в контейнер с ротором из двуокиси циркония, использовалось для каждого эксперимента. Химические сдвиги (δ) были отнесены к внешнему адамантану с высокочастотным резонансом, установленным до 38.56 част. на млн (W.L. Earl, D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).
Полученный 13С ЯМР CPMAS спектр для структуры (S)-PG и (R)-PG показан на фиг. 3 и 4 соответственно.
Основные резонансные пики для спектра углерода в твердой фазе (S)-PG и (R)-PG упомянуты ниже в табл. 1A и 2 и для сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig упомянуты ниже в табл. 2А и 2В соответственно. Кристаллические структуры, демонстрирующие в основном аналогичные положения пиков 13С ЯМР, где в основном аналогичный означает от 10 до 15% безразмерного значения, как считается, находятся в рамках настоящего изобретения (т.е. эквиваленты к структурам, проиллюстрированным ниже).
Таблица 1А Положения пика протонного ЯМР для сольвата (S)-Пропиленгликоля Ia
1H ЯМР (400 М Гц, d6-DMSO) δ 1.00 (д, 3H, J=6.25 Гц, PG-CH3), 1.29 (т, 3H, J=6.98 Гц, -CH2CH3), 3.0-3.30 (м, 4Н, Н2, Н3, Н4, Н-5), 3.43 (м, 1H, Н-6а), 3.53 (м, 1Н), 3.69 (уш. дд, Н, J=4.4 Гц, Н^), 3.9-4.1 (м, 5Н, H-I, -СН2, -СН), 4.38 (д, 1Н, J=4.5 Гц, ОН), 4.44 (дт, 2Н, J=2.2 Гц, J=5.7 Гц), 4.82 (д, 1H, J=5.7 Гц, -ОН), 4.94 и 4.95 (2д, 2Н, 2-ОН), 6.82 (д, 2Н, J=8.6 Гц, Ar-Н), 7.09 (д, 2Н, J=8.6 Гц, Ar-Н), 7.22 (дд, 1Н, J=1.97 Гц, 8.25 Гц, Ar-Н), 7.31 (уш. д, 1H, 1.9 Гц, Ar-Н), 7.36 (д, 1Н, J=8.2 Гц, Ar-Н).
- 28 042128
Таблица 2 Положения пика SSNMR/δ (в част. на млн) относительно TMS (тетраметилсилан)
(S)-PG | (R)-PG |
δ/част. | δ/част. |
на млн | на млн |
16.2 | 15.8 |
17.6 | 17.6 |
39.3 | 39.0 |
60.9 | 60.9 |
63.3 | 63.2 |
69.8 | 67.4 |
76.9 | 69.7 |
78.7 | 77.3 |
79.4 | 79.2 |
113.8 | 79.8 |
123.6 | 113.3 |
129.3 | 123.6 |
130.5 | 129.0 |
132.0 | 130.4 |
135.7 | 132.0 |
139.1 | 135.6 |
158.0 | 139.2 |
157.9 |
Указанные данные точно действительны для спектрофотометра на 400 М Гц.
Таблица 2А
Положения пика протонного ЯМР для сольвата 1,4-бутиндиола If
1H ЯМР (400 М Гц, CDCl3) δ 1.33 (т, 3H, J=7.1 Гц, -CH3), 2.90 (с, 2Н, -СН2), 3.39 (с, 9Н, -OCH3), 3.4-3.65 (м, 3H), 3.81 (уш. м, 2Н), 3.91 (q, 2H, J =7.1 Гц, -СН2), 3.97 (м, 1H), 6.73 (д, 1Н, J=8.6 Гц, Ar-Н), 7.02 (д, 2Н, J=8.4 Гц, Ar-Н), 7.25 (с, 2Н, Ar-Н), 7.34 (с, 1H, Ar-Н);
13С (CDCl3) δ 14,78, 38.43, 49.14, 50.57, 61.84, 63.34, 69.98, 72.53, 74.63, 100.95, 114.36, (2), 126.64, 129.19, 129.59, 129.71, 131.38, 134.30, 136.61, 138.50, 157.27. Т.Пл. 103.08°С.
Таблица 2В Положения пика протонного ЯМР для сольвата диметанола Ig
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) δ 1.26 (т, 3H, J=7.1 Гц, -СН3), 2.38-2.54 (м, 1Н), 2.5 (с, 2Н, -СН2), 3.2 (м, 1Н), 3.35 (м, 3H, -OCH3), 3.16-3.39 (м, 1H, Н-6), 3.41-3.42 (м, 1Н, Н-6), 3.9 (кв, 2Н, J=7.2 Гц, СН2), 4.05 (д, 4Н, -СН2), 4.52 (т, 1Н), 4.75 (м, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 5.23 (т, 2Н), 6.82 (д, 2Н, J =8.6 Гц, Ar-Н), 7.07 (д, 2Н, J=8.6 Гц, Ar-Н) 7.4 (с, 2Н, Ar-Н), 7.50 (с, 1H, Ar-Н);
13С (CDCl3) δ 14.69, 48.28, 49.02, 60.81, 62.84, 70.05, 74.02, 76.81, 83.97, 100.64, 114.23, 127.40, 128.2, 129.44, 131.2, 131.4, 132.45, 137.38, 138.57, 156.84.
Элементный анализ.
Расчетный для C26H33ClO9: Расч. С 59.48, Н6.34, Cl 6.75; найдено С 59.35, Н5.97, Cl 6.19.
Термогравиметрический анализ.
Эксперименты термогравиметрического анализа (TGA) были выполнены на приборе ТА Instruments™ модели Q500. Образец (приблизительно 10-30 мг) помещают в платиновый резервуар, предварительно измеренный. Вес образца измеряют точно и регистрируют до тысячной миллиграмма с помощью прибора. Печь продувают азотом при 100 мл/мин. Данные собирают между комнатной температурой и 300°С при скорости нагревания 10°С/мин.
Диаграммы TGA для структур (S)-PG Ia и (R)-PG Ib показаны на фиг. 5 и 6 соответственно. Потери веса соответствуют одному молю воды и одному молю пропиленгликоля на моль проанализированной структуры.
Диаграммы TGA для структур комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij показаны на фиг. 16, 17 и 18 соответственно. Потери веса соответствуют одному молю воды и одному молю L-пролина на моль проанализированной структуры.
Дифференциальная сканирующая калориметрия.
Температурный режим твердого состояния структур (S)-PG Ia, (R)-PG Ib, сольвата 1,4-бутиндиола If, сольвата диметанола Ig, комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij был исследован с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Диаграммы DSC для структур (S)-PG Ia и (R)-PG Ib показаны на фиг. 7 и 8 соответственно. Диаграммы DSC для структур сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig показаны на фиг. 11 и 12 соответственно. Кривые DSC для структур комплекса 1:2 L-пролина Ih, комлекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij показаны на фиг. 19, 20 и 21 соответственно.
Эксперименты дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) были выполнены на приборе
- 29 042128
ТА Instruments™ модели Q1000. Образец (приблизительно 2-6 мг) взвешивают в алюминиевом резервуаре и взвешивают точно до одной сотой миллиграмма и направляют на DSC. Прибор продувают азотом при 50 мл/мин. Данные собирают между комнатной температурой и 300°С при скорости нагревания
10°С/мин. График сделан с эндотермическими пиками, направленными вниз.
Специалисту, квалифицированному в данной области, будет понятно, что при измерении DSC есть определенная термодинамическая степень изменчивости в фактическом действительном масштабе измерений и пиковых температурах в зависимости от скорости нагревания, кристаллической формы и чистоты и других параметров измерения.
Рентгенографический анализ монокристалла.
Монокристалл для структуры (S)-PG Ia и для структур сольвата 1,4-бутиндиола If, сольвата диметанола Ig, комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1: 1 L-пролина Ii и комплекса 1: 1 гемигидрата L-пролина Ij получают и исследуют посредством дифракции рентгеновских лучей.
Данные собирают на дифрактометре серии Bruker-Nonius CAD4 (BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA). Параметры элементарной ячейки получают посредством анализа методом наименьших квадратов экспериментальных значений параметров дифрактометра при 25 отражениях под большими углами. Интенсивности были измерены с использованием CuKa излучения (λ=1.5418 А) при постоянной температуре с θ-2θ различными методиками сканирования и были скорректированы только для факторов поляризации Лоренца. Фоновые индексы собирают при крайних наблюдаемых значениях в течение половины времени сканирования. Поочередно данные монокристалла собирают на приборе Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 system используя CuKa излучение (λ=1.5418Α). Индексирование и проведение измерений данных интенсивности были выполнены с программным обеспечением HKL2000 (Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) в Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), vol. 276, p. 307-326) с пакетом программ (Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998).
Если указано, то кристаллы охлаждают в холодном потоке криосистемы Oxford cryo system во время сбора данных. (Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier и A.M. Glazer, J. Appl. Cryst, 1986, 19, 105).
Структуры решены прямыми методами и уточнялись на основе наблюдаемых отражений с использованием или пакета программ SDP (SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716 Scattering factors, including/'and/, in the SDP software were taken from the International Tables for Crystallography, Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; vol. IV, tables 2.2A and 2.3.1) с незначительными изменениями, или пакета программ по кристаллографии MAXUS (maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, CJ. Gilmore, С Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data).
Полученные атомные параметры (координаты и температурные коэффициенты) уточнены с помощью метода наименьших квадратов с полной матрицей. Функция, минимизированная при уточнении, была
Σ\ν(|Ρ0| - |FC|)2 б,
R определен как
Σ||Ρ0| - |Ρα||/Σ|Ρ0| , где
Rw = pw(|F0| - |Fc|)2/Lw|F0|2] 1/2 , где w - соответствующая весовая функция, основанная на погрешностях в наблюдаемых интенсивностях.
Различные диаграммы исследованы на всех стадиях уточнения. Водороды введены в теоретических положениях с изотропными температурными коэффициентами, но водородные параметры не были изменены.
Параметры элементарной ячейки для структуры (S)-PG формы Ia, SC-3 упомянуты ниже в табл. 3. Как используется в настоящей заявке, параметр элементарной ячейки молекулы/на ячейку относится к количеству молекул соединения в элементарной ячейке.
Таблица 3
Данные элементарной ячейки для (S)-PG (Ia)
Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.
Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.
Vm=V (элементарная ячейка)/(Z молекул препарата на ячейку).
R=остаточный индекс (I>2сигма(I)).
D расч=вычисленная плотность кристалла.
SG=пространственная группа.
- 30 042128
Табл. 4, приведенная ниже, формулирует позиционные параметры для структуры (S)-PG Ia при температуре 25°С.
Таблица 4
Позиционные параметры для (S)-PG при Т=25°С
Атом | X | Y | Z |
CL | 0.7313 | 0.4674 | -0.2101 |
05 | 0.8119 | 0.5766 | -0.0701 |
04 | 0.7202 | 0.5458 | 0.0056 |
03 | 0.5115 | 0.3666 | -0.0246 |
06 | 0.9646 | 0.2671 | -0.0316 |
02 | 0.4895 | 0.5889 | -0.0811 |
С2 | 0.6024 | 0.5045 | -0.0697 |
С12 | 0.7946 | 0.4228 | -0.1261 |
С5 | 0.8198 | 0.6301 | -0.0398 |
017 | 0.1633 | 0.2154 | -0.2179 |
С8 | 0.6391 | 0.7665 | -0.1320 |
С6 | 0.9425 | 0.5628 | -0.0299 |
сз | 0.5984 | 0.5441 | -0.0373 |
С1 | 0.7059 | 0.6639 | -0.0829 |
С7 | 0.7147 | 0.6097 | -0.1148 |
С4 | 0.7190 | 0.4796 | -0.0240 |
СЮ | 0.7203 | 0.5412 | -0.1732 |
С17 | 0.2586 | 0.3689 | -0.2079 |
С19 | 0.4171 | 0.6835 | -0.2198 |
СИ | 0.7959 | 0.3822 | -0.1562 |
С9 | 0.6397 | 0.7259 | -0.1622 |
С13 | 0.5535 | 0.8771 | -0.1822 |
С14 | 0.4508 | 0.6852 | -0.1907 |
С15 | 0.3841 | 0.5376 | -0.1712 |
С16 | 0.2861 | 0.3765 | -0.1788 |
С20 | 0.1012 | 0.0595 | -0.1979 |
С18 | 0.3232 | 0.5239 | -0.2279 |
С21 | 0.0030 | -0.0944 | -0.2137 |
089 | 0.3708 | 0.0977 | -0.0854 |
088 | 0.1294 | 0.2019 | -0.0742 |
С88 | 0.1652 | -0.0245 | -0.0920 |
С89 | 0.2791 | 0.0335 | -0.1051 |
С87 | 0.0645 | -0.1005 | -0.1124 |
099 | 0.2722 | 0.4482 | -0.0319 |
Н21 | 0.6171 | 0.2877 | -0.0753 |
Н121 | 0.8544 | 0.3092 | -0.1123 |
- 31 042128
Н51 | 0.7993 |
Н81 | 0.5805 |
Н61 | 0.9563 |
Н62 | 1.0096 |
Н31 | 0.5776 |
НИ | 0.6920 |
Н41 | 0.7271 |
Н191 | 0.4656 |
НШ | 0.8552 |
Н131 | 0.5284 |
Н132 | 0.6093 |
Н151 | 0.4086 |
Н161 | 0.2335 |
Н201 | 0.1483 |
Н202 | 0.0535 |
Н181 | 0.2987 |
Н211 | -0.0606 |
Н212 | -0.0562 |
Н213 | 0.0387 |
Н2 | 0.4362 |
НЗ | 0.4297 |
Н4 | 0.7387 |
Н6 | 0.9827 |
Н881 | 0.1809 |
Н891 | 0.2662 |
Н892 | 0.3059 |
Н871 | 0.0875 |
Н872 | -0.0137 |
Н873 | 0.0462 |
Н89 | 0.4203 |
Н88 | 0.0653 |
Н991 | 0.2473 |
Н992 | 0.2108 |
0.8404 | -0.0347 |
0.9176 | -0.1225 |
0.6296 | -0.0070 |
0.6774 | -0.0422 |
0.7529 | -0.0321 |
0.8863 | -0.0793 |
0.2607 | -0.0265 |
0.8069 | -0.2353 |
0.2316 | -0.1658 |
1.0619 | -0.1717 |
0.9308 | -0.2010 |
0.5437 | -0.1488 |
0.2640 | -0.1632 |
-0.1065 | -0.1854 |
0.1811 | -0.1804 |
0.5193 | -0.2503 |
-0.2245 | -0.2014 |
0.0572 | -0.2256 |
-0.2305 | -0.2306 |
0.4237 | -0.0836 |
0.4310 | -0.0299 |
0.3750 | 0.0172 |
0.1877 | -0.0122 |
-0.2154 | -0.0792 |
0.2151 | -0.1200 |
-0.1396 | -0.1196 |
-0.2595 | -0.1270 |
-0.1453 | -0.1008 |
0.0938 | -0.1255 |
-0.0719 | -0.0817 |
0.1382 | -0.0608 |
0.6301 | -0.0234 |
0.3906 | -0.0463 |
Параметры элементарной ячейки для дигидрата моноэтанола (структура этанола или EtOH) формы SA-1, формулы Ic, упомянуты ниже в табл. 5.
