TW201406743A - Ｓｇｌｔ２抑制劑之晶型結構及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物之物理晶型結構：□其中R1、R2、R2a、R3及R4係如本文所定義，尤其□含有化合物I或II之結構之醫藥組合物，其之製備方法，用於製備其之中間物及使用該等結構治療諸如糖尿病之疾病之方法。

Description

SGLT2抑制劑之晶型結構及其製備方法
本發明係關於SGLT2抑制劑之游離酸多晶型結構，其醫藥組合物，製備該等晶型結構之方法及以其治療諸如糖尿病之病症之方法。
全世界大致100,000,000人患有II型糖尿病(NIDDM)，其特徵在於因過量肝臟葡萄糖產生及周邊胰島素抵抗所致之高血糖症，至今仍未知其根本病因。糖尿病患者之血漿葡萄糖含量之一貫控制可使晚期疾病中所見之糖尿病併發症及β細胞失常之發展偏移。
血漿葡萄糖通常在腎中以腎小球過濾且在近端小管中主動再吸收。腎中90%之葡萄糖再吸收發生在腎臟皮層近端小管之早期S1片段的上皮細胞中。SGLT2(主要表現於腎臟近端小管之早期S1片段中之含有14個跨膜片段的672個胺基酸之蛋白質)可能為負責此再吸收之主要轉運體。SGLT2之底物特異性、鈉依賴性及局部化與先前表徵於人類皮層腎臟近端小管中之高容量、低親和力、鈉依賴型葡萄糖轉運體之特性一致。此外，雜交體耗竭研究暗示SGLT2為近端小管之S1片段中的主要Na+/葡萄糖共轉運體，因為實際上大鼠腎臟皮質之mRNA中編碼的所有鈉依賴型葡萄糖轉運活性由對大鼠SGLT2具特異性之反義寡核苷酸抑制。在人類中，SGLT2突變已與腎性糖尿之家族形式相關，此提供SGLT2於腎臟葡萄糖再吸收中起主要作用的進一步證據。在該等 患者中，腎臟形態及腎臟功能在其他方面正常。預測SGLT2之抑制將經由增強糖尿病患者之葡萄糖排泄來降低血漿葡萄糖含量。
糖尿病患者之SGLT2之選擇性抑制可藉由增強尿中葡萄糖之排泄而使血漿葡萄糖正常化，藉此在無顯著胃腸副作用之情況下提高胰島素敏感性且延遲糖尿病併發症之發展。
本發明之一態樣係關於式I化合物之晶型結構： 含有化合物I之晶型結構的醫藥組合物，該組合物包括呈SC-3形式之(S)-丙二醇((S)PG)結構Ia： 呈SD-3形式之(R)-丙二醇((R)-PG)結構Ib： 呈形式SA-1之乙醇或單-乙醇二水合物結構Ic： 呈形式SB-1之乙二醇結構Id： 呈形式SB-2之乙二醇結構Ie： 製備該等晶型結構之方法；呈形式3之具有L-脯胺酸之1：2結晶複合物結構Ih： 呈形式6之具有L-脯胺酸之1：1結晶複合物結構Ii： 呈形式H.5-2之具有L-脯胺酸之1：1結晶複合物的半水合物結構Ij： 呈形式2之具有L-苯丙胺酸之1：1結晶複合物結構Ik： 使用化合物I、化合物Ia、化合物Ib、化合物Ih、化合物Ii、化合物Ij及化合物Ik及如本文中所定義之化合物II之晶型結構治療糖尿病及相關疾病之方法。
呈非結晶固體形式的式I化合物揭示於美國專利第6,515,117號中，其揭示內容係以引入的方式全部併入本文中。
此外，在本發明之另一態樣中，化合物If之結晶具有以下結構： (亦稱為"1,4-丁炔-二醇溶劑合物"或"丁炔-二醇溶劑合物")；及亦提供製備該等晶型結構及使用該等晶型結構來製備結晶化合物Ia(S)-PG之方法。
在本發明之另一態樣中，具有以下結構之結晶化合物Ig： 亦稱為"二甲醇溶劑合物"，且亦提供用於製備該二甲醇溶劑合物Ig及使用Ig來製備結晶化合物Ia(S)-PG之方法。
二甲醇溶劑合物Ig及1,4-丁炔-二醇溶劑合物If在製備本發明之式I結晶化合物中可用作中間物。
在本發明之另一態樣中，提供用於製備結構Ia之結晶化合物(S)-PG(SC-3形式)之方法： 其包括以下步驟：提供以下結構之化合物A(如2003年12月23日申請之美國申請案第10/745,075號實例17至20中所述製備)： 視需要在惰性氣氛及高溫下以諸如甲醇或乙醇之醇溶劑及諸如氫氧化鈉之鹼水溶液及水處理化合物A，視需要添加諸如鹽酸之酸以中和反應混合物，以形成以下結構之化合物I： 及以諸如甲基第三丁基醚，諸如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯之乙酸烷基酯及(S)-丙二醇之有機溶劑處理含有化合物I之反應混合物，視情況在混合物中添加(S)-PG化合物Ia(SC-3)之晶種，以形成(S)-PG化合物Ia(形式SC-3)。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於製備結構Ib之結晶化合物(R)-PG(SD-3形式)之方法： 除採用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇以外，該方法類似於如上所述用於製備(S)-PG(形式SC-3)Ia之方法。
在本發明之另一態樣中，提供一種製備化合物Ia之新穎方法： 其包括以下步驟：藉由用諸如三乙基矽烷基氫化物之還原劑及諸如BF3˙Et2O或BF3˙2CH3COOH，較佳BF3˙2CH3COOH之路易斯酸(Lewis acid)之活化基團及諸如CH3CN之有機溶劑及添加之水處理化合物B(如2003年12月23日申請之美國申請案第10/745,075號實例17中所述製備)或諸如二甲醇溶劑合物Ig或1,4-丁炔-二醇溶劑合物(If)之結晶溶劑合物來還原以下結構之化合物B： 以移除甲氧基，分離出結構I之化合物： 且在諸如第三丁基甲基醚溶劑存在下，視情況在存在化合物Ia((S)-PG)之晶種的情況下以(S)-丙二醇處理化合物I，以形成化合物Ia((S)-PG)之晶體漿液，且分離出化合物Ia((S)-PG)。
本發明之上述方法為單釜操作，其使中間物之產生最小化，使得產率提高且優先產生最終結晶化合物Ia。
亦稱為化合物I之(S)-丙二醇溶劑合物之結晶化合物Ia為新穎結晶結構且為本發明之部分。
式B之化合物(非晶態形式)揭示於2003年12月23日申請之美國申請案第10/745,075號中，其揭示內容係以引入的方式全部併入本文中。
在本發明之另一態樣中，提供一種製備具有結構Ic之單-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH結構)形式SA-1之方法： 其包括將化合物I溶解於乙醇中且將溶液冷卻至-20℃以形成式Ic形式SA-1晶體之步驟。
可藉由較佳加熱至沸騰以形成為化合物Ic之油狀產物而將化合物A溶解於乙醇中來製備化合物I。
在本發明之另一實施例中，提供一種形成式Id之乙二醇二水合物結構之方法： 其包括較佳在加熱條件下將化合物I溶解於水性乙二醇中之步驟；視情況在冷卻後將(S)-丙二醇晶體形式SC-3(Ia)之晶種添加至上述溶液中且回收乙二醇二水合物形式SB-1(Id)之晶體。
在本發明之另一實施例中，提供一種形成乙二醇二水合物結構形式SB-2之方法： 其包括以下步驟：較佳在加熱條件下將化合物I溶解於水性乙二醇中；視情況在冷卻後在上述溶液中添加單-EtOH-二水合物晶體形式SA-1(Ic)之晶種；及回收乙二醇二水合物形式SB-2(Ie)之晶體。
在本發明之另一實施例中，提供一種製備結晶1,4-丁炔-二醇溶劑合物If之方法： 其包括以下步驟：將鹼化合物B 溶解於諸如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯之乙酸烷基酯或諸如異丙 醇或丁醇之醇或水中，將2-丁炔-1,4-二醇添加至化合物B之溶液中，加熱所得混合物直至二醇溶解，將混合物冷卻且回收晶體1,4-丁炔-二醇溶劑合物If。當溶劑合物If在乙酸烷基酯中結晶時可採用甲苯或庚烷作為反溶劑。
可分離1,4-丁炔-二醇溶劑合物If且將其用以在如下文所描述之連續法或分批法中製備化合物I或化合物Ia。
此外，在本發明之另一態樣中，提供一種用於製備結晶二甲醇溶劑合物Ig之方法： 其中鹼化合物B： 經甲醇處理以形成結晶二甲醇溶劑合物Ig。
另外根據本發明，提供一種用於製備結晶二甲醇溶劑合物Ig之方法，其中在以二甲醇溶劑合物Ig晶種接種之條件下，將鹼化合物B溶解於甲醇/甲苯之混合物中或溶解於甲醇/甲苯/庚烷之混合物中，或溶解於甲醇/甲苯/乙酸乙酯或其他乙酸烷基酯之混合物中。
二甲醇溶劑合物Ig及1,4-丁炔-二醇溶劑合物If可如本文中所描述用以製備結晶化合物Ia。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於製備結構Ih(形式3)之具有L-脯胺酸之結晶1：2複合物的方法： 其包括以下步驟：提供以下結構之化合物I： 形成L-脯胺酸於水及諸如甲醇、乙醇或異丙醇之醇溶劑中之溶液，將其加熱至約70℃至約95℃範圍內之溫度，用L-脯胺酸之加熱溶液(含有化合物I之兩倍莫耳數之L-脯胺酸)處理於諸如甲醇、乙醇或異丙醇之醇溶劑中之化合物I，且將所得溶液冷卻至約室溫以形成化合物Ih。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於製備結構Ii(形式6)之具有 L-脯胺酸之結晶化合物1：1複合物的方法： 其包括以下步驟：提供化合物I；以L-脯胺酸於諸如乙醇/水之醇/水溶劑中之沸騰溶液(採用約五倍化合物I之L-脯胺酸)處理化合物I於諸如乙醇或甲醇之醇溶劑中之溶液，且冷卻所得混合物(例如約-10℃至約-25℃)以形成化合物Ii。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於製備具有以下結構之結構Ij(形式H.5-2)之具有L-脯胺酸的1：1複合物之結晶半水合物之方法： 其包括以下步驟：提供具有L-脯胺酸之1：1複合物的晶種晶體(結構Ii，形式6)，混合晶種晶體Ii(形式6)與L-脯胺酸及化合物I於醇/水溶劑中之冷卻溶液(-10℃至-25℃)，且在約-10℃至-25℃之溫度下冷卻所得混合 物以形成半水合物結構Ij(形式H.5-2)。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於製備結構Ik形式2之具有L-苯丙胺酸之1：1結晶複合物的方法： 其包括以下步驟：形成L-苯丙胺酸於水中之溶液，將其在約75℃至約85℃下加熱，將L-苯丙胺酸溶液與化合物I混合，將所得溶液加熱至約75℃至約85℃，且使所得溶液冷卻至室溫以形成化合物Ik。
本發明之另一態樣係關於式II化合物之晶型結構： 其亦稱為(S)-丙二醇((S)-PG)結晶結構II，其中：R1、R2及R2a獨立地為氫、OH、OR5、烷基、-OCHF2、-OCF3、-SR5a或鹵素；R3及R4獨立地為氫、OH、OR5b、烷基、烯基、炔基、環烷基、 CF3、-OCHF2、-OCF3、鹵素、-CONR6R6a、-CO2R5c、-CO2H、-COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、-CN、-NHCOR5e、-NHSO2R5f、-NHSO2芳基、-SR5g、-SOR5h、-SO2R5i、-SO2芳基，或環中可含有1或4個為N、O、S、SO及/或SO2之雜原子的5、6或7員雜環，或R3及R4連同其所連接之碳一起形成環中可含有1至4個為N、O、S、SO及/或SO2之雜原子的增環5、6或7員碳環或雜環；R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h及R5i獨立地為烷基；且R6、R6a、R6b、R6c及R5d獨立地為氫、烷基、芳基、烷基芳基或環烷基，或R6及R6a連同其所連接之氮一起形成環中可含有1至4個為N、O、S、SO及/或SO2之雜原子的增環5、6或7員雜環。
