JP2017222681A - 糖尿病の治療用sglt2阻害剤としてのアミノ酸を有する(1s)−1,5−アンヒドロ−1−c−(3−((フェニル)メチル)フェニル)−d−グルシトール誘導体の結晶性溶媒和物および複合体 - Google Patents
糖尿病の治療用sglt2阻害剤としてのアミノ酸を有する(1s)−1,5−アンヒドロ−1−c−(3−((フェニル)メチル)フェニル)−d−グルシトール誘導体の結晶性溶媒和物および複合体 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】新規なテトラヒドロピラン誘導体の結晶、その製造方法、及び該結晶を含む医薬組成物。【解決手段】式Iで表される化合物の結晶であって、EtOH、エチレングリコール、1:2 L−プロリン及び1:1 L−プロリン、1:1 L−プロリン半水和物との夫々の結晶から選択される結晶。【選択図】なし
Description
本発明は、SGLT2阻害剤の遊離酸多形結晶構造、その医薬組成物、このような結晶構造の製造方法、およびそれと共に、糖尿病のような障害の治療方法に関する。
世界中で約1億人がII型糖尿病(NIDDM)を患っており、それは肝臓での過剰なグルコース産生および末梢インスリン耐性による高血糖の特徴を有しており、その根本的な原因はまだ分かっていない。糖尿病患者における血漿グルコース濃度の一貫した制御によって、進行した疾患に見られる糖尿病合併症の進行およびβ細胞の機能の衰え(beta cell failure)が停止しうる。
血漿グルコースは通常、腎臓における糸球体で濾過され、近位尿細管で活発に再吸収される。腎臓におけるグルコースの再取り込みの90%は、腎皮質の近位尿細管の初期S1文節(early S1 segment)の上皮細胞で起こる。SGLT2(腎近位尿細管の初期S1文節で主に発現される14膜貫通セグメントを含む672アミノ酸のタンパク質)は、この再取り込みに関与する主要な輸送体であると思われる。SGLT2の基質特異性、ナトリウム依存性、および局在性は、ヒト腎皮質の近位尿細管において先に特徴を述べた高機能性(high capacity)、低親和性、ナトリウム依存性のグルコース輸送体の特性と一致している。また、ラット腎皮質からmRNAにおいてコードされる実質的にすべてのNa依存性グルコース輸送活性が、ラットSGLT2に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドによって阻害されるので、ハイブリッド欠乏(hybrid depletion)の研究によって、SGLT2は、近位尿細管のS1文節において支配的なNa+/グルコース共輸送体として関係付けられる。ヒトにおいて、SGLT2における変異は家族型の腎性糖尿と関連しており、それによって腎臓のグルコース再吸収におけるSGLT2の主要な役割のさらなる証拠が提供される。このような患者において、腎臓形態および腎機能は他の点では正常である。SGLT2の阻害は、糖尿病患者におけるグルコースの排出を増大させることによって、血漿グルコース濃度を減少させると予測される。
糖尿病患者におけるSGLT2の選択的阻害は、尿中のグルコースの排出を増大させることによって血漿グルコースを正常化し、それによって胃腸の著しい副作用を生じずにインスリン感受性を改善し、糖尿病合併症の進行を遅らせることができる。
本発明の一つの態様は、
式I:
の化合物の結晶構造;
化合物Iの結晶構造、例えば
SC−3型である(S)−プロピレングリコール((S)−PG)構造Ia:
SD−3型である(R)−プロピレングリコール((R)−PG)構造Ib:
SA−1型であるエタノールもしくはモノエタノール二水和物構造Ic:
SB−1型であるエチレングリコール構造Id:
、および
SB−2型であるエチレングリコール構造Ie:
を含む医薬組成物;
以下:
3型であるL−プロリンを有する1:2結晶性複合体構造Ih:
6型であるL−プロリンを有する1:1結晶性複合体構造Ii:
H.5−2型であるL−プロリンを有する1:1結晶性複合体の半水和物構造Ij:
、および
2型であるL−フェニルアラニンを有する1:1結晶性複合体構造Ik:
のような結晶構造の製造方法;並びに
本明細書で定義される、化合物I、化合物Ia、化合物Ib、化合物Ih、化合物Ii、化合物Ijおよび化合物Ik、および化合物IIの結晶構造を用いた糖尿病および関連疾患の治療方法に関する。
式I:
化合物Iの結晶構造、例えば
SC−3型である(S)−プロピレングリコール((S)−PG)構造Ia:
SB−2型であるエチレングリコール構造Ie:
以下:
3型であるL−プロリンを有する1:2結晶性複合体構造Ih:
2型であるL−フェニルアラニンを有する1:1結晶性複合体構造Ik:
本明細書で定義される、化合物I、化合物Ia、化合物Ib、化合物Ih、化合物Ii、化合物Ijおよび化合物Ik、および化合物IIの結晶構造を用いた糖尿病および関連疾患の治療方法に関する。
非結晶性固形物の形態の式Iの化合物は、米国特許第6,515,117号に開示されており、その開示はその全体が本明細書に引用される。
また、本発明の別の態様において、
構造:
(「1,4−ブチンジオール溶媒和物」または「ブチンジオール溶媒和物」とも呼ばれる)を有する化合物Ifの結晶;並びに
このような結晶構造の製造方法、およびこのような結晶構造を用いた結晶性化合物Ia (S)−PGの製造方法もまた提供される。
構造:
このような結晶構造の製造方法、およびこのような結晶構造を用いた結晶性化合物Ia (S)−PGの製造方法もまた提供される。
本発明のさらに別の態様において、
構造:
(「ジメタノール溶媒和物」とも呼ばれる)を有する結晶性化合物Ig、並びに
ジメタノール溶媒和物Igの製造方法、およびIgを用いた結晶性化合物Ia (S)−PGの製造方法もまた提供される。
構造:
ジメタノール溶媒和物Igの製造方法、およびIgを用いた結晶性化合物Ia (S)−PGの製造方法もまた提供される。
ジメタノール溶媒和物Igおよび1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifは、本発明の式Iの結晶性化合物の製造における中間体として用いられうる。
本発明のさらに別の態様において、構造Ia(SC−3型):
の結晶性化合物(S)−PGの製造方法であって、構造:
の化合物A(2003年12月23日に出願された米国特許出願第10/745,075号、実施例17〜20に記載されたように製造)を用意し、化合物Aを、不活性雰囲気下、および高温(必要であれば)で、アルコール溶媒(例えばメタノールもしくはエタノール)、および塩基水溶液(例えば水酸化ナトリウム)、および水(必要であれば)で処理し、酸(例えば塩酸)を加えて反応混合物を中和させて、構造:
の化合物Iを形成し、化合物Iを含む反応混合物を、有機溶媒、例えばメチルt−ブチルエーテル、酢酸アルキル(例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、もしくは酢酸ブチル)、および(S)−プロピレングリコールで処理し、(S)−PG化合物Ia(SC−3)の種晶を混合物に適宜加えて、(S)−PG化合物Ia(SC−3型)を形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
本発明のさらに別の態様において、構造Ib(SD−3型):
の結晶性化合物(R)−PGの製造方法が提供され、それは(S)−プロピレングリコールの代わりに(R)−プロピレングリコールを用いることを除いては、上記の(S)−PG(SC−3型)Iaの製造方法に類似する。
本発明のさらに別の態様において、化合物Ia:
を製造するための新規の方法であって、構造:
の化合物B(2003年12月23日に出願された米国特許出願第10/745,075号に記載されたように製造、実施例17)、または結晶性溶媒和物、例えばジメタノール溶媒和物Igもしくは1,4−ブチンジオール溶媒和物(If)を、還元剤(例えば水素化トリエチルシリル)および活性化基(BF3・Et2OもしくはBF3・2CH3COOH、好ましくはBF3・2CH3COOHのようなルイス酸であるもの)、および有機溶媒(例えばCH3CN)で処理することによって、化合物Bを還元してメトキシ基を除去し、水を加え、構造I:
の化合物を析出し、t−ブチルメチルエーテルのような溶媒の存在下で、化合物Iを(S)−プロピレングリコールで処理し、化合物Ia((S)−PG)の種晶を適宜加えて、化合物Ia((S)−PG)の結晶スラリーを形成し、化合物Ia((S)−PG)を析出する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
本発明の上記の方法は、中間体の生成を最小化するワンポットの操作であり、最終の結晶性化合物Iaの収率および優先度(priority)の改善をもたらす。
化合物Iの(S)−プロピレングリコール溶媒和物とも呼ばれる結晶性化合物Iaは新規の結晶構造であり、本発明の一部である。
式Bの化合物(非晶形)は、2003年12月23日に出願された米国特許出願第10/745,075号に開示されており、その開示はその全体が本明細書に引用される。
本発明の別の態様において、構造Ic:
を有するモノEtOH二水和物(エタノールまたはEtOH構造)SA−1型の製造方法であって、化合物Iをエタノールに溶解し、該溶液を−20℃に冷却して、式Ic SA−1型の結晶を形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
化合物Iは、好ましくは沸騰させることで化合物Aをエタノールに溶解して、化合物Iである油状生成物を形成することによって製造されうる。
本発明のさらに別の態様において、式Id:
のエチレングリコール二水和物構造を形成する方法であって、好ましくは加熱することで化合物Iをエチレングリコール水溶液に溶解し、
適宜、冷却して、(S)−プロピレングリコール結晶SC−3型(Ia)の種晶を上記溶液に加え、エチレングリコール二水和物SB−1型(Id)の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
適宜、冷却して、(S)−プロピレングリコール結晶SC−3型(Ia)の種晶を上記溶液に加え、エチレングリコール二水和物SB−1型(Id)の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様において、エチレングリコール二水和物構造SB−2型:
を形成するための方法であって、
好ましくは加熱することで化合物Iをエチレングリコール水溶液に溶解し;
適宜、冷却して、モノEtOH二水和物結晶SA−1型(Ic)の種晶を上記溶液に加え;および
エチレングリコール二水和物SB−2型(Ie)の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
好ましくは加熱することで化合物Iをエチレングリコール水溶液に溶解し;
適宜、冷却して、モノEtOH二水和物結晶SA−1型(Ic)の種晶を上記溶液に加え;および
エチレングリコール二水和物SB−2型(Ie)の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
本発明のさらに別の態様において、結晶性1,4−ブチンジオール溶媒和物If:
の製造方法であって、基礎となる化合物(base compound)B:
を、酢酸アルキル(例えば酢酸エチル、酢酸プロピルもしくは酢酸ブチル)、またはアルコール(例えばイソプロパノールもしくはブタノール)、または水に溶解し、2−ブチン−1,4−ジオールを化合物Bの溶液に加え、該ジオールが溶解するまで生じた混合物を加熱し、混合物を冷却し、1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifの結晶を回収する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。溶媒和物Ifが酢酸アルキル中で結晶化される場合、トルエンまたはヘプタンは、貧溶媒(antisolvent)として用いられうる。
1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifは単離され、後述の連続工程またはバッチ工程で化合物Iまたは化合物Iaを製造するのに用いられうる。
さらに本発明に従って、結晶性ジメタノール溶媒和物Igの製造方法であって、ジメタノール溶媒和物Igの種晶を加えながら、基礎となる化合物Bを、メタノール/トルエンの混合物またはメタノール/トルエン/ヘプタンの混合物、またはメタノール/トルエン/酢酸エチルもしくは他の酢酸アルキルの混合物に溶解する方法が提供される。
ジメタノール溶媒和物Igおよび1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifは、本明細書に記載された結晶性化合物Iaの製造に用いられうる。
本発明のさらに別の態様において、構造Ih(3型):
のL−プロリンを有する結晶性1:2複合体の製造方法であって、構造:
の化合物Iを用意し、約70〜約95℃の範囲内の温度に加熱したL−プロリンの水およびアルコール(例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール)溶液を形成し、化合物Iのアルコール(例えばメタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール)溶液を、L−プロリンの加熱した溶液(化合物Iの2倍のモル数のL−プロリンを含む)で処理し、並びに生じた溶液を約室温に冷却して、化合物Ihを形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
本発明のさらに別の態様において、構造Ii(6型):
のLプロリンを有する結晶性化合物1:1複合体の製造方法であって、化合物Iを用意し、化合物Iのアルコール(例えばエタノールもしくはメタノール)溶液を、L−プロリンの沸騰したアルコール/水(例えばエタノール/水)溶液で処理し(L−プロリンの約5倍の化合物Iを用いる)、生じた混合物を冷却して(例えば約−10〜約−25℃)、化合物Iiを形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
本発明のさらに別の態様において、構造:
を有する構造Ij(H.5−2型)のL−プロリンを有する1:1複合体の結晶性半水和物の製造方法であって、L−プロリンを有する1:1複合体(構造Ii、6型)の種晶を用意し、該種晶Ii,6型をL−プロリンおよび化合物Iの冷却(−10〜−25℃)したアルコール/水溶液と混合し、並びに生じた混合物を約−10〜−25℃の温度で冷却して、半水和物構造Ij(H.5−2型)を形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
本発明のさらに別の態様において、L−フェニルアラニンを有する1:1結晶性複合体 構造Ik 2型:
の製造方法であって、約75〜約85℃で加熱したL−フェニルアラニンの水溶液を形成し、該L−フェニルアラニン溶液を化合物Iと混合し、生じた溶液を約75〜約85℃に加熱し、並びに生じた溶液を室温に冷却して、化合物Ikを形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様は、(S)−プロピレングリコール((S)−PG)結晶構造IIとも呼ばれる式II:
[式中、
R1、R2およびR2aは独立して、水素、OH、OR5、アルキル、−OCHF2、−OCF3、−SR5aまたはハロゲンであり;
R3およびR4は独立して、水素、OH、OR5b、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、CF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CONR6R6a、−CO2R5c、−CO2H、−COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5d)R6d、−CN、−NHCOR5e、−NHSO2R5f、−NHSO2アリール、−SR5g、−SOR5h、−SO2R5i、−SO2アリール、またはN、O、S、SO、および/またはSO2である1もしくは4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい5、6もしくは7員ヘテロ環であるか、またはR3およびR4は、それらに結合する炭素と共に、N、O、S、SO、および/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型(annelated)5、6もしくは7員炭素環もしくはヘテロ環を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは独立して、アルキルであり;並びに