Таблица 5
Данные элементарной ячейки для этанола SA-1 (Ic)
Форма | уО | а(А) | Ь(А) | с(А) | а0 | β° | γ° | Ζ' | SG | Vm | R | Dpacn. |
Ic SA-I | -50 | 11.519(1) | 4.799(1) | 22.648(1) | - | 94.58(1) | 1 | P2i | 624 | 1.307 | 0.05 |
Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.
Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.
Vm=V (элементарная ячейка)/(Z молекулы препарата на ячейку).
R=остаточный индекс (I>3 сигма (I)).
D расч.=вычисленная плотность кристалла.
SG=пространственная группа.
В Табл. 6, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для формы SA-1 (дигидрат моноэтанола), Ic при температуре -50°С.
- 32 042128
Таблица 6
Фракционные атомные координаты для
SA-1 при Т =-50°С
Атом | X | Y | Z |
CL | 0.7673 | 0.0854 | -0.4142 |
02 | 0.8652 | 0.6413 | -0.1468 |
05 | 0.8652 | 0.6413 | -0.1468 |
Об | 1.0613 | 0.9910 | -0.0876 |
С2 | 0.6634 | 0.5087 | -0.1420 |
03 | 0.5964 | 0.4528 | -0.0442 |
С1 | 0.7531 | 0.6504 | -0.1782 |
017 | 0.1965 | -0.2110 | -0.3797 |
04 | 0.7928 | 0.7549 | 0.0061 |
С7 | 0.7605 | 0.5175 | -0.2375 |
сз | 0.6679 | 0.6209 | -0.0790 |
С14 | 0.4816 | 0.3213 | -0.3866 |
СЮ | 0.7629 | 0.2551 | -0.3461 |
С13 | 0.5827 | 0.5268 | -0.3868 |
С8 | 0.6801 | 0.5902 | -0.2843 |
С9 | 0.6770 | 0.4593 | -0.3397 |
С6 | 0.9968 | 0.7646 | -0.0652 |
С12 | 0.8423 | 0.3089 | -0.2459 |
С4 | 0.7906 | 0.6184 | -0.0498 |
С5 | 0.8704 | 0.7698 | -0.0896 |
С15 | 0.4335 | 0.2531 | -0.3337 |
СИ | 0.8449 | 0.1815 | -0.3008 |
С17 | 0.2911 | -0.0396 | -0.3851 |
С20 | 0.141 | -0.3384 | -0.4319 |
С19 | 0.4321 | 0.2052 | -0.4377 |
С18 | 0.3377 | 0.0255 | -0.4384 |
С16 | 0.3405 | 0.0751 | -0.3330 |
С21 | 0.0431 | -0.5128 | -0.4132 |
098 | 0.3643 | 0.6071 | -0.0516 |
088 | 0.2324 | -0.2097 | -0.1501 |
С89 | 0.1155 | -0.3014 | -0.2376 |
С88 | 0.2065 | -0.4150 | -0.1969 |
099 | 0.4409 | 0.0604 | -0.1784 |
Н21 | 0.6816 | 0.2833 | -0.1387 |
НИ | 0.7283 | 0.8620 | -01.864 |
Н31 | 0.6356 | 0.8307 | -0.0805 |
Н131 | 0.6184 | 0.5131 | -0.4303 |
Н132 | 0.5505 | 0.7308 | -0.3806 |
Н81 | 0.6182 | 0.7524 | -0.2770 |
Н61 | 1.0365 | 0.5668 | -0.0787 |
Н62 | 1.0037 | 0.7711 | -0.0175 |
Н121 | 0.9040 | 0.2455 | -0.2092 |
Н41 | 0.8196 | 0.4009 | -0.0436 |
Н51 | 0.8385 | 0.9826 | -0.0936 |
Н151 | 0.4692 | 0.3444 | -0.2915 |
НШ | 0.9111 | 0.0214 | -0.3081 |
Н201 | 0.1146 | -0.1875 | -0.4650 |
Н202 | 0.2075 | -0.4764 | -0.4514 |
Н191 | 0.4703 | 0.2491 | -0.4794 |
Н181 | 0.3000 | -0.0606 | -0.4802 |
Н161 | 0.3071 | 0.0128 | -0.2910 |
НЗ | 0.5153 | 0.5297 | -0.0473 |
Н2 | 0.5091 | 0.3623 | -0.1752 |
Н211 | -0.0028 | -0.6153 | -0.4507 |
Н212 | 0.0724 | -0.6675 | -0.3807 |
Н213 | -0.0204 | -0.3772 | -0.3928 |
Н6 | 1.1241 | 0.9168 | -0.1118 |
Н4 | 0.8466 | 0.6527 | 0.0359 |
- 33 042128
Параметры элементарной ячейки для этиленгликоля формы SB-1 формулы Id упомянуты ниже в табл. 7.
Н981 | 0.3836 | 0.7445 | -0.0185 |
Н982 | 0.3063 | 0.4696 | -0.0382 |
Н891 | 0.0626 | -0.4601 | -0.2593 |
Н892 | 0.0592 | -0.1642 | -0.2133 |
Н893 | 0.1534 | -0.1727 | -0.2709 |
Н881 | 0.2834 | -0.4603 | -0.2200 |
Н882 | 0.1765 | -0.6100 | -0.1783 |
Н88 | 0.2806 | -0.2965 | -0.1158 |
Н991 | 0.3630 | -0.0141 | -0.1685 |
Н992 | 0.4889 | -0.1137 | -0.1762 |
Данные элементарной ячейки для EG-SB-1 (Id)
Таблица 7
Форма | у0 | а(А) | Ь(А) | с(А) | а0 | β° | 7° | Ζ' | SG | Vm | R | Орасч. |
Id SB-1 | -50 | 11.593(8) | 4.766(5) | 22.78(3) | - | 93.38(9) | - | 1 | Р21 | 628 | .19 | 1.340 |
Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.
Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.
Vm=V (элементарная ячейка)/(Z молекул препарата на ячейку).
R=остаточный индекс (I>3 сигма (I)).
D расч=вычисленная плотность кристалла.
SG=пространственная группа.
В табл. 8, приведенной ниже, указаны позиционные параметры для формы SB-1 (этиленгликоля) Id при температуре -50°С.
Таблица 8
Фракционные атомные координаты для мы SB-1 при Т=-50°С
Атом | X |
CL | 0.7590 |
05 | 0.8631 |
017 | 0.1901 |
C13 | 0.5791 |
03 | 0.5941 |
СИ | 0.8381 |
04 | 0.7851 |
СЮ | 0.7531 |
02 | 0.5470 |
С18 | 0.3341 |
С14 | 0.4851 |
Cl | 0.7451 |
С12 | 0.8281 |
С5 | 0.8711 |
С19 | 0.4311 |
С17 | 0.2810 |
С4 | 0.7791 |
С7 | 0.7530 |
С8 | 0.6751 |
С9 | 0.6671 |
С2 | 0.6601 |
С15 | 0.4250 |
Y | Z |
0.0820 | -0.4198 |
0.5990 | -0.1537 |
-0.1911 | -0.3791 |
0.5319 | -03885 |
0.4849 | -0.0439 |
0.1410 | -0.3059 |
0.8250 | -0.0026 |
0.2610 | -0.3514 |
0.4971 | -0.1739 |
0.0390 | -0.4399 |
0.3559 | -0.3849 |
0.6551 | -0.1789 |
0.2849 | -0.2539 |
0.7820 | -0.0959 |
0.2230 | -0.4349 |
-0.0380 | -0.3919 |
0.6341 | -0.0569 |
0.4769 | -0.2399 |
0.5781 | -0.2889 |
0.4150 | -0.3429 |
0.4859 | -0.1429 |
0.2791 | -0.3379 |
- 34 042128
С20 | 0.1391 | -0.3181 | -0.4309 |
С21 | 0.0331 | -0.4761 | -0.4109 |
сз | 0.6660 | 0.6460 | -0.0839 |
С16 | 0.3341 | 0.1049 | -0.3399 |
Об | 1.0280 | 0.4331 | -0.0685 |
098 | 0.3689 | 0.6530 | -0.0551 |
099 | 0.4310 | 0.0080 | -0.1639 |
С6 | 0.9880 | 0.6960 | -0.0759 |
088 | 0.1661 | -0.7610 | -0.1669 |
089 | 0.0461 | -0.2291 | -0.2249 |
С88 | 0.1970 | -0.5606 | -0.1946 |
С89 | 0.1423 | -0.4698 | -0.2450 |
Н89 | -0.0093 | -0.1368 | -0.2011 |
Н88 | 0.0999 | -0.9161 | -0.1930 |
Н2 | 0.5081 | 0.3212 | -0.1695 |
НЗ | 0.5158 | 0.5512 | -0.0479 |
Н6 | 1.0592 | 0.3693 | -0.1043 |
Н981 | 0.3142 | 0.5218 | -0.0410 |
Н982 | 0.3908 | 0.7860 | -0.0248 |
Н991 | 0.4708 | -0.1672 | -0.1673 |
Н992 | 0.3887 | 0.0065 | -0.1290 |
Н41 | 0.8040 | 0.4214 | -0.0458 |
Н31 | 0.6366 | 0.8606 | -0.0878 |
Н51 | 0.8478 | 0.9977 | -0.1052 |
Н21 | 0.6886 | 0.2707 | -0.1389 |
НИ | 0.7300 | 0.8758 | -0.1869 |
Н61 | 1.0435 | 0.7903 | -0.1069 |
Н62 | 1.0031 | 0.7943 | -0.0335 |
Н81 | 0.6253 | 0.7679 | -0.2848 |
НШ | 0.8971 | -0.0296 | -0.3127 |
Н121 | 0.8920 | 0.2316 | -0.2193 |
Н151 | 0.4529 | 0.3653 | -0.2956 |
Н161 | 0.2954 | 0.0652 | -0.2987 |
Н181 | 0.3033 | -0.0383 | -0.4826 |
Н191 | 0.4696 | 0.2685 | -0.4759 |
Н201 | 0.1135 | -0.1601 | -0.4631 |
Н202 | 0.1990 | -0.4618 | -0.4495 |
Н211 | -0.0104 | -0.5787 | -0.4482 |
Н212 | 0.0603 | -0.6313 | -0.3784 |
Н213 | -0.0253 | -0.3295 | -0.3920 |
Н891 | 0.0986 | -0.6418 | -0.2678 |
Н892 | 0.2033 | -0.3761 | -0.2733 |
Н881 | 0.2163 | -0.3858 | -0.1655 |
Н882 | 0.2762 | -0.6665 | -0.2039 |
Н131 | 0.6119 | 0.5248 | -0.4319 |
Н132 | 0.5566 | 0.7453 | -0.3781 |
Параметры элементарной ячейки для этиленгликоля формы SB-2 формулы Ie упомянуты ниже в табл. 9.
Таблица 9
Данные элементарной ячейки для EG-SB-2 (Ie)
Форма | ψο | а(А) | Ь(А) | с(А) | а0 | β° | 7° | Ζ' | SG | Vm | R | D расч. |
Ie SB-2 | -50 | 11.4950(1) | 4.7443(1) | 44.4154(5) | - | 1 | P2i2i2i | 606 | .050 | 1.390 |
Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.
Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.
Vm=V (элементарная ячейка)/(Z молекул препарата на ячейку).
R=остаточный индекс (I>3 сигма (I)).
D расч.=вычисленная плотность кристалла.
SG=пространственная группа.
В табл. 10, представленной ниже, приведены позиционные параметры для формы SB-2 (этиленгликоля) Id при температуре -50°С.