此外，根據本發明，亦提供含有化合物II之晶型結構之醫藥組合物及用於製備該等晶型結構II之方法。
本發明之另一態樣係關於式III化合物之晶型結構： 其亦稱為(R)-丙二醇((R)-PG)結晶結構III；其中：R1、R2及R2a獨立地為氫、OH、OR5、烷基、-OCHF2、-OCF3、-SR5a或鹵素；R3及R4獨立地為氫、OH、OR5b、烷基、烯基、炔基、環烷基、CF3、-OCHF2、-OCF3、鹵素、-CONR6R6a、-CO2R5c、-CO2H、-COR6b、 -CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、-CN、-NHCOR5e、-NHSO2R5f、-NHSO2芳基、-SR5g、-SOR5h、-SO2R5i、-SO2芳基或環中可含有1至4個為N、O、S、SO及/或SO2之雜原子的5、6或7員雜環，或R3及R4連同其所連接之碳一起形成環中可含有1至4個為N、O、S、SO及/或SO2之雜原子的增環5、6或7員碳環或雜環；R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h及R5i獨立地為烷基；且R6、R6a、R6b、R6c及R5d獨立地為氫、烷基、芳基、烷基芳基或環烷基，或R6及R6a連同其所連接之氮一起形成環中可含有1至4個為N、O、S、SO及/或SO2之雜原子的增環5、6或7員雜環。
此外，根據本發明，亦提供含有化合物III之晶型結構之醫藥組合物及用於製備該等晶型結構III之方法。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於製備結構II之結晶化合物(S)-PG之方法，其包括以下步驟：提供以下結構之化合物C(包括其中R3或R4為烯基或炔基之化合物C，所有化合物C可使用如2003年12月23申請之美國申請案第10/745,075號實例17至20中所述之程序製備)： 其中R1、R2、R2a、R3及R4係如上所述；視需要在惰性氣氛及高溫下以諸如甲醇之醇溶劑及諸如氫氧化 鈉之鹼水溶液及水處理化合物C以形成以下結構之化合物D： 及以諸如甲基第三丁基醚，諸如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯之乙酸烷基酯及(S)-丙二醇之有機溶劑處理含有化合物D之反應混合物，視情況在混合物中添加(S)-PG化合物II之晶種，以形成(S)-PG化合物II。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於製備結構III之結晶化合物(R)-PG之方法： 除使用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇以外，其類似於如上所述製備(S)-PG II之方法。
在本發明之另一態樣中，提供一種新穎方法以製備化合物II： 其包括以下步驟：藉由使用諸如三乙基矽烷基氫化物之還原劑及諸如BF3˙Et2O之路易斯酸之活化基團及諸如CH3CN之有機溶劑及水處理化合物E來還原以下結構之化合物E： (其揭示於2003年12月23日申請之美國申請案第10/745,075號中)以移除甲氧基；分離出結構D之化合物；且在諸如第三丁基甲基醚之溶劑存在下，視情況在存在化合物II((S)-PG)之晶種的情況下以(S)-丙二醇處理化合物D，以形成化合物II((S)-PG)之晶體漿液，且分離出化合物II((S)-PG)。
本發明之上述方法為使中間物之產生最小化之單釜操作。
1‧‧‧第一容器
2‧‧‧第二容器
3‧‧‧泵
4‧‧‧泵
5‧‧‧第一夾套靜態混合器/第一混合器
6‧‧‧冷卻器
19‧‧‧輸送管路
20‧‧‧第三容器
21‧‧‧泵
22‧‧‧第二靜態混合器/第二夾套靜態混合器/第二混合器
23‧‧‧第二冷卻器
24‧‧‧偶合反應流
25‧‧‧反應器/習知反應器
26‧‧‧冷卻器
圖1展示計算(在25℃模擬)及觀察到(在室溫下實驗)之(S)-PG結晶結構Ia(SC-3形式)之粉末X射線繞射圖案。
圖2展示觀察到(在室溫下實驗)之(R)-PG結晶結構Ib之粉末X射線 繞射圖案。
圖3展示(S)-PG結晶結構Ia(SC-3形式)之13C NMR CPMAS譜。
圖4展示(R)-PG結晶結構Ib之13C NMR CPMAS譜。
圖5展示(S)-PG結晶結構Ia(SC-3形式)之熱解重量分析(TGA)曲線。
圖6展示(R)-PG結晶結構Ib(SD-3形式)之熱解重量分析(TGA)曲線。
圖7展示形式Ia(SC-3形式)之化合物的(S)-PG結晶結構之差示掃描熱量測定(DSC)溫譜圖。
圖8展示(R)-PG結晶結構Ib之差示掃描熱量測定(DSC)溫譜圖。
圖9展示觀察到(在室溫下實驗)之1,4-丁炔-二醇溶劑合物結晶結構If之粉末X射線繞射圖案。
圖10展示觀察到(在室溫下實驗)之二甲醇溶劑合物結晶結構Ig之粉末X射線繞射圖案。
圖11展示1,4-丁炔-二醇溶劑合物結晶結構If之差示掃描熱量測定(DSC)溫譜圖。
圖12展示二甲醇溶劑合物結晶結構Ib之差示掃描熱量測定(DSC)溫譜圖。
圖13展示計算(在-40℃下模擬)、雜合(在室溫下)及觀察到(在室溫下實驗)之1：2 L-脯胺酸複合物結晶結構Ih(形式3，N-1)之粉末X射線繞射圖案。
圖14展示計算(在-40℃下模擬)、雜合(在室溫下)及觀察到(在室溫下實驗)之1：1 L-脯胺酸複合物結晶結構Ii(形式6，N-1)之粉末X射線繞射圖案。
圖15展示計算(在-40℃下模擬)、雜合(在室溫下)及觀察到(在室溫下實驗)之1：1 L-脯胺酸半水合物結晶結構Ij(形式H.5-2)之粉末X射線 繞射圖案。
圖16展示1：2 L-脯胺酸複合物結晶結構Ih(形式3，N-1)之熱解重量分析(TGA)曲線。
圖17展示1：1 L-脯胺酸複合物結晶結構Ii(形式6，N-1)之熱解重量分析(TGA)曲線。
圖18展示1：1 L-脯胺酸半水合物結晶結構Ij(形式H.5-2)之熱解重量分析(TGA)曲線。
圖19展示1：2 L-脯胺酸複合物結晶結構Ih(形式3，N-1)之差示掃描熱量測定(DSC)溫譜圖。
圖20展示1：1 L-脯胺酸結晶複合物結構Ii(形式6，N-1)之差示掃描熱量測定(DSC)溫譜圖。
圖21展示1：1 L-脯胺酸半水合物結晶結構Ij(形式H.5-2)之差示掃描熱量測定(DSC)溫譜圖。
圖22為連續反應裝備之圖示。
本發明至少部分提供作為新穎材料之化合物I之結晶結構。
如本文中所用術語"醫藥學上可接受"係指彼等在合理醫學判斷範疇內適於與人類及動物之組織接觸，而無過度毒性、刺激、過敏性反應或與合理優點/風險比率相當之其他疑難併發症的化合物、材料、組合物及/或劑型。在某些較佳實施例中，本發明之化合物I之結晶結構大體上呈純形式。如本文中所用術語"大體上純"意謂純度大於約90%，包括例如約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%及約100%之化合物。
化合物以不同晶型結構形式存在之能力係稱為多態性。如本文中所用"多晶型"係指具有相同化學組成但形成晶體之分子、原子及/或離子之空間排列不同的結晶形式。儘管多晶型物具有相同化學組成，但 其堆積及幾何排列不同且可顯示諸如熔點、形狀、顏色、密度、硬度、變形性、穩定性、溶解等之不同物理性質。依賴於多晶型物的溫度-穩定性關係，2種多晶型物可具有單變性或互變性。對於單變性系統而言，當溫度改變時2個固相之間的相對穩定性保持不變。相反地，在互變性系統中係存在一兩階段穩定性逆轉之轉變溫度。(Theory and Origin of Polymorphism於"Polymorphism in Pharmaceutical Solids"(1999)ISBN：-8247-0237中)。
本發明之結晶結構之樣品可具備大體上純之相均一性，指示存在顯著量之單一結晶結構及視情況微量之一或多種其他結晶結構。可藉由諸如粉末X射線繞射(PXRD)或固態核磁共振譜法(SSNMR)之技術測定樣品中一種以上本發明之結晶結構之存在性。例如，實驗量測之PXRD圖案(觀察到)與模擬PXRD圖案(計算)之比較中額外峰之存在性可指示樣品中之一種以上的結晶結構。模擬PXRD可由單晶X射線數據計算。(參見Smith,D.K.,"A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory,Livermore,California,UCRL-7196,1963年4月；亦參見Yin.S.,Scaringe,R.P.,DiMarco,J.,Galella,M.及Gougoutas,J.Z.,American Pharmaceutical Review,2003,6,2,80)。較佳地，如實驗量測PXRD圖案中小於總峰面積之10%、較佳小於5%且更佳小於2%之源自模擬PXRD圖案所缺少的額外峰所指示般，結晶結構具有大體上純之相均一性。最佳為本發明之結晶結構具有實驗量測PXRD圖案中源自模擬PXRD圖案所缺少之額外峰小於總峰面積1%之大體上純相均一性。
本文中描述之本發明之各種結晶結構可經由使用一般熟習此項技術者所已知之各種分析技術彼此區別。該等技術包括(但不限於)固態核磁共振(SSNMR)光譜、X射線粉末繞射(PXRD)、差示掃描熱量測定(DSC)及/或熱解重量分析(TGA)。
製備晶型結構
本發明之結晶結構可藉由各種方法製備，該等方法包括(例如)自適當溶劑結晶或再結晶、昇華、熔體生長、自另一相固態轉變、自超臨界流體結晶及噴射噴霧。結晶結構自溶劑混合物結晶或再結晶之技術包括(例如)蒸發溶劑、降低溶劑混合物之溫度、將分子及/或鹽之過飽和溶劑混合物晶體播種、冷凍乾燥溶劑混合物且在溶劑混合物中添加反溶劑(反萃溶劑(counter solvent))。可採用高產量結晶技術來製備包括多晶型物之結晶結構。
包括多晶型物之藥物晶體、製備方法及藥物晶體之表徵論述於Solid-State Chemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer及J.G.Stowell第二版，SSCI,West Lafayette,Indiana 1999中。
可將晶種添加至任何結晶混合物中以促進結晶。如熟習此項技術者所清楚瞭解，接種用作控制特定結晶結構生長之方式或用作控制結晶產物之粒度分布之方式。因此，(例如)在"Programmed cooling of batch crystallizers,"J.W.Mullin及J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377中所述，所需接種量之計算依賴於可獲得之晶種尺寸及平均產物顆粒之所需尺寸。一般而言，需要小尺寸晶種以有效控制批料晶體生長。小尺寸之晶種可藉由較大晶體之篩分、研磨或微粒化或藉由溶液之微結晶產生。應謹慎使晶體之研磨或微粒化對於所需晶型結構之結晶性不產生任何變化(亦即變化為非晶形或另一多晶型物)。