R6、R6a、R6b、R6cおよびR5dは独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはR6およびR6aは、それらに結合する窒素と共に、N、O、S、SO、および/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型5、6もしくは7員ヘテロ環を形成する]
の化合物の結晶構造に関する。
R1、R2およびR2aは独立して、水素、OH、OR5、アルキル、−OCHF2、−OCF3、−SR5aまたはハロゲンであり;
R3およびR4は独立して、水素、OH、OR5b、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、CF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CONR6R6a、−CO2R5c、−CO2H、−COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5d)R6d、−CN、−NHCOR5e、−NHSO2R5f、−NHSO2アリール、−SR5g、−SOR5h、−SO2R5i、−SO2アリール、またはN、O、S、SO、および/またはSO2である1もしくは4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい5、6もしくは7員ヘテロ環であるか、またはR3およびR4は、それらに結合する炭素と共に、N、O、S、SO、および/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型(annelated)5、6もしくは7員炭素環もしくはヘテロ環を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは独立して、アルキルであり;並びに
R6、R6a、R6b、R6cおよびR5dは独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはR6およびR6aは、それらに結合する窒素と共に、N、O、S、SO、および/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型5、6もしくは7員ヘテロ環を形成する]
の化合物の結晶構造に関する。
また、本発明に従って、化合物IIの結晶構造を含む医薬組成物およびこのような結晶構造IIの製造方法もまた提供される。
本発明のさらに別の態様は、(R)−プロピレングリコール((R)−PG)結晶構造IIIとも呼ばれる式III:
[式中、
R1、R2およびR2aは独立して、水素、OH、OR5、アルキル、−OCHF2、−OCF3、−SR5aまたはハロゲンであり;
R3およびR4は独立して、水素、OH、OR5b、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、CF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CONR6R6a、−CO2R5c、−CO2H、−COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5d)R6d、−CN、−NHCOR5e、−NHSO2R5f、−NHSO2アリール、−SR5g、−SOR5h、−SO2R5i、−SO2アリール、またはN、O、S、SO、および/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい5、6もしくは7員ヘテロ環であるか、またはR3およびR4は、それらに結合する炭素と共に、N、O、S、SO、および/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型5、6もしくは7員炭素環もしくはヘテロ環を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは独立して、アルキルであり;並びに
R6、R6a、R6b、R6cおよびR5dは独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはR6およびR6aは、それらに結合する窒素と共に、N、O、S、SO、および/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型5、6もしくは7員ヘテロ環を形成する]
の化合物の結晶構造に関する。
R1、R2およびR2aは独立して、水素、OH、OR5、アルキル、−OCHF2、−OCF3、−SR5aまたはハロゲンであり;
R3およびR4は独立して、水素、OH、OR5b、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、CF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CONR6R6a、−CO2R5c、−CO2H、−COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5d)R6d、−CN、−NHCOR5e、−NHSO2R5f、−NHSO2アリール、−SR5g、−SOR5h、−SO2R5i、−SO2アリール、またはN、O、S、SO、および/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい5、6もしくは7員ヘテロ環であるか、またはR3およびR4は、それらに結合する炭素と共に、N、O、S、SO、および/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型5、6もしくは7員炭素環もしくはヘテロ環を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは独立して、アルキルであり;並びに
R6、R6a、R6b、R6cおよびR5dは独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはR6およびR6aは、それらに結合する窒素と共に、N、O、S、SO、および/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型5、6もしくは7員ヘテロ環を形成する]
の化合物の結晶構造に関する。
また、本発明に従って、化合物IIIの結晶構造を含む医薬組成物およびこのような結晶構造IIIの製造方法もまた提供される。
本発明のさらに別の態様において、構造IIの結晶性化合物(S)−PGの製造方法であって、構造:
[式中、R1、R2、R2a、R3およびR4は上記と同義]
の化合物C(例えば、ここで、R3またはR4はアルケニルまたはアルキニルであり、それはすべて、2003年12月23日に出願された米国特許出願第10/745,075号、実施例17〜20に記載された方法を用いて製造されうる)を用意し、
化合物Cを、不活性雰囲気下および高温で、アルコール溶媒(例えばメタノール)、および塩基水溶液(例えば水酸化ナトリウム)、および水(必要であれば)で処理して、構造:
の化合物Dを形成し、化合物Dを含む反応混合物を、有機溶媒、例えばメチルt−ブチルエーテル、酢酸アルキル(例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、もしくは酢酸ブチル)、および(S)−プロピレングリコールで処理し、(S)−PG化合物IIの種晶を混合物に適宜加えて、(S)−PG化合物IIを形成する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
の化合物C(例えば、ここで、R3またはR4はアルケニルまたはアルキニルであり、それはすべて、2003年12月23日に出願された米国特許出願第10/745,075号、実施例17〜20に記載された方法を用いて製造されうる)を用意し、
化合物Cを、不活性雰囲気下および高温で、アルコール溶媒(例えばメタノール)、および塩基水溶液(例えば水酸化ナトリウム)、および水(必要であれば)で処理して、構造:
本発明のさらに別の態様において、構造III:
の結晶性化合物(R)−PGの製造方法であって、(S)−プロピレングリコールの代わりに(R)−プロピレングリコールを用いることを除いては、上記の(S)−PG IIの製造方法に類似する方法が提供される。
本発明のさらに別の態様において、化合物II:
を製造するための新規の方法であって、構造:
の化合物E(2003年12月23日に出願された米国特許出願第10/745,075号に開示)を、還元剤(例えば水素化トリエチルシリル)および活性化基(BF3・Et2Oのようなルイス酸であるもの)、および有機溶媒(例えばCH3CN)、および水で処理することによって、化合物Eを還元してメトキシ基を除去し、構造Dの化合物を析出し、t−ブチルメチルエーテルのような溶媒の存在下で化合物Dを(S)−プロピレングリコールで処理し、化合物II((S)−PG)の種晶を適宜加えて、化合物II((S)−PG)の結晶スラリーを形成し、化合物II((S)−PG)を析出する段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
本発明の上記の方法は、中間体の製造を最小化するワンポットの操作である。
本発明は、下記の添付図面を参照することによって説明される。
発明の詳細な説明
本発明は、新規物質として、化合物Iの結晶構造の少なくとも一部を提供する。
本発明は、新規物質として、化合物Iの結晶構造の少なくとも一部を提供する。
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」とは、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または合理的な損益比(benefit/risk ratio)に見合った他の問題の合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させるのに適した化合物、物質、組成物、および/または製剤をいう。特定の好ましい態様において、本発明の化合物Iの結晶構造は実質的に純粋な形態である。本明細書で用いられる用語「実質的に純粋な」とは、約90%超、例えば、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、および約100%の純度を有する化合物を意味する。
異なる結晶構造で存在する化合物の能力は、多形として知られている。本明細書で用いられるように、「多形」とは、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、および/またはイオンの異なる空間的配置を有する結晶形をいう。多形は同一の化学組成を有するが、これらは充填および幾何学的配置が異なっており、異なる物性、例えば融点、形状、色、密度、硬度、変形能、安定性、溶解などを示しうる。その温度−安定性の関係に応じて、2つの多形は単変性(monotropic)または互変性(enantiotropic)でありうる。単変系については、温度が変化している時、2つの固相間の相対的安定性は変化しないままである。それに対し、互変系では、2つの相の安定性が逆転する転移温度が存在する。(Theory and Origin of Polymorphism in 「Polymorphism in Pharmaceutical Solids」 (1999) ISBN: )-8247-0237)。
本発明の結晶構造のサンプルは、実質的に純粋な相均一性をもって提供されてもよく、単結晶構造の優位な量の存在、および適宜1またはそれ以上の他の結晶構造のごく少量の存在を示している。サンプル中1つより多い本発明の結晶構造の存在は、粉末X線回折(PXRD)または固体核磁気共鳴スペクトル(SSNMR)のような技術によって決定されうる。例えば、実験的に測定されたPXRDパターン(観測)とシミュレートされたPXRDパターン(計算)との比較で余分のピークの存在は、サンプル中1より多い結晶構造を示しうる。シミュレートされたPXRDは、単一結晶X線データから計算されうる(Smith, D.K., 「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」, Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196, April 1963を参照; Yin. S., Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. and Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80も参照)。好ましくは、結晶構造は、シミュレートされたPXRDパターンにはない余分のピークに起因する実験的に測定されたPXRDパターンにおいて、全ピーク面積の10%未満、好ましくは5%未満、より好ましくは2%未満を示すような実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましいのは、シミュレートされたPXRDパターンにはない余分のピークに起因する実験的に測定されたPXRDパターンにおいて、全ピーク面積の1%未満を示すような実質的に純粋な相均一性を有する本発明の結晶構造である。
本明細書に記載される本発明の様々な結晶構造は、当業者に公知の様々な分析技術を用いて、互いに識別可能でありうる。このような技術には、これらに限らないが、固体核磁気共鳴(SSNMR)分光法、粉末X線回折(PXRD)、示差走査熱量測定(DSC)、および/または熱重量分析(TGA)が含まれる。
結晶構造の製造
本発明の結晶構造は様々な方法によって製造されうるが、それには、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、固体以外から固体への状態変換、超臨界流体からの結晶化、および噴射スプレーが含まれる。溶媒混合物からの結晶構造の結晶化または再結晶化のための技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および/または塩の過飽和溶媒混合物への種晶の付加、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への貧溶媒(counter solvents)の付加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶構造の製造に用いられうる。
本発明の結晶構造は様々な方法によって製造されうるが、それには、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、固体以外から固体への状態変換、超臨界流体からの結晶化、および噴射スプレーが含まれる。溶媒混合物からの結晶構造の結晶化または再結晶化のための技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および/または塩の過飽和溶媒混合物への種晶の付加、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への貧溶媒(counter solvents)の付加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶構造の製造に用いられうる。
多形を含む薬物の結晶、製造方法、および薬物の結晶のキャラクタリゼーションは、Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana 1999において議論される。