- 35 042128
Таблица 10 Фракционные атомные координаты для формы SB-2 при Т=-50°С
Атом | X | Y | Z |
CL | 0.7374 | 0.5149 | -0.2111 |
01 | 0.8133 | 0.9822 | -0.0746 |
02 | 0.5013 | 0.9285 | -0.0845 |
04 | 0.7289 | 1.0601 | 0.0035 |
03 | 0.5256 | 0.8247 | -0.0225 |
С13 | 0.5550 | 0.9627 | -0.1935 |
06 | 0.9728 | 0.7735 | -0.0353 |
С4 | 0.7265 | 0.9455 | -0.0262 |
сз | 0.6074 | 0.9836 | -0.0396 |
С8 | 0.6428 | 0.9915 | -0.1422 |
С5 | 0.8145 | 1.0938 | -0.0449 |
С2 | 0.6104 | 0.8706 | -0.0710 |
С1 | 0.7042 | 1.0158 | -0.0896 |
017 | 0.1616 | 0.2406 | -0.1894 |
СЮ | 0.7254 | 0.6663 | -0.1761 |
С14 | 0.4505 | 0.7632 | 0.1926 |
С12 | 0.7921 | 0.6786 | -0.1254 |
С7 | 0.7155 | 0.8961 | -0.1199 |
С17 | 0.2595 | 0.4115 | -0.1926 |
С9 | 0.6431 | 0.8746 | -0.1706 |
СИ | 0.7977 | 0.5663 | -0.1538 |
С18 | 0.3043 | 0.4904 | -0.2191 |
С6 | 0.9384 | 1.0646 | -0.0348 |
С21 | 0.0106 | -0.0544 | -0.2044 |
С15 | 0.4002 | 0.6700 | -0.1674 |
С16 | 0.3062 | 0.5028 | -0.1664 |
С19 | 0.4048 | 0.6705 | -0.2196 |
С20 | 0.1094 | 0.1211 | -0.2133 |
089 | 0.1914 | 0.1344 | -0.0851 |
088 | 0.0643 | -0.3997 | -0.0870 |
С88 | 0.0717 | -0.2076 | -0.1097 |
С89 | 0.1793 | -0.0404 | -0.1104 |
098 | 0.2861 | -0.0622 | -0.0315 |
099 | 0.3991 | 0.4406 | -0.0899 |
Н131 | 0.5987 | 0.9339 | -0.2163 |
Н132 | 0.5342 | 1.1796 | -0.1916 |
Н41 | 0.7470 | 0.7230 | -0.0250 |
Н31 | 0.5865 | 1.2077 | -0.0378 |
Н81 | 0.5800 | 1.1634 | -0.1366 |
Н51 | 0.7979 | 1.3174 | -0.0455 |
Н21 | 0.6251 | 0.6488 | -0.0697 |
НИ | 0.6844 | 1.2377 | -0.0920 |
Н121 | 0.8481 | 0.5958 | -0.1080 |
НШ | 0.8591 | 0.3889 | -0.1576 |
Н181 | 0.2593 | 0.4179 | -0.2399 |
Н151 | 0.4420 | 0.7303 | -0.1453 |
Н161 | 0.2700 | 0.4433 | -0.1446 |
Н191 | 0.4500 | 0.7270 | -0.2410 |
Н61 | 0.9486 | 1.1532 | -0.0124 |
Н62 | 0.9940 | 1.1868 | -0.0502 |
Н201 | 0.0802 | 0.2769 | -0.2296 |
Н202 | 0.1742 | -0.0142 | -0.2253 |
Н211 | -0.0281 | -0.1580 | -0.2236 |
Н212 | 0.0418 | -0.2183 | -0.1889 |
Н213 | -0.0522 | 0.0728 | -0.1931 |
Н2 | 0.4568 | 0.7450 | -0.0867 |
НЗ | 0.4455 | 0.9047 | -00257 |
Н6 | 0.9900 | 0.7115 | -0.0140 |
Н4 | 0.7487 | 0.9051 | 0.0180 |
Н891 | 0.1791 | 0.0911 | -0.1307 |
Н892 | 0.2524 | -0.1815 | -0.1307 |
- 36 042128
Параметры элементарной ячейки для сольвата 1,4-бутиндиола If упомянуты ниже в табл. 11.
Таблица 11
Н881 | 0.0688 | -0.3227 | -0.1317 |
Н882 | -0.0006 | -0.0646 | -0.1095 |
Н89 | 0.1389 | 0.3052 | -0.0871 |
Н88 | 0.0278 | -0.3039 | -0.0685 |
Н981 | 0.2546 | -0.0138 | -0.0523 |
Н991 | 0.3186 | 0.3564 | -0.0924 |
Н992 | 0.4542 | 0.2696 | -0.0893 |
Данные элементарной ячейки для сольвата 1,4-бутиндиола If
Форма | Τ | а(А) | b(A) | с(А) | α° | β° | γ° | Ζ' | SG | vm | R | D расч. |
YD-l(If) | 25 | 21.576(7) | 6.755(1) | 18.335(5) | - | 102.96(1) | - | 1 | С2 | 651 | .055 | 1.339 |
YD-l(If) | -50 | 21.537(4) | 6.7273(6) | 18.267(3) | - | 102.924(7) | - | 1 | С2 | 645 | .054 | 1.352 |
Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.
Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.
Vm=V (элементарная ячейка)/(/ молекул препарата на ячейку).
R=остаточный индекс (1>2сигма (I)).
D расч.=вычисленная плотность кристалла.
SG=пространственная группа.
В табл. 12, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для сольвата 1,4-бутиндиола If при температуре 25°С.
Таблица 12
Фракционные атомные координаты для сольвата
1,4-бутиндиола If при Т=25°С
Атом | X | Y | Z |
CL1 | 0.4766 | 0.0404 | 0.0954 |
ΟΙ | 0.4009 | 0.0489 | 0.4240 |
02 | 0.2487 | 0.0360 | 0.2866 |
ОЗ | 0.3361 | 0.3116 | 0.3700 |
04 | 0.2980 | -0.0335 | 0.5564 |
Cl | 0.4341 | -0.0386 | 0.2933 |
С2 | 0.2694 | -0.0045 | 0.4212 |
сз | 0.3808 | 0.0618 | 0.4929 |
05 | 0.2184 | -0.1421 | 0.4159 |
Об | 0.1438 | 0.7685 | 0.0893 |
С4 | 0.3553 | 0.1186 | 0.3597 |
С5 | 0.4405 | 0.0690 | 0.1713 |
С6 | 0.4608 | -0.0547 | 0.2314 |
С7 | 0.2958 | -0.0113 | 0.3508 |
С8 | 0.3662 | 0.2182 | 0.2312 |
С9 | 0.3737 | 0.3483 | 0.1029 |
07 | 0.4545 | -0.2052 | 0.5425 |
СЮ | 0.3205 | -0.0595 | 0.4899 |
СП | 0.1993 | 0.4901 | 0.0635 |
С12 | 0.3137 | 0.4646 | 0.1010 |
С13 | 0.3863 | 0.0987 | 0.2935 |
С14 | 0.3927 | 0.2100 | 0.1692 |
С15 | 0.4368 | -0.0055 | 0.5534 |
С16 | 0.2546 | 0.3872 | 0.0663 |
С17 | 0.2011 | 0.6771 | 0.0960 |
С18 | 0.3867 | 0.4541 | 0.3863 |
С19 | 0.3147 | 0.6507 | 0.1327 |
С20 | 0.2589 | 0.7579 | 0.1310 |
С21 | 0.0758 | 1.0412 | 0.0907 |
С22 | 0.1428 | 0.9704 | 0.1110 |
08 | 0.1617 | 0.3320 | 0.3009 |
- 37 042128
С23 | 0.0884 | 0.7849 | 0.2826 |
С24 | 0.1613 | 0.4969 | 0.2531 |
С25 | 0.1208 | 0.6569 | 0.2679 |
С26 | 0.0508 | 0.9415 | 0.3041 |
09?* | 0.0699 | 1.0883 | 0.3388 |
О10* | 0.0921 | 0.9885 | 0.3889 |
Н1 | 0.4482 | -0.1199 | 0.3347 |
Н2 | 0.2539 | 0.1293 | 0.4275 |
НЗ | 0.3717 | 0.2007 | 0.5020 |
Н4 | 0.4923 | -0.1485 | 0.2306 |
Н5 | 0.3090 | -0.1481 | 0.3449 |
Н6 | 0.3335 | 0.3078 | 0.2311 |
Н7 | 0.4083 | 0.4406 | 0.1034 |
Н8 | 03681 | 0.2711 | 0.0573 |
Н9 | 0.3310 | -0.1996 | 0.4860 |
НЮ | 0.1605 | 0.4349 | 0.0399 |
НИ | 0.4728 | 0.0808 | 0.5536 |
Н12 | 0.4259 | 0.0056 | 0.6018 |
Н13 | 0.2525 | 0.2624 | 0.0444 |
Н14 | 0.4194 | 0.4073 | 0.4272 |
Н15 | 0.3705 | 0.5779 | 0.3998 |
Н16 | 0.4041 | 0.4724 | 0.3430 |
Н17 | 0.3536 | 0.7062 | 0.1557 |
Н18 | 0.2607 | 0.8821 | 0.1533 |
Н19 | 0.0586 | 1.0179 | 0.0384 |
Н20 | 0.0746 | 1.1804 | 0.1009 |
Н21 | 0.0510 | 0.9710 | 0.1197 |
Н22 | 0.1691 | 1.0491 | 0.0855 |
Н23 | 0.1594 | 0.9831 | 0.1645 |
Н24 | 0.2242 | 0.1281 | 0.2970 |
Н25 | 0.1826 | -0.0801 | 0.4013 |
Н26 | 0.2934 | 0.0916 | 0.5641 |
Н27 | 0.4478 | -0.2782 | 0.5791 |
Н28 | 0.1742 | 0.3703 | 0.3468 |
НЗО | 0.0208 | 0.9935 | 0.2512 |
Н31 | 0.0199 | 0.8683 | 0.3354 |
Н32 | 0.2091 | 0.5518 | 0.2594 |
НЗЗ | 0.1436 | 0.4493 | 0.1953 |
* Атомный фактор заполнения обусловлен неупорядоченностью растворителя 2-бутин-1,4-диола в кристаллической структуре.
В табл. 13, приведенной ниже, представлены параметры элементарной ячейки для сольвата диметанола Ig.
Таблица 13
Данные элементарной ячейки для сольвата диметанола Ig
Форма | т | а(А) | Ь(А) | с(А) | а° | β° | у° | ζ | SG | Vm | R | D расч. |
М2-1 (ig) | -50 | 20.948(3) | 6.794(2) | 18.333(2) | - | 102.91(2) | - | 1 | C2 | 636 | .038 | 1.314 |
Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.
Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.
Vm=V (элементарная ячейка)/(Z молекул препарата на ячейку).
R=остаточный индекс (I>2сигма (I)).
D расч.=вычисленная плотность кристалла.
SG=пространственная группа.
В табл. 14, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для сольвата диметанола Ig при температуре -50°С.
- 38 042128
Таблица 14 Фракционные атомные координаты для сольвата диметанола Ig при Т=-50°С
Атом | X | Y | Z |
CL1 | 0.4845 | 0.0519 | 0.0975 |
01 | 0.3999 | 0.0334 | 0.4222 |
02 | 0.2438 | 0.0327 | 0.2837 |
03 | 0.2919 | -0.0365 | 0.5534 |
04 | 0.2111 | -0.1509 | 0.4115 |
05 | 0.1409 | 0.7749 | 0.0877 |
06 | 0.3348 | 0.2998 | 0.3692 |
С1 | 0.3785 | 0.0495 | 0.4912 |
07 | 0.4528 | -0.2193 | 0.5428 |
С2 | 0.4372 | -0.0463 | 0.2932 |
СЗ | 0.3958 | 0.2046 | 0.1690 |
С4 | 0.3540 | 0.1054 | 0.3588 |
С5 | 0.2917 | -0.0207 | 0.3471 |
С6 | 0.2638 | -0.0141 | 0.4180 |
С7 | 0.4666 | -0.0556 | 0.2324 |
С8 | 0.4348 | -0.0197 | 0.5521 |
С9 | 0.3871 | 0.0889 | 0.2923 |
СЮ | 0.3148 | 0.4622 | 0.1014 |
СИ | 0.3669 | 0.2102 | 0.2310 |
С12 | 0.1971 | 0.4955 | 0.0616 |
С13 | 0.3756 | 0.3437 | 0.1035 |
С14 | 0.3159 | -0.0680 | 0.4873 |
С15 | 0.2003 | 0.6811 | 0.0949 |
С16 | 0.2533 | 0.3883 | 0.0643 |
С17 | 0.4459 | 0.0675 | 0.1722 |
С18 | 0.3162 | 0.6471 | 0.1342 |
- 39 042128
C19 | 0.2592 | 0.7551 | 0.1318 |
C20 | 03858 | 0.4414 | 0.3857 |
C21 | 0.0747 | 1.0555 | 0.0906 |
C22 | 0.1419 | 0.9708 | 0.1140 |
08 | 0.1606 | 0.3410 | 0.3030 |
C23 | 0.1681 | 0.4908 | 0.2528 |
09?* | 0.0905 | 1.0537 | 0.3488 |
C24 | 0.0506 | 0.9411 | 0.3047 |
O10* | 0.0871 | 0.9637 | 0.3888 |
Hl | 0.3698 | 0.1882 | 0.5000 |
H2 | 0.4508 | -0.1297 | 0.3339 |
H3 | 0.3403 | -0.1573 | 0.3401 |
H4 | 0.2477 | 0.1190 | 0.4240 |
H5 | 0.5002 | -0.1450 | 0.2324 |
H6 | 0.4724 | 0.0642 | 0.5527 |
H7 | 0.4230 | -0.0062 | 0.6000 |
H8 | 0.3330 | 0.2987 | 0.2309 |
H9 | 0.1568 | 0.4439 | 0.0375 |
H10 | 0.4115 | 0.4344 | 0.1041 |
Hll | 0.3694 | 0.2681 | 0.0576 |
H12 | 0.3262 | -0.2083 | 0.4845 |
H13 | 0.2507 | 0.2654 | 0.0414 |
H14 | 0.3563 | 0.7000 | 0.1585 |
H15 | 0.2614 | 0.8773 | 0.1551 |
H16 | 0.4247 | 0.3814 | 0.4147 |
H17 | 0.3726 | 0.5474 | 0.4136 |
H18 | 0.3943 | 0.4912 | 0.3398 |
H19 | 0.0589 | 1.0375 | 0.0377 |
H20 | 0.0760 | 1.1934 | 0.1022 |
H21 | 0.0460 | 0.9899 | 0.1168 |
H22 | 0.1725 | 1.0486 | 0.0933 |
- 40 042128
Н23 | 0.1560 | 0.9729 | 0.1681 |
Н24 | 0.2910 | 0.0922 | 0.5653 |
Н25 | 0.1707 | -0.0975 | 0.3970 |
Н26 | 0.4393 | -0.3086 | 0.5727 |
Н27 | 0.2166 | 0.1321 | 0.2895 |
Н28 | 0.1613 | 0.6164 | 0.2738 |
Н29 | 0.1368 | 0.4726 | 0.2064 |
НЗО | 0.2119 | 0.4855 | 0.2441 |
Н31 | 0.1761 | 0.3807 | 0.3503 |
Н32* | 0.1139 | 1.1530 | 0.3322 |
НЗЗ* | 0.0293 | 0.8376 | 0.3371 |
Н34* | 0.0122 | 1.0286 | 0.2705 |
Н35* | 0.0765 | 0.8620 | 0.2691 |
Н36?* | 0.0718 | 0.8698 | 0.4154 |
Н37?* | 0.0679 | 1.0520 | 0.2715 |
Н38?* | 0.0601 | 0.7968 | 0.2848 |
Н39?* | -0.0015 | 0.9590 | 0.2996 |
* Атомный фактор заполнения обусловлен неупорядоченностью метанольного растворителя в кристаллической структуре.