如本文中所用術語"室溫"或"RT"表示20℃至25℃(68-77℉)之環境溫度。
一般而言，在如下所述製備結晶化合物Ia中，將採用溶劑以使得能夠形成較佳具有如下所述之容積密度的結晶化合物Ia。
根據以下如流程I中所示之嵌進反應製備本發明之結構 Ia(S-PG)SC-3之結晶化合物。
如流程I所見，以諸如矽烷基氫化物、較佳烷基矽烷基氫化物、更佳三乙基矽烷(或三乙基矽烷基氫化物)之還原劑，在諸如BCl3˙Me2S、BBr3、BF3OEt2、BCl3或BF3˙2CH3COOH較佳BF3OEt2或BF3˙2CH3COOH之路易斯酸之活性基團及諸如CH3CN、CH3CN/甲苯或CH3CN/二氯甲烷、二氯甲烷之有機溶劑或水存在下，在範圍為約-15℃至約25℃、較佳約5℃至約10℃之溫度下處理化合物B或If或Ig(共同稱為化合物B)(其中化合物B呈非晶形固體或結晶固體(If或Ig)形式)以還原化合物B且形成對應鹼化合物I： 將化合物I自反應混合物分離且以(S)-丙二醇((S)-PG)及如在上文中所闡明之諸如乙酸烷基酯、較佳乙酸異丙酯或第三丁基甲基醚(MTBE)之有機溶劑及視情況化合物((S)-PG)Ia之晶種(晶種Ia：化合物B之莫耳比在約0.1%至約10%、較佳約0.5%至約3%範圍內)處理以形成化合物((S)-PG)Ia之晶體漿液，且自晶體漿液分離出結晶化合物((S)-PG)Ia。
在進行上述流程I之嵌進反應中，將以與化合物B在約1.2：1至約4.5：1、較佳約2：1至約4：1範圍內之莫耳比使用矽烷基還原劑，而活化基團(路易斯酸)將以與矽烷基還原劑在約1.2：1至約4.5：1、較佳約2：1至約4：1範圍內之莫耳比使用。(S)-丙二醇((S)-PG)將以與化合物B在約0.9：1至約1.5：1、較佳約0.98：1至約1.2：1範圍內之莫耳比使用；水將以與(S)-PG在約0.95：1至約5：1、較佳約0.99：1至約2：1範圍內之莫耳比使用。
亦可根據下文闡明之反應流程II製備本發明之結構Ia((S)-PG)形式SC-3之結晶化合物。
其中較佳在諸如氮之惰性氣氛下，在約50℃至約85℃、較佳約60℃至約80℃之範圍內的高溫下以諸如甲醇、乙醇或異丙醇、較佳甲醇之醇溶劑，水及諸如鹼金屬氫氧化物(諸如NaOH、KOH或LiOH，較佳NaOH)之鹼水溶液處理化合物A以形成化合物I。
鹼水溶液將以與化合物A在約3.5：1至約5.5：1、較佳約3：1至約5：1範圍內之莫耳比使用。
以諸如甲基-丁基醚(MTBE)或如上所述之乙酸烷基酯、較佳乙酸異丙酯或MTBE之有機溶劑處理含有化合物I之反應混合物，以分離出 化合物I，其經(S)-丙二醇處理以形成含有結晶產物Ia(S)-PG，形式SC-3之濃漿液。視情況，將化合物((S)-PG)Ia之晶種添加至反應混合物中。採用習知程序自漿液分離結晶化合物Ia，例如以諸如環己烷、異辛烷或甲基環己烷、較佳環己烷之有機溶劑處理化合物Ia之漿液，且回收結晶化合物Ia。
在形成化合物Ia的過程中，(S)-PG係以與化合物I在約0.9：1至約1.5：1、較佳約0.98：1至約1.2：1範圍內之莫耳比使用。
如上文所指示，除使用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇外，可以類似於對應(S)-丙二醇溶劑合物Ia的方式製備化合物I之(R)-丙二醇溶劑合物Ib。
本發明用於製備單-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH/結構)形式SA-1(化合物Ic)之方法展示於下文流程III中。
其中藉由加熱至沸騰，隨後以與乙醇在約1：1至約3：1、較佳約1.5：1 至約2.5：1範圍內之體積比率添加水，將化合物A溶解於乙醇中。添加乙醇且將混合物冷卻至範圍在約-10℃至約-30℃、較佳約-15℃至約-25℃之溫度。回收呈單-EtOH-二-水合物晶體形式之化合物Ic。
本發明用於製備乙二醇二水合物結構形式SB-1及形式SB-2(分別為化合物Id及Ie)之方法如下進行。
藉由將化合物A溶解於水性乙二醇(水：乙二醇為約1：1至約0.4：1、較佳約0.7：1至約0.5：1)中，藉由在範圍為約35℃至約55℃、較佳約40℃至約50℃之溫度下加熱約1.5至約2小時、較佳約0.30 min至約1小時來製備化合物Id形式SB-1。將混合物冷卻至範圍為約10℃至約22℃、較佳約14℃至約16℃之溫度，且以與化合物A在約0.1%至約10%、較佳約0.5%至約3%範圍內之莫耳比下添加單-EtOH-二水合物晶體Ic之晶種或乙二醇二水合物晶體形式SB-1 Id以形成乙二醇二水合物晶體形式SB-1 Id。
根據本發明，藉由將化合物A溶解於水性乙二醇(水：乙二醇為約1：1至約0.4：1、較佳約0.7：1至約0.5：1)中，藉由在範圍為約35℃至約55℃、較佳約40℃至約50℃之溫度下加熱約1.5至約2小時、較佳約0.30 min至約1小時來形成乙二醇二水合物晶體形式SB-2 Ie。將混合物冷卻至範圍為約10℃至約30℃、較佳約20℃至約25℃之溫度，且以與化合物A在約0.1%至約10%、較佳約0.5%至約3%範圍內之莫耳比添加乙二醇二水合物晶體形式SB-2 Ie之晶種以形成乙二醇二水合物晶體形式SB-2 Ie。
本發明用於製備化合物B之結晶形式(亦即If)之方法根據下文所闡述之流程IV進行。
本發明之結晶1,4-丁炔-二醇溶劑合物If根據下列反應流程IV製備。
流程IV 其中將較佳呈大體上純形式(例如50%至100%純)之非結晶化合物B(其可如2003年12月23日申請之美國專利申請案第10/745,075號中或美國專利第6,515,117號所述製備)與甲苯/乙酸烷基酯(諸如乙酸乙酯)混合，且將混合物加熱至範圍為約50℃至約70℃、較佳約55℃至約65℃之溫度，添加2-丁炔-1,4-二醇且如上述加熱直至二醇溶解，添加化合物If之晶種，且將混合物冷卻以形成化合物If之晶體。
在用於製備結晶化合物If之替代方法中，在範圍為約50℃至約70℃、較佳約55℃至約65℃之高溫下將化合物B溶解於乙酸烷基酯(諸如乙酸丁酯)或乙酸烷基酯/庚烷(0.5：1至1.5：1)混合物中，添加1,4-丁炔-二醇，且冷卻混合物至室溫以形成化合物If之晶體。
在一較佳實施例中，使化合物If自化合物B與含有甲苯：乙酸烷基酯之體積比在約1：1至約19：1、較佳約4：1至約9：1範圍內之甲苯/乙酸烷基酯(較佳乙酸乙酯)之混合物結晶。甲苯/乙酸烷基酯之混合物將包括足量甲苯以提供與化合物B在約40：1至約90：1、較佳約60：1至約80：1範圍內之莫耳比以便能夠形成1,4-丁炔-二醇溶劑合物If。
以起始化合物B之重量計，可以約0.1%至約10%、較佳約0.5%至約3%之量使用化合物If之晶種，以更易於實現結晶形成1,4-丁炔-二醇溶劑合物If。
在另一較佳實施例中，以起始化合物B之重量計，視情況採用約0.1%至約10%、較佳約0.5%至約3% If之晶種，以結晶化合物If之晶種 接種，自化合物B與乙酸烷基酯/庚烷(較佳乙酸丁酯/甲苯)之混合物結晶化合物If(其可經純化或可不經純化)。乙酸烷基酯將以與庚烷在約0.5：1至約2：1、較佳約1：1至約1：1.5範圍內之體積比使用。
亦可以如流程IVA中所示之連續法製備結晶1,4-丁炔-二醇溶劑合物If。
溶劑合物If之合成包括化合物E及化合物D之兩個連續步驟：(1)使化合物E鋰化以產生鋰化中間物G；及(2)偶合鋰化中間物G與化合物D。
現參看圖22，其展示示意性製程流程圖(與美國專利第7,164,015號中所揭示者類似，該案係以引入的方式併入本文中)。在此實施例中，如流程IVA中所示用於製備化合物If之整體方法係在非低溫條件下 進行。具有適於Li及鹵素交換之基團的芳族反應物E係在室溫下儲存於第一容器1中。亦在室溫下將鋰試劑Q饋入第二容器2中。分別經由泵3及4將芳族反應物E及鋰試劑Q自容器1及2轉移至第一夾套靜態混合器5中。在第一混合器5中藉由冷卻器6將產生鋰化陰離子物種之反應溫度調節為約-30℃至約20℃。
沿習知輸送管路19將由此形成之鋰化陰離子物種G直接自第一混合器5饋入第二靜態混合器22中。在室溫下將經羰基取代之反應物D饋入第三容器20中且使其經由泵21經冷卻器26轉移，在冷卻器26中其係被冷卻至範圍在約-10℃至約-30℃之溫度內，且隨後得以傳遞至第二夾套靜態混合器22中。在第二混合器22中藉由第二冷卻器23調節產生糖苷產物H之反應。
在苷化條件下進行進一步處理，其中將H饋入習知反應器25中，在反應器25中H係在醇溶劑、較佳MSA/MeOH或HCl/MeOH中經酸處理形成H'(去矽烷基化之半縮酮)，H'進一步轉化為糖苷B。進一步額外處理及反萃取並以於甲苯/EtOAc中之2-丁炔-1,4-二醇(J)結晶產生結晶產物If。在任何後續反應過程中，反應器25可維持在室溫或其他非低溫溫度下。
期望所用鋰試劑為有機鋰試劑。適當有機鋰試劑包括正丁基鋰、第二丁基鋰及第三丁基鋰。其他對於一般熟習此項技術者而言將係顯而易見的。
反應完成後，可根據有機化學領域普遍已知之技術(例如沈澱、溶劑萃取、再結晶及層析)將所需產物If分離且純化。去保護之化合物If本身可為適用之中間物或最終產物。化合物If可使用一般熟習此項技術者所已知的方法進一步反應以獲得其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼式鹽。
在流程IVA中所展示之連續法設計中，溫度及反應時間為兩個重 要參數：鋰化可自-30℃(或更低)至高達20℃(或更高)、較佳自約-17℃至約-10℃，以數分鐘至數秒之反應時間連續進行。對於後續偶合反應而言，將鋰化之衍生物G流與化合物D流(第三饋料)於混合器中進一步混合。若完成需要額外反應時間，則可隨後將混合流送至流動反應器中。偶合反應可在-30℃至-10℃(或更高)、較佳約-30℃至約-20℃之較高溫度下，以數分鐘至數秒之反應時間連續進行。隨後將偶合流送至批次反應器中以如本文中所描述般用於進一步反應。與低溫批次反應器的尺寸相比，在連續處理的情況下，鋰化與偶合反應可良好整合且在較高溫度下利用具有高效溫度控制之較小流動反應器進行。
上述方法中連續鋰化之操作溫度可高達20℃(不限於)、較佳-17℃至-10℃，而產生>95 RAP之所需鋰化中間物G。
在偶合反應中，自上述方法在-20℃至-30℃下之偶合產物較佳範圍係在70-79 RAP。
可採用化合物If以如流程IVB中所示製備結晶中間物A。
參看流程IVB，將固體化合物If、固體DMAP、液體乙腈及液體乙酸酐加熱至在約70℃至約85℃範圍內之溫度且保持直至反應完成。
將批料冷卻(例如5℃)。將三乙基矽烷及三氟化硼乙酸複合物或其他路易斯酸(如關於流程I所描述)添加至反應混合物中。反應完成後，添加丙酮或其他溶劑。將批料加熱(例如約20℃至約30℃)且保持直至 三乙基矽烷耗盡。添加NH4OAc水溶液且將批料混合，且使其靜置直至上部及下部相形成。藉由餾出乙腈使富含產物之上部相的批料體積降低以使攪拌最小化。在高溫(>60℃)下添加SDA3A乙醇。
藉由冷卻或在種晶(濕磨、氮射流研磨或先前批料化合物If計5 wt%)的情況下冷卻使產物A結晶出。