種晶はいずれの結晶化混合物にも加えられ、結晶化を促進しうる。当業者にとって明らかであるように、種晶の添加は、特定の結晶構造の成長を制御する手段として、または結晶性生成物の粒子サイズ分布を制御する手段として用いられる。したがって、必要な種晶の量の計算は、利用できる種晶のサイズおよび平均的な生成物粒子の目的のサイズに依存し、これは例えば、「Programmed Cooling of Batch crystallizers」, J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377に記載されている。一般に、小さなサイズの種晶は、バッチにおける結晶の成長を効果的に調節するのに必要である。小さなサイズの種晶は、大きな結晶のふるい分け、粉砕、または微粉化、あるいは溶液の微結晶化によって生成しうる。結晶の粉砕または微粉化は、目的の結晶構造からの結晶化度においていずれの変化(すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化)ももたらさないことに注意を払うべきである。
本明細書で用いられるように、用語「室温」または「RT」は、20〜25℃(68〜77°F)の周囲温度を示す。
一般に、下記の結晶性化合物Iaの製造において、溶媒は、好ましくは下記の容積密度を有する結晶性化合物Iaの形成を可能にするために用いられる。
本発明の構造Ia(S−PG)SC−3の結晶性化合物を、反応式Iに示される下記の要約した反応に従って製造する。
反応式I
反応式Iに示されるように、ルイス酸である活性化基(例えばBCl3・Me2S、BBr3、BF3OEt2、BCl3、またはBF3・2CH3COOH、好ましくはBF3OEt2またはBF3・2CH3COOH)、並びに有機溶媒(例えばCH3CN、CH3CN/トルエンもしくはCH3CN/ジクロロメタン、塩化メチレン)または水の存在下、約−15〜約25℃、好ましくは約5〜約10℃の範囲内の温度で、化合物BまたはIfまたはIg(ひとまとめにして化合物Bと呼ぶ。化合物Bは非結晶固形物または結晶性固形物の形態(IfまたはIg))を、還元剤(例えば水素化シリル、好ましくは水素化アルキルシリル、より好ましくはトリエチルシラン(または水素化トリエチルシリル))で処理して化合物Bを還元し、対応の基礎となる化合物I:
を形成し、それを反応混合物から分離し、(S)−プロピレングリコール((S)−PG)および有機溶媒、例えば上記で示した酢酸アルキル、好ましくは酢酸イソプロピル、またはt−ブチルメチルエーテル(MTBE)で処理し、化合物((S)−PG)Iaの種晶(約0.1〜約10%、好ましくは約0.5%〜約3%の範囲内の種晶Ia:化合物Bのモル比)を適宜加えて、化合物((S)−PG)Iaの結晶スラリーを形成し、結晶性化合物((S)−PG)Iaを結晶スラリーから析出する。
反応式Iの上記の要約した反応を実行する際、シリル還元剤を、約1.2:1〜約4.5:1、好ましくは約2:1〜約4:1の範囲内の化合物Bに対するモル比で用い、一方、活性化基(ルイス酸)を、約1.2:1〜約4.5:1、好ましくは約2:1〜約4:1の範囲内のシリル還元剤に対するモル比で用いる。(S)−プロピレングリコール((S)−PG)を、約0.9:1〜約1.5:1、好ましくは約0.98:1〜約1.2:1の範囲内の化合物Bに対するモル比で用い;水を、約0.95:1〜約5:1、好ましくは約0.99:1〜約2:1の範囲内の(S)−PGに対するモル比で用いる。
本発明の構造Ia((S)−PG)SC−3型の結晶性化合物はまた、以下に示す反応式IIに従っても製造されうる。
反応式II
その中で、好ましくは窒素のような不活性雰囲気下、約50〜約85℃、好ましくは約60〜約80℃の範囲内の高温で、化合物Aを、アルコール溶媒(例えばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール、好ましくはメタノール)、水および塩基(例えばアルカリ金属水酸化物、例えばNaOH、KOHまたはLiOH、好ましくはNaOH)水溶液で処理して、化合物Iを形成する。
反応式II
塩基水溶液を、約3.5:1〜約5.5:1、好ましくは約3:1〜約5:1の範囲内の化合物Aのモル比で用いる。
化合物Iを含む反応混合物を、有機溶媒(例えばメチルブチルエーテル(MTBE)または上記の酢酸アルキル、好ましくは酢酸イソプロピル、またはMTBE)で処理して化合物Iを析出し、それを(S)−プロピレングリコールで処理して、結晶性生成物Ia(S)−PG,SC−3型を含む濃厚スラリーを形成する。適宜、化合物((S)−PG)Iaの種晶を反応混合物に加える。通常の方法を用いて、例えば、化合物Iaのスラリーを有機溶媒(例えばシクロヘキサン、イソオクタンまたはメチルシクロヘキサン、好ましくはシクロヘキサン)で処理して結晶性化合物Iaをスラリーから分離し、結晶性化合物Iaを回収する。
化合物Iaの形成を実行する際、(S)−PGを、約0.9:1〜約1.5:1、好ましくは約0.98:1〜約1.2:1の範囲内の化合物Iに対するモル比で用いる。
上記で示されるように、化合物Iの(R)−プロピレングリコール溶媒和物Ibは、(S)−プロピレングリコールの代わりに(R)−プロピレングリコールが用いられることを除いては、対応の(S)−プロピレングリコール溶媒和物Iaに類似する方法で製造されうる。
モノEtOH二水和物(エタノールまたはEtOH/構造)SA−1型(化合物Ic)を製造するための本発明の方法を、以下の反応式IIIに示す。
反応式III
その中で、沸騰するまで加熱することによって、化合物Aをエタノールに溶解し、次いで約1:1〜約3:1、好ましくは約1.5:1〜約2.5:1の範囲内のエタノールに対する容積比で水を加える。エタノールを加え、混合物を約−10℃〜約−30℃、好ましくは約−15℃〜約−25℃の範囲内の温度に冷却する。化合物IcをモノEtOH二水和物の結晶として回収する。
反応式III
エチレングリコール二水和物構造SB−1型およびSB−2型(それぞれ、化合物IdおよびIe)を製造するための本発明の方法を、以下のように実行する。
約1.5〜約2時間、好ましくは約0.30分〜約1時間、約35〜約55℃、好ましくは約40〜約50℃の範囲内の温度で加熱することで、化合物Aをエチレングリコール水溶液(約1:1〜約0.4:1、好ましくは約0.7:1〜約0.5:1の水:エチレングリコール)に溶解することによって、化合物Id SB−1型を製造する。混合物を約10〜約22℃、好ましくは約14〜約16℃の範囲内の温度に冷却し、モノEtOH二水和物結晶Icまたはエチレングリコール二水和物結晶SB−1型Idの種晶を、約0.1〜約10%、好ましくは約0.5〜約3%の範囲内の化合物Aに対するモル比で加えて、エチレングリコール二水和物結晶SB−1型Idを形成する。
本発明に従って、約1.5〜約2時間、好ましくは約0.30分〜約1時間、約35〜約55℃、好ましくは約40〜約50℃の範囲内の温度で加熱することで、化合物Aをエチレングリコール水溶液(約1:1〜約0.4:1、好ましくは約0.7:1〜約0.5:1の水:エチレングリコール)に溶解することによって、エチレングリコール二水和物結晶SB−2型Ieを形成する。混合物を約10〜約30℃、好ましくは約20〜約25℃の範囲内の温度に冷却し、エチレングリコール二水和物結晶SB−2型Ieの種晶を、約0.1〜約10%、好ましくは約0.5〜約3%の範囲内の化合物Aに対するモル比で加えて、エチレングリコール二水和物結晶SB−2型Ieを形成する。
化合物Bの結晶形、すなわちIfを製造するための本発明の方法を、以下に示される反応式IVに従って実行する。
本発明の結晶性1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifを、以下の反応式IVに従って製造する。
反応式IV
その中で、非結晶性化合物B(2003年12月23日に出願された米国特許出願第10/745,075号または米国特許第6,515,117号に記載されたように製造されうる)を、好ましくは実質的に純粋な形態(例えば純度50〜100%)で、トルエン/酢酸アルキル(例えば酢酸エチル)と混合し、混合物を約50〜約70℃、好ましくは約55〜約65℃の範囲内の温度に加熱し、2−ブチン−1,4−ジオールを加え、該ジオールが溶解するまで上記のように加熱し、化合物Ifの種晶を加え、混合物を冷却して、化合物Ifの結晶を形成する。
反応式IV
結晶性化合物Ifを製造するための別法において、化合物Bを、約50〜約70℃、好ましくは約55〜約65℃の範囲内の高温で、酢酸アルキル(例えば酢酸ブチル)または酢酸アルキル/ヘプタン(0.5:1〜1.5:1)の混合物に溶解し、1,4−ブチンジオールを加え、混合物を室温に冷却して、化合物Ifの結晶を形成する。
好ましい態様において、化合物Ifを、約1:1〜約19:1、好ましくは約4:1〜約9:1の範囲内の酢酸アルキルに対するトルエンの容積比を含む、化合物Bおよびトルエン/酢酸アルキル(好ましくは酢酸エチル)の混合物から結晶化する。1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifの形成を可能にするため、トルエン/酢酸アルキルの混合物には、約40:1〜約90:1、好ましくは約60:1〜約80:1の範囲内の化合物Bに対するモル比を与えるのに十分なトルエンが含まれている。
1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifを形成するための結晶化は、出発の化合物Bの重量に基づいて、約0.1〜約10%、好ましくは約0.5〜約3%の量で化合物Ifの種晶を用いてさらに容易に遂行されうる。
別の好ましい態様において、出発の化合物Bの重量に基づいて、約0.1〜約10%、好ましくは約0.5〜約3%の結晶性化合物Ifの種晶を用い、Ifの種晶を適宜加えることで、化合物Bおよび酢酸アルキル/ヘプタン(好ましくは酢酸ブチル/トルエン)の混合物から化合物If(精製してもよいしまたは精製しなくてもよい)を結晶化する。約0.5:1〜約2:1、好ましくは約1:1〜約1:1.5の範囲内のヘプタンに対する容積比で酢酸アルキルを用いる。
結晶性1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifはまた、反応式IVAに示される連続工程でも製造されうる。
溶媒和物Ifの合成には、化合物Eおよび化合物Dを用いた2つの連続工程:
(1)化合物Eをリチウム化(Lithiation)してリチウム化中間体Gを生成する工程、および
(2)リチウム化中間体Gを化合物Dとカップリングさせる工程
が含まれる。
反応式IVA
(1)化合物Eをリチウム化(Lithiation)してリチウム化中間体Gを生成する工程、および
(2)リチウム化中間体Gを化合物Dとカップリングさせる工程
が含まれる。
反応式IVA
次に、図22を参照して、反応工程の流れ図(本明細書に引用される米国特許第7,164,015号に開示されたものに類似する)を示す。この態様において、反応式IVAに示される化合物Ifを製造するための全工程を、非低温条件下で行う。Liおよびハロゲン交換に適した基を有する芳香族反応物Eを、室温で第一容器1に保存する。リチウム試薬Qを、また室温で第二容器2に注ぎ込む。芳香族反応物Eおよびリチウム試薬Qを、それぞれポンプ3および4で、容器1および2から第一のジャケット付き(jacketed)スタティックミキサー5に移す。リチウム化アニオン種を生成する反応の温度を、冷却装置6によって第一ミキサー5中で、約−30℃〜約20℃に制御する。
このように形成されたリチウム化アニオン種Gを、通常の移送ライン19を通して第一ミキサー5から第二スタティックミキサー22に直接注ぎ込む。カルボニル置換反応物Dを室温で第三容器20に注ぎ込み、それを冷却装置26(約−10〜約−30℃の範囲内の温度に冷却される)を通してポンプ21で移し、次いで第二のジャケット付きスタティックミキサー22に移す。グリコシド生成物Hを生成する反応は、第二冷却装置23によって第二ミキサー22内で制御される。
Hを通常の反応器25に注ぎ込み、それをアルコール溶媒、好ましくはMSA/MeOHまたはHCl/MeOH中、酸で処理する場合、グリコシド化条件下でのさらなる処理が起こって、H’(脱シリル化ヘミケタール)を形成し、それはさらにグリコシドBに変換する。さらに追加のワークアップを行い、逆抽出し、2−ブチン−1,4−ジオール(J)のトルエン/EtOAc溶液で結晶化することによって、結晶性生成物Ifを生じる。反応器25は、いずれの後続反応の過程でも、室温または他の非低温で維持されうる。
用いられるリチウム試薬は、好ましくは有機リチウム試薬である。適当な有機リチウム試薬には、n−BuLi、s−BuLiおよびt−BuLiが含まれる。他のものは、当業者にとって明らかである。
反応の完了後、目的の生成物Ifは、有機化学の分野で広く知られている技術(例えば沈殿、溶媒抽出、再結晶、およびクロマトグラフィー)に従って単離および精製されうる。脱保護した化合物Ifは、それ自身、有用な中間体または最終生成物でありうる。当業者に知られている方法を用いて、化合物Ifをさらに反応させて、その医薬的に許容される酸付加塩または塩基性塩を得てもよい。
温度および反応時間は、反応式IVAに示される連続工程の設計における2つの重要なパラメータであり:リチウム化を、反応時間の数分から数秒で、−30℃(またはそれ以下)〜20℃(またはそれ以上)、好ましくは約−17℃〜約−10℃で連続的に操作してもよい。後に続くカップリング反応について、リチウム化誘導体Gのストリーム(stream)を、ミキサー中で、化合物Dのストリーム(第3フィード(feed))とさらに混合する。次いで、完了するのに追加の反応時間が必要である場合は、混合流(mixed flow)を流通反応器(flow reactor)に送ってもよい。カップリング反応を、反応時間の数分から数秒で、−30℃〜−10℃(またはそれ以上)、好ましくは約−30℃〜約−20℃のより高い温度で連続的に操作してもよい。次いで、本明細書に記載したさらなる反応のために、カップリングストリームをバッチ反応器に送る。低温バッチ反応器のスケールと比較して、有効な温度制御を有する小さな流通反応器を用いたリチウム化およびカップリング反応は、連続処理によって、より高い温度で十分統合および操作されうる。
上記の工程における連続リチウム化の操作温度は、20℃(これに限らないが)までであってもよく、好ましくは−17〜−10℃であるが、目的のリチウム化中間体Gの>95RAPを生じる。
カップリング反応において、−20℃〜−30℃での上記の工程からのカップリング生成物は、好ましくは70〜79RAPの範囲にある。
化合物Ifは、反応式IVBに示される結晶性中間体Aを製造するのに用いられうる。
バッチを冷却する(例えば5℃)。トリエチルシランと酢酸三フッ化ホウ素の複合体または他のルイス酸(反応式Iについて記載したもの)を反応混合物に加える。反応の完了後、アセトンまたは他の溶媒を加える。バッチを加温し(例えば約20〜約30℃)、トリエチルシランが消費するまで保持する。NH4OAc水溶液を加え、バッチを混合し、上相と下相が形成するまで静置する。最小攪拌(minimum agitation)までアセトニトリルを蒸留して取り除くことによって、豊富な上相中の生成物のバッチ容積を減らす。高温(>60℃)でSDA3Aエタノールを加える。
冷却するかまたは種晶(湿式粉砕した化合物If、窒素噴射で粉砕した(nitrogen jet milled)化合物If、または先のバッチの化合物Ifに基づいて5重量%)を加えながら冷却することによって、生成物Aを晶出する。
生成物を、SDA3Aエタノールからウェットまたはドライケーキとして再結晶する。
本発明の結晶性ジメタノール溶媒和物Igを、以下の反応式Vに従って製造する。
反応式V
その中で、非結晶性化合物B(2003年12月23日に出願された米国特許出願第10/745,075号または米国特許第6,515,117号に記載されたように製造されうる)を、好ましくは実質的に純粋な形態(純度50〜100%)で、メタノール、メタノール/トルエンの混合物、またはメタノール/トルエン/ヘプタンの混合物、メタノール/メチルt−ブチルエーテル(MTBE)/ヘプタンの混合物、またはメタノール/トルエン/酢酸エチルもしくは他の酢酸アルキルの混合物に攪拌しながら溶解して、結晶性ジメタノール溶媒和物Igを含む白色スラリーを形成する。結晶性ジメタノール溶媒和物Igは、通常の方法、例えば濾過を用いてスラリーから回収されうる。