Параметры элементарной ячейки для комплекса 1:2 L-пролина формы 3 формулы Ih упомянуты ниже в табл. 15.
Таблица 15
Данные элементарной ячейки для комплекса 1:2 L-пролина (Ih)________
Форма | Т° | а(А) | Ь(А) | с(А) | а° | β° | γ° | Ζ' | SG | Vm | R | Dpac4. |
N-1 (Ih) | -60 | 10.311(1) | 11.334(1) | 27.497(1) | 95.94 | 99.22 | 90 | 4 | Pi | 789 | 0.1 | 1.343 |
Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.
Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.
Vm=V (элементарная ячейка)/(Z молекул препарата на ячейку).
R=осτaτочный индекс (I>3 сигма (I)).
D расч.=вычисленная плотность кристалла.
SG=пространственная группа.
В табл. 15А, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для комплекса 1:2 L-пролина (Ih) беспримесной формы N-1 при Т=-60°С.
- 41 042128
Таблица 15А
Фракционные атомные координаты для соединения Ih комплекса 1:2 с L-пролином (форма N-1)
Атом | X | Y | Z |
СП | 0.8511 | 0.3142 | 0.4683 |
02 | 0.1890 | 0.4635 | 0.4796 |
03 | 0.7564 | 0.4104 | 0.2284 |
04 | 0.4729 | 0.5010 | 0.2885 |
05 | 0.4376 | 0.6313 | 0.2067 |
06 | 0.8989 | 0.3300 | 0.1500 |
С7 | 0.2926 | 0.3792 | 0.4153 |
С8 | 0.6818 | 0.2711 | 0.3799 |
С9 | 0.5724 | 0.5066 | 0.2584 |
СЮ | 0.7120 | 0.3675 | 0.3085 |
СИ | 0.6191 | 0.5325 | 0.1740 |
012 | 0.5675 | 0.5324 | 0.1226 |
С13 | 0.8659 | 0.4113 | 0.3834 |
С14 | 0.6573 | 0.3919 | 0.2567 |
С15 | 0.7888 | 0.3318 | 0.4049 |
С16 | 0.3975 | 0.3524 | 0.4995 |
С17 | 0.5114 | 0.5240 | 0.2053 |
С18 | 0.7053 | 0.4187 | 0.1784 |
С19 | 0.2907 | 0.3910 | 0.4630 |
С20 | 0.4894 | 0.2664 | 0.4264 |
С21 | 0.4996 | 0.2842 | 0.4793 |
С22 | 0.8273 | 0.4301 | 0.3341 |
С23 | 0.2056 | 0.4854 | 0.5344 |
С24 | 0.8279 | 0.4316 | 0.1519 |
С25 | 0.3898 | 0.3142 | 0.3967 |
С26 | 0.5990 | 0.1967 | 0.4055 |
С27 | 0.6395 | 0.2861 | 0.3305 |
С28 | 0.0776 | 0.5599 | 0.5411 |
С129 | 0.8615 | 0.7651 | 0.4622 |
030 | 0.4735 | 1.0020 | 0.2917 |
- 42 042128
031 | 0.4387 | 1.1337 | 0.2094 |
032 | 0.7479 | 0.9028 | 0.2288 |
033 | 0.8902 | 0.8251 | 0.1497 |
C34 | 0.8261 | 0.9016 | 0.3336 |
C35 | 0.6485 | 0.8878 | 0.2580 |
036 | 0.5610 | 1.0347 | 0.1249 |
C37 | 0.6759 | 0.7507 | 0.3797 |
C38 | 0.5079 | 1.0262 | 0.2062 |
C39 | 0.4780 | 0.7554 | 0.4220 |
C40 | 0.6312 | 0.7804 | 0.3315 |
041 | 0.1584 | 0.9450 | 0.4656 |
C42 | 0.7041 | 0.8583 | 0.3076 |
C43 | 0.3624 | 0.6994 | 0.4359 |
C44 | 0.8678 | 0.8769 | 0.3809 |
C45 | 0.5696 | 1.0064 | 0.2602 |
C46 | 0.6975 | 0.9154 | 0.1787 |
C47 | 0.3635 | 0.9472 | 0.4341 |
C48 | 0.6156 | 1.0330 | 0.1758 |
C49 | 0.2666 | 0.7602 | 0.4513 |
C50 | 0.2689 | 0.8865 | 0.4494 |
C51 | 0.4642 | 0.8736 | 0.4176 |
C52 | 0.8214 | 0.9316 | 0.1526 |
C53 | 0.5864 | 0.6836 | 0.4051 |
C54 | 0.7948 | 0.8027 | 0.4039 |
C55 | 0.1465 | 1.0758 | 0.4752 |
C56 | 0.2078 | 1.0792 | 0.5264 |
C73 | 0.7131 | 0.5906 | 0.5918 |
C74 | 0.6549 | 0.5814 | 0.5389 |
C175 | 0.0092 | 0.3008 | 0.6072 |
076 | 0.1209 | 0.5563 | 0.8403 |
077 | 0.3970 | 0.6243 | 0.7788 |
C78 | 0.2253 | 0.5273 | 0.8121 |
C79 | 0.3613 | 0.6922 | 0.8623 |
C80 | 0.1934 | 0.3303 | 0.6884 |
C81 | 0.1674 | 0.4723 | 0.7614 |
C82 | 0.2412 | 0.3835 | 0.7390 |
C83 | -0.0019 | 0.4492 | 0.6892 |
084 | 0.4278 | 0.7982 | 0.8605 |
085 | -0.0213 | 0.5180 | 0.9192 |
C86 | 0.0441 | 0.5055 | 0.7380 |
087 | 0.7087 | 0.4793 | 0.6025 |
C88 | 0.1729 | 0.5956 | 0.8909 |
C89 | 0.4982 | 0.4992 | 0.6339 |
C90 | 0.5097 | 0.2528 | 0.6324 |
C91 | 0.3008 | 0.6402 | 0.8083 |
- 43 042128
C92 | 0.3983 | 0.4301 | 0.6518 |
093 | 0.3078 | 0.7393 | 0.9449 |
C94 | 0.2809 | 0.2490 | 0.6650 |
C95 | 0.3930 | 0.3137 | 0.6470 |
C96 | 0.0746 | 0.3688 | 0.6663 |
C97 | 0.6122 | 0.3067 | 0.6180 |
C98 | 0.2545 | 0.7117 | 0.8934 |
C99 | 0.6095 | 0.4314 | 0.6189 |
C100 | 0.0478 | 0.6254 | 0.9173 |
СПО | 0.0184 | 0.8459 | 0.6019 |
0102 | 0.3952 | 1.1247 | 0.7804 |
0103 | 0.1147 | 1.0661 | 0.8415 |
0104 | 0.6781 | 0.9872 | 0.5898 |
0105 | 0.4317 | 1.2935 | 0.8633 |
C106 | 0.5806 | 0.9279 | 0.6059 |
C107 | 0.4768 | 0.8827 | 0.6738 |
C108 | 0.1859 | 0.8490 | 0.6890 |
C109 | 0.5840 | 0.9396 | 0.6532 |
C110 | 0.3778 | 0.8134 | 0.5924 |
СИ 1 | 0.2988 | 1.1454 | 0.8102 |
0112 | 0.3053 | 1.2394 | 0.9473 |
0113 | -0.0298 | 1.0236 | 0.9198 |
C114 | 0.1616 | 0.9797 | 0.7616 |
C115 | 0.4712 | 0.8729 | 0.5711 |
СПб | 0.1655 | 1.0994 | 0.8923 |
С117 | 0.2173 | 1.0311 | 0.8129 |
С118 | 0.2502 | 1.2127 | 0.8951 |
С119 | 0.3763 | 0.8179 | 0.6434 |
С120 | 0.0002 | 0.9826 | 0.6866 |
С121 | 0.6693 | 0.9881 | 0.5388 |
С122 | 0.2312 | 0.8864 | 0.7377 |
С123 | 0.3605 | 1.1913 | 0.8637 |
С124 | 0.0428 | 1.0292 | 0.7357 |
С125 | 0.7936 | 1.0536 | 0.5306 |
С126 | 0.0458 | 1.1266 | 0.9182 |
С127 | 0.0732 | 0.8975 | 0.6629 |
С128 | 0.2697 | 0.7610 | 0.6655 |
0129 | 0.1176 | 0.8835 | 0.2145 |
N130 | 0.2152 | 0.6016 | 0.2596 |
С131 | 0.1172 | 0.6843 | 0.2345 |
0132 | 0.2914 | 0.8241 | 0.2651 |
С133 | 0.1853 | 0.8095 | 0.2384 |
С134 | 0.1980 | 0.6021 | 0.3121 |
С135 | 0.0814 | 0.6857 | 0.3187 |
С136 | 0.0075 | 0.6839 | 0.2657 |
- 44 042128
0137 | 0.5811 | 0.9560 | 0.8015 |
0138 | 0.7490 | 1.0434 | 0.8543 |
C139 | 0.7527 | 0.8332 | 0.8327 |
C140 | 0.6889 | 0.9523 | 0.8297 |
N141 | 0.6668 | 0.7335 | 0.8097 |
C142 | 0.6961 | 0.7064 | 0.7572 |
C143 | 0.8711 | 0.8236 | 0.8064 |
C144 | 0.8046 | 0.7903 | 0.7522 |
0145 | 0.2901 | 0.3199 | 0.2689 |
N146 | 0.2077 | 0.0992 | 0.2607 |
C147 | 0.1849 | 0.3081 | 0.2401 |
0148 | 0.1224 | 0.3825 | 0.2158 |
C149 | 0.1134 | 0.1822 | 0.2345 |
C150 | -0.0001 | 0.1822 | 0.2639 |
C151 | 0.1765 | 0.0951 | 0.3122 |
C152 | 0.0624 | 0.1788 | 0.3149 |
C153 | 0.7503 | 0.3375 | 0.8345 |
0154 | 0.7509 | 0.5453 | 0.8549 |
0155 | 0.5797 | 0.4581 | 0.8039 |
N156 | 0.6576 | 0.2389 | 0.8101 |
C157 | 0.6884 | 0.4556 | 0.8306 |
C158 | 0.8656 | 0.3215 | 0.8057 |
C159 | 0.7926 | 0.2957 | 0.7527 |
C160 | 0.6813 | 0.2179 | 0.7580 |
057 | 0.2706 | 0.6596 | 0.1242 |
058 | 0.4116 | 0.7306 | 0.0823 |
N59 | 0.2962 | 0.9340 | 0.0695 |
C60 | 0.3243 | 0.7268 | 0.1018 |
C61 | 0.2366 | 0.8510 | 0.0985 |
C62 | 0.2021 | 0.9562 | 0.0266 |
C63 | 0.0946 | 0.8269 | 0.0685 |
C64 | 0.0736 | 0.9268 | 0.0393 |
065 | 0.2708 | 0.1591 | 0.1241 |
066 | 0.4177 | 0.2319 | 0.0834 |
N67 | 0.2949 | 0.4330 | 0.0684 |
C68 | 0.2341 | 0.3504 | 0.0971 |
C69 | 0.3311 | 0.2307 | 0.1033 |
C70 | 0.0690 | 0.4256 | 0.0394 |
C71 | 0.1944 | 0.4576 | 0.0266 |
C72 | 0.0916 | 0.3239 | 0.0659 |
C161 | 0.5540 | 0.4526 | 0.9706 |
0162 | 0.4543 | 0.4603 | 0.9840 |
0163 | 0.6026 | 0.3671 | 0.9467 |
N164 | 0.5722 | 0.6674 | 0.9975 |
C165 | 0.7962 | 0.6796 | 1.0284 |
- 45 042128
C166 | 0.7705 | 0.5623 | 1.0029 |
C167 | 0.6633 | 0.7048 | 1.0426 |