產物自SDA3A乙醇再結晶為濕或乾濾餅。
根據下列反應流程V製備本發明之結晶二甲醇溶劑合物Ig。
其中在攪拌條件下，將較佳以大體上純形式(50%至100%純)之非結晶化合物B(其可如2003年12月23日申請之美國專利申請案第10/745,075號或美國專利第6,515,117號中所述製備)溶解於甲醇、甲醇/甲苯之混合物或甲醇/甲苯/庚烷之混合物、甲醇/甲基第三丁基醚(MTBE)/庚烷之混合物或甲醇/甲苯/乙酸乙酯或其他乙酸烷基酯之混合物中，以形成含有結晶二甲醇溶劑合物Ig之白色漿液。可使用諸如過濾之習知程序自漿液中回收結晶二甲醇溶劑合物Ig。
儘管可採用高達約20-25℃之高溫以增強結晶，但上述方法可在室溫下進行。
在一較佳實施例中，化合物Ig自含有甲醇與甲苯之體積比在約6：1至約1：1、較佳約3：1至約5：1範圍內之甲醇/甲苯之混合物中結晶。甲醇/甲苯之混合物將包括足量甲醇以提供與化合物B在約80：1至約10：1、較 佳約40：1至約20：1範圍內之莫耳比，以便能夠形成二甲醇溶劑合物Ig。
以起始化合物B之重量計，可以約0.1%至約10%、較佳約0.5%至約3%之量使用化合物Ig之晶種更容易地實現結晶以形成二甲醇溶劑合物Ig。
在另一較佳實施例中，在以起始化合物B之重量計採用約0.1%至約10%、較佳約0.5%至約3%結晶化合物Ig之晶種種晶的情況下自甲醇/甲苯/庚烷之混合物中結晶化合物Ig(其可經純化或可不經純化)。甲醇係以與甲苯之體積比在約1：0.5至約1：6、較佳約1：1.5至約1：2.5範圍內，且庚烷：甲苯之體積比在約2：1至約0.5：1、較佳約1.3：1至約0.5：1範圍內使用。
根據下列反應流程VI製備本發明之結晶複合物1：2 L-脯胺酸Ih。
其中將L-脯胺酸於水中之溶液加熱至範圍在約70℃至約90℃之溫度，且添加諸如甲醇、乙醇或異丙醇，較佳異丙醇之醇溶劑。將化合物I之溶液添加至上述L-脯胺酸溶液(其經攪拌)中，其中化合物I係以與L-脯胺酸約0.5：1之莫耳比使用。將溶液緩慢冷卻至室溫，在此期間形成固體。將溶液過濾以移除固體，將固體以醇溶劑洗滌。將固體乾燥且以白色固體之形式回收，其為1：2 L-脯胺酸結晶複合物Ih，形式3，N-1。
根據下列反應流程VII製備本發明之結晶1：1 L-脯胺酸複合物Ii。
流程VII
將L-脯胺酸於乙醇/水中之溶液加熱至沸騰且添加化合物I於乙醇或其他醇溶劑中之溶液。將所得溶液冷卻至-10℃至-25℃，在此期間形成固體，該固體為具有L-脯胺酸之1：1晶體複合物Ii，採用習知程序將其回收。在進行上述用於製備1：1 L-脯胺酸複合物Ii之程序中，L-脯胺酸係以與化合物I在約1：4至約1：6範圍內之莫耳比使用。
根據下列反應流程VIII製備本發明之結晶L-脯胺酸半水合物複合物Ij。
其中將L-脯胺酸及化合物I(4.34 g，10 mmol)於乙醇/水中之溶液加熱至70℃以得到澄清溶液。將所得溶液冷卻至-20℃至-25℃且添加具有L-脯胺酸之1：1複合物Ii之晶種。在-20℃下3天後，經由過濾收集固體且以冷(-20℃)乙醇洗滌濾餅。將所得固體懸浮且採用習知程序回收白色結晶固體Ij，H0.5-2。
根據下列反應流程IX製備本發明之結晶L-苯丙胺酸複合物Ik。
流程IX
在加熱下將L-苯丙胺酸溶解於水中。過濾所得溶液且將其添加至含有化合物I之乙醇(或其他醇)溶液中。將所得溶液在70℃至90℃下加熱且使其緩慢冷卻至室溫(在55℃下觀察到晶體形成)。使溶液經受習知回收程序。將L-苯丙胺酸複合物Ik回收為經確定為化合物I與L-Phe之1：1複合物的白色固體。
提供下列實例以進一步詳細描述本發明。此等實例闡述目前預期用以進行本發明之最佳方式，其意欲說明且不限制本發明。
式I化合物之製備通常描述於美國專利6,414,126中，且尤其描述於美國專利5,515,117之流程1及實例1中。美國專利6,414,126及美國專利5,515,117係以引入的方式全部併入本文中。式(I)化合物之穩定形式可結晶為溶劑合物(例如水合物)。
實例 製備晶型結構 實例1 製備(S)-丙二醇((S)-PG)結構-形式SC-3-式Ia
可如美國專利6,515,117之部分E實例1中所述製備化合物A。
將裝備熱電偶及氮入口之10 L玻璃反應器饋以甲醇(1.25 L)、去離子水(3.6 L)，接著饋以50% NaOH水溶液(205.9 ml，3.899 mol)。將量筒中之殘餘NaOH溶液與水(94 ml)一起轉移至反應容器中。添加化合物A(503.11 g，0.872 mol)且攪拌混合物且經1.5 h加熱至約68℃。1 h後，將循環浴溫度自80℃降低至70℃；內部溫度變成65℃。總共3 h後，HPLC1指示反應完成，化合物I AP約99.5。將混合物冷卻至25℃後，添加乙酸異丙酯(2.5 L)。將混合物攪拌10分鐘且隨後分離水層(pH=12.5)且以水(1 L)洗滌有機層。在此洗滌期間，以濃鹽酸(5.0 ml)將兩相系統之pH值調整為6.0，且隨後分離水層。2收集有機層於獨立容器中。以水(2 L)、MeOH(2 L)洗滌反應器且以氮氣沖洗。將化合物B之濕溶液再次饋入反應器中且引入(S)-丙二醇((S)-PG)(67.03 g，0.872莫耳)。在此階段可視情況添加(S)-PG Ia之晶種。即刻結晶產生濃漿液。攪拌1 h後，經10分鐘迅速添加環己烷(2.5 L)且持續攪拌21 h。經濾紙(Whatman #5，布氏漏斗24"直徑)過濾產物。快速過濾且耗時約15分鐘。以MTBE/環己烷(2×1 L)之混合物(1：1)洗滌濾餅且在抽吸下乾燥0.5 h。將固體轉移至pyrex盤中且於烘箱中在25-30℃在真空(25 mm Hg)下乾燥兩天，直 至KF水分析對應單水合物(3.6 wt%)。獲得雪白固體(S)-PG產物Ia(0.425 kg，產率97%)，HPLC3 AP 99.7。
可藉由將化合物I溶解於諸如MTBE之溶劑中且以(S)-丙二醇處理所得溶液且如上所述在未使用種晶之情況下進行來製備晶種晶體。
1HPLC：管柱：YMC ODS-A(C-18)S3，4.6×50 mm。溶劑A：0.2% H3PO4水溶液。溶劑B：90% CH3CN/10%H2O，起始%B=0，最終%B=100，梯度時間8 min；保持時間3 min。積分停止時間11.0 min。流動速率2.5 ml/min。UV波長220 nm。
2在相分離前進行中和以預防產物受NaOH污染。在未中和的情況下製備之(S)-PG結構略顯鹼性[於水中超音波處理之懸浮液(約20 mg/ml)之pH值為8.3]。
3HPLC法：移動相A：於H2O中0.05% TFA。移動相B：於CAN中0.05% TFA。管柱：YMC Hydrosphere 4.6×150(3 μ)。梯度：經45分鐘30-90%B，保持5分鐘；返回至30%B且再平衡10 min。波長：220 nm。注射體積：10 μl。溫度：環境溫度。
實例1A
(S)-丙二醇((S)-PG)結構-形式SC-3-式Ia
程序
在環境溫度及壓力下將20 g化合物A饋入反應器中。將30 mL甲醇及49.75 mL 3 N NaOH添加至反應器中且將反應混合物加熱至80℃或回流，且保持約2-3小時以使反應完成<0.5 AP。將批料冷卻至20℃且使用濃鹽酸或1 N乙酸(需要約1 mL/gm輸入量)中和為pH 6.0-7.5。
萃取
將產物自反應混合物萃取入100 mL乙酸異丙酯中，分離除去水相且以水洗滌有機相直至電導率<10 mS(約4 mL/gm輸入量)。分離除去水相。
結晶
將2.8 g(1.05 eq)(S)-(+)-1,2丙二醇添加至反應混合物中。以0.1 g化合物I晶種將批料種晶。添加160 mL環己烷且將該批料自室溫冷卻至5℃。在分離前至少1小時，將批料在室溫至5℃下攪拌。
分離及乾燥
用以體積計50/50乙酸異丙酯/環己烷混合物洗滌各分離之濾餅之每一荷載。在30℃下真空烘箱中在完全真空下乾燥濾餅。(當KF=3.6%-4.1%時濾餅變乾)。
產率=84%(未校正)
典型純度=99.81AP
典型PG含量=由GC量測15.1-15.8%
實例2 製備(R)-丙二醇結構-Ib
除使用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇以外，使用與如上所述(S)-丙二醇結構Ia(實例1)相同之方法製備(R)-丙二醇結構。
實例3 製備單-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH結構)-形式SA-1-式Ic
藉由加熱至沸騰將化合物A(1.0 g)溶解於EtOH(3.0 ml)中且以水(7 ml)稀釋該溶液。添加1 ml EtOH且將混合物分成三部分以在20℃、5℃及-20℃下結晶。冷卻至-10℃至-20℃後，形成M.P.為40-41℃之晶體。
實例4及5 製備乙二醇結構形式SB-1及SB-2-分別為式Id及Ie
為獲得乙二醇二水合物晶體形式SB-1 Id之多晶型形式，藉由在45℃下加熱30 min將化合物A(0.5 gm)溶解於水性乙二醇(0.3 mL水：0.5 ml乙二醇)中。冷卻至室溫後，添加SB-1(10 mg)之晶種。將反應混合物攪拌16小時以提供白色結晶固體。將晶體過濾，以水洗滌且乾燥。 為獲得乙二醇二水合物晶種晶體形式SB-1 Id之多晶型形式，將化合物A溶解於水性乙二醇中，添加(S)-丙二醇晶體形式SC-3 Ia以獲得乙二醇二水合物晶體形式SB-1 Id(實例4)。過濾此等晶體且以過量水洗滌。
為獲得乙二醇二水合物晶體形式SB-2 Ie(實例5)之多晶型形式，藉由加熱將化合物A溶解於水性乙二醇中。冷卻後，添加單-EtOH-二水合物晶體形式SA-1，Ic之晶種以獲得乙二醇二水合物晶體形式SB-2 Ie(實例5)。過濾此等晶體且以過量水洗滌。
形式SB-1及SB-2之1H NMR：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 1.29(t,3H,J=6.98 Hz,-CH3)3.15(m,4H),3.33(bs,6H,-CH2),3.42(m,3H),3.6(bdd,J=11.4 Hz,1H),3.9(bm,5H,H-1,-2CH2),4.43(t,1H,J=7.4 Hz,OH),4.86(d,1H,J=2.4,OH),4.95(q,1H,-OH),6.82(d,2H,J=11.47 Hz,Ar-H),7.8(d,2H,J=11.4 Hz,Ar-H),7.22(dd,1H,J=2.5 Hz,J=11.4 Hz,Ar-H),7.35(t,2H,J=10.96,Ar-H)；13C NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.49,59.16,60.61,60.69,68.10,72.51,76.11,78.51,79.02,112.09,125.16,126.47,127.38,128.61,129.02,129.73,135.62,137.48,154.70。
實例6 製備(S)-PG溶劑合物形式SC-3 Ia