反応式V
結晶化を促進するのに約20〜25℃までの高温が用いられうるが、上記の方法は、室温で行われてもよい。
好ましい態様において、化合物Igを、約6:1〜約1:1、好ましくは約3:1〜約5:1の範囲内のメタノール対トルエンの容積比を含むメタノール/トルエンの混合物から結晶化する。ジメタノール溶媒和物Igの形成を可能にするために、メタノール/トルエンの混合物には、約80:1〜約10:1、好ましくは約40:1〜約20:1の範囲内の化合物Bに対するモル比を与える十分なメタノールが含まれる。
ジメタノール溶媒和物Igを形成するための結晶化は、出発の化合物Bの重量に基づいて、約0.1〜約10%、好ましくは約0.5〜約3%の量で化合物Igの種晶を用いて、さらに容易に遂行されうる。
別の好ましい態様において、化合物Ig(精製されていてもよくまたは精製されていなくてもよい)は、出発の化合物Bの重量に基づいて、約0.1〜約10%、好ましくは約0.5〜約3%を用いて結晶性化合物Igの種晶を加えながら、メタノール/トルエン/ヘプタンの混合物から結晶化される。メタノールは、約1:0.5〜約1:6、好ましくは約1:1.5〜約1:2.5の範囲内のトルエンに対する容積比で用いられ、ヘプタン:トルエンの容積比は、約2:1〜約0.5:1、好ましくは約1.3:1〜約0.5:1の範囲内である。
本発明の結晶性複合体1:2 L−プロリンIhを、以下の反応式VIに従って製造する。
反応式VI
その中で、L−プロリンの水溶液を、約70〜約90℃の範囲内の温度に加熱し、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール、好ましくはイソプロピルアルコールを加える。化合物Iの溶液を上記のL−プロリン溶液(攪拌する)に加え、その中で、化合物Iは約0.5:1のL−プロリンに対するモル比で用いられる。固形物が形成する間、溶液を室温にゆっくりと冷却する。溶液を濾過して固形物を除去し、それをアルコール溶媒で洗浄する。固形物を乾燥し、1:2 L−プロリン結晶性複合体Ih,3型,N−1である白色固形物の形態で回収する。
反応式VI
L−プロリンのエタノール/水の溶液を沸騰するまで加熱し、化合物Iのエタノールまたは他のアルコール溶媒の溶液を加える。生じた溶液を、固形物(通常の方法を用いて回収される、L−プロリンを有する1:1結晶性複合体Ii)が形成する−10〜−25℃に冷却する。1:1 L−プロリン複合体Iiを製造する上記の方法を実行する際に、約1:4〜約1:6の範囲内の化合物Iに対するモル比でL−プロリンを用いる。
本発明の結晶性L−プロリン半水和物複合体Ijを、以下の反応式VIIIに従って製造する。
反応式VIII
その中で、L−プロリンおよび化合物I(4.34g、10mmol)のエタノール/水の溶液を70℃に加熱して、透明な溶液を得る。生じた溶液を−20〜−25℃に冷却し、L−プロリンを有する1:1複合体Iiの種晶を加える。−20℃で3日後、固形物を濾過で集め、濾過ケーキを冷エタノール(−20℃)で洗浄する。通常の方法を用いて、生じた固形物を懸濁し、白色結晶性固形物Ij,H0.5−2として回収する。
反応式VIII
L−フェニルアラニンを、加熱しながら水に溶解する。生じた溶液を濾過し、化合物Iを含むエタノール(または他のアルコール)溶液に加える。生じた溶液を70〜90℃で加熱し、室温にゆっくりと冷却する(結晶形成が55℃で観察される)。溶液を、通常の回収方法に付す。L−フェニルアラニン複合体Ikを、L−Pheを有する化合物Iの1:1複合体と同定される白色固形物として回収する。
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に記載するために与えられる。本発明を遂行するために現在考えられる最良の態様を示すこれらの実施例は例証するためのものであり、本発明を限定する主旨ではない。
式Iの化合物の製造は、米国特許第6,414,126号に一般的に記載されており、その全体が本明細書に引用される米国特許第5,515,117号、米国特許第6,414,126号、および米国特許第5,515,117号の反応式1および実施例1に具体的に記載されている。式(I)の化合物の安定な形態は、溶媒和物(例えば、水和物)として結晶化されうる。
実施例
結晶構造の製造
実施例1
(S)−プロピレングリコール((S)−PG)構造−SC−3型−式Iaの製造
化合物Aは、米国特許6,515,117の実施例1、パートEに記載されるように製造されうる。
結晶構造の製造
実施例1
(S)−プロピレングリコール((S)−PG)構造−SC−3型−式Iaの製造
熱電対および窒素入口を備えたガラス反応器(10L)に、MeOH(1.25L)、脱イオン水(3.6L)を入れ、続いて50% NaOH水溶液(205.9mL、3.899mol)を入れた。メスシリンダー内に残存するNaOH溶液を、水(94mL)とともに反応容器に移した。化合物A(503.11g、0.872mol)を加え、混合物を攪拌し、1.5時間かけて〜68℃に加熱した。1時間後、循環浴温(circulation bath temperature)を80〜70℃に低下させ;内部温度は65℃となった。全3時間後、HPLC1によって反応の完了が示された,化合物I AP 〜99.5。混合物を25℃に冷却した後、酢酸イソプロピル(2.5L)を加えた。混合物を10分間攪拌し、次いで水層を分離し(pH=12.5)、有機層を水(1L)で洗浄した。この洗浄の間、濃HCl(5.0mL)を用いて二相系のpHを6.0に調整し、次いで水層を分離した2。有機層を別々の容器内に集めた。反応器を水(2L)、MeOH(2L)で洗浄し、窒素ガスを流した。化合物Bの湿った溶液を反応器内に再び入れ、(S)−プロピレングリコール((S)−PG)(67.03g、0.872モル)を導入した。適宜、(S)−PG Iaの種晶をこの段階で加えてもよい。瞬時の結晶化によって濃厚スラリーが得られた。1時間攪拌した後、シクロヘキサン(2.5L)を10分かけてすばやく加え、21時間攪拌し続けた。生成物を濾紙(ワットマン #5、ブフナー漏斗24”直径)を通して濾過した。濾過をすばやく行い、約15分かけた。濾過ケーキをMTBE/シクロヘキサン(2×1L)の混合物(1:1)で洗浄し、吸引下で0.5時間乾燥した。固形物をパイレックス(登録商標) トレーに移し、KFによる水分析が一水和物(3.6重量%)に一致するまで、2日間、乾燥器の中で25〜30℃で減圧乾燥した(25mmHg)。(S)−PG生成物Iaを、雪のように白い固形物として得た(0.425kg、収率97%),HPLC3 AP 99.7。
MTBEのような溶媒に化合物Iを溶解し、生じた溶液を(S)−プロピレングリコールで処理し、種晶を使用せずに上記のように行うことによって、種晶を製造してもよい。
1HPLC:カラム:YMC ODS−A(C−18) S3,4.6×50mm。溶媒A:0.2% H3PO4水溶液。溶媒B:90%CH3CN/10%H2O 最初の%B=0、最後の%B=100 グラジエント時間 8分;保持時間 3分。積分(Integration)停止時間 11.0分。流速2.5ml/分。UV波長220nm。
2相分離の前にNaOHを用いて中和を行い、生成物の混入を防いだ。中和せずに製造した(S)−PG構造は、わずかに塩基性であった[水中で超音波処理した懸濁液のpH 8.3(〜20mg/ml)]。
3HPLC法:移動相A:0.05% TFAのH2O溶液。移動相B:0.05% TFAのCAN溶液。カラム:YMC Hydrosphere 4.6×150(3μ)。グラジエント:45分かけて30〜90%B、5分保持;30%Bに戻し、10分間 再平衡化。波長:220nm。注入容積:10μl。温度:周囲
1HPLC:カラム:YMC ODS−A(C−18) S3,4.6×50mm。溶媒A:0.2% H3PO4水溶液。溶媒B:90%CH3CN/10%H2O 最初の%B=0、最後の%B=100 グラジエント時間 8分;保持時間 3分。積分(Integration)停止時間 11.0分。流速2.5ml/分。UV波長220nm。
2相分離の前にNaOHを用いて中和を行い、生成物の混入を防いだ。中和せずに製造した(S)−PG構造は、わずかに塩基性であった[水中で超音波処理した懸濁液のpH 8.3(〜20mg/ml)]。
3HPLC法:移動相A:0.05% TFAのH2O溶液。移動相B:0.05% TFAのCAN溶液。カラム:YMC Hydrosphere 4.6×150(3μ)。グラジエント:45分かけて30〜90%B、5分保持;30%Bに戻し、10分間 再平衡化。波長:220nm。注入容積:10μl。温度:周囲
実施例1A
(S)−プロピレングリコール((S)−PG)構造−SC−3型−式Ia
手順
化合物A(20g)を、周囲の温度および圧力で反応器に入れた。メタノール(30mL)およびNaOH(3N、49.75mL)を反応器に加え、反応混合物を80℃または還流するまで加熱し、反応の完了<0.5APのために約2〜3時間保持した。バッチを20℃に冷却し、濃HClまたは1N 酢酸(〜1mL/gmの投入が必要)を用いてpH6.0〜7.5に中和した。
(S)−プロピレングリコール((S)−PG)構造−SC−3型−式Ia
化合物A(20g)を、周囲の温度および圧力で反応器に入れた。メタノール(30mL)およびNaOH(3N、49.75mL)を反応器に加え、反応混合物を80℃または還流するまで加熱し、反応の完了<0.5APのために約2〜3時間保持した。バッチを20℃に冷却し、濃HClまたは1N 酢酸(〜1mL/gmの投入が必要)を用いてpH6.0〜7.5に中和した。
抽出
生成物を反応混合物から酢酸イソプロピル(100mL)中に抽出し、水相を分離し、伝導度<10mS(〜4mL/gmを投入)まで有機層を水で洗浄した。水相を分離した。
生成物を反応混合物から酢酸イソプロピル(100mL)中に抽出し、水相を分離し、伝導度<10mS(〜4mL/gmを投入)まで有機層を水で洗浄した。水相を分離した。
結晶化
(S)−(+)−1,2 プロパンジオール(2.8g、1.05当量)を反応混合物に加えた。バッチに化合物Iの種晶(0.1g)を加えた。シクロヘキサン(160mL)を加え、バッチを室温〜5℃に冷却した。単離の少なくとも1時間前に、バッチを室温〜5℃で攪拌した。
(S)−(+)−1,2 プロパンジオール(2.8g、1.05当量)を反応混合物に加えた。バッチに化合物Iの種晶(0.1g)を加えた。シクロヘキサン(160mL)を加え、バッチを室温〜5℃に冷却した。単離の少なくとも1時間前に、バッチを室温〜5℃で攪拌した。
単離および乾燥
それぞれの単離したケーキを、容量で50/50の酢酸イソプロピル/シクロヘキサン混合物で洗浄した。ケーキを真空オーブン中、十分な減圧下、30℃で乾燥した。(KF=3.6%〜4.1%の場合、ケーキは乾燥している)。
収率=84%(但し、補正されていない)
典型的な純度=99.81AP
典型的なPG含量=15.1〜15.8%(GCによる)
それぞれの単離したケーキを、容量で50/50の酢酸イソプロピル/シクロヘキサン混合物で洗浄した。ケーキを真空オーブン中、十分な減圧下、30℃で乾燥した。(KF=3.6%〜4.1%の場合、ケーキは乾燥している)。
収率=84%(但し、補正されていない)
典型的な純度=99.81AP
典型的なPG含量=15.1〜15.8%(GCによる)
実施例2
(R)−プロピレングリコール構造−Ibの製造
(S)−プロピレングリコールの代わりに(R)−プロピレングリコールを用いたことを除いては、(S)−プロピレングリコール構造Ia(実施例1)についての上記と同じ方法を用いて、(R)−プロピレングリコール構造を製造した。
(R)−プロピレングリコール構造−Ibの製造
実施例3
モノEtOH二水和物(エタノールまたはEtOH構造)−SA−1型−式Icの製造
沸騰するまで加熱することによって、化合物A(1.0g)をEtOH(3.0mL)に溶解し、溶液を水(7mL)で希釈した。EtOH(1mL)を加え、混合物を、20℃、5℃および−20℃で結晶化するために3つに分割した。−10〜−20℃に冷却した後、M.P.40〜41℃を有する結晶が形成された。
モノEtOH二水和物(エタノールまたはEtOH構造)−SA−1型−式Icの製造
実施例4および5
エチレングリコール構造 SB−1およびSB−2型(それぞれ式IdおよびIe)の製造
エチレングリコール二水和物結晶SB−1型Idの多形形態(polymorphic form)を得るために、30分間45℃で加熱することによって、化合物A(0.5gm)をエチレングリコール水溶液(0.3mL 水:0.5mL エチレングリコール)に溶解した。室温に冷却して、SB−1(10mg)の種晶を加えた。反応混合物を16時間攪拌して、白色結晶性固形物を得た。結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。エチレングリコール二水和物種晶SB−1型Idの多形形態を得るために、化合物Aをエチレングリコール水溶液に溶解し、(S)−プロピレングリコール結晶SC−3型Iaを加えて、エチレングリコール二水和物結晶SB−1型Id(実施例4)を得た。これらの結晶を濾過し、過剰の水で洗浄した。
エチレングリコール構造 SB−1およびSB−2型(それぞれ式IdおよびIe)の製造
エチレングリコール二水和物結晶SB−2型Ie(実施例5)の多形形態を得るために、加熱することによって、化合物Aをエチレングリコール水溶液に溶解した。冷却して、モノEtOH二水和物結晶SA−1型,Icの種晶を加えて、エチレングリコール二水和物結晶SB−2型Ie(実施例5)を得た。これらの結晶を濾過し、過剰の水で洗浄した。
SB−1およびSB−2型についての1H NMR:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.29 (t, 3H, J = 6.98 Hz, -CH3) 3.15 (m, 4H,), 3.33 (bs, 6H, -CH2), 3.42 (m, 3H), 3.6 (bdd, J = 11.4 Hz, 1H), 3.9 (bm, 5H, H-1, -2CH2), 4.43 (t, 1H, J = 7.4 Hz, OH), 4.86 (d, 1H, J = 2.4, OH), 4.95 (q, 1H, -OH), 6.82 (d, 2H, J = 11.47 Hz, Ar-H), 7.8 (d, 2H, J = 11.4 Hz, Ar-H), 7.22 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, J = 11.4 Hz, Ar-H), 7.35 (t, 2H, J= 10.96, Ar-H; 13C NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09, 125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48, 154.70.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.29 (t, 3H, J = 6.98 Hz, -CH3) 3.15 (m, 4H,), 3.33 (bs, 6H, -CH2), 3.42 (m, 3H), 3.6 (bdd, J = 11.4 Hz, 1H), 3.9 (bm, 5H, H-1, -2CH2), 4.43 (t, 1H, J = 7.4 Hz, OH), 4.86 (d, 1H, J = 2.4, OH), 4.95 (q, 1H, -OH), 6.82 (d, 2H, J = 11.47 Hz, Ar-H), 7.8 (d, 2H, J = 11.4 Hz, Ar-H), 7.22 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, J = 11.4 Hz, Ar-H), 7.35 (t, 2H, J= 10.96, Ar-H; 13C NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09, 125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48, 154.70.