C168 | 0.6369 | 0.5668 | 0.9718 |
N169 | 0.5736 | 1.1664 | 0.9988 |
C170 | 0.6413 | 1.0706 | 0.9734 |
C171 | 0.6566 | 1.2036 | 1.0440 |
C172 | 0.7913 | 1.1762 | 1.0303 |
CI73 | 0.7728 | 1.0572 | 1.0049 |
0174 | 0.5984 | 0.8670 | 0.9446 |
0175 | 0.4528 | 0.9612 | 0.9826 |
C176 | 0.5532 | 0.9542 | 0.9687 |
Hl 04 | 0.4098 | 0.4245 | 0.2757 |
Hl | 0.5933 | 0.3154 | 0.2391 |
НИ | 0.6757 | 0.6123 | 0.1863 |
H25 | 0.3866 | 0.3009 | 0.3571 |
H7 | 0.2181 | 0.4202 | 0.3906 |
H16 | 0.4003 | 0.3732 | 0.5389 |
H21 | 0.5801 | 0.2482 | 0.5031 |
H231 | 0.2065 | 0.4036 | 0.5514 |
H230 | 0.2944 | 0.5361 | 0.5495 |
H260 | 0.5550 | 0.1248 | 0.3793 |
H261 | 0.6617 | 0.1611 | 0.4357 |
H22 | 0.8817 | 0.4891 | 0.3161 |
H27 | 0.5549 | 0.2379 | 0.3095 |
H13 | 0.9521 | 0.4556 | 0.4051 |
H24B | 0.8905 | 0.5029 | 0.1720 |
H24A | 0.7945 | 0.4527 | 0.1146 |
H18 | 0.6455 | 0.3409 | 0.1637 |
H9 | 0.6364 | 0.5818 | 0.2730 |
Н17 | 0.4471 | 0.4497 | 0.1897 |
Н6О | 0.9902 | 0.3430 | 0.1754 |
Н5О | 0.3733 | 0.6344 | 0.1718 |
Н12 | 0.5145 | 0.6132 | 0.1167 |
Н730 | 0.4058 | 0.9277 | 0.2777 |
Н35 | 0.5824 | 0.8169 | 0.2387 |
Н34 | 0.8870 | 0.9544 | 0.3141 |
Н48 | 0.6718 | 1.1140 | 0.1882 |
Н43 | 0.3564 | 0.6038 | 0.4332 |
Н49 | 0.1884 | 0.7171 | 0.4650 |
Н51 | 0.5357 | 0.9155 | 0.4000 |
Н47 | 0.3640 | 1.0426 | 0.4342 |
Н550 | 0.2010 | 1.1248 | 0.4533 |
Н551 | 0.0459 | 1.1049 | 0.4708 |
Н53А | 0.5434 | 0.6098 | 0.3796 |
Н53В | 0.6443 | 0.6506 | 0.4370 |
- 46 042128
H44 | 0.9590 | 0.9156 | 0.4010 |
H40 | 0.5387 | 0.7432 | 0.3119 |
H46 | 0.6347 | 0.8402 | 0.1631 |
H45 | 0.6370 | 1.0795 | 0.2743 |
H52B | 0.8851 | 1.0006 | 0.1739 |
H52A | 0.7895 | 0.9562 | 0.1157 |
H38 | 0.4415 | 0.9538 | 0.1901 |
НЗЗО | 0.9838 | 0.8359 | 0.1739 |
Н36 | 0.5133 | 1.1183 | 0.1197 |
Н31 | 0.3740 | 1.1406 | 0.1748 |
Н78 | 0.2893 | 0.4626 | 0.8307 |
Н91 | 0.2300 | 0.7037 | 0.7933 |
Н79 | 0.4290 | 0.6296 | 0.8786 |
Н73А | 0.8131 | 0.6240 | 0.5975 |
Н73В | 0.6558 | 0.6475 | 0.6139 |
Н97 | 0.6926 | 0.2563 | 0.6062 |
Н90 | 0.5135 | 0.1579 | 0.6334 |
Н92 | 0.3254 | 0.4776 | 0.6699 |
Н89 | 0.4904 | 0.5936 | 0.6319 |
Н94В | 0.3235 | 0.1904 | 0.6915 |
Н94А | 0.2237 | 0.1976 | 0.6335 |
Н83 | -0.0976 | 0.4703 | 0.6701 |
Н86 | -0.0138 | 0.5707 | 0.7560 |
Н82 | 0.3324 | 0.3549 | 0.7591 |
Н98 | 0.1908 | 0.7806 | 0.8796 |
Н88 | 0.2352 | 0.5280 | 0.9067 |
Н100 | -0.0156 | 0.6845 | 0.8964 |
Н101 | 0.0795 | 0.6672 | 0.9544 |
H77O | 0.4635 | 0.5569 | 0.7921 |
H84O | 0.4937 | 0.8202 | 0.8949 |
H93O | 0.3569 | 0.8249 | 0.9503 |
H85O | -0.1149 | 0.5173 | 0.8950 |
H117 | 0.2800 | 0.9658 | 0.8316 |
H123 | 0.4233 | 1.1238 | 0.8797 |
Hill | 0.2317 | 1.2108 | 0.7948 |
H228 | 0.3143 | 0.7048 | 0.6931 |
H128 | 0.2074 | 0.7050 | 0.6363 |
H12A | 0.6658 | 0.8985 | 0.5209 |
H12B | 0.5824 | 1.0343 | 0.5241 |
H915 | 0.4621 | 0.8772 | 0.5316 |
H909 | 0.6624 | 0.9895 | 0.6775 |
H107 | 0.4780 | 0.8924 | 0.7134 |
H910 | 0.3024 | 0.7608 | 0.5678 |
H124 | -0.0101 | 1.0987 | 0.7537 |
H120 | -0.0905 | 1.0129 | 0.6667 |
- 47 042128
H122 | 0.3164 | 0.8472 | 0.7576 |
H116 | 0.2250 | 1.0292 | 0.9073 |
H926 | -0.0153 | 1.1891 | 0.8983 |
H826 | 0.0798 | 1.1653 | 0.9557 |
H118 | 0.1903 | 1.2849 | 0.8822 |
H902 | 0.4593 | 1.0560 | 0.7941 |
H105 | 0.4954 | 1.3127 | 0.8984 |
H112 | 0.3566 | 1.3240 | 0.9528 |
НИЗ | -0.1207 | 1.0256 | 0.8942 |
Н130 | 0.0880 | 0.6513 | 0.1960 |
Н930 | 0.1989 | 0.5128 | 0.2411 |
Н131 | 0.3065 | 0.6289 | 0.2579 |
Н936 | -0.0527 | 0.7614 | 0.2616 |
Н137 | -0.0535 | 0.6049 | 0.2555 |
Н136 | 0.0202 | 0.6522 | 0.3427 |
Н935 | 0.1160 | 0.7743 | 0.3334 |
Н134 | 0.1753 | 0.5137 | 0.3200 |
Н135 | 0.2861 | 0.6352 | 0.3365 |
Н944 | 0.9296 | 0.9035 | 0.8114 |
Н143 | 0.9361 | 0.7508 | 0.8190 |
Н244 | 0.8750 | 0.7504 | 0.7303 |
Н144 | 0.7682 | 0.8708 | 0.7360 |
Н139 | 0.7802 | 0.8212 | 0.8719 |
Н742 | 0.7271 | 0.6158 | 0.7513 |
Н842 | 0.6099 | 0.7203 | 0.7306 |
Н541 | 0.6871 | 0.6572 | 0.8300 |
Н641 | 0.5726 | 0.7555 | 0.8089 |
Н952 | 0.0994 | 0.2669 | 0.3315 |
Н252 | -0.0039 | 0.1476 | 0.3381 |
Н150 | -0.0603 | 0.2607 | 0.2596 |
Н250 | -0.0651 | 0.1042 | 0.2518 |
Н151 | 0.1486 | 0.0063 | 0.3177 |
Н152 | 0.2600 | 0.1251 | 0.3397 |
Н460 | 0.1968 | 0.0115 | 0.2409 |
Н461 | 0.3000 | 0.1287 | 0.2626 |
Н149 | 0.0881 | 0.1498 | 0.1958 |
Н161 | 0.7059 | 0.1256 | 0.7481 |
Н160 | 0.5948 | 0.2388 | 0.7319 |
Н159 | 0.7564 | 0.3753 | 0.7372 |
Н259 | 0.8547 | 0.2500 | 0.7286 |
Н153 | 0.7784 | 0.3252 | 0.8732 |
Н958 | 0.9256 | 0.4012 | 0.8101 |
Н959 | 0.9261 | 0.2481 | 0.8168 |
Н957 | 0.6775 | 0.1597 | 0.8286 |
Н956 | 0.5646 | 0.2627 | 0.8110 |
- 48 042128
Н620 | 0.2066 | 1.0481 | 0.0198 |
Н62 | 0.2205 | 0.9003 | -0.0057 |
Н640 | 0.0377 | 1.0016 | 0.0607 |
Н64 | 0.0037 | 0.9030 | 0.0061 |
Н63 | 0.0897 | 0.7441 | 0.0449 |
Н630 | 0.0231 | 0.8249 | 0.0931 |
Н61 | 0.2352 | 0.8932 | 0.1354 |
Н590 | 0.3226 | 1.0165 | 0.0923 |
Н59 | 0.3766 | 0.8979 | 0.0586 |
Н68 | 0.2264 | 0.3961 | 0.1333 |
Н710 | 0.1967 | 0.5506 | 0.0213 |
Н71 | 0.2110 | 0.4051 | -0.0068 |
Н700 | 0.0336 | 0.4977 | 0.0623 |
Н70 | -0.0021 | 0.4046 | 0.0062 |
Н72 | 0.0901 | 0.2437 | 0.0409 |
Н720 | 0.0195 | 0.3163 | 0.0900 |
Н670 | 0.3256 | 0.5143 | 0.0915 |
Н67 | 0.3726 | 0.3954 | 0.0559 |
Н666 | 0.8439 | 0.5395 | 0.9797 |
Н766 | 0.7706 | 0.4978 | 1.0292 |
Н665 | 0.8720 | 0.6797 | 1.0604 |
Н765 | 0.8229 | 0.7417 | 1.0042 |
Н767 | 0.6538 | 0.7982 | 1.0537 |
Н667 | 0.6468 | 0.6543 | 1.0723 |
Н168 | 0.6429 | 0.5849 | 0.9344 |
Н664 | 0.4798 | 0.6384 | 1.0063 |
Н764 | 0.5568 | 0.7339 | 0.9761 |
Н170 | 0.6545 | 1.0931 | 0.9372 |
Н673 | 0.7695 | 0.9914 | 1.0304 |
Н773 | 0.8485 | 1.0349 | 0.9826 |
Н672 | 0.8184 | 1.2380 | 1.0061 |
Н772 | 0.8655 | 1.1783 | 1.0629 |
Н671 | 0.6469 | 1.2971 | 1.0548 |
Н771 | 0.6369 | 1.1536 | 1.0734 |
Н669 | 0.5570 | 1.2393 | 0.9763 |
Н769 | 0.4876 | 1.1366 | 1.0054 |
Параметры элементарной ячейки для комплекса 1:1 L-пролина беспримесной формы N-1 (форма 6), формулы Ii упомянуты ниже в табл. 16.
Таблица 16
Данные элементарной ячейки для комплекса 1: 1 L-пролина (В)
Форма | Т° | а(А) | Ь(А) | с(А) | а° | β° | 7° | Ζ' | SG | Vm | R | Dpacn |
N-1 (Ii) | -40 | 11.441(1) | 10.235(1) | 45.358(1) | 90 | 90 | 90 | 2 | Р212121 | 664 | 0.08 | 1.311 |
Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.
Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.
Vm=V (элементарная ячейка)/(Z молекул препарата на ячейку).
R=остаточный индекс (Ш>3 сигма (I)).
D расч.=вычисленная плотность кристалла.
SG=пространственная группа.
В табл. 16А, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для комплекса 1:1, L-пролина (Ii) беспримесной формы N-1 при Т=-40°С.