在8-10℃之批料溫度在氮氣氛下在乙腈(12 mL)中饋以乙醚合三氟化硼(2.3 mL，18.4 mmol)及水(0.82 mL，4.6 mmol)。將上述混合物保持約1小時後，添加三乙基矽烷(3 mL，18.4 mmol)。將所得混合物保持約1小時，且隨後添加於10 mL乙腈中之化合物B(如實例17中所述製備)。將該批料保持在5℃至10℃下。如HPLC所測定反應完成後，使用於200 mL水中之乙酸銨(24 mL；85 g)水溶液中止反應混合物。分離各相且經硫酸鈉乾燥富含產物之有機相。在減壓下濃縮富含產物之有機相。
將水(13 mg，0.7 mmol，以0.3 g粗化合物B輸入量計)、(S)-丙二醇(56 mg，0.7 mmol)、第三丁基甲基醚(5 mL，約17 mL/g化合物B輸入量)、化合物Ia晶種(約20 mg)混合且保持1小時以形成晶體漿液。添加環己烷(10 mL，33 mL/g化合物B(輸入量))。藉由過濾(4-5%)分離結晶 產物(Ia)且在真空中在20-25℃下乾燥。
實例7 製備結晶MeOH溶劑合物Ig
藉由將純化合物B溶解於甲醇中且在室溫下攪拌獲得甲醇溶劑合物Ig之晶體。數天後形成白色漿液且發現其為結晶甲醇溶劑合物Ig。
在如實例6中所述製備結晶化合物Ia中，由此形成之結晶二-甲醇溶劑合物Ig可用於代替化合物B。
實例8 在80/20甲醇/甲苯中使用晶種由未經純化之化合物B製備結晶二-MeOH溶劑合物Ig
將6 g化合物B(HPLC AP大致80%)溶解於15 mL 80/20甲醇/甲苯中。
添加化合物Ig晶體之晶種(起始化合物B之約1%)且將混合物冷卻以形成含有晶體之漿液。
在分離前將漿液攪拌6小時。
發現濕濾餅為結晶甲醇溶劑合物If，但若展開數小時則喪失結晶度。
實例9 在甲醇/甲苯/庚烷中使用晶種由未經純化之化合物B製備結晶二-MeOH溶劑合物Ig
將2.5 g化合物B(91.5%)添加至具有磁性攪拌棒之閃爍瓶中。
添加4 mL甲苯以溶解化合物Ia。
添加2 mL甲醇。接著添加化合物Ig晶體之晶種(約1%)。
經30分鐘添加4 mL庚烷且將混合物攪拌12小時。於布氏漏斗上分離濕濾餅。發現濕濾餅為結晶甲醇溶劑合物Ig。在真空下在30℃將其乾燥。所得粉末喪失結晶度。
產率=1.7 g=74.5%(經校正)。晶體之表徵XRD圖案：圖10。
在如實例6中所述製備結晶化合物Ia中，由此形成之結晶MeOH溶劑合物Ig可用於代替化合物B。
實例10 在甲苯/乙酸乙酯中使用晶種由化合物B製備結晶1,4-丁炔-二醇溶劑合物If
1,4-丁炔-二醇溶劑合物可於乙酸烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯)、醇(例如異丙醇、丁醇)或甚至水中結晶。當於乙酸烷基酯中結晶時甲苯及庚烷充當反溶劑。
將50 g(90.3重量%)化合物B溶解於675 mL甲苯中。將溶液加熱至60℃且添加75 mL乙酸乙酯。添加1.5當量2-丁炔-1,4-二醇(=13.3 g)且在60℃下保持混合物直至丁炔二醇溶解。將溶液冷卻至55℃且添加1,4-丁炔-二醇化合物If之0.1%晶種(50 mg)。將混合物在55℃下保持1小時。化合物If開始結晶。經6小時將混合物冷卻至25℃。分離前(母液濃度<3 mg/mL)將所得漿液攪拌3小時，過濾且以180 mL甲苯+20 mL乙酸乙酯洗滌且在真空下在45℃下乾燥以得到1,4-丁炔-二醇溶劑合物If之晶體。
HPLC AP=99.5%。效價=80.7重量%(1：1溶劑合物之預期效價 =83.6%)。產率=95%。
實例11 在乙酸丁酯/庚烷中由化合物B製備結晶1,4-丁炔-二醇溶劑合物If
在60℃下將0.5 g化合物B(91重量%)溶解於3.5 mL乙酸丁酯+3.5 mL庚烷中。添加1.5當量2-丁炔-1,4-二醇且將混合物冷卻至室溫。將所得漿液攪拌12小時，過濾且以1 mL 1：1乙酸丁酯：庚烷洗滌且在真空下在50℃下乾燥以得到1,4-丁炔-二醇溶劑合物If之晶體。效價=85.1%。產率=90%。
1,4-丁炔-二醇溶劑合物If可用於代替化合物B且使用路易斯酸BF3˙2CH3COOH代替BF3OEt2以形成結晶化合物Ia。
實例12 製備具有L-脯胺酸之1：2結晶複合物-結構Ih，形式3
將L-脯胺酸(11.5 g，100 mmol)於10 mL水中之溶液加熱至80℃且添加100 mL異丙醇。在L-脯胺酸之快速攪拌溶液中添加化合物I(21.4 g，50 mmol)於100 mL異丙醇中之室溫溶液。固體得以形成且將溶液緩慢冷卻至室溫。過濾溶液且以異丙醇接著以己烷洗滌所得固體。在真空烘箱中乾燥固體以得到30.4 g含有化合物I之白色固體，該固體為具有L-脯胺酸之1：2結晶複合物(結構Ih，形式3)。
實例13 製備具有L-脯胺酸之1：1結晶複合物-結構Ii，形式6
將L-脯胺酸(0.23 g，0.2 mmol)於1.1 mL 90%乙醇/水中之溶液迅速加熱至沸騰且添加化合物I(0.4 g，1 mmol)於4 mL乙醇中之溶液。將所得溶液冷卻至-20℃歷時2 h，在此期間固體得以形成。在室溫下將溶液儲存2天。將容器離心且移除上清液。於1 mL MTBE中洗滌剩餘固體，且在真空下乾燥固體以得到0.025 g含有具有L-脯胺酸之1：1晶體複合物之化合物I的白色固體(結構Ii，形式6)。
實例14 製備L-脯胺酸化合物I半水合物之結晶形式H.5-2-結構Ij
將L-脯胺酸(0.23 g，2 mmol)及化合物I(4.34 g，10 mmol)於31 mL 97%乙醇/水中之溶液迅速加熱至70℃以得到澄清溶液。將所得溶液冷卻至-20℃且添加化合物I與L-脯胺酸之1：1複合物結構Ii形式6之晶種。在-20℃下3天後，經由過濾收集固體且以冷(-20℃)乙醇洗滌濾餅。將所得固體懸浮於5 mL庚烷中，接著過濾且以庚烷洗滌以得到0.3 g白 色固體。在緩慢蒸發溶劑且稍微加熱/冷卻條件下使物質(0.02 g)進一步自20/1 EtOH/H2O中結晶，以使每單位晶胞含有4分子化合物I、4分子L-脯胺酸及2分子水之比率的較大X射線品質晶體、具有L-脯胺酸之1：1複合物之半水合物(結構Ij形式H.5-2)生長。
實例15 製備具有L-苯丙胺酸之1：1結晶複合物-結構Ik，形式2
在80℃下將L-苯丙胺酸(424 mg，2.56 mmol)溶解於6 mL水中。過濾所得溶液且將其添加至含有1公克化合物I(2.36 mmol)之乙醇溶液(6.5 mL)中。將所得溶液加熱至80℃且使其緩慢冷卻至室溫(在55℃第一次觀察到晶體形成)。將溶液儲存在4℃下。過濾溶液且以20%水/乙醇洗滌晶體以得到L-Phe：化合物I之複合物。如上使此物質進一步自10 mL 50%水/乙醇中再結晶以得到910 mg白色固體，如1H NMR積分所測定，其經確定為化合物I與L-Phe之1：1.3複合物(64%)結構Ik，形式2。
實例16 經由連續鋰化及偶合反應製備化合物If
反應流程與流程IVA中所展示者類似且採用圖22。
設定用於鋰化反應器5(夾套靜態混合器5)之-30℃冷卻器。
設定化合物D/甲苯饋料之偶合反應器22(夾套靜態混合器22)及預冷卻熱交換器(圖22中未展示)之-30℃冷卻器。
連續鋰化
經由夾套靜態混合器5(-30℃)將E/THF/甲苯(2.74 ml/min)及Q(即於己烷中之正丁基鋰)(0.41 ml/min)之兩個饋料混合且組合。
在泵送D/甲苯體料前，將甲苯(2.96 ml/min)作為補給流送入系統中以保持整體流動常數為6.1 ml/min。
收集鋰化靜態混合器5之出口處之樣品以用於HPLC分析。在(a)偶合反應起始前且在(b)將反應混合物收集於MSA-MeOH反應器後取樣。
連續偶合反應
在與鋰化流混合前經由熱交換器將D/甲苯饋料(2.96 ml/min)預冷 卻。
將2個流(即G及D)混合且經由夾套靜態混合器22(介於-24℃與-30℃之間)組合。
反應流呈現黃色。
收集混合器22之出口處之樣品以用於HPLC分析。在收集於MSA-MeOH反應器25中前後取樣。
甲基醣化
在<-10℃攪拌條件下，將偶合反應流24饋入含有MSA及甲醇或HCl/MeOH之500 ml反應器25中。
收集完成後，在攪拌條件下將反應混合物在<-10℃下再保持1小時。
將反應混合物加熱至高達35℃。HPLC分析指示去矽烷基化半縮酮H' RAP<0.3%時反應視為完成(約6小時)。將反應冷卻至室溫(20℃)且將反應混合物保持16小時以形式化合物B。
形成晶體If
在甲苯/EtOAc中以2-丁炔-1,4-二醇(J)將B結晶以得到晶體If。
實例17 製備中間物A
將固體化合物If(50.0 g)、固體DMAP(1.2 g)、液體乙腈(450 mL)及液體乙酸酐(63 mL)饋入250 ml燒瓶反應器中。
將該批料(77℃)加熱且保持直至反應完成。
將批料冷卻(5℃)。
將三乙基矽烷(72 mL)及三氟化硼乙酸複合物(63 mL)饋入反應器中。
反應完成後，添加丙酮(36 mL)。
將批料(21℃)加熱且保持直至三乙基矽烷耗盡。
添加NH4OAc水溶液(33 wt%，450 mL)且將批料混合，使其靜置直至上及下相形成。
藉由餾出乙腈使富含產物之上部相的批料體積降低以使攪拌最小。在高溫(>60℃)下饋入乙醇SDA3A(1 L)。
藉由冷卻或在種晶(濕磨、氮射流研磨之化合物If或先前批料計5 wt%)的情況下冷卻使產物結晶。所分離產物之產率通常>75%。
產物自乙醇SDA3A再結晶為濕或乾濾餅。
晶型結構表徵
視測試條件、純度、設備及熟習此項技術者已知之其他共同變量而定，在合理誤差範圍內相當於以下所述之晶型結構及本文中所主張之晶型結構可證明類似然而非相同的分析特性。
因此，熟習此項技術者將顯而易見可在不悖離本發明之範疇及精神的情況下對本發明作出各種修飾及變更。考慮到本文中所揭示之說明書及本發明之實踐，本發明之其他實施例對於熟習此項技術者將顯而易見。申請者意欲認為本說明書及實例為例示性的，而非限制範疇。
X射線粉末繞射
一般熟習此項技術者應理解粉末X射線繞射圖案可由取決於所用量測條件之量測誤差得到。詳言之，通常已知X射線粉末繞射圖案之強度可依賴於所用量測條件而波動。應進一步理解相對強度亦可依賴於實驗條件而變化，且因此不應考慮精確強度等級。另外，習知粉末X射線粉末繞射圖案之繞射角之量測誤差通常為約5%或更小，且此程 度之量測誤差應考慮為與上述繞射角有關。因此，應理解本發明之晶型結構不侷限於提供與本文揭示之附圖中所描述之X射線粉末繞射圖案完全一致之X射線繞射圖案的晶型結構。任何提供與附圖所揭示之彼等X射線繞射圖案大體上一致之X射線繞射圖案的晶型結構屬於本發明之範疇。確定X射線粉末繞射圖案之大體上一致性之能力在一般熟習此項技術者之範圍內。
(S)-PG(形式SC-3)Ia、(R)-PG Ib、1,4-丁炔-二醇溶劑合物If及二甲醇溶劑合物Ig、1：1 L-脯胺酸複合物Ij(H.5-2)之半水合物、1：2 L-脯胺酸複合物Ih及1：1 L-脯胺酸複合物Ii結構。
將約200 mg填塞於Philips粉末X射線繞射(PXRD)試樣夾中。將樣品轉移至Philips MPD單元(45 KV，40 mA，Cu Kα1)。在室溫下在2至32 2θ角(連續掃描模式，掃描速率0.03度/秒，自動發散及抗散射狹縫，接受狹縫：0.2 mm，樣品旋轉器：ON)收集資料。