実施例6
(S)−PG溶媒和物SC−3型Iaの製造
窒素雰囲気下、8〜10℃のバッチ温度で、アセトニトリル(12mL)に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩(borontrifluoride diethyletherate)(2.3mL、18.4mmol)および水(0.82mL、4.6mmol)を入れた。上記の混合物を約1時間保持した後、トリエチルシラン(3mL、18.4mmol)を加えた。生じた混合物を約1時間保持し、次いで化合物B(実施例17に記載されているように製造)のアセトニトリル溶液(10mL)を加えた。バッチを5〜10℃に保持した。HPLCによる決定で反応が完了し、反応混合物を酢酸アンモニウム(24mL;85g)の水溶液(200mL)でクエンチした。相を分離し、生成物に富む有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物に富む有機相を減圧濃縮した。
(S)−PG溶媒和物SC−3型Iaの製造
水(13mg、0.7mmol、0.3g クルードの化合物Bの投入に基づく)、(S)−プロピレングリコール(56mg、0.7mmol)、t−ブチルメチルエーテル(5mL、〜17mL/g 化合物Bを投入)、化合物Iaの種晶(〜20mg)を混合し、1時間保持して、結晶スラリーを形成した。シクロヘキサン(10mL、33mL/g 化合物B(投入))を加えた。結晶性生成物(Ia)を濾過(4〜5%)によって単離し、20〜25℃で減圧乾燥した。
実施例7
結晶性MeOH溶媒和物Igの製造
純粋な化合物Bをメタノールに溶解し、室温で攪拌することによって、メタノール溶媒和物Igの結晶を得た。数日後に白色スラリーが形成され、結晶性メタノール溶媒和物Igであることが分かった。
結晶性MeOH溶媒和物Igの製造
実施例6に記載される結晶性化合物Iaの製造において、化合物Bの代わりにこのように形成された結晶性ジMeOH溶媒和物Igを用いてもよい。
実施例8
種晶を用いた、精製されていない化合物Bの80/20 メタノール/トルエン溶液からの結晶性ジMeOH溶媒和物Igの製造
化合物B(6g、HPLC AP 約80%)を80/20 メタノール/トルエン(15mL)に溶解した。
種晶を用いた、精製されていない化合物Bの80/20 メタノール/トルエン溶液からの結晶性ジMeOH溶媒和物Igの製造
化合物B(6g、HPLC AP 約80%)を80/20 メタノール/トルエン(15mL)に溶解した。
化合物Ig結晶の種晶(出発の化合物Bの約1%)を加え、混合物を冷却して、結晶を含有するスラリーを形成した。
スラリーを6時間攪拌し、次いで単離した。
ウェットケーキが結晶性メタノール溶媒和物Ifであることが分かったが、数時間空気にさらす(left open)と結晶化度を失う。
実施例9
種晶を用いた、精製されていない化合物Bのメタノール/トルエン/ヘプタン溶液からの結晶性ジMeOH溶媒和物Igの製造
化合物B(2.5g、91.5%)を、磁気攪拌子を有するシンチレーションバイアルに加えた。
種晶を用いた、精製されていない化合物Bのメタノール/トルエン/ヘプタン溶液からの結晶性ジMeOH溶媒和物Igの製造
化合物B(2.5g、91.5%)を、磁気攪拌子を有するシンチレーションバイアルに加えた。
トルエン(4mL)を加えて、化合物Iaを溶解した。
メタノール(2mL)を加えた。次に、化合物Ig結晶の種晶(約1%)を加えた。
ヘプタン(4mL)を30分かけて加え、混合物を12時間攪拌した。ウェットケーキをブフナー漏斗で単離した。ウェットケーキが結晶性メタノール溶媒和物Igであることが分かった。それを30℃で減圧乾燥した。生じた粉末は、結晶化度を失った。
収率=1.7g=74.5%(但し、補正されていない)。結晶のXRDパターンの評価:図10。
実施例6に記載される結晶性化合物Iaの製造において、化合物Bの代わりにこのように形成された結晶性MeOH溶媒和物Igを用いてもよい。
実施例10
種晶を用いた、化合物Bのトルエン/酢酸エチル溶液からの結晶性1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifの製造
1,4−ブチンジオール溶媒和物を、酢酸アルキル(例えば酢酸エチル、酢酸プロピルもしくは酢酸ブチル)、アルコール(例えばイソプロパノール、ブタノール)または水中でも結晶化してもよい。酢酸アルキル中で結晶化する場合、トルエンおよびヘプタンは貧溶媒として作用する。
種晶を用いた、化合物Bのトルエン/酢酸エチル溶液からの結晶性1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifの製造
1,4−ブチンジオール溶媒和物を、酢酸アルキル(例えば酢酸エチル、酢酸プロピルもしくは酢酸ブチル)、アルコール(例えばイソプロパノール、ブタノール)または水中でも結晶化してもよい。酢酸アルキル中で結晶化する場合、トルエンおよびヘプタンは貧溶媒として作用する。
50g(90.3重量%)の化合物Bをトルエン(675mL)に溶解した。溶液を60℃に加熱し、酢酸エチル(75mL)を加えた。1.5当量 2−ブチン−1,4−ジオール(=13.3g)を加え、ブチンジオールが溶解するまで混合物を60℃で保持した。溶液を55℃に冷却し、1,4−ブチンジオール化合物Ifの0.1% 種晶(50mg)を加えた。混合物を55℃で1時間保持した。化合物Ifは結晶化し始めた。混合物を6時間かけて25℃に冷却した。生じたスラリーを3時間攪拌し、次いで単離し(母液の濃度は<3mg/mLであった)、濾過し、トルエン(180mL)+酢酸エチル(20mL)で洗浄し、45℃で減圧乾燥して、1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifの結晶を得た。
HPLC AP=99.5%。効力(Potency)=80.7重量%(1:1溶媒和物についての予測される効力=83.6%)。収率=95%。
実施例11
化合物Bの酢酸ブチル/ヘプタン溶液からの結晶性1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifの製造
化合物B(0.5g、91重量%)を、60℃で酢酸ブチル(3.5mL)+ヘプタン(3.5mL)に溶解した。2−ブチン−1,4−ジオール(1.5当量)を加え、混合物を室温に冷却した。生じたスラリーを12時間攪拌し、濾過し、1:1 酢酸ブチル:ヘプタン(1mL)で洗浄し、50℃で減圧乾燥して、1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifの結晶を得た。効力=85.1%。収率=90%。
化合物Bの酢酸ブチル/ヘプタン溶液からの結晶性1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifの製造
化合物B(0.5g、91重量%)を、60℃で酢酸ブチル(3.5mL)+ヘプタン(3.5mL)に溶解した。2−ブチン−1,4−ジオール(1.5当量)を加え、混合物を室温に冷却した。生じたスラリーを12時間攪拌し、濾過し、1:1 酢酸ブチル:ヘプタン(1mL)で洗浄し、50℃で減圧乾燥して、1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifの結晶を得た。効力=85.1%。収率=90%。
化合物Bの代わりに1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifを用い、BF3OEt2の代わりにルイス酸BF3・2CH3COOHを用いて、結晶性化合物Iaを形成してもよい。
実施例12
L−プロリンを有する1:2結晶性複合体−構造Ih,3型の製造
L−プロリン(11.5g、100mmol)の水溶液(10mL)を80℃に加熱し、イソプロパノール(100mL)を加えた。L−プロリンのすばやく攪拌した溶液に、室温の化合物I(21.4g、50mmol)のイソプロパノール(100mL)溶液を加えた。固形物が形成され、溶液をゆっくりと室温に冷却した。溶液を濾過し、生じた固形物をイソプロパノールで洗浄し、続いてヘキサンで洗浄した。固形物を真空オーブンで乾燥して、L−プロリンを有する1:2結晶性複合体(構造Ih,3型)として化合物Iを含有する白色固形物を得た(30.4g)。
L−プロリンを有する1:2結晶性複合体−構造Ih,3型の製造
実施例13
L−プロリンを有する1:1結晶性複合体−構造Ii,6型の製造
L−プロリン(0.23g、0.2mmol)の90% エタノール/水の溶液(1.1mL)を沸騰するまで一時的に加熱し、化合物I(0.4g、1mmol)のエタノール溶液(4mL)を加えた。生じた溶液を、結晶が形成される間の2時間、−20℃に冷却した。溶液を室温で2日間保存した。容器を遠心分離し、上澄みを除去した。残存する固形物をMTBE(1mL)中で洗浄し、固形物を減圧乾燥して、L−プロリンを有する1:1結晶性複合体(構造Ii,6型)において化合物Iを含有する白色固形物を得た(0.025g)。
L−プロリンを有する1:1結晶性複合体−構造Ii,6型の製造
実施例14
L−プロリン化合物I半水和物−構造Ijの結晶性H.5−2型の製造
L−プロリン(0.23g、2mmol)および化合物I(4.34g、10mmol)の97% エタノール/水の溶液(31mL)を70℃に一時的に加熱して、透明な溶液を得た。生じた溶液を−20℃に冷却し、L−プロリンを有する化合物I 1:1複合体 構造Ii 6型の種晶を加えた。−20℃で3日後、固形物を濾過で集め、濾過ケーキを冷エタノール(−20℃)で洗浄した。生じた固形物をヘプタン(5mL)中で懸濁し、続いて濾過し、ヘプタンで洗浄して、白色固形物を得た(0.3g)。溶媒をゆっくり蒸発させ、少し加熱/冷却しながら、該物質(0.02g)を20/1 EtOH/H2Oからさらに結晶化して、単位格子あたり4モルの化合物I、4モルのL−プロリンおよび2モルの水の比を含む、L−プロリンを有する1:1複合体の半水和物(構造Ij H.5−2型)のより大きなX線特性(X-ray quality)の結晶を成長させた。
L−プロリン化合物I半水和物−構造Ijの結晶性H.5−2型の製造
実施例15
L−フェニルアラニンを有する1:1結晶性複合体−構造Ik,2型の製造
L−フェニルアラニン(424mg、2.56mmol)を、80℃で水(6mL)に溶解した。生じた溶液を濾過し、化合物I(1グラム、2.36mmol)を含有するエタノール溶液(6.5mL)に加えた。生じた溶液を80℃に加熱し、ゆっくりと室温に冷却した(55℃で最初に結晶形成が観察された)。溶液を4℃で保存した。溶液を濾過し、結晶を20% 水/エタノールで洗浄して、L−Phe:化合物Iの複合体を得た。この物質を上記のように50% 水/エタノール(10mL)からさらに再結晶して、1H NMR積分(integration)によって決定される、L−Phe(64%)を有する化合物Iの1:1.3複合体 構造Ik,2型として同定される白色固形物を得た(910mg)。
L−フェニルアラニンを有する1:1結晶性複合体−構造Ik,2型の製造
リチウム化反応器5(ジャケット付きスタティックミキサー5)のための冷却装置(−30℃)を組み立てた。
カップリング反応器22(ジャケット付きスタティックミキサー22)のための冷却装置(−30℃)、および化合物D/トルエンをフィードするための予冷した熱交換器(図22には示されていない)を組み立てた。
連続的なリチウム化
E/THF/トルエン(2.74ml/分)およびQ(すなわち、n−BuLiのヘキサン溶液、0.41ml/分)の2つのフィード(feed)を、ジャケット付きスタティックミキサー5(−30℃)を通して混合した。
E/THF/トルエン(2.74ml/分)およびQ(すなわち、n−BuLiのヘキサン溶液、0.41ml/分)の2つのフィード(feed)を、ジャケット付きスタティックミキサー5(−30℃)を通して混合した。
D/トルエンの供給を注入する(pumping)前に、メークアップフロー(make-up flow)としてトルエン(2.96ml/分)をシステムに送って、全流量を6.1ml/分で一定に維持した。
HPLC分析のため、リチウム化スタティックミキサー5の出口でサンプルを集めた。
(a)カップリング反応の開始する前、および
(b)反応混合物をMSA−MeOH反応器内に集めた後
に、サンプルを取った。
(a)カップリング反応の開始する前、および
(b)反応混合物をMSA−MeOH反応器内に集めた後
に、サンプルを取った。
連続的なカップリング反応
リチウム化のストリームと混合する前に、D/トルエンの供給(2.96ml/分)を熱交換器で予冷した。
リチウム化のストリームと混合する前に、D/トルエンの供給(2.96ml/分)を熱交換器で予冷した。
2つのストリーム、すなわちGおよびDを、ジャケット付きスタティックミキサー22(−24℃と−30℃の間)を通して混合した。
反応のストリームは、黄色がかった色のようであった。
HPLC分析のため、ミキサー22の出口でサンプルを集めた。MSA−MeOH反応器25内に集める前および集めた後に、サンプルを取った。
メチルグリコシド化
カップリング反応のストリーム24を、MSAおよびメタノールまたはHCl/MeOHを含む500mL反応器25に、<−10℃で攪拌しながら供給した。
カップリング反応のストリーム24を、MSAおよびメタノールまたはHCl/MeOHを含む500mL反応器25に、<−10℃で攪拌しながら供給した。
収集が終わった後、反応混合物を<−10℃で攪拌しながら、さらに一時間保持した。
反応混合物を35℃まで加熱した。HPLC分析によって脱シリル化ヘミケタールH’ RAP<0.3%が示されるまでに、反応が完了したようであった(約6時間)。反応液を室温(20℃)に冷却し、反応混合物を16時間保持して、化合物Bを形成した。
Ifの結晶の形成
2−ブチン−1,4−ジオール(J)のトルエン/EtOAc溶液を用いてBを結晶化して、Ifの結晶を得た。
2−ブチン−1,4−ジオール(J)のトルエン/EtOAc溶液を用いてBを結晶化して、Ifの結晶を得た。
バッチ(77℃)を加熱し、反応完了まで保持した。
バッチを冷却した(5℃)。
トリエチルシラン(72mL)、および酢酸三フッ化ホウ素複合体(63mL)を反応器に入れた。
反応の完了後、アセトン(36mL)を加えた。
バッチ(21℃)を加温し、トリエチルシランが消費するまで保持した。
NH4OAc水溶液(33重量%、450mL)を加え、バッチを混合し、上相と下相が形成されるまで静置した。
蒸留してアセトニトリルを取り除くことによって、豊富な上相中の生成物のバッチ容積を最小攪拌まで減らした。高温(>60℃)でエタノールSDA3A(1L)を入れた。
冷却するかまたは種晶(湿式粉砕した、窒素噴射で粉砕した、または先のバッチの化合物Ifに基づいて5重量%)を加えながら冷却することによって、生成物を結晶化した。生成物を収率>75%で典型的に単離した。
生成物を、エタノールSDA3Aからウェットまたはドライケーキとして再結晶した。
結晶構造の評価
下記およびここで特許請求された結晶構造と同等の結晶構造は、試験条件、純度、装置および当業者に知られている他の共通の変数(variable)に依存して、妥当な範囲内の誤差で、同一ではないが、類似の分析特性を示しうる。
下記およびここで特許請求された結晶構造と同等の結晶構造は、試験条件、純度、装置および当業者に知られている他の共通の変数(variable)に依存して、妥当な範囲内の誤差で、同一ではないが、類似の分析特性を示しうる。
したがって、本発明の範囲および精神からはずれることなく、本発明において様々な修正および変化がなされうることは、当業者にとって明らかである。本発明の他の態様は、本明細書に開示された発明の明細書および慣行を考察すれば、当業者にとって明らかである。出願人は、本明細書および実施例が、その範囲に限らないが、例として考慮されることを意図している。
粉末X線回折
粉末X線回折パターンが、用いられる測定条件に依存する測定誤差とともに得られうることは、当業者に認識されている。特に、粉末X線回折パターンにおける強度が、用いられる測定条件に依存して変動しうることは、一般に知られている。相対的な強度もまた、実験条件に依存して変化しうることがさらに理解されるべきであり、したがって、強度の正確な順番は考慮されるべきではない。また、通常の粉末X線回折パターンについての回折角の測定誤差は、典型的には約5%またはそれ以下であり、このような測定誤差の程度は、前述の回折角に付属するものとして考慮されるべきである。その結果、本発明の結晶構造は、本明細書で開示される添付図面に図示される粉末X線回折パターンと完全に同一なX線回折パターンを提供する結晶構造に限らないことは理解されるべきである。添付図面に開示されるものと実質的に同一な粉末X線回折パターンを提供するいずれの結晶構造も、本発明の範囲内に入る。粉末X線回折パターンの実質的同一性を確かめる能力は、当業者の範囲内にある。
粉末X線回折パターンが、用いられる測定条件に依存する測定誤差とともに得られうることは、当業者に認識されている。特に、粉末X線回折パターンにおける強度が、用いられる測定条件に依存して変動しうることは、一般に知られている。相対的な強度もまた、実験条件に依存して変化しうることがさらに理解されるべきであり、したがって、強度の正確な順番は考慮されるべきではない。また、通常の粉末X線回折パターンについての回折角の測定誤差は、典型的には約5%またはそれ以下であり、このような測定誤差の程度は、前述の回折角に付属するものとして考慮されるべきである。その結果、本発明の結晶構造は、本明細書で開示される添付図面に図示される粉末X線回折パターンと完全に同一なX線回折パターンを提供する結晶構造に限らないことは理解されるべきである。添付図面に開示されるものと実質的に同一な粉末X線回折パターンを提供するいずれの結晶構造も、本発明の範囲内に入る。粉末X線回折パターンの実質的同一性を確かめる能力は、当業者の範囲内にある。
(S)−PG(SC−3型)Ia、(R)−PG Ib、1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifおよびジメタノール溶媒和物Ig、1:1 L−プロリン複合体の半水和物Ij(H.5−2)、1:2 L−プロリン複合体Ihおよび1:1 L−プロリン複合体Ii構造
約200mgをフィリップス粉末X線回折(PXRD)サンプルホルダーの中に詰めた。サンプルをフィリップスMPDユニット(45KV、40mA、Cu Kα1)に移した。データを室温で2〜32の2θの範囲で収集した(連続走査モード、走査速度0.03度/秒、オートダイバージェンス(auto divergence)および散乱防止スリット(anti scatter slit)、受光スリット(receiving slit):0.2mm、サンプルスピナー(sample spinner):ON)。
約200mgをフィリップス粉末X線回折(PXRD)サンプルホルダーの中に詰めた。サンプルをフィリップスMPDユニット(45KV、40mA、Cu Kα1)に移した。データを室温で2〜32の2θの範囲で収集した(連続走査モード、走査速度0.03度/秒、オートダイバージェンス(auto divergence)および散乱防止スリット(anti scatter slit)、受光スリット(receiving slit):0.2mm、サンプルスピナー(sample spinner):ON)。
(S)−PG(Ia)、(R)−PG(Ib)構造についての粉末X線回折パターンを、それぞれ図1および2で説明する。1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifおよびジメタノール溶媒和物Igについての粉末X線回折パターンを、それぞれ図9および10で説明する。1:2 L−プロリン複合体Ih、1:1 L−プロリン複合体Ii、および1:1 L−プロリン半水和物複合体Ij構造についての粉末X線回折パターンを、それぞれ図13、14および15で説明する。(S)−PG(Ia)、(R)−PG(Ib)、1:1 L−プロリン複合体の半水和物Ij(H.5−2)、1:2 L−プロリン複合体Ihおよび1:1 L−プロリン複合体Ii構造についての選択された回折ピーク位置(2θ±0.2度)を、以下の表1に示す。室温での特徴的な回折ピーク位置(2θ±0.1度)は、米国標準技術局の方法、および当業者に知られている他の適当な標準でキャリブレーションした2θを用い、回転キャピラリー(spinning capillary)を有する回折計(CuKα)で収集した質の高いパターンに基づいている。しかしながら、相対強度は、結晶の大きさおよび形態に依存して変化しうる。
表1
選択されたPXRDピーク(2θ±0.2°)
表1
選択されたPXRDピーク(2θ±0.2°)
固体核磁気共鳴
(S)−PG(Ia)、(R)−PG(Ib)、1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifおよびジメタノール溶媒和物Igの構造を、固体NMR法で評価した。
(S)−PG(Ia)、(R)−PG(Ib)、1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifおよびジメタノール溶媒和物Igの構造を、固体NMR法で評価した。