- 49 042128
Таблица 16А
Фракционные атомные координаты для соединения Ii комплекса 1:1с L-пролином
Атом | X | Y | Z |
СП | 0.4598 | -0.1973 | 0.4564 |
С1 | 0.5901 | -0.2370 | 0.3766 |
С2 | 0.4455 | -0.0618 | 0.3755 |
СЗ | 0.4764 | -0.1649 | 0.4212 |
С4 | 0.5631 | -0.2563 | 0.4083 |
С5 | 0.5270 | -0.1401 | 0.3597 |
С6 | 0.4236 | -0.0847 | 0.4052 |
С7 | 0.3350 | 0.0181 | 0.4193 |
С8 | 0.4043 | 0.1572 | 0.4619 |
С9 | 0.4038 | 0.1366 | 0.4305 |
СЮ | 0.4700 | 0.2275 | 0.4154 |
01 | 0.5531 | -0.2303 | 0.3104 |
СИ | 0.6684 | -0.0473 | 0.3232 |
С12 | 0.6871 | -0.1530 | 0.2745 |
02 | 0.6765 | 0.0755 | 0.3403 |
С13 | 0.5634 | -0.2137 | 0.2780 |
С14 | 0.5532 | -0.1047 | 0.3260 |
С15 | 0.6982 | -0.0231 | 0.2901 |
С16 | 0.5401 | -0.3394 | 0.2628 |
03 | 0.7021 | -0.1304 | 0.2442 |
04 | 0.8064 | 0.0378 | 0.2896 |
05 | 0.5831 | 0.4559 | 0.4668 |
С17 | 0.5134 | 0.3474 | 0.4583 |
С18 | 0.6039 | 0.5020 | 0.4977 |
С19 | 0.6740 | 0.6076 | 0.4990 |
06 | 0.6178 | -0.4307 | 0.2703 |
С20 | 0.4646 | 0.2450 | 0.4744 |
С21 | 0.5212 | 0.3364 | 0.4270 |
С12 | -0.1014 | -0.2193 | 0.4531 |
07 | 0.0403 | -0.2096 | 0.3126 |
С22 | 0.0502 | -0.0977 | 0.3307 |
С23 | -0.0026 | -0.1191 | 0.3614 |
С24 | 0.1707 | -0.0312 | 0.3288 |
С25 | 0.0641 | -0.1848 | 0.2832 |
С26 | 0.1903 | -0.1171 | 0.2772 |
С27 | 0.0159 | -0.2652 | 0.4010 |
С28 | 0.0413 | -0.3076 | 0.2646 |
08 | 0.1732 | 0.0766 | 0.3473 |
С29 | 0.0527 | -0.2262 | 0.3719 |
СЗО | -0.0488 | -0.1911 | 0.4174 |
09 | 0.2066 | -0.1046 | 0.2477 |
С31 | -0.1057 | -0.0845 | 0.4057 |
С32 | -0.0805 | -0.0464 | 0.3769 |
сзз | -0.1758 | 0.0315 | 0.4210 |
С34 | -0.0962 | 0.3657 | 0.4497 |
С35 | 0.0119 | 0.1514 | 0.4289 |
С36 | -0.1670 | 0.2596 | 0.4419 |
01О | 0.0892 | 0.4864 | 0.4561 |
С37 | 0.0235 | 0.3777 | 0.4487 |
С38 | 0.0796 | 0.2657 | 0.4373 |
С39 | 0.2088 | 0.4743 | 0.4694 |
С40 | 0.2378 | 0.6027 | 0.4670 |
-50042128
C41 | -0.1056 | 0.1472 | 0.4292 |
Oil | 0.3103 | 0.0473 | 0.2955 |
C42 | 0.1927 | -0.0117 | 0.2972 |
012 | 0.1209 | -0.4060 | 0.2699 |
C43 | -0.1355 | 0.5267 | 0.3371 |
C44 | -0.1317 | 0.4102 | 0.3168 |
N1 | -0.2217 | 0.3229 | 0.3311 |
C45 | -0.1578 | 0.4809 | 0.3661 |
C46 | -0.2328 | 0.3526 | 0.3628 |
013 | 0.0687 | 0.4002 | 0.3090 |
014 | -0.0027 | 0.2411 | 0.3344 |
C47 | -0.0235 | 0.3422 | 0.3215 |
C48 | 0.3738 | 0.4173 | 0.3220 |
C49 | 0.3666 | 0.5397 | 0.3405 |
C50 | 0.3232 | 0.5141 | 0.3706 |
015 | 0.5678 | 0.3983 | 0.3126 |
016 | 0.4793 | 0.2316 | 0.3356 |
N2 | 0.2751 | 0.3408 | 0.3341 |
C51 | 0.2568 | 0.3858 | 0.3637 |
C52 | 0.4900 | 0.3392 | 0.3227 |
C53 | 0.1894 | 0.5037 | 0.4979 |
Hl | 0.2977 | -0.0348 | 0.4380 |
H2 | 0.5158 | 0.5126 | 0.5088 |
H3 | 0.6427 | 0.4151 | 0.5106 |
H4 | 0.4640 | 0.2425 | 0.4980 |
H5 | 0.3557 | 0.0952 | 0.4743 |
H6 | 0.4028 | 0.0143 | 0.3656 |
H7 | 0.4846 | -0.0412 | 0.3172 |
H8 | 0.7354 | -0.1139 | 0.3309 |
H9 | 0.6383 | 0.0438 | 0.2803 |
H10 | 0.7509 | -0.2206 | 0.2829 |
Hll | 0.4937 | -0.1547 | 0.2692 |
H12 | 0.4535 | -0.3750 | 0.2689 |
H13 | 0.5440 | -0.3256 | 0.2395 |
H14 | 0.5987 | 0.1273 | 0.3371 |
H15 | 0.5850 | -0.4862 | 0.2863 |
H16 | 0.2740 | 0.0426 | 0.4038 |
H17 | 0.7825 | -0.0885 | 0.2400 |
H18 | 0.8274 | 0.0552 | 0.2680 |
H19 | 0.4902 | 0.2088 | 0.3946 |
H20 | 0.5540 | 0.4072 | 0.4143 |
H21 | 0.6504 | -0.2925 | 0.3665 |
H22 | 0.6030 | -0.3278 | 0.4194 |
H23 | 0.2586 | -0.1789 | 0.2863 |
H24 | 0.1267 | 0.0606 | 0.2892 |
H25 | 0.2335 | -0.1001 | 0.3377 |
H26 | 0.0060 | -0.0175 | 0.3198 |
H27 | -0.0022 | -0.1194 | 0.2737 |
H28 | -0.0459 | -0.3511 | 0.2701 |
H29 | 0.0431 | -0.2942 | 0.2411 |
H30 | 0.1118 | -0.2782 | 0.3606 |
H31 | -0.1170 | 0.0351 | 0.3696 |
H32 | 0.0467 | -0.3485 | 0.4096 |
H33 | -0.2543 | 0.2691 | 0.4432 |
H34 | -0.1353 | 0.4445 | 0.4589 |
H35 | 0.0544 | 0.0664 | 0.4241 |
H36 | 0.1640 | 0.2598 | 0.4365 |
H37 | -0.2417 | 0.0673 | 0.4058 |
H38 | -0.2171 | 0.0017 | 0.4412 |
H39 | 0.2698 | -0.0400 | 0.2435 |
- 51 042128
Н40 | 0.3320 | 0.0534 | 0.2734 |
Н41 | 0.1058 | 0.1381 | 0.3420 |
Н42 | 0.0874 | -0.4719 | 0.2852 |
Н43 | -0.1506 | 0.4388 | 0.2950 |
Н44 | -0.0541 | 0.5810 | 0.3377 |
Н45 | -0.2055 | 0.5941 | 0.3310 |
Н46 | -0.0797 | 0.4553 | 0.3782 |
Н47 | -0.2106 | 0.5460 | 0.3796 |
Н48 | -0.3210 | 0.3680 | 0.3662 |
Н49 | -0.1958 | 0.2728 | 0.3734 |
Н50 | -0.2972 | 0.3381 | 0.3195 |
Н51 | -0.1983 | 0.2279 | 0.3269 |
Н52 | 0.3544 | 0.4339 | 0.2980 |
Н53 | 0.2791 | 0.3273 | 0.3822 |
Н54 | 0.1634 | 0.4233 | 0.3683 |
Н55 | 0.4032 | 0.5053 | 0.3835 |
Н56 | 0.2799 | 0.6038 | 0.3764 |
Н57 | 0.4555 | 0.5795 | 0.3393 |
Н58 | 0.3097 | 0.6065 | 0.3283 |
Н59 | 0.2013 | 0.3456 | 0.3219 |
Н60 | 0.2977 | 0.2420 | 0.3345 |
Параметры элементарной ячейки для комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина, Н.5-2 Ij, упомянуты ниже в табл. 17.
Таблица 17
Данные элементарной ячейки для соединения I комплекса с L-пролином гемигидрата формы Н.5-2
Форма | Т °C | а(А) | Ь(А) | с(А) | а° | β° | 7° | Ζ' | SG | vm | R | D расч. |
Н.5-2 | -40 | 11.539 | 10.199 | 23.183 | 103.96 | 97.16 | 90.25 | 4 | Pi | 656 | .06 | 1.349 |
Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.
Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.
Vm=V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку).
R=остаточный индекс (I>2сигма (I)).
D расч.=вычисленная плотность кристалла.
SG=пространственная группа.
В табл. 18, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для гемигидрата L-пролина 1:1 формы Н. 5-2 Ij.
- 52 042128
Таблица 18
Фракционные атомные координаты для соединения Ij комплекса гемигидрата 1:1 с L-пролином формы Н.5-2 при Т=-40°С
Атом | X | Y | Z |
СП | -0.3207 | 0.2999 | 0.1007 |
02 | -0.0812 | 0.4445 | 0.3860 |
03 | 0.1266 | 0.3986 | 0.5119 |
04 | 0.0226 | 0.1123 | 0.3131 |
05 | 0.1988 | 0.2024 | 0.4116 |
С6 | -0.0400 | 0.4518 | 0.4471 |
С7 | 0.0829 | 0.3978 | 0.4505 |
С8 | 0.0836 | 0.2539 | 0.4134 |
09 | 0.0185 | 0.6897 | 0.4693 |
СЮ | 0.0320 | 0.2460 | 0.3495 |
СИ | -0.1475 | 0.3075 | 0.2867 |
С12 | -0.0536 | 0.5937 | 0.4833 |
С13 | -0.2858 | 0.1976 | 0.1996 |
014 | -0.1314 | -0.4139 | 0.0970 |
С15 | -0.0913 | 0.3083 | 0.3494 |
С16 | -0.2316 | 0.2099 | 0.2582 |
С17 | -0.1691 | 0.4011 | 0.2002 |
С18 | -0.1786 | -0.0508 | 0.1507 |
С19 | -0.3006 | -0.0480 | 0.1494 |
С20 | -0.3629 | -0.1768 | 0.1287 |
С21 | -0.1830 | -0.2916 | 0.1133 |
С22 | -0.1179 | 0.4052 | 0.2576 |
С23 | -0.1249 | -0.1696 | 0.1325 |
С24 | -0.2541 | 0.3000 | 0.1727 |
С25 | -0.3658 | 0.0787 | 0.1687 |
С26 | -0.3038 | -0.2938 | 0.1114 |
С27 | -0.0150 | -0.4216 | 0.0824 |
С28 | -0.0248 | -0.4143 | 0.0214 |
CL29 | 0.6985 | 0.3144 | 0.9332 |
030 | 0.9914 | 0.4113 | 0.6104 |
031 | 0.7834 | 0.1123 | 0.6447 |
032 | 0.8541 | 0.4766 | 0.7040 |
СЗЗ | 0.7408 | 0.2570 | 0.7376 |
034 | 0.9142 | 0.1720 | 0.5162 |
035 | 0.7084 | -0.1271 | 0.5485 |
С36 | 0.7611 | 0.2500 | 0.6736 |
- 53 042128
037 | 0.8359 | 0.9717 | 0.9453 |
C38 | 0.7967 | 0.0998 | 0.5824 |
C39 | 0.8661 | 0.3408 | 0.6732 |
C40 | 0.8113 | -0.0517 | 0.5552 |
C41 | 0.6608 | 0.3487 | 0.7637 |
C42 | 0.8842 | 0.3295 | 0.6081 |
C43 | 0.7928 | 0.2013 | 0.8324 |
C44 | 0.6478 | 0.3693 | 0.8244 |
C45 | 0.9041 | 0.1825 | 0.5787 |
C46 | 0.7116 | 0.2945 | 0.8580 |
C47 | 0.7693 | 0.8565 | 0.9247 |
C48 | 0.6523 | 0.6699 | 0.9393 |
C49 | 0.6372 | 0.6130 | 0.8784 |
C50 | 0.6886 | 0.6798 | 0.8418 |
C51 | 0.8079 | 0.1861 | 0.7731 |
C52 | 0.7539 | 0.8018 | 0.8657 |
C53 | 0.7171 | 0.7906 | 0.9638 |
C54 | 0.8594 | 1.0293 | 1.0095 |
C55 | 0.5690 | 0.4784 | 0.8512 |
C56 | 0.9344 | 1.1572 | 1.0187 |
CL57 | 0.1318 | 0.2860 | 0.9213 |
058 | 0.2325 | 0.1474 | 0.6392 |
059 | 0.3774 | 0.4788 | 0.7078 |
060 | 0.3769 | 0.1826 | 0.5107 |
061 | 0.5074 | 0.3673 | 0.6076 |
C62 | 0.2155 | 0.2845 | 0.7366 |
C63 | 0.2440 | 0.2856 | 0.6735 |
C64 | 0.2590 | 0.1866 | 0.7641 |
C65 | 0.3642 | 0.3439 | 0.6737 |
C66 | 0.1310 | 0.6369 | 0.8752 |
C67 | 0.3659 | 0.1865 | 0.5718 |
C68 | 0.2203 | -0.0149 | 0.5444 |
C69 | 0.2495 | 0.6414 | 0.8737 |
C70 | 0.2339 | 0.1891 | 0.8206 |
C71 | 0.2440 | 0.1366 | 0.5760 |
C72 | 0.2691 | 0.8826 | 0.9099 |
C73 | 0.3878 | 0.3310 | 0.6097 |
C74 | 0.0797 | 0.7646 | 0.8952 |
C75 | 0.1225 | 0.3883 | 0.8232 |
076 | 0.0935 | -0.0372 | 0.5272 |
C77 | 0.1466 | 0.3834 | 0.7646 |
C78 | 0.1643 | 0.2886 | 0.8500 |
C79 | 0.3160 | 0.7598 | 0.8907 |
080 | 0.3243 | 1.0074 | 0.9263 |
C81 | 0.0564 | 0.5089 | 0.8537 |
C82 | 0.1501 | 0.8831 | 0.9123 |
-54042128
C83 | 0.4517 | 1.0168 | 0.9429 |
C84 | 0.4736 | 1.0085 | 1.0039 |
CL85 | 0.2353 | 0.2852 | 0.0943 |
086 | 0.4643 | 0.4578 | 0.3847 |
087 | 0.6924 | 0.1640 | 0.4142 |
C88 | 0.4307 | 0.3235 | 0.3510 |
089 | 0.6471 | 0.3804 | 0.5135 |
C90 | 0.5401 | 0.2370 | 0.3503 |
091 | 0.4314 | 0.6909 | 0.4760 |
C92 | 0.5025 | 0.4655 | 0.4471 |
C93 | 0.3782 | 0.3234 | 0.2879 |
094 | 0.3688 | -0.3850 | 0.0770 |
C95 | 0.2412 | 0.2163 | 0.2011 |
096 | 0.5177 | 0.1054 | 0.3143 |
C97 | 0.5871 | 0.2380 | 0.4145 |
C98 | 0.5309 | 0.6092 | 0.4771 |
C99 | 0.6100 | 0.3805 | 0.4525 |
C100 | 0.3806 | 0.3946 | 0.1963 |
C101 | 0.2856 | 0.2342 | 0.2611 |
C102 | 0.3122 | -0.2671 | 0.0968 |
C103 | 0.1491 | 0.1041 | 0.1716 |
C104 | 0.2436 | -0.2032 | 0.0581 |
C105 | 0.2886 | 0.3016 | 0.1694 |
C106 | 0.3259 | -0.2129 | 0.1566 |
C107 | 0.4243 | 0.4052 | 0.2556 |
C108 | 0.1916 | -0.0835 | 0.0830 |
C109 | 0.3595 | -0.4411 | 0.0145 |
C110 | 0.2039 | -0.0262 | 0.1455 |
Cll 1 | 0.2741 | -0.0939 | 0.1807 |
C112 | 0.4263 | -0.5693 | 0.0039 |
0113 | 0.6465 | 0.6039 | 0.6797 |
0114 | 0.7349 | 0.7473 | 0.6386 |
N115 | 0.4575 | 0.7439 | 0.6955 |
C116 | 0.6529 | 0.7073 | 0.6592 |
C117 | 0.5581 | 0.9376 | 0.6856 |
C118 | 0.4708 | 0.8468 | 0.7558 |
C119 | 0.5406 | 0.7887 | 0.6584 |
C120 | 0.5558 | 0.9548 | 0.7523 |
0121 | 0.1830 | 0.6331 | 0.6898 |
0122 | 0.2453 | 0.7852 | 0.6450 |
N123 | -0.0372 | 0.6985 | 0.6789 |
C124 | 0.0468 | 0.7797 | 0.6565 |
C125 | 0.0382 | 0.9228 | 0.6945 |
C126 | 0.1683 | 0.7269 | 0.6638 |
C127 | 0.0337 | 0.8955 | 0.7569 |