(S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)結構之粉末X射線繞射圖案分別說明於圖1及2中。1,4-丁炔-二醇溶劑合物If及二甲醇溶劑合物Ig之粉末X射線繞射圖案分別說明於圖9及10中。1：2 L-脯胺酸複合物Ih、1：1 L-脯胺酸複合物Ii及1：1 L-脯胺酸半水合物複合物Ij結構之粉末X射線繞射圖案分別說明於圖13、14及15中。(S)-PG(Ia)、1：1 L-脯胺酸複合物Ij(H.5-2)之(R)-PG(Ib)半水合物、1：2 L-脯胺酸複合物Ih及1：1 L-脯胺酸複合物Ii結構之所選繞射峰位置(度數2θ±0.2)展示於下表1中。RT下之特徵繞射峰位置(度數2θ±0.1)係基於以具有用國家標準與技術研究所(National Institute of Standards and Technology)方法及熟習此項技術者已知之其他適當標準校正之2θ的旋轉毛細管之繞射計(CuKα)收集之高品質圖案。然而，相對強度可依賴於晶體大小及形態而變化。
表1所選PXRD峰(2θ±0.2°)
固態核磁共振
藉由固態NMR技術表徵(S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)、1,4-丁炔-二醇溶劑合物If及二甲醇溶劑合物Ig之結構。
以Bruker DSX-400，400 MHz NMR光譜儀進行所有固態C-13 NMR量測。使用大功率質子去偶及TPPM脈衝序列及斜幅交叉極化(RAMP-CP)以魔角旋轉技術(MAS)在大致12 kHz下獲得高解析度譜(A.E.Bennett等人，J.Chem.Phys.,1995,103,6951；G.Metz,X.Wu及S.O.Smith,J.Magn.Reson.A.,1994,110,219-227)。將填充於筒設計氧化鋯轉子中之大致70 mg樣品用於各實驗。化學位移(δ)參考具有設定在38.56 ppm之高頻率共振的外來金剛烷(W.L.Earl及D.L.VanderHart,J.Magn.Reson.,1982,48,35-54)。
結構(S)-PG及(R)-PG之所得13C NMR CPMAS譜分別展示於圖3及4中。
(S)-PG及(R)-PG之固態碳譜的主要共振峰列於下表1A及表2中，且1,4-丁炔-二醇溶劑合物If及二甲醇溶劑合物Ig之固態碳譜的主要共 振峰分別列於下表2A及2B中。認為證明大體上類似13C NMR峰位置之晶型結構屬於本發明之範疇(亦即相當於下文所說明之結構)，其中"大體上類似"意謂10%至15%之無量綱值。
表1A (S)-丙二醇溶劑合物Ia之質子NMR峰位置
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ 1.00(d,3H,J=6.25 Hz,PG-CH3),1.29(t,3H,J=6.98 Hz,-CH2CH 3),3.0-3.30(m,4H,H2,H3,H4,H-5),3.43(m,1H,H-6a),3.53(m,1H),3.69(bdd,H,J=4.4 Hz,H-6b),3.9-4.1(m,5H,H-1,-CH2,-CH2),4.38(d,1H,J=4.5 Hz,OH),4.44(dt,2H,J=2.2 Hz,J=5.7 Hz),4.82(d,1H,J=5.7 Hz,-OH),4.94及4.95(2d,2H,2-OH),6.82(d,2H,J=8.6 Hz,Ar-H),7.09(d,2H,J=8.6 Hz,Ar-H),7.22(dd,1H,J=1.97 Hz,8.25 Hz,Ar-H),7.31(bd,1H,1.9 Hz,Ar-H),7.36(d,1H,J=8.2 Hz,Ar-H)。
此等數據對於400 MHz分光光度計嚴格有效。
表2A 1,4-丁炔-二醇溶劑合物If之質子NMR峰位置
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.33(t,3H,J=7.1 Hz,-CH3),2.90(s,2H,-CH2),3.39(s,9H,-OCH3),3.4-3.65(m,3H),3.81(bm,2H),3.91(q,2H,J=7.1 Hz,-CH2),3.97(m,1H),6.73(d,1H,J=8.6 Hz,Ar-H),7.02(d,2H,J=8.4 Hz,Ar-H),7.25(s,2H,Ar-H),7.34(s,1H,Ar-H)；13C(CDCl3)δ 14.78,38.43,49.14,50.57,61.84,63.34,69.98,72.53,74.63,100.95,114.36,(2),126.64,129.19,129.59,129.71,131.38,134.30,136.61,138.50,157.27.M.P.103.08℃。
表2B 二甲醇溶劑合物Ig之質子NMR峰位置
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ 1.26(t,3H,J=7.1 Hz,-CH3),2.38-2.54(m,1H),2.5(s,2H,-CH2),3.2(m,1H),3.35(m,3H,-OCH3),3.16-3.39(m,1H,H-6),3.41-3.42(m,1H,H-6),3.9(q,2H,J=7.2 Hz,CH2),4.05(d,4H,-CH2),4.52(t,1H),4.75(m,2H),4.95(d,2H),5.23(t,2H),6.82(d,2H,J=8.6 Hz,Ar-H),7.07(d,2H,J=8.6 Hz,Ar-H)7.4(s,2H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H)；13C(CDCl3)δ 14.69,48.28,49.02, 60.81,62.84,70.05,74.02,76.81,83.97,100.64,114.23,127.40,128.2,129.44,131.2,131.4,132.45,137.38,138.57,156.84。C26H33ClO9之元素分析：計算值C 59.48、H 6.34、Cl 6.75；量測值C 59.35、H5.97、Cl 6.19。
熱解重量分析
在TA InstrumentsTM Q500型中進行熱解重量分析(TGA)實驗。將樣品(約10-30 mg)置於預先稱重之鉑盤中。藉由測試儀精確量測樣品之重量且記錄至千分之一毫克。用氮氣以100 mL/min淨化熔爐。於室溫與300℃之間以10℃/分鐘加熱速率收集數據。
(S)-PG Ia及(R)-PG Ib結構之TGA曲線分別展示於圖5及6中。重量損失相當於每莫耳所分析結構1莫耳水及1莫耳丙二醇。
1：2 L-脯胺酸複合物Ih、1：1 L-脯胺酸複合物Ii及1：1 L-脯胺酸半水合物複合物Ij結構之TGA曲線分別展示於中於圖16、17及18中。重量損失相當於每莫耳所分析結構1莫耳水及1莫耳L-脯胺酸。
差示掃描熱量測定
藉由差示掃描熱量測定(DSC)研究(S)-PG Ia、(R)-PG Ib、1,4-丁炔-二醇溶劑合物If、二甲醇溶劑合物Ig、1：2 L-脯胺酸Ih、1：1 L-脯胺酸Ii及1：1 L-脯胺酸半水合物Ij結構之固態熱行為。(S)-PG Ia及(R)-PG Ib結構之DSC曲線分別展示於圖7及8中。1,4-丁炔-二醇溶劑合物If及二甲醇溶劑合物Ig結構之DSC曲線分別展示於圖11及12中。1：2 L-脯胺酸複合物Ih、1：1 L-脯胺酸複合物Ii及1：1 L-脯胺酸半水合物Ij結構之DSC曲線分別展示於圖19、20及21中。
在TA InstrumentsTM Q1000型中進行差示掃描熱量測定(DSC)實驗。在鋁盤中將樣品(約2-6 mg)稱重且精確記錄至百分之一毫克且將其轉移至DSC。用氮氣以50 mL/min淨化測試儀。於室溫與300℃之間以10℃/分鐘加熱速率收集數據。以指向下之吸熱峰作圖。
然而，熟習此項技術者應注意到視加熱速度、晶體形狀及純度及 其他量測參數而定在DSC量測中實際量測起始及峰溫度存在某種程度之可變性。
單晶X射線分析
獲得(S)-PG Ia結構及1,4-丁炔-二醇溶劑合物If、二甲醇溶劑合物Ig、1：2 L-脯胺酸Ih、1：1 L-脯胺酸Ii及1：1 L-脯胺酸半水合物Ij結構之單晶且藉由X射線繞射研究。
Bruker-Nonius1 CAD4連續繞射儀上收集數據。經由25個大角度反射之實驗性繞射儀設置之最小二乘分析獲得單位晶胞參數。使用Cu Kα輻射(λ=1.5418 Å)在恆溫下以θ-2θ可變掃描技術量測強度且僅校正其之勞倫斯偏極化因數(Lorentz-polarization factor)。歷時半數掃描時間在掃描之末端收集背景計數。或者，於Bruker-Nonius Kappa CCD 2000系統上使用Cu Kα輻射(λ=1.5418 Å)收集單晶數據。以集成程序套組(Collect program suite)中之HKL2000軟體程序包2進行所量測強度資料之標定指數及處理。3
在數據收集期間，若指示則在Oxford低溫系統4之冷流中冷卻晶體。
藉由直接法解析結構且使用SDP5軟體包以較少局部修改或使用晶體學包MAXUS基於所觀察到之映象使其精製。6
經由滿矩陣最小二乘法使所獲得之原子參數(座標及溫度因子)精
1 BRUKER AXS,Inc.,5465 East Cheryl Parkway Madison,WI 53711 USA
2 Otwinowski,Z.& Minor,W.(1997)in Macromolecular Crystallography,eds.Carter,W.C.Jr & Sweet,R.M.(Academic,NY),Vol.276,pp.307-326
3 Collect Data collection and processing user interface：Collect：Data collection software,R.Hooft,Nonius B.V.,1998
4 Oxford Cryosystems Cryostream cooler：J.Cosier and A.M.Glazer,J.Appl.Cryst.,1986,19,105
5 SDP,Structure Determination Package,Enraf-Nonius,Bohemia NY 11716 Scattering factors,including f' and f",in the SDP software were taken from the" International Tables for Crystallography",Kynoch Press,Birmingham,England,1974；Vol.IV,Tables 2.2A and 2.3.1
6 maXus solution and refinement software suite：S.Mackay,C.J.Gilmore,C.Edwards,M.Tremayne,N.Stewart,K.Shankland.maXus：a computer program for the solution and refnement of crystal structures from diffraction data.