すべての固体C−13NMR測定を、ブルカーDSX−400、400MHz NMR分光計で行った。およそ12kHzで測定中に試料を高速回転させて(magic-angle spinning)(MAS)、高出力プロトンデカップリングおよびTPPMパルスシークエンスおよび傾斜振幅交差分極(ramp amplitude cross-polarization)(RAMP−CP)を用いて、高分解能スペクトルが得られた(A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys.,1995, 103, 6951; G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227)。サンプルのおよそ70mgを、キャニスターデザインジルコニアローター(canister-design zirconia rotor)に詰め込み、各実験に用いた。化学シフト(δ)は、38.56ppmにセットされた高周波共鳴で、外部基準のアダマンタンを基準とした(W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54)。
構造(S)−PGおよび(R)−PGについて生じた13C NMR CPMASスペクトルを、それぞれ図3および4に示す。
(S)−PGおよび(R)−PGの固体炭素スペクトルについての主要な共鳴ピークを以下の表1Aおよび表2に記載し、1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifおよびジメタノール溶媒和物Igについて以下の表2Aおよび2Bにそれぞれ記載する。実質的に類似する13C NMRピーク位置を示す結晶構造(「実質的に類似する」とは、10〜15%の無次元値を意味する)は、本発明の範囲内に入ると思われる(すなわち、以下に説明される構造と同等である)。
表1A
(S)−プロピレングリコール溶媒和物IaについてのプロトンNMRピーク位置
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.00 (d, 3H, J = 6.25 Hz, PG-CH3), 1.29 (t, 3H, J = 6.98 Hz, -CH2CH3), 3.0-3.30 (m, 4H, H2, H3, H4, H-5), 3.43 (m, 1H, H-6a), 3.53 (m, 1H), 3.69 (bdd, H, J = 4.4 Hz, H-6b), 3.9-4.1 (m, 5H, H-1, -CH2, -CH2), 4.38 (d, 1H, J = 4.5 Hz, OH), 4.44 (dt, 2H, J = 2.2 Hz, J = 5.7 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 5.7 Hz, -OH), 4.94 and 4.95 (2d, 2H, 2-OH), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.09 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.22 (dd, 1H, J = 1.97 Hz, 8.25 Hz, Ar-H), 7.31 (bd, 1H, 1.9 Hz, Ar-H), 7.36 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H).
表2
TMS(テトラメチルシラン)に対するSSNMRピーク位置/δ(ppm)
(S)−プロピレングリコール溶媒和物IaについてのプロトンNMRピーク位置
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.00 (d, 3H, J = 6.25 Hz, PG-CH3), 1.29 (t, 3H, J = 6.98 Hz, -CH2CH3), 3.0-3.30 (m, 4H, H2, H3, H4, H-5), 3.43 (m, 1H, H-6a), 3.53 (m, 1H), 3.69 (bdd, H, J = 4.4 Hz, H-6b), 3.9-4.1 (m, 5H, H-1, -CH2, -CH2), 4.38 (d, 1H, J = 4.5 Hz, OH), 4.44 (dt, 2H, J = 2.2 Hz, J = 5.7 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 5.7 Hz, -OH), 4.94 and 4.95 (2d, 2H, 2-OH), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.09 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.22 (dd, 1H, J = 1.97 Hz, 8.25 Hz, Ar-H), 7.31 (bd, 1H, 1.9 Hz, Ar-H), 7.36 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H).
表2
TMS(テトラメチルシラン)に対するSSNMRピーク位置/δ(ppm)
これらのデータは、厳密には400MHz分光光度計について有効である。
表2A
1,4−ブチンジオール溶媒和物IfについてのプロトンNMRピーク位置
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz, -CH3), 2.90 (s, 2H, -CH2), 3.39 (s, 9H, -OCH3), 3.4-3.65 (m, 3H), 3.81 (bm, 2H), 3.91 (q, 2H, J =7.1 Hz, -CH2), 3.97 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, J=8.6 Hz, Ar-H), 7.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.25 (s, 2H, Ar-H), 7.34 (s, 1H, Ar-H); 13 C (CDCl3) δ 14,78, 38.43, 49.14, 50.57, 61.84, 63.34, 69.98, 72.53, 74.63, 100.95, 114.36, (2), 126.64, 129.19, 129.59, 129.71, 131.38, 134.30, 136.61, 138.50, 157.27. 融点103.08℃.
1,4−ブチンジオール溶媒和物IfについてのプロトンNMRピーク位置
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz, -CH3), 2.90 (s, 2H, -CH2), 3.39 (s, 9H, -OCH3), 3.4-3.65 (m, 3H), 3.81 (bm, 2H), 3.91 (q, 2H, J =7.1 Hz, -CH2), 3.97 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, J=8.6 Hz, Ar-H), 7.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.25 (s, 2H, Ar-H), 7.34 (s, 1H, Ar-H); 13 C (CDCl3) δ 14,78, 38.43, 49.14, 50.57, 61.84, 63.34, 69.98, 72.53, 74.63, 100.95, 114.36, (2), 126.64, 129.19, 129.59, 129.71, 131.38, 134.30, 136.61, 138.50, 157.27. 融点103.08℃.
表2B
ジメタノール溶媒和物IgについてのプロトンNMRピーク位置
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz, -CH3), 2.38-2.54 (m, 1H), 2.5 (s, 2H, -CH2), 3.2 (m, 1H), 3.35 (m, 3H, -OCH3), 3.16-3.39 (m, 1H, H-6), 3.41-3.42 (m, 1H, H-6), 3.9 (q, 2H, J=7.2 Hz, CH2), 4.05 (d, 4H, -CH2), 4.52 (t, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.95 (d, 2H), 5.23 (t, 2H), 6.82 (d, 2H, J =8.6 Hz, Ar-H), 7.07 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H) 7.4 (s, 2H, Ar-H), 7.50 (s, 1H, Ar-H); 13 C (CDCl3) δ 14.69, 48.28, 49.02, 60.81, 62.84, 70.05, 74.02, 76.81, 83.97, 100.64, 114.23, 127.40, 128.2, 129.44, 131.2, 131.4, 132.45, 137.38, 138.57, 156.84. C26H33ClO9について計算された元素分析: 計算値 C 59.48, H6.34, Cl 6.75; 実測値 C 59.35, H5.97, Cl 6.19.
ジメタノール溶媒和物IgについてのプロトンNMRピーク位置
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz, -CH3), 2.38-2.54 (m, 1H), 2.5 (s, 2H, -CH2), 3.2 (m, 1H), 3.35 (m, 3H, -OCH3), 3.16-3.39 (m, 1H, H-6), 3.41-3.42 (m, 1H, H-6), 3.9 (q, 2H, J=7.2 Hz, CH2), 4.05 (d, 4H, -CH2), 4.52 (t, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.95 (d, 2H), 5.23 (t, 2H), 6.82 (d, 2H, J =8.6 Hz, Ar-H), 7.07 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H) 7.4 (s, 2H, Ar-H), 7.50 (s, 1H, Ar-H); 13 C (CDCl3) δ 14.69, 48.28, 49.02, 60.81, 62.84, 70.05, 74.02, 76.81, 83.97, 100.64, 114.23, 127.40, 128.2, 129.44, 131.2, 131.4, 132.45, 137.38, 138.57, 156.84. C26H33ClO9について計算された元素分析: 計算値 C 59.48, H6.34, Cl 6.75; 実測値 C 59.35, H5.97, Cl 6.19.
熱重量分析
熱重量分析(TGA)実験を、ティー・エイ・インスツルメント(登録商標)モデルQ500において行った。サンプル(約10〜30mg)を、あらかじめ風袋を量った白金皿に置いた。サンプルの重量を正確に測定し、装置によって1000分の1ミリグラムまで記録した。窒素ガスを用いて100mL/分で炉(furnace)をパージした。10℃/分の加熱速度で、室温と300℃の間でデータを収集した。
熱重量分析(TGA)実験を、ティー・エイ・インスツルメント(登録商標)モデルQ500において行った。サンプル(約10〜30mg)を、あらかじめ風袋を量った白金皿に置いた。サンプルの重量を正確に測定し、装置によって1000分の1ミリグラムまで記録した。窒素ガスを用いて100mL/分で炉(furnace)をパージした。10℃/分の加熱速度で、室温と300℃の間でデータを収集した。
(S)−PG Iaおよび(R)−PG Ib構造についてのTGA曲線を、それぞれ図5および6に示す。重量減少は、分析された構造1モルあたり、1モルの水および1モルのプロピレングリコールに対応する。
1:2 L−プロリン複合体Ih、1:1 L−プロリン複合体Iiおよび1:1 L−プロリン半水和物複合体Ij構造についてのTGA曲線を、それぞれ図16、17および18に示す。重量減少は、分析された構造1モルあたり、1モルの水および1モルのL−プロリンに対応する。
示差走査熱量測定
(S)−PG Ia、(R)−PG Ib、1,4−ブチンジオール溶媒和物If、ジメタノール溶媒和物Ig、1:2 L−プロリンIh、1:1 L−プロリンIiおよび1:1 L−プロリン半水和物Ij構造の固体の熱挙動を、示差走査熱量測定(DSC)によって調査した。(S)−PG Iaおよび(R)−PG Ib構造についてのDSC曲線を、それぞれ図7および8に示す。1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifおよびジメタノール溶媒和物Ig構造についてのDSC曲線を、それぞれ図11および12に示す。1:2 L−プロリン複合体Ih、1:1 L−プロリン複合体Iiおよび1:1 L−プロリン半水和物Ij構造についてのDSC曲線を、それぞれ図19、20および21に示す。
(S)−PG Ia、(R)−PG Ib、1,4−ブチンジオール溶媒和物If、ジメタノール溶媒和物Ig、1:2 L−プロリンIh、1:1 L−プロリンIiおよび1:1 L−プロリン半水和物Ij構造の固体の熱挙動を、示差走査熱量測定(DSC)によって調査した。(S)−PG Iaおよび(R)−PG Ib構造についてのDSC曲線を、それぞれ図7および8に示す。1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifおよびジメタノール溶媒和物Ig構造についてのDSC曲線を、それぞれ図11および12に示す。1:2 L−プロリン複合体Ih、1:1 L−プロリン複合体Iiおよび1:1 L−プロリン半水和物Ij構造についてのDSC曲線を、それぞれ図19、20および21に示す。
示差走査熱量測定(DSC)実験を、ティー・エイ・インスツルメント(登録商標)モデルQ1000において行った。サンプル(約2〜6mg)をアルミニウム皿において秤量し、100分の1ミリグラムまで正確に記録し、DSCに移した。窒素ガスを用いて50ml/分で装置をパージした。10℃/分の加熱速度で、室温と300℃の間でデータを収集した。下向きの吸熱ピークでプロットを作成した。
しかしながら、DSC測定においては、加熱速度、結晶の形状および純度、並びに他の測定パラメータに依存して、実際に測定された開始およびピーク温度における特定の変動率が存在することを当業者は留意している。
単結晶X線解析
(S)−PG Ia構造について、並びに1,4−ブチンジオール溶媒和物If、ジメタノール溶媒和物Ig、1:2 L−プロリンIh、1:1 L−プロリンIiおよび1:1 L−プロリン半水和物Ij構造についての単結晶が得られ、X線回折によって調査した。
(S)−PG Ia構造について、並びに1,4−ブチンジオール溶媒和物If、ジメタノール溶媒和物Ig、1:2 L−プロリンIh、1:1 L−プロリンIiおよび1:1 L−プロリン半水和物Ij構造についての単結晶が得られ、X線回折によって調査した。
ブルカー−ノニウス(BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA)CAD4連続回折計においてデータを収集した。25高角反射の実験用回折計の調節の最小二乗解析を通して、単位格子パラメータを得た。θ−2θ可変走査法による恒温でのCuKα照射(λ=1.5418Å)を用いて強度を測定し、ローレンツ偏光因子についてのみ補正した。バックグラウンド計数を、走査時間の半分について走査の先端で収集した。あるいは、CuKα照射(λ=1.5418Å)を用いたブルカー−ノニウスカッパCCD2000システム(Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 system)において単結晶データを収集した。測定した強度データの索引付けおよび加工を、HKL2000ソフトウェアパッケージ(Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp.307-326)を用いて、集積プログラムスイート(Collect program suite)(Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998)において行った。
必要であれば、データ収集の間、オックスフォード クライオシステム(Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105)の冷却流の中で結晶を冷却した。
構造を直接的な方法によって解析し、マイナー部分の改良を施したSDP(SDP, Structure Determination Package, エンラフ−ノニアス(Enraf-Nonius), ボヘミア NY 11716、SDPソフトウェアにおける散乱因子、例えばf’およびf’’は、「International Tables for Crystallography」, Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; Vol. IV, Tables 2.2A and 2.3.1から採用)ソフトウェアパッケージまたは結晶学パッケージ,MAXUS(maXusソリューションおよび精密化ソフトウェアスイート(refinement software suite): S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus:回折データからの結晶構造の解析および精密化のためのコンピュータプログラム)を用いて、実測した反射に基づいて精密化した。
導かれた原子パラメータ(座標および温度因子)を、完全行列最小二乗法を通して精密化した。精密化において最小化した関数は、Σw(|Fo|−|Fc|)2であった。RをΣ||Fo|−|Fc||/Σ|Fo|として定義し、一方、Rw=[Σw(|Fo|−|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2であり、ここでwは実測強度における誤差に基づく適当な重み関数である。距離マップを、精密化の全段階で調査した。水素を、等方性温度因子を用いて理想的な位置に導入したが、水素パラメータは変えなかった。
(S)−PG構造Ia SC−3型についての単位格子パラメータを、以下の表3に記載する。本明細書中で用いられるように、単位格子パラメータ「分子/単位格子」とは、単位格子中の化合物の分子数をいう。
表3
(S)−PG(Ia)についての単位格子データ
T=結晶学的データについての温度(℃)
Z’=非対称単位(asymmetric unit)あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(residual index)(I>2σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
表3
(S)−PG(Ia)についての単位格子データ
Z’=非対称単位(asymmetric unit)あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(residual index)(I>2σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
モノエタノール二水和物(エタノールまたはEtOH構造)SA−1型,式Icについての単位格子パラメータを、以下の表5に記載する。
表5
エタノールSA−1(Ic)についての単位格子データ
T=結晶学的データについての温度(℃)
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>3σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
表5
エタノールSA−1(Ic)についての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>3σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
以下の表6は、−50℃でのSA−1型(モノエタノール二水和物),Icについての位置パラメータを示す。
表6
T=−50℃でのSA−1型についての部分原子座標(fractional atomic coordinate)
表6
T=−50℃でのSA−1型についての部分原子座標(fractional atomic coordinate)
エチレングリコールSB−1型,式Idについての単位格子パラメータを、以下の表7に記載する。
表7
EG−SB−1(Id)についての単位格子データ
T=結晶学的データについての温度(℃)
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>3σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
表7
EG−SB−1(Id)についての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>3σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
エチレングリコールSB−2型,式Ieについての単位格子パラメータを、以下の表9に記載する。
表9
EG−SB−2(Ie)についての単位格子データ
T=結晶学的データについての温度(℃)