C128 | -0.0365 | 0.7591 | 0.7436 |
-55042128
N129 | -0.3701 | -0.1217 | 0.3442 |
C130 | -0.1562 | -0.1273 | 0.3652 |
0131 | -0.1554 | -0.0439 | 0.3345 |
0132 | -0.0663 | -0.1700 | 0.3912 |
C133 | -0.2876 | -0.3360 | 0.3362 |
C134 | -0.2710 | -0.1891 | 0.3727 |
C135 | -0.3924 | -0.1926 | 0.2793 |
C136 | -0.3216 | -0.3192 | 0.2720 |
0137 | 0.4232 | -0.1933 | 0.3831 |
0138 | 0.3366 | -0.0501 | 0.3332 |
C139 | 0.2187 | -0.2024 | 0.3678 |
N140 | 0.1226 | -0.1310 | 0.3394 |
C141 | 0.3337 | -0.1410 | 0.3604 |
C142 | 0.1992 | -0.3502 | 0.3341 |
C143 | 0.1599 | -0.3386 | 0.2693 |
C144 | 0.0885 | -0.2109 | 0.2771 |
0145 | 0.2926 | 0.5997 | 0.5452 |
0146 | 0.5342 | -0.0128 | 0.4878 |
H150 | -0.0975 | 0.3899 | 0.4641 |
H151 | 0.1418 | 0.4590 | 0.4337 |
H152 | 0.0313 | 0.1936 | 0.4337 |
H154 | 0.0862 | 0.3044 | 0.3298 |
H155 | -0.1430 | 0.6195 | 0.4745 |
H156 | -0.0310 | 0.5943 | 0.5295 |
H157 | -0.1495 | 0.2477 | 0.3663 |
H158 | -0.2539 | 0.1367 | 0.2824 |
H159 | -0.1435 | 0.4768 | 0.1772 |
H160 | -0.1255 | 0.0440 | 0.1660 |
H161 | -0.4573 | -0.1862 | 0.1271 |
Hl 62 | -0.0551 | 0.4859 | 0.2809 |
H163 | -0.0294 | -0.1642 | 0.1321 |
Hl 64 | -0.4249 | 0.0580 | 0.1988 |
H165 | -0.4172 | 0.0974 | 0.1293 |
H166 | -0.3545 | -0.3888 | 0.0944 |
H167 | 0.0443 | -0.3425 | 0.1127 |
H168 | 0.0247 | -0.5195 | 0.0867 |
H169 | 0.0584 | -0.4150 | 0.0027 |
H170 | -0.0829 | -0.4910 | -0.0091 |
H171 | -0.0634 | -0.3139 | 0.0169 |
H176 | 0.6840 | 0.2850 | 0.6494 |
H177 | 0.7179 | 0.1342 | 0.5591 |
H178 | 0.9431 | 0.3006 | 0.6953 |
H179 | 0.8770 | -0.0884 | 0.5846 |
H180 | 0.8408 | -0.0648 | 0.5117 |
H181 | 0.6098 | 0.4044 | 0.7359 |
Hl 82 | 0.8091 | 0.3693 | 0.5861 |
-56042128
H183 | 0.8427 | 0.1385 | 0.8583 |
Hl 84 | 0.9803 | 0.1446 | 0.6000 |
H185 | 0.6091 | 0.6187 | 0.9683 |
H186 | 0.6794 | 0.6399 | 0.7942 |
H187 | 0.8728 | 0.1192 | 0.7530 |
H188 | 0.7902 | 0.8541 | 0.8361 |
H189 | 0.7271 | 0.8353 | 1.0122 |
H190 | 0.7735 | 1.0569 | 1.0277 |
H191 | 0.8986 | 0.9597 | 1.0334 |
Hl 92 | 0.5005 | 0.4927 | 0.8176 |
H193 | 0.5288 | 0.4505 | 0.8873 |
Hl 94 | 0.9545 | 1.2094 | 1.0658 |
H195 | 1.0166 | 1.1315 | 1.0008 |
H196 | 0.8915 | 1.2288 | 0.9952 |
H200 | 0.1797 | 0.3464 | 0.6531 |
H201 | 0.3128 | 0.1093 | 0.7423 |
H202 | 0.4283 | 0.2823 | 0.6914 |
H203 | 0.4309 | 0.1186 | 0.5873 |
H204 | 0.2676 | -0.0437 | 0.5075 |
H205 | 0.2503 | -0.0734 | 0.5778 |
H206 | 0.2938 | 0.5478 | 0.8573 |
H207 | 0.2667 | 0.1115 | 0.8435 |
H208 | 0.1813 | 0.2008 | 0.5579 |
H209 | 0.3311 | 0.3978 | 0.5902 |
H210 | -0.0167 | 0.7728 | 0.8951 |
H212 | 0.1131 | 0.4619 | 0.7424 |
H213 | 0.4107 | 0.7527 | 0.8914 |
H214 | 0.0235 | 0.4869 | 0.8923 |
H215 | -0.0164 | 0.5268 | 0.8227 |
H216 | 0.1131 | 0.9807 | 0.9295 |
H217 | 0.5000 | 0.9375 | 0.9142 |
H218 | 0.4930 | 1.1146 | 0.9386 |
H219 | 0.5658 | 1.0153 | 1.0225 |
H220 | 0.4299 | 1.0899 | 1.0326 |
H221 | 0.4370 | 0.9127 | 1.0082 |
H223 | 0.3659 | 0.2811 | 0.3724 |
H225 | 0.6059 | 0.2835 | 0.3311 |
H227 | 0.4295 | 0.4306 | 0.4673 |
H229 | 0.5247 | 0.1893 | 0.4346 |
H230 | 0.5953 | 0.6489 | 0.4536 |
H231 | 0.5686 | 0.6221 | 0.5232 |
H232 | 0.6812 | 0.4246 | 0.4357 |
H233 | 0.4161 | 0.4554 | 0.1692 |
H234 | 0.2450 | 0.1769 | 0.2870 |
H235 | 0.0958 | 0.0890 | 0.2045 |
- 57 042128
H236 | 0.0943 | 0.1338 | 0.1355 |
H237 | 0.2331 | -0.2409 | 0.0101 |
H238 | 0.3791 | -0.2651 | 0.1858 |
H239 | 0.4960 | 0.4787 | 0.2767 |
H240 | 0.1390 | -0.0325 | 0.0529 |
H241 | 0.2692 | -0.4672 | -0.0046 |
H242 | 0.3958 | -0.3734 | -0.0080 |
H243 | 0.2899 | -0.0523 | 0.2290 |
H244 | 0.4221 | -0.6177 | -0.0443 |
H245 | 0.5184 | -0.5490 | 0.0216 |
H246 | 0.3917 | -0.6427 | 0.0251 |
H248 | 0.4793 | 0.6449 | 0.7024 |
H249 | 0.6424 | 0.9714 | 0.6756 |
H250 | 0.4899 | 0.9910 | 0.6668 |
H251 | 0.3871 | 0.8958 | 0.7636 |
H252 | 0.4974 | 0.8010 | 0.7924 |
H253 | 0.4998 | 0.7712 | 0.6119 |
H254 | 0.6437 | 0.9322 | 0.7755 |
H255 | 0.5346 | 1.0526 | 0.7757 |
H257 | -0.1244 | 0.7021 | 0.6547 |
H258 | 0.0245 | 0.7713 | 0.6086 |
H259 | 0.1125 | 0.9882 | 0.6931 |
H260 | -0.0412 | 0.9702 | 0.6791 |
H261 | 0.1221 | 0.8814 | 0.7786 |
H262 | -0.0061 | 0.9737 | 0.7872 |
H263 | -0.1266 | 0.7806 | 0.7533 |
H264 | 0.0003 | 0.6937 | 0.7698 |
H265 | -0.4482 | -0.1282 | 0.3648 |
H267 | -0.2055 | -0.3921 | 0.3406 |
H268 | -0.3541 | -0.3919 | 0.3515 |
H269 | -0.2776 | -0.1726 | 0.4197 |
H270 | -0.4835 | -0.2219 | 0.2664 |
H271 | -0.3651 | -0.1301 | 0.2520 |
H272 | -0.2450 | -0.3036 | 0.2505 |
H273 | -0.3737 | -0.4037 | 0.2429 |
H275 | 0.2126 | -0.1876 | 0.4150 |
H276 | 0.0471 | -0.1254 | 0.3631 |
H277 | 0.2819 | -0.4071 | 0.3370 |
H278 | 0.1354 | -0.4038 | 0.3515 |
H279 | 0.2344 | -0.3225 | 0.2459 |
H280 | 0.1069 | -0.4219 | 0.2420 |
H281 | -0.0019 | -0.2405 | 0.2681 |
H282 | 0.1098 | -0.1545 | 0.2449 |
H4O | -0.0494 | 0.0591 | 0.3246 |
H5O | 0.2411 | 0.2106 | 0.4570 |
НЗО | 0.1948 | 0.4772 | 0.5288 |
-58042128
Н9О | -0.0304 | 0.7367 | 0.4370 |
Н91О | 0.4288 | 0.7378 | 0.4387 |
Н89О | 0.5701 | 0.3737 | 0.5359 |
Н87О | 0.7447 | 0.1972 | 0.4579 |
Н96О | 0.4441 | 0.0598 | 0.3281 |
Н32О | 0.7685 | 0.5088 | 0.6888 |
НЗО | 1.0223 | 0.3832 | 0.5666 |
Н34 | 0.9788 | 0.0971 | 0.5019 |
Н35О | 0.7109 | -0.1813 | 0.5836 |
Н60О | 0.4380 | 0.1072 | 0.4941 |
Н61 | 0.5322 | 0.4602 | 0.6402 |
Н59О | 0.2991 | 0.5325 | 0.6984 |
Н76 | 0.0757 | -0.1438 | 0.5063 |
H29N | -0.3483 | -0.0232 | 0.3484 |
H40N | 0.1520 | -0.0373 | 0.3393 |
H15N | 0.3746 | 0.7405 | 0.6748 |
H23N | -0.0113 | 0.6018 | 0.6728 |
Н946 | 0.4919 | -0.0828 | 0.4471 |
H1W | 0.2742 | 0.6734 | 0.5848 |
Н846 | 0.6016 | -0.0665 | 0.5089 |
H2W | 0.3486 | 0.6479 | 0.5212 |
Полезность и комбинации.
А. Полезность.
Соединение настоящего изобретения обладает активностью ингибиторов натрийзависимых переносчиков глюкозы, найденных в кишечнике и почке млекопитающих. Предпочтительно соединение по изобретению является селективным ингибитором ренальной активности SGLT2 и поэтому может использоваться при лечении заболеваний или расстройств, связанных с активностью SGLT2.
Соответственно соединение настоящего изобретения можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения разновидности состояний и расстройств, включая, но не ограничиваясь, лечение или задержку прогрессирования или начала диабета (включая тип I и тип II, сниженную толерантность к глюкозе, инсулинрезистентность и осложнения диабета, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия и катаракта), гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, повышенные уровни жирных кислот ли глицерина в крови, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, ожирение, лечение ран, ишемию тканей, атеросклероз и гипертонию. Соединение настоящего изобретения может также использоваться, чтобы увеличить в крови уровни липопротеина высокой плотности (HDL).
Кроме того, состояния, заболевания и расстройства все вместе, на которые ссылаются как на Синдром X или Метаболический Синдром, как детально описано в Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), можно лечить, используя соединение настоящего изобретения.
Кристаллические соединения (S)-PG (SC-3) (Ia), (R)-PG (SD-3) (Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie) комплекс 1:2 L-пролина формы 3 (Ih), комплекс 1:1 L-пролина формы 6 (Ii), комплекс 1:1 L-пролина гемигидрата формы Н.5-2 (Ij) и комплекс 1:1.3 L-фенилаланина формы 2 (Ik) можно вводить в дозированных формах и в дозировках, как раскрыто в US 6515117, раскрытие которого полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.
В. Комбинации.
Настоящее изобретение включает в пределах его объема фармацевтические композиции, включающие активный компонент, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, включая (S)-PG (форма SC-3, Ia), (R)-PG (форма SD-3, Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie), комплекс 1:2 L-пролина формы 3 (Ih), комплекс 1:1 L-пролина формы 6 (Ii), комплекс 1:1 L-пролина гемигидрата формы Н.5-2 (Ij) и комплекс 1:1.3 L-фенилаланина формы 2 (Ik), одно или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. Необязательно соединение настоящего изобретения может использоваться в виде индивидуального лечения или использоваться в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентом(ами).
Другие терапевтические агент(ы) подходящие для комбинации с соединением настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь, известные терапевтические агенты, полезные в лечении вышеупомянутых расстройств, включая антидиабетические агенты; антигиперглицемические агенты; гиполипидемические/липидпонижающие агенты; агенты против ожирения; противогипертонические агенты и супрессивные средства аппетита.
Примеры подходящих антидиабетических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бигуаниды (например, метформин или фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза или миглитол), инсулины (включая средства, усиливающие секрецию инсулина, или сенсибилизаторы инсулина), меглитинид (например, репаглинид), сульфонилмочевины
- 59 042128 (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид), комбинации бигуанид/глибурид (например, Glucovance® (Глюкованс)), тиазолидиндионы (например, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон), агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-гамма, двойные агонисты PPAR альфа/гамма, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы связывающего белка жирной кислоты (aP2), глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) или другие агонисты рецептора GLP-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP4).
Полагается, что использование соединения формулы I в комбинации по крайней мере с одним или несколькими другими антидиабетическими агентом(ами) обеспечивает антигиперглицемический эффект, больше, чем это возможно от каждого в отдельности из этих лекарств, одних и больше, чем объединенные аддитивные антигиперглицемические эффекты, произведенные этими лекарствами.