製。精製中最小化之函數為Σw(|Fo|-|Fc|)2，R定義為Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|，而Rw=[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2，其中w為基於所觀察強度之誤差的適當加權函數。在精製之所有階段檢查差值圖。在具有各向同性溫度因子之理想位置引入氫，而氫參數未改變。
(S)-PG結構Ia形式SC-3之單位晶胞參數列於下表3中。如本文中所用，單位晶胞參數"分子/細胞"係指單位晶胞中化合物之分子數目。
下表4闡述在25℃下(S)-PG Ia結構之位置參數。
單-乙醇二水合物(乙醇或EtOH結構)形式SA-1，式Ic之單位晶胞參數列於下表5中。
下表6闡述形式SA-1(單-乙醇-二水合物)，Ic在-50℃下之位置參數。
乙二醇形式SB-1，式Id之單位晶胞參數列於下表7中。
Z'=每個不對稱單位藥物分子之數目
Vm=V(單位晶胞)/(Z每個晶胞藥物分子數)
R=剩餘指數(I>3σ(I))
Dcalc=所計算晶體之密度
SG=空間群
下表8闡述形式SB-1(乙二醇)Id在-50℃下之位置參數。
乙二醇形式SB-2，式Ie之單位晶胞參數列於下表9中。
下表10闡述形式SB-2(乙二醇)Id在-50℃下之位置參數。
表10
1,4-丁炔-二醇溶劑合物If之單位晶胞參數列於下表11中。
下表12闡述1,4-丁炔-二醇溶劑合物If在25℃下之位置參數。
下表13闡述二甲醇溶劑合物Ig之單位晶胞參數。
下表14闡述二甲醇溶劑合物Ig在-50℃下之位置參數。
1：2 L-脯胺酸複合物形式3，式Ih之單位晶胞參數列於下表15中。
下表15A闡述1：2 L-脯胺酸複合物(Ih)純淨形式N-1在T=-60℃下之位置參數。
1：1 L-脯胺酸複合物純淨形式N-1(形式6)、式Ii之單位晶胞參數列於下表16中。
R=剩餘指數(I>3σ(I))
Dcalc=所計算晶體之密度
SG=空間群
下表16A闡述1：1 L-脯胺酸複合物(Ii)純淨形式N-1在T=-40℃下之位置參數。
1：1 L-脯胺酸半水合物複合物H.5-2 Ij之單位晶胞參數列於下表17中。
下表18闡述1：1 L-脯胺酸半水合物形式H.5-2 Ij之位置參數。
表18具有L-脯胺酸之化合物Ij 1：1複合物半水合物形式H.5-2在
效用及組合 A. 效用
本發明之化合物具有作為在哺乳動物之腸及腎臟中發現之鈉依賴型葡萄糖轉運體之抑制劑的活性。本發明之化合物較佳為腎臟SGLT2活性之選擇性抑制劑，且因此可用於治療與SGLT2活性相關之疾病或病症。
因此，本發明之化合物可投與哺乳動物(較佳人類)以用於治療各種病狀及病症，其包括(但不限於)治療或延緩糖尿病(包括I型及II型、葡萄糖耐受不良、抗胰島素症及諸如腎病、視網膜病、神經病及白內障之糖尿病併發症)、高血糖症、高胰島素血症、高膽固醇血症、血脂異常、高游離脂肪酸或甘油血液含量、高脂質血症、高三酸甘油酯血 症、肥胖、創傷癒合、組織缺血、動脈粥樣硬化及高血壓之進行或發作。本發明之化合物亦可用以增加高密度脂蛋白(HDL)之血液含量。
此外，如Johannsson,J.Clin.Endocrinol.Metab.,82,727-34中(1997)中所詳述共同稱作"X症候群"或代謝症候群之病狀、疾病可採用本發明之化合物治療。
結晶化合物(S)-PG(SC-3)(Ia)、(R)-PG(SD-3)(Ib)、SA-1(Ic)、SB-1(Id)、SB-2(Ie)、1：2 L-脯胺酸複合物形式3(Ih)、1：1 L-脯胺酸複合物形式6(Ii)、1：1 L-脯胺酸半水合物複合物形式H.5-2(Ij)及1：1.3 L-苯丙胺酸複合物形式2(Ik)可以如美國專利第6,515,117號中所揭示之劑型及劑量投藥，該專利之揭示內容係以引入的方式全部併入本文中。
B. 組合
本發明在其範疇內包括包含以下各物之醫藥組合物：作為活性成份之單獨或與醫藥載劑或稀釋劑組合的治療有效量之式I化合物，式I化合物包括(S)-PG(形式SC-3，Ia)、(R)-PG(形式SD-3，Ib)、SA-1(Ic)、SB-1(Id)、SB-2(Ie)、1：2 L-脯胺酸複合物形式3(Ih)、1：1 L-脯胺酸複合物形式6(Ii)、1：1 L-脯胺酸半水合物複合物形式H.5-2(Ij)及1：1.3 L-苯丙胺酸複合物形式2(Ik)。本發明之化合物視情況可用作個別治療或與一或多種其他治療劑組合使用。
適於與本發明化合物組合之其他"治療劑"包括(但不限於)適用於治療上述病症之已知治療劑，其包括：抗糖尿病藥劑；抗高血糖藥劑；降血脂/降脂質藥劑；抗肥胖藥劑；抗高血壓藥劑及食慾抑制劑。
與本發明化合物組合使用之適當抗糖尿病藥劑之實例包括雙胍類(例如二甲雙胍或苯乙雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose)或米格列醇(miglitol))、胰島素(包括胰島素促分泌劑或胰島素增敏劑)、美格替奈(meglitinides)(例如瑞格列奈(repaglinide))、磺醯脲(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)、格列齊特 (gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)及格列甲嗪(glipizide))、雙胍/格列本脲組合(例如Glucovance®)、噻唑烷二酮(例如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及匹格列酮(pioglitazone))、PPAR-α促效劑、PPAR-γ促效劑、PPARα/γ雙重促效劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、脂肪酸結合蛋白(aP2)抑制劑、升糖素樣肽-1(GLP-1)或其他GLP-1受體促效劑及二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑。
咸信式I化合物組合至少一種或多種其他抗糖尿病藥劑之使用提供之抗高血糖結果大於此等藥劑之每一者單獨之可能結果且大於此等藥劑產生之組合加和抗高血糖作用。
其他適當噻唑烷二酮包括Mitsubishi之MCC-555(揭示在美國專利第5,594,016號中)、Glaxo-Wellcome之氟格利紮(faraglitazar)(GI-262570)、恩格列酮(englitazone)(CP-68722，Pfizer)或達格列酮(darglitazone)(CP-86325，Pfizer，伊沙列酮(isaglitazone)(MIT/J&J))、瑞格利紮(reglitazar)(JTT-501)(JPNT/P&U)、瑞格列酮(rivoglitazone)(R-119702)(Sankyo/WL)、利戈魯泰(liraglutide)(NN-2344)(Dr.Reddy/NN)或(Z)-1,4-雙-4-[(3,5-二側氧基-1,2,4-噁二唑啶-2-基-甲基)]苯氧基丁-2-烯(YM-440，Yamanouchi)。
PPAR-α促效劑、PPAR-γ促效劑及PPAR α/γ雙重促效劑之實例包括莫格他唑(muraglitazar)、比格他唑(peliglitazar)、泰格他唑(tesaglitazar)AR-HO39242 Astra/Zeneca、GW-501516(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及Murakami等人，"A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor α(PPARα)and PPARγ.Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats",Diabetes,47,1841-1847(1998)；WO 01/21602及美國專利6,653,314所揭示之彼等化合物，該等文獻之揭示內容係以引用的方式 併入本文中，其所用劑量如彼文中所闡述，指定為較佳之化合物較佳用於本文中。
適當aP2抑制劑包括揭示於1999年9月7日申請之美國申請案第09/391,053號及2000年3月6日申請之美國申請案第09/519,079號中之彼等化合物，採用如彼文中所闡述之劑量。
適當DPP4抑制劑包括揭示於WO 99/38501、WO 99/46272、WO 99/67279(PROBIODRUG)、WO 99/67278(PROBIODRUG)、WO 99/61431(PROBIODRUG)中之彼等抑制劑；如Hughes等人，Biochemistry,38(36),11597-11603,1999所揭示之NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]乙基]胺基]乙醯基]-2-氰基-(S)-吡咯啶)(Novartis)；TSL-225(色胺醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸)(Yamada等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540所揭示)；如Ashworth等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，第6卷，第22號，第1163-1166及2745-2748頁(1996)所揭示之2-氰基吡咯啶及4-氰基吡咯啶；美國申請案第10/899,641號、WO 01/68603及美國專利6,395,767中所揭示之化合物，採用上述參考文獻中所闡述之劑量。
其他適當美格替奈包括那格列奈(nateglinide)(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。
與本發明化合物組合使用之適當抗高血糖藥劑之實例包括升糖素樣肽-1(GLP-1)，諸如GLP-1(1-36)醯胺、GLP-1(7-36)醯胺、GLP-1(7-37)(如美國專利第5,614,492號中所揭示)以及艾塞那肽(exenatide)(Amylin/Lilly)、LY-315902(Lilly)、MK-0431(Merck)、利戈魯泰(liraglutide)(NovoNordisk)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals A/S)、CJC-1131(Conjuchem Inc)及WO 03/033671中所揭示之化合物。
與本發明化合物組合使用之適當降血脂/降脂質藥劑之實例包括一或多種MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制 劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂氧合酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸Na+/膽汁酸共轉運體抑制劑、LDL受體活性之向上調節劑、膽汁酸錯隔劑、膽固醇酯轉移蛋白(例如CETP抑制劑，諸如托徹普(torcetrapib)(CP-529414，Pfizer)及JTT-705(Akros Pharma))、PPAR促效劑(如上所述)及/或菸鹼酸及其衍生物。
可如上所述採用之MTP抑制劑包括揭示於美國專利第5,595,872號、美國專利第5,739,135號、美國專利第5,712,279號、美國專利第5,760,246號、美國專利第5,827,875號、美國專利第5,885,983號及美國專利第5,962,440號中之彼等MTP抑制劑。