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>3σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
表9
EG−SB−2(Ie)についての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>3σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifについての単位格子パラメータを、以下の表11に記載する。
表11
1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifについての単位格子データ
T=結晶学的データについての温度(℃)
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>2σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
表11
1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifについての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>2σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
以下の表12は、25℃での1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifについての位置パラメータを示す。
表12
T=25℃での1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifについての部分原子座標の表
*結晶構造中の2−ブチン−1,4−ジオール溶媒のディスオーダー(disorder)のため、原子占有因子(Atomic occupancy factor)は0.5である。
表12
T=25℃での1,4−ブチンジオール溶媒和物Ifについての部分原子座標の表
*結晶構造中の2−ブチン−1,4−ジオール溶媒のディスオーダー(disorder)のため、原子占有因子(Atomic occupancy factor)は0.5である。
以下の表13は、ジメタノール溶媒和物Igについての単位格子パラメータを示す。
表13
ジメタノール溶媒和物Igについての単位格子データ
T=結晶学的データについての温度(℃)
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>2σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
表13
ジメタノール溶媒和物Igについての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>2σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
以下の表14は、−50℃でのジメタノール溶媒和物Igについての位置パラメータを示す。
表14
T=−50℃でのジメタノール溶媒和物Igについての部分原子座標の表
*結晶構造中のメタノール溶媒のディスオーダーのため、原子占有因子は0.5である
表14
T=−50℃でのジメタノール溶媒和物Igについての部分原子座標の表
*結晶構造中のメタノール溶媒のディスオーダーのため、原子占有因子は0.5である
1:2 L−プロリン複合体3型,式Ihについての単位格子パラメータを、以下の表15に記載する。
表15
1:2 L−プロリン複合体(Ih)についての単位格子データ
T=結晶学的データについての温度(℃)
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>3σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
表15
1:2 L−プロリン複合体(Ih)についての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>3σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
1:1 L−プロリン複合体無溶媒N−1型(6型),式Iiについての単位格子パラメータを、以下の表16に記載する。
表16
1:1 L−プロリン複合体(Ii)についての単位格子データ
T=結晶学的データについての温度(℃)
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>3σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
表16
1:1 L−プロリン複合体(Ii)についての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>3σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
1:1 L−プロリン半水和物複合体H.5−2 Ijについての単位格子パラメータを、以下の表17に記載する。
表17
L−プロリンを有する化合物I複合体半水和物H.5−2型についての単位格子データ
T=結晶学的データについての温度(℃)
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>2σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
表17
L−プロリンを有する化合物I複合体半水和物H.5−2型についての単位格子データ
Z’=非対称単位あたりの薬物分子の数
Vm=V(単位格子)/(格子あたりのZ薬物分子)
R=残差因子(I>2σ(I))
Dcalc=計算された結晶の密度
SG=空間群
以下の表18は、1:1 L−プロリン半水和物H.5−2型Ijについての位置パラメータを示す。
表18
T=−40℃でのL−プロリンを有する化合物Ij 1:1複合体半水和物H.5−2型についての部分原子座標の表
表18
T=−40℃でのL−プロリンを有する化合物Ij 1:1複合体半水和物H.5−2型についての部分原子座標の表
有用性および組合せ
A.有用性
本発明の化合物は、哺乳類の腸および腎臓に見られるナトリウム依存性グルコース輸送体の阻害剤として活性を有する。好ましくは、本発明の化合物は腎臓のSGLT2活性の選択的阻害剤であり、それゆえ、SGLT2活性に関連する疾患または障害の治療に用いられうる。
A.有用性
本発明の化合物は、哺乳類の腸および腎臓に見られるナトリウム依存性グルコース輸送体の阻害剤として活性を有する。好ましくは、本発明の化合物は腎臓のSGLT2活性の選択的阻害剤であり、それゆえ、SGLT2活性に関連する疾患または障害の治療に用いられうる。
したがって、本発明の化合物は、様々な症状および障害の治療のため、例えば、これらに限らないが、糖尿病(例えばI型およびII型、耐糖能障害、インスリン耐性、および糖尿病合併症、例えば腎障害、網膜症、神経障害および白内障)、高血糖、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、遊離脂肪酸もしくはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症並びに高血圧症の進行または発症を治療するかまたは遅延させるために、哺乳類、好ましくはヒトに投与されうる。本発明の化合物はまた、高密度リポタンパク質(HDL)の血中濃度を増大させるのにも利用されうる。
また、Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)に詳述される「シンドロームX」またはメタボリックシンドロームと集合的に呼ばれる症状、疾患、および疾病は、本発明の化合物を用いて治療されうる。
結晶性化合物(S)−PG(SC−3)(Ia)、(R)−PG(SD−3)(Ib)、SA−1(Ic)、SB−1(Id)、SB−2(Ie) 1:2 L−プロリン複合体3型(Ih)、1:1 L−プロリン複合体6型(Ii) 1:1 L−プロリン半水和物複合体H.5−2型(Ij)および1:1.3 L−フェニルアラニン複合体2型(Ik)は、その開示が全体として本明細書に引用される米国特許第6,515,117号に開示される製剤および用量で投与されうる。
B.組合せ
本発明は、単独または医薬担体もしくは希釈剤と併用して、式Iの化合物、例えば(S)−PG(SC−3型、Ia)、(R)−PG(SD−3型、Ib)、SA−1(Ic)、SB−1(Id)、SB−2(Ie)、1:2 L−プロリン複合体3型(Ih)、1:1 L−プロリン複合体6型(Ii)、1:1 L−プロリン半水和物複合体H.5−2型(Ij)、および1:1.3 L−フェニルアラニン複合体2型(Ik)の治療上の有効量を活性成分として含む医薬組成物をその範囲内に含む。適宜、本発明の化合物は、個々の治療剤として利用されるか、または一つ以上の他の治療剤と併用して利用されうる。
本発明は、単独または医薬担体もしくは希釈剤と併用して、式Iの化合物、例えば(S)−PG(SC−3型、Ia)、(R)−PG(SD−3型、Ib)、SA−1(Ic)、SB−1(Id)、SB−2(Ie)、1:2 L−プロリン複合体3型(Ih)、1:1 L−プロリン複合体6型(Ii)、1:1 L−プロリン半水和物複合体H.5−2型(Ij)、および1:1.3 L−フェニルアラニン複合体2型(Ik)の治療上の有効量を活性成分として含む医薬組成物をその範囲内に含む。適宜、本発明の化合物は、個々の治療剤として利用されるか、または一つ以上の他の治療剤と併用して利用されうる。
本発明の化合物と併用するのに適した他の「治療剤」には、これらに限らないが、上述の障害の治療に有用な公知の治療剤、例えば抗糖尿病薬;高血糖治療薬;脂質低下薬(hypolipidemic/lipid lowering agent);抗肥満薬;降圧薬および食欲抑制薬が含まれる。
本発明の化合物と併用するのに適した抗糖尿病薬の例には、ビグアナイド(例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボースまたはミグリトール)、インスリン(例えばインスリン分泌促進物質またはインスリン増感剤)、メグリチナイド(例えば、レパグリニド)、スルホニル尿素(例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミドおよびグリピジド)、ビグアナイド/グリブリド併用(例えば、グルコバンス(登録商標))、チアゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、PPAR−αアゴニスト、PPAR−γアゴニスト、PPAR α/γ デュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質(aP2)の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)またはGLP−1受容体の他のアゴニスト、並びにジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤が含まれる。
少なくとも一つ以上の他の抗糖尿病薬と併用した式Iの化合物の使用によって、これらの薬剤をそれぞれ単独で使用して得られるよりも大きな血糖降下の成果、およびこれらの薬剤によって生じる血糖降下作用を加法的に組み合わせるよりも大きな血糖降下の成果が得られると考えられる。
他の適当なチアゾリジンジオンには、三菱のMCC−555(米国特許第5,594,016号に開示されている)、グラクソウェルカムのファルグリタザル(faraglitazar)(GI−262570)、エングリタゾン(CP−68722、ファイザー)またはダルグリタゾン(CP−86325、ファイザー、イサグリタゾン)(MIT/J&J)、レグリタザル(JTT−501)(JPNT/P&U)、リボグリタゾン(R−119702)(三共/WL)、リラグルチド(NN−2344)(ドクター・レディー(Dr.Reddy)/NN)、または(Z)−1,4−ビス−4−[(3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジン−2−イル−メチル)]フェノキシブタ−2−エン(YM−440、山之内)が含まれる。
PPAR−αアゴニスト、PPAR−γアゴニストおよびPPAR α/γ デュアルアゴニストの例には、マルグリタザー(muraglitazar)、ペリグリタザル(peliglitazar)、テサグリタザル AR−HO39242 アストラ/ゼネカ、GW−501516(グラクソウェルカム)、KRP297(キョーリン メルク)、並びにムラカミら「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes 47,1841-1847(1998)、WO01/21602および米国特許第6,653,314号(その開示は本明細書に引用される)に開示されているものが含まれ、その中で示される用量が用いられ、好ましいものとして示されるその化合物は、本明細書で使用するのに好ましい。
適当なaP2阻害剤には、1999年9月7日に出願された米国特許出願第09/391,053号、および2000年3月6日に出願された米国特許出願第09/519,079号に開示されたものが含まれ、その中で示される用量が用いられる。
適当なDPP4阻害剤には、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(プロバイオドラッグ(PROBIODRUG))、WO99/67278(プロバイオドラッグ)、WO99/61431(プロバイオドラッグ)に開示されるもの、Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999によって開示されるNVP−DPP728A(1−[[[2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−(S)−ピロリジン)(ノバルティス)、TSL−225(トリプトフィル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示される)、Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp. 1163-1166 and 2745-2748 (1996)に開示される2−シアノピロリダイド(2-cyanopyrrolidide)類および4−シアノピロリダイド類、米国特許出願第10/899,641号、WO01/68603および米国特許6,395,767に記載される化合物が含まれ、上記の引用文献に示される用量が用いられる。
他の適当なメグリチナイド類には、ナテグリニド(ノバルティス)またはKAD1229(PF/キッセイ)が含まれる。
本発明の化合物と併用するのに適当な高血糖治療薬の例には、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、例えばGLP−1(1−36)アミド、GLP−1(7−36)アミド、GLP−1(7−37)(米国特許第5,614,492号に開示される)、並びにエクセナチド(アミリン/リリー)、LY−315902(リリー)、MK−0431(メルク)、リラグルチド(ノボノルディスク)、ZP−10(ジーランド ファーマシューティカルズ A/S)、CJC−1131(コンジュケム社)、並びにWO03/033671に開示される化合物が含まれる。
本発明の化合物と併用するのに適した脂質低下薬の例には、一つ以上のMTP阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤(up-regulator)、胆汁酸捕捉剤、コレステロールエステル輸送タンパク質(例えば、トルセトラピブ(CP−529414、ファイザー)およびJTT−705(アクロスファーマ(Akros Pharma))のようなCETP阻害剤)、PPARアゴニスト(上記のもの)および/またはニコチン酸およびその誘導体が含まれる。
上記のように用いられうるMTP阻害剤には、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許第5,962,440号に記載されているものが含まれる。
一つ以上の式Iの化合物と併用して用いられうるHMG CoA還元酵素阻害剤には、米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン(メビノリン)および関連化合物、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示されているもの、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物などがあるが、これらに限定されるわけではない。ここで使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているアタバスタチン(atavastatin)(日産/三共のニスバスタチン(NK-104))、米国特許第5,260,440号に開示されているビサスタチン(visastatin)(塩野義-アストラゼネカ(ZD-4522))、および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO 86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355(3-置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO 86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの、欧州特許出願第0142146号A2に開示されているメビノリン(ロバスタチン)のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および同第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。
好ましい脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびZD−4522である。
また、HMG CoA還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物、例えばGB2205837に記載されているものは、本発明の化合物と併用するのに適当である。
ここでの使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤には、米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノ-スルホン酸類、Billerら, J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, pp.1869-1871に開示されているもの、例えばイソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホン酸類、ならびに例えば米国特許第4,871,721号および同第4,924,024号ならびにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)などに開示されている他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤があるが、これらに限定されるわけではない。
さらにまた、ここでの使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、P. Ortiz de Montellanoら, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示されているテルペノイドピロリン酸類、CoreyおよびVolante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸(PSQ-PP)類似体、McClard, R.W.ら, J.A.C.S., 1987, 109, 5544に報告されているホスフィニルホスホン酸類、ならびにCapson,T.L.博士論文 1987年6月(ユタ大学医化学部)のアブストラクト、目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、要約に報告されているシクロプロパン類も挙げられる。
式Iの化合物と併用して用いられうるフィブリン酸誘導体には、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示されている関連化合物(プロブコールおよびゲムフィブロジルは好ましい)、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス(セコレックス(Secholex)(登録商標)、ポリセキシド(Policexide)(登録商標))、ならびにリポスタビル(Rhone-Poulenc)、エーザイE-5050(N-置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(HOE-402)、テトラヒドロリプスタチン(THL)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(istigmastanylphosphorylcholine)(SPC, Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、味の素AJ-814(アズレン誘導体)、メリナミド(住友)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546(二置換尿素誘導体)、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン類、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知の血清コレステロール降下剤が含まれる。