Другие подходящие тиазолидиндионы включают Mitsubishi's MCC-555 (раскрытый в US 5594016), фараглитазар фирмы Glaxo-Wellcome (GI-262570), энглитазон (СР-68722, фирмы Pfizer) или дарглитазон (СР-86325, фирмы Pfizer, изаглитазон (MIT/J&J), реглитазар (JTT-501) (JPNT/P&U), ривоглитазон (R-119702) (фирмы Sankyo/WL), лираглутид (NN-2344) (фирмы Dr. Reddy/NN) или (Z)-1,4-6uc-4-[(3,5диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-илметил)]феноксибут-2-ен (YM-440, фирмы Yamanouchi)).
Примеры агонистов PPAR-альфа, агонистов PPAR-гамма и двойных агонистов PPAR-альфа/гамма включают мураглитазар, пелиглитазар, тесаглитазар AR-H039242 фирмы Astra/Zeneca, GW-501516 (фирмы Glaxo-Wellcome), KRP297 (фирмы Kyorin Merck), а также раскрытые в Murakami et al., A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats, Diabetes, 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 и US 6 653 314, раскрытие которых полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки с использованием доз, таких же, как там изложено, где соединения, определяемые как предпочтительные, предпочтительны для использования в настоящей заявке.
Подходящие ингибиторы аР2 включают раскрытые в американской заявке № 09/391053, поданной 7 сентября 1999 г. и в американской заявке № 09/519079, поданной 6 марта 2000 г. с использованием дозы, как в них указано.
Подходящие ингибиторы DPP4 включают раскрытые в WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин) (Novartis), как раскрыто Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (триптофил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота (раскрытая Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett, 8 (1998), 1537-1540), 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, как раскрыто Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett, vol. 6, № 22, p. 1163-1166 and 2745-2748 (1996), соединения, раскрытые в US № 10/899641, WO 01/68603 и US 6 395 767 с использованием дозировок, как изложено в вышеупомянутых ссылках.
Другие подходящие меглитиниды включают натеглинид (Novartis) или KAD1229 (PF/Kissei).
Примеры подходящих антигиперглицемических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1), такой как GLP-1(1-36)амид, GLP-1(7-36)амид, GLP-1(7-37) (как раскрыто в US 5614492), а также такой как эксенатид (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), лираглутид (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc) и соединения, раскрытые в WO 03/033671.
Примеры подходящих гиполипидемических/липидпонижающих агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают один или более ингибиторов МТР, ингибиторов редуктазы HMG СоА, ингибиторов скваленсинтазы, производных фиброевой кислоты, ингибиторов АСАТ, ингибиторов липоксигеназы, ингибиторов абсорбции холестерина, ингибиторов сотранспортера Na+/желчнαя кислота, активаторов активности рецептора LDL, секвестрантов желчных кислот, белковпереносчиков эфиров холестерина (например, ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб (СР-529414, Pfizer) и JTT-705 (Akros Pharma)), агонистов PPAR (как описано выше) и/или никотиновой кислоты и ее производных.
Ингибиторы МТР, которые могут использоваться, как описано выше, включают раскрытые в US 5595872, US 5739135, US 5712279, US 5760246, US 5827875, US 5885983 и US 5962440.
Ингибиторы HMG СоА редуктазы, которые могут использоваться в комбинации с одним или более соединениями формулы I, включают мевастатин и соответствующие соединения, как раскрыто в US 3983140, ловастатин (мевинолин) и соответствующие соединения, как раскрыто в US 4231938, правастатин и соответствующие соединения, такие как раскрытые в US 4346227, симвастатин и соответствующие соединения, как раскрыто в US 4448784 и 4450171. Другие ингибиторы HMG СоА редуктазы, которые могут использоваться в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь, флувастатин, раскрыты в US 5354772, церивастатин, как раскрыто в US 5006530 и 5177080, аторвастатин, как раскрыто в US 4681893, 5273995, 5385929 и 5686104, атавастатин (нисвастатин фирмы Nissan/Sankyo (NK-104)), как раскрыто в US 5011930, висастатин (фирмы Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), как раскрыто в US 5260440 и соответствующие соединения статина, раскрытые в US 5753675, аналоги пиразола производных мевалонолактона, как раскрыто в US 4613610, аналоги индена производных мевалонолактона, как раскрыто в заявке WO 86/03488, 6-[2-(замещенный пиррол-1-ил)алкил)пиран-2-оны и их производные, как раскрыто
- 60 042128 в US 4647576, SC-45355 фирмы Searle (производное 3-замещенной пентандиовой кислоты) дихлорацетат, аналоги имидазола мевалонолактона, как раскрыто в заявке WO 86/07054, производные 3-карбокси-2гидроксипропанфосфоновой кислоты, как раскрыто во французском патенте FR 2596393, 2,3-дизамещенные производные пиррола, фурана и тиофена, как раскрыто в EP 0221025, нафтильные аналоги мевалонолактона, как раскрыто в US 4686237, октагидронафталины, такие как раскрыты в US 4499289, кетоаналоги мевинолина (ловастатин), как раскрыто в EP 0142146 А2, и хинолиновые и пиридиновые производные, как раскрыто в US 5506219 и 5691322.
Предпочтительные гиполипидемические агенты представляют собой правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и ZD-4522.
Кроме того, соединения фосфиновой кислоты, полезные в ингибировании HMG СоА редуктазы, такие, как раскрыты в GB 2205837, являются подходящими для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения.
Ингибиторы скваленсинтазы, подходящие для использования в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь, α-фосфоносульфонаты, раскрытые в US 5712396, раскрытые в Biller et al., J. Med. Chem., 1988, vol. 31, № 10, p. 1869-1871, включая изопреноид (фосфинилметил)фосфонаты, а также другие известные ингибиторы скваленсинтазы, например, как раскрыто в US 4871721 и 4924024; и в Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., и Poulter, CD., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Кроме того, другие ингибиторы скваленсинтазы, подходящие для использования в настоящей заявке, включают терпеноидпирофосфаты, раскрытые в Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, фарнезилдифосфатный аналог А и прескваленпирофосфатные аналоги (PSQ-PP), как раскрыто в Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, фосфинилфосфонаты, раскрытые в McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 и циклопропаны, раскрытые в Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, p. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.
Производные фиброевой кислоты, которые могут использоваться в комбинации с соединением формулы I, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и т.п., пробукол и соответствующие соединения, как раскрыто в US 3674836, пробукол и гемфиброзил предпочтительны, секвестранты желчной кислоты, такие как холестирамин, холестипол и DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), а также липостабил (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (производное N-замещенного этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (THL), истигмастанилфосфорилхолин (SPC, Roche), аминоциклодекстрин (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (производное азулена), мелинамид (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 и CL-283,546 (дизамещенные производные мочевины), никотиновая кислота, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловая кислота, аспирин, производные поли(диаллилметиламина) такие, как раскрыто в US 4759923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмония хлорид) и ионены, такие как раскрыты в US 4027009, и другие известные понижающие сывороточный холестерин агенты.
Ингибитор АСАТ, который может использоваться в комбинации с соединением формулы I, включает раскрытые в Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters, Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor, Smith, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals, Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R, Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, FIa.; ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents, Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipidregulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity, Stout etal, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, или TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
Гиполипидемический агент может быть активатором активности рецептора LD2, такой как 1(3Н)-изобензофуранон, 3-(13-гидрокси-10-оксотетрадецил)-5,7-диметокси-(MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) и холестан-3-ол, 4-(2-пропенил)-(3а,4а,5a)-(LY295427, Eli Lilly).
Примеры подходящего ингибитора абсорбции холестерина для использования в комбинации с соединением изобретения включают SCH48461 (Schering-Plough), а также раскрытые в Atherosclerosis 115, 45-63 (1995); и J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Примеры подходящих ингибиторов сотранспортера Na+/желчная кислота для использования в комбинации с соединением изобретения включают соединения, как раскрыто в Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Ингибиторы липоксигеназы, которые могут использоваться в комбинации с соединением формулы I, включают ингибиторы 15-липоксигеназы (15-LO), такие как производные бензимидазола, как раскрыто в
- 61 042128
WO 97/12615, ингибиторы 15-LO, как раскрыто в WO 97/12613, изотиазолоны, как раскрыто в
WO 96/38144 и ингибиторы 15-LO, как раскрыто Sendobry et al., Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J.
Pharmacology (1997), 120, 1199-1206; и Cornicelli et al., 15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Примеры подходящих противогипертонических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (L-тип и Т-тип; например дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), мочегонные средства (например, хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлоротиазид, трихлорометиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтрен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбезартан, валзартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, раскрытые в US 5612359 и 6043265), двойной антагонист ET/AII (например, соединения, раскрытые в WO 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопептидазы, (двойные ингибиторы NEP-ACE) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.
Примеры подходящих агентов против ожирения для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бета-3 адренергический агонист, ингибитор липазы, ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина), бета-препарат тироидного рецептора, агонисты 5НТ2С (такие как Arena APD-356); антагонисты MCHR1, такие как Synaptic SNAP-7941 и Takeda T-226926, агонисты рецептора меланокортина (MC4R), антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (MCHR) (такого как Synaptic SNAP-7941 and Takeda T-226926), модуляторы рецептора галанина, антагонисты орексина, агонисты ССК, антагонист NPY1 или NPY5, модуляторы NPY2 и NPY4, агонисты фактора высвобождения кортикотропина, модуляторы гистаминового рецептора-3 (H3), ингибиторы 11-бетаHSD-1, модуляторы рецептора адинопектина, ингибиторы обратного захвата моноамина или агенты высвобождения, модуляторы цилиарного нейротрофического фактора (CNTF, такой как AXOKINE® Regeneron), BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), модуляторы лептина и рецептора лептина, антагонисты рецептора каннабиноида-1 (такой как SR-141716 (Sanofi) или SLV-319 (Solvay)) и/или аноректический агент.
Бета-3 адренергические агонисты, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), или СР331648 (Pfizer), или другие известные бета-3 адренергические агонисты, как раскрыто в US 5541204, 5770615,5491134, 5776983 и 5488064.
Примеры ингибиторов липазы, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают орлистат или ATL-962 (Alizyme).
Ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина) (или агонисты рецептора серотонина), который может необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, может быть BVT-933 (Biovitrum), сибутрамин, топирамат (Johnson & Johnson) или аксокин (Regeneron).
Примеры соединений бета тироидных рецепторов, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают лиганды тироидного рецептора, такие как раскрытые в WO 97/21993 (U. CaI SF), WO 99/00353 (KaroBio) и WO 00/039077 (KaroBio).
Ингибиторы обратного захвата моноамина, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.
Аноректический агент, который может необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включает топирамат (Johnson & Johnson), дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.
Вышеупомянутые патенты и патентные заявки включены в настоящую заявку в качестве ссылки.
Вышеуказанные другие терапевтические агенты, когда используются в комбинации с соединением настоящего изобретения, могут использоваться, например, в тех количествах, указанных в Physicians' Desk Reference, а также в патентах, приведенных выше, или как определено специалистом в данной области.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллического сольвата (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia- 62 042128где указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей следующие значения 2Θ (CuKa λ=1,5418 А): 3,8±0,1, 7,6±0,1, 8,1±0,1, 8,7±0,1, 15,2±0,1, 15,7±0,1, 17,1±0,1, 18,9±0,1 и 20,1 ±0,1, измеренные при комнатной температуре, для лечения диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, замедленного заживления ран, инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперинсулинемии, повышенных уровней жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемии, дислипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, диабетических осложнений, атеросклероза или гипертензии, или для повышения уровней липопротеинов высокой плотности у млекопитающего.
- 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется параметрами элементарной ячейки, равными следующим:размеры ячейки:а=11,2688(8) А, b=4,8093(3) А, с=46,723(3) А, α=90°, β=90°, λ=90°, пространственная группа=Р21212ь количество молекул на асимметричную ячейку=1, причем измерение указанной кристаллической структуры выполнено при комнатной температуре.
- 3. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется 13С ЯМР спектром в твердой фазе, имеющим схожие положения пика при 16,2, 17,6, 39,3, 60,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 130,5, 132,0, 135,7, 139,1 и 158,0 част. на млн, как определено на спектрометре на 400 МГц относительно TMS на нуле.
- 4. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей эндотерму в диапазоне от приблизительно 50 до 78°С или как показано на фиг. 7.
- 5. Применение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллического сольвата (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia- 63 042128 где указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей следующие значения 2Θ (CuKa λ=1,5418 А):3,8±0,1, 7,6±0,1, 8,1±0,1, 8,7±0,1, 15,2±0,1, 15,7±0,1, 17,1±0,1, 18,9±0,1 и 20,1±0,1, измеренные при комнатной температуре, для лечения диабета типа II у млекопитающего.
- 6. Применение по п.5, отличающееся тем, что указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется параметрами элементарной ячейки, равными следующим:размеры ячейки:а=11,2688(8) А, b=4,8093(3) А, с=46,723(3) А, α=90°, β=90°, λ=90°, пространственная группа =P212121, количество молекул на асимметричную ячейку=1, причем измерение указанной кристаллической структуры выполнено при комнатной температуре.
- 7. Применение по п.5, отличающееся тем, что указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется 13С ЯМР спектром в твердой фазе, имеющим схожие положения пика при 16,2, 17,6, 39,3, 60,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 130,5, 132,0, 135,7, 139,1 и 158,0 част. на млн, как определено на спектрометре на 400 МГц относительно TMS на нуле.
- 8. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей эндотерму в диапазоне от приблизительно 50 до 78°С или как показано на фиг. 7.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/817,118 | 2006-06-28 | ||
US11/765,481 | 2007-06-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA042128B1 true EA042128B1 (ru) | 2023-01-17 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2924318C (en) | Crystalline solvates and complexes of (1s)-1,5-anhydro-1-c-(3-((phenyl)methyl)phenyl)-d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes | |
CN101468976B (zh) | Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法 | |
AU2014268177B2 (en) | Crystalline solvates and complexes of (1s) -1, 5-anhydro-1-c-(3-((phenyl)methyl)phenyl)-d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes | |
AU2013200322B2 (en) | Crystalline solvates and complexes of (1s) -1, 5-anhydro-1-c-(3-((phenyl)methyl)phenyl)-d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes | |
EA042128B1 (ru) | Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета | |
CN104387354A (zh) | Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法 |