式Iの化合物と併用して用いられうるACAT阻害剤には、Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999)(アバシミベ(Avasimibe));「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters(ACAT阻害剤Cl-1011はハムスターにおける大動脈線状脂肪沈着領域の予防および退縮に有効である)」Nicolosiら, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85;「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoporotein(FCE27677の薬理学的プロファイル:ApoB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な血中脂質降下活性を持つ新規ACAT阻害剤)」Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30;「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor(RP73163:バイオアベイラブルなアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤)」Smith,C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50;「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals(ACAT阻害剤:実験動物における血中脂質降下活性および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的機序)」Krauseら編:Ruffolo, Robert R., Jr.;Hollinger, Mannfred A.「Inflammation: Mediators Pathways」(1995), 173-98, 発行社:CRC(フロリダ州ボカラトン);「ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents(ACAT阻害剤:抗アテローム性動脈硬化薬候補)」Sliskovicら, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25;「Inhibitor of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methy]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity(血中コレステロール降下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ(ACAT)の阻害剤.6. 脂質調節活性を持つ初の水溶性ACAT阻害剤. アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)の阻害剤.7. 強化された血中コレステロール降下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)-メチル]尿素類の開発)」Stoutら, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示されているもの、またはTS-962(大正製薬)が含まれる。
脂質低下薬は、LD2受容体活性の上方調節剤、例えば1(3H)−イソベンゾフラノン,3−(13−ヒドロキシ−10−オキソテトラデシル)−5,7−ジメトキシ−(MD−700,大正製薬株式会社)およびコレスタン−3−オール,4−(2−プロペニル)−(3a,4a,5a)−(LY295427,イーライ リリー)であってもよい。
本発明の化合物と併用するのに適したコレステロール吸収阻害剤の例には、SCH48461(シェリング・プラウ)、並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995) and J. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示されているものが含まれる。
本発明の化合物と併用するのに適した回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤の例には、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されている化合物が含まれる。
式Iの化合物と併用して用いられうるリポキシゲナーゼ阻害剤には、15-リポキシゲナーゼ(15-LO)阻害剤、例えばWO 97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties(有意な抗酸化剤性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける食餌誘発性アテローム動脈硬化の減少)」Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease(15-リポキシゲナーゼおよびその阻害:血管病の新しい治療標的)」Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されている15-LO阻害剤が含まれる。
本発明の化合物と併用するための適当な抗高血圧剤の例には、ベータアドレナリン作動性ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー(L−タイプおよびT−タイプ;例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル)、利尿剤(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレン、アミロリド、スピロノラクトン)、レニン阻害剤、ACE阻害剤(例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT−1受容体拮抗薬(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ET受容体拮抗薬(例えば、シタクスセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第5,612,359号、および第6,043,265号で開示された化合物)、デュアルET/AII拮抗薬(例えば、WO 00/01389で開示された化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、バゾペプシダーゼ阻害剤(デュアルNEP−ACE阻害剤)(例えば、オマパトリラートおよびゲモパトリラート)およびナイトレート化合物等が含まれる。
本発明の化合物と併用するのに適した抗肥満薬の例には、β3アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドパミン)再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、5HT2Cアゴニスト、(例えばアリーナ APD−356);MCHR1アンタゴニスト、例えばシナプス性SNAP−7941および武田 T−226926、メラノコルチン受容体(MC4R)アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体(MCHR)アンタゴニスト(例えばシナプス性SNAP−7941および武田 T−226926)、ガラニン受容体修飾因子、オレキシンアンタゴニスト、CCKアゴニスト、NPY1もしくはNPY5アンタゴニスト、NPY2およびNPY4修飾因子、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−3(H3)修飾因子、11−β−HSD−1阻害剤、アジノペクチン受容体修飾因子(adinopectin receptor modulator)、モノアミン再取り込み阻害剤もしくは放出剤(releasing agent)、毛様体神経栄養因子(CNTF、例えばリジェネロンによるアキソキン(登録商標))、BDNF(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体修飾因子、カンナビノイド−1受容体アンタゴニスト(例えばSR−141716(サノフィ)またはSLV−319(ソルベイ))、および/または食欲抑制剤が含まれる。
本発明の化合物と併用して適宜用いられうるβ3アドレナリン作動薬には、AJ9677(武田/大日本)、L750355(メルク)、もしくはCP331648(ファイザー)または米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号に記載された他の公知のβ3アゴニストが含まれる。
本発明の化合物と併用して適宜用いられうるリパーゼ阻害剤の例には、オーリスタットまたはATL−962(アリザイム)が含まれる。
本発明の化合物と併用して適宜用いられうるセロトニン(およびドパミン)再取り込み阻害剤(またはセロトニン受容体アゴニスト)は、BVT−933(ビオヴィトルム(Biovitrum))、シブトラミン、トピラメート(ジョンソン&ジョンソン)またはアキソキン(リジェネロン)でありうる。
本発明の化合物と併用して適宜用いられうる甲状腺受容体β化合物の例には、甲状腺受容体リガンド、例えばWO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(カロ・バイオ(KaroBio))およびWO00/039077(カロ・バイオ)に開示されているものが含まれる。
本発明の化合物と併用して適宜用いられうるモノアミン再取り込み阻害剤には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールが含まれる。
本発明の化合物と併用して適宜用いられうる食欲抑制剤には、トピラメート(ジョンソン&ジョンソン)、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールが含まれる。
上述の特許および特許出願は、本明細書に引用される。
本発明の化合物と併用して用いられる場合に、上記の他の治療剤は、例えば、米医薬品便覧に示される量で、上記の特許に示される量で、または当業者によって決定された他の量で用いられうる。
Claims (56)
- (S)−PG(SC−3型)、(R)−PG(SD−3型)、EtOH(SA−1型)、エチレングリコール(EG)構造(SB−1型)およびエチレングリコール(EG)構造(SB−2型)、1:2 L−プロリン構造(3型)、1:1 L−プロリン構造(6型)、1:1 L−プロリン半水和物構造(H.5−2型)、並びに1:1 L−フェニルアラニン構造(2型)からなる群から選択される構造を含む、請求項1の結晶構造。
- 前記構造の各々が実質的に純粋な形態である、請求項2の結晶構造。
- a) 結晶構造の測定が室温で行われ、実質的に表4に記載される部分原子座標の特徴を有する、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;
b) 室温で、3.8±0.1、7.6±0.1、8.1±0.1、8.7±0.1、15.2±0.1、15.7.4±0.1、17.1±0.1、18.9±0.1および20.1±0.1からなる群から選択される2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン;
c) 零点でのTMSに対して400MHz分光計で決定される、16.2、17.6、39.3、60.9、63.3、69.8、76.9、 78.7、79.4、113.8、123.6、129.3、130.5、132.0、135.7、139.1および158.0ppmで実質的に類似するピーク位置を有する固体13C NMRスペクトル;
d) 約50℃〜78℃の範囲で吸熱を有するかまたは図7に示される示差走査熱量測定サーモグラム;
e) 約室温から約240℃までで約18.7%の重量減少を有するかまたは図5に示される熱重量分析曲線;または
f) 表1Aに記載されるものに実質的に類似するピーク位置を有するプロトンNMR;
のa)〜f)のいずれか一つ以上の特徴を有する、請求項5の結晶構造(S)−PG(SC−3型)。 - a) 室温で、3.9±0.1、8.0±0.1、8.7±0.1、15.3±0.1、15.6±0.1、17.2±0.1、19.2±0.1、19.9±0.1および20.3±0.1からなる群から選択される2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン;
b) 零点でのTMSに対して400MHz分光計で決定される、15.8、17.6、39.0、60.9、63.2、67.4、69.7、77.3、79.2、79.8、113.3、123.6、129.0、130.4、132.0、135.6、139.2および157.9ppmで実質的に類似するピーク位置を有する固体13C NMRスペクトル;
c) 約43℃〜60℃の範囲で吸熱を有するかまたは図8に示される示差走査熱量測定サーモグラム;または
d) 約室温から約235℃までで約18.7%の重量減少を有するかまたは図6に示される熱重量分析曲線;
のa)〜d)のいずれか一つ以上の特徴を有する、請求項2の結晶構造(R)−PG。 - 表15Aに記載される部分原子座標の特徴を有する、下表:
のパラメータ;
a) 室温で、3.3±0.1、6.5±0.1、8.6±0.1、15.7±0.1、16.4±0.1、17.2±0.1、18.9±0.1、19.8±0.1および20.3±0.1からなる群から選択される2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン;
b) 185℃の吸熱を有するかまたは図19に示される示差走査熱量測定サーモグラム;または
c) 150℃まででごくわずかな重量減少を有するかまたは図16に示される熱重量分析曲線;
のいずれか一つ以上の特徴を有する、請求項2の結晶構造1:2 L−プロリン複合体Ih3型。 - 表16Aに記載される部分原子座標の特徴を有する、下表:
のパラメータ;
a) 室温で、3.9±0.1、9.5±0.1、15.4±0.1、15.7±0.1、15.9±0.1、17.5±0.1、18.7±0.1、19.7±0.1および20.3±0.1からなる群から選択される2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン;
b) 約167℃で吸熱を有するかまたは図20に示される示差走査熱量測定サーモグラム;または
c) 約室温から150℃まででごくわずかな重量減少を有するかまたは図17に示される熱重量分析曲線;
のいずれか一つ以上の特徴を有する、請求項2の結晶構造1:1 L−プロリン複合体Ii6型。 - 表18に記載される部分原子座標の特徴を有する、下表:
のパラメータ;
a) 室温で、3.9±0.1、8.8±0.1、15.5±0.1、15.8±0.1、16.5±0.1、17.8±0.1、19.4±0.1、19.7±0.1および20.8±0.1からなる群から選択される2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン;
b) 約25℃〜125℃で吸熱を有するかまたは図21に示される示差走査熱量測定サーモグラム;または
c) 約室温から約125℃までで約1.7%の重量減少を有するかまたは図18に示される熱重量分析曲線;
のいずれか一つ以上の特徴を有する、請求項2の結晶構造1:1 L−プロリン半水和物複合体Ij H.5−2型。 - 1:1 L−フェニルアラニン(L−Phe)複合体Ik2型である、請求項2の結晶構造。
- 請求項1の式Iの化合物の結晶構造の有効量および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項5の(S)−PG結晶構造の治療上の有効量および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
- 前記結晶構造が実質的に純粋な形態である、請求項16の医薬組成物。
- 抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、抗アテローム性動脈硬化薬および脂質低下薬からなる群から選択される一つ以上の治療剤と併用する、請求項4の結晶構造の有効量を含む医薬組成物。
- 請求項4の結晶構造の治療上の有効量を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン耐性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、脂質代謝異常、肥満症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症または高血圧症の治療方法、あるいは高密度リポタンパク質濃度を上昇させる方法。
- (S)−PG化合物Iaの種晶を反応混合物に加えて、結晶性化合物Iaの形成を可能とする、請求項22の方法。
- 該還元剤が水素化アルキルシリルであり、該活性化基がルイス酸である、請求項26の方法。
- 該還元剤がトリエチルシランであり、該活性化基がBF3OEt2またはBF3・2CH3OOHである、請求項26の方法。
- 該還元剤が水素化アルキルシリルであり、該活性化基がルイス酸である、請求項29の方法。
- 該還元剤がトリエチルシランであり、該活性化基がBF3OEt2またはBF3・2CH3OOHである、請求項29の方法。
- (S)−プロピレングリコール溶媒和物もしくは(R)−プロピレングリコール溶媒和物またはその混合物である、式II:
R1、R2およびR2aは独立して、水素、OH、OR5、アルキル、−OCHF2、−OCF3、−SR5aまたはハロゲンであり;
R3およびR4は独立して、水素、OH、OR5b、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、CF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CONR6R6a、−CO2R5c、−CO2H、−COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5d)R6d、−CN、−NHCOR5e、−NHSO2R5f、−NHSO2アリール、−SR5g、−SOR5h、−SO2R5i、−SO2アリール、またはN、O、S、SO、および/またはSO2である1もしくは4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい5、6もしくは7員ヘテロ環であるか、あるいはR3およびR4は、それらに結合する炭素と共に、N、O、S、SO、および/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型5、6もしくは7員炭素環もしくはヘテロ環を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは独立して、アルキル、アルケンまたはアルキンであり;並びに
R6、R6a、R6b、R6cおよびR5dは独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはR6およびR6aは、それらに結合する窒素と共に、N、O、S、SO、および/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい閉環型5、6もしくは7員ヘテロ環を形成する]
の化合物の結晶構造。 - (S)−プロピレングリコール溶媒和物である、請求項42の結晶構造。
- 該還元剤が水素化アルキルシリルであり、該活性化基がルイス酸である、請求項46の方法。
- 非低温工程を用いた該構造:
a) 非低温でリチウム試薬を用いて、該構造:
b) 該上記のリチウム化アニオン種Gを、非低温で該構造:
c) 段階b)で製造されたグリコシドHを酸で処理して、脱シリル化ヘミアセタールH’:
それを化合物B:
d) 段階c)からの化合物Bを2−ブチン−1,4−ジオールJのトルエン/EtOAc溶液で処理して、化合物Ifの結晶を形成する段階を連続工程で含むことを特徴とする方法。 - 前記リチウム化段階が約−30℃〜約20℃の温度で行われる、請求項52の方法。
- 前記リチウム化段階が約−17℃〜約−10℃の温度で行われる、請求項52の方法。
- 前記リチウム試薬が、n−BuLi、s−BuLiおよびt−BuLiからなる群から選択される、請求項54の方法。
- 前記カップリング段階が約−30℃〜約−10℃の温度で行われる、請求項52の方法。
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