可與一或多種式I化合物組合使用之HMG CoA還原酶抑制劑包括如美國專利第3,983,140號中所揭示之美伐他汀(mevastatin)及相關化合物；如美國專利第4,231,938號所揭示之洛弗斯特丁(lovastatin)(美維諾林(mevinolin))及相關化合物；諸如美國專利第4,346,227號所揭示之普伐他汀(pravastatin)及相關化合物；如美國專利第4,448,784號及第4,450,171號所揭示之斯伐他汀(simvastatin)及相關化合物。本文可採用之其他HMG CoA還原酶抑制劑包括(但不限於)美國專利第5,354,772號所揭示之氟伐他汀(fluvastatin)；如美國專利第5,006,530號及第5,177,080號所揭示之西立伐他汀(cerivastatin)；如美國專利第4,681,893號、第5,273,995號、第5,385,929號及第5,686,104號所揭示之阿托伐他汀(atorvastatin)；如美國專利第5,011,930號所揭示之阿塔瓦他汀(atavastatin)(Nissan/Sankyo之尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))；如美國專利第5,260,440號所揭示之委紮斯汀(visastatin)(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))；及美國專利第5,753,675號所揭示之相關士他汀(statin)化合物；如美國專利第4,613,610號所揭示之甲基二羥戊酮(mevalonolactone)衍生物之吡唑類似物；如PCT申請案WO 86/03488所揭示之甲基二羥戊酮衍生物之茚類似物；如美國專利第 4,647,576號所揭示之6-[2-(取代之-吡咯-1-基)-烷基]哌喃-2-酮及其衍生物；Searle之SC-45355(3-取代之戊二酸衍生物)二氯乙酸鹽；如PCT申請案WO 86/07054所揭示之甲基二羥戊酮之咪唑類似物；如法國專利第2,596,393號所揭示之3-羧基-2-羥基-丙烷-磷酸衍生物；如歐洲專利申請案第0221025號所揭示之2,3-二取代之吡咯、呋喃及噻吩衍生物；如美國專利第4,686,237號所揭示之甲基二羥戊酮之萘基類似物；諸如美國專利第4,499,289號所揭示之八氫萘；如歐洲專利申請案第0142146 A2號所揭示之美維諾林(洛弗斯特丁)之酮類似物；及如美國專利第5,506,219號及第5,691,322號所揭示之喹啉及吡啶衍生物。
較佳降血脂藥劑為普伐他汀、洛弗斯特丁、斯伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿塔瓦他汀及ZD-4522。
此外，適用於抑制HMG CoA還原酶之一元膦酸化合物(諸如揭示於GB 2205837中之彼等化合物)適於與本發明化合物組合使用。
適用於本文中之角鯊烯合成酶抑制劑包括(但不限於)美國專利第5,712,396號揭示之α-膦醯基-磺酸酯；Biller等人，J.Med.Chem.，1988，第31卷，第10期，第1869-1871頁揭示之彼等角鯊烯合成酶抑制劑，包括類異戊二烯(磷醯基-甲基)膦酸酯；以及其他已知角鯊烯合成酶抑制劑，例如如揭示於美國專利第4,871,721號及第4,924,024號及Biller,S.A.,Neuenschwander,K.,Ponpipom,M.M.及Poulter,C.D.,Current Pharmaceutical Design,2,1-40(1996)中之角鯊烯合成酶抑制劑。
此外，適用於本文中之其他角鯊烯合成酶抑制劑包括P.Ortiz de Montellano等人，J.Med.Chem.,1977,20,243-249所揭示之類萜焦磷酸酯；如Corey及Volante,J.Am.Chem.Soc.,1976,98,1291-1293所揭示之法呢基二磷酸酯類似物A及presqualene焦磷酸酯(PSQ-PP)類似物；McClard,R.W.等人，J.A.C.S.,1987,109,5544所報導之氧膦基膦 酸酯；及Capson,T.L.，博士論文，1987年6月，猶他州之Dept.Med.Chem.U，摘要、目錄、第16、17、40-43、48-51頁，總結所報導之環丙烷。
可組合式I化合物使用之纖維酸衍生物包括如美國專利第3,674,836號所揭示之非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、氯貝丁酯(clofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、克利貝特(clinofibrate)及其類似物、丙丁酚(probucol)及相關化合物，較佳為丙丁酚及吉非羅齊；膽汁酸錯隔劑，諸如消膽胺(cholestyramine)、考來替潑(colestipol)及DEAE-Sephadex(Secholex®，Policexide®)以及磷脂醯膽鹼(lipostabil)(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代之乙醇胺衍生物)、伊馬昔爾(imanixil)(HOE-402)、四氫奧列司他(tetrahydrolipstatin)(THL)、異丁烯醯基乙氧基磷脂醯膽鹼(istigmastanylphos-phorylcholine)(SPC，Roche)、胺基環糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊環(azulene)衍生物)、蘆丁醯胺(melinamide)(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082及CL-283,546(雙取代之脲衍生物)、菸鹼酸、阿西莫司(acipimox)、阿昔呋喃(acifran)、新黴素、對胺基水楊酸、阿司匹林(aspirin)、聚(二烯丙基甲基胺)衍生物，諸如揭示於美國專利第4,759,923號中之化合物，四級胺聚(二烯丙基二甲基氯化銨)及紫羅烯(ionene)，諸如揭示於美國專利第4,027,009號中之化合物，及其他已知之血清膽固醇降低藥劑。
可組合式I化合物使用之ACAT抑制劑包括揭示於以下文獻中之彼等化合物：Drugs of the Future 24,9-15(1999),(阿伐麥布(Avasimibe))；"The ACAT inhibitor,Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters",Nicolosi等人，Atherosclerosis(Shannon,Irel).(1998),137(1),77-85； "The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein",Ghiselli,Giancarlo,Cardiovasc.Drug Rev.(1998),16(1),16-30；"RP 73163：a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor",Smith,C.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996),6(1),47-50；"ACAT inhibitors：physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals",Krause等人，編者：Ruffolo,Robert R.,Jr.；Hollinger,Mannfred A.,Inflammation：Mediators Pathways(1995),173-98,Publisher：CRC,Boca Raton,Fla.；"ACAT inhibitors：potential anti-atherosclerotic agents",Sliskovic等人，Curr.Med.Chem.(1994),1(3),204-25；"Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity",Stout等人，Chemtracts：Org.Chem.(1995),8(6),359-62或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)。
降血脂藥劑可為LD2受體活性之向上調節劑，諸如1(3H)-異苯幷呋喃酮，3-(13-羥基-10-氧代十四基)-5,7-二甲氧基-(MD-700，Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)及膽甾烷-3-醇，4-(2-丙烯基)-(3a,4a,5a)-(LY295427，Eli Lilly)。
與本發明化合物組合使用之適當膽固醇吸收抑制劑之實例包括SCH48461(Schering-Plough)以及揭示於Atherosclerosis 115,45-63(1995)及J.Med.Chem.41,973(1998)中之彼等化合物。
與本發明化合物組合使用之適當回腸Na+/膽汁酸共轉運體抑制劑之實例包括如揭示於Drugs of the Future,24,425-430(1999)中之化合物。
可組合式I化合物使用之脂肪加氧酶抑制劑包括15-脂肪加氧酶(15-LO)抑制劑，諸如如揭示於WO 97/12615中之苯幷咪唑衍生物；如揭示於WO 97/12613中之15-LO抑制劑；如揭示於WO 96/38144中之異噻唑酮；及如Sendobry等人"Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties",Brit.J.Pharmacology(1997)120,1199-1206及Cornicelli等人，"15-Lipoxygenase and its Inhibition：A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease",Current Pharmaceutical Design,1999,5,11-20所揭示之15-LO抑制劑。
與本發明化合物組合使用之適當抗高血壓藥劑之實例包括β腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑(L型及T型；例如硫氮酮(diltiazem)、異搏定(verapamil)、硝苯吡啶(nifedipine)、胺氯地平(amlodipine)及密比氟帶(mybefradil))、利尿劑(例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苯幷噻嗪(benzthiazide)、利尿酸tricrynafen、氯噻酮(chlorthalidone)、腹安酸(furosemide)、木蘇利明(musolimine)、丁苯氧酸(bumetanide)、triamtrenene、胺氯吡嗪脒(amiloride)、螺甾內酯(spironolactone))、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、昔拉普利(ceranopril)、克拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴妥普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利 (lisinopril))、AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦(losartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan))、ET受體拮抗劑(例如塞塔生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及美國專利第5,612,359號及第6,043,265號中所揭示之化合物)、雙ET/AII拮抗劑(例如揭示於WO 00/01389中之化合物)、中性內肽酶(NEP)抑制劑、vasopepsidase抑制劑(雙NEP-ACE抑制劑)(例如奧姆派曲拉特(omapatrilat)及吉姆派曲拉特(gemopatrilat))及硝酸鹽。
與本發明化合物組合使用之適當抗肥胖藥劑之實例包括β3腎上腺素能促效劑；脂肪酶抑制劑；5-羥色胺(及多巴胺)再吸收抑制劑；甲狀腺受體β藥物；5HT2C促效劑(諸如Arena APD-356)；MCHR1拮抗劑，諸如Synaptic SNAP-7941及Takeda T-226926；黑素皮質素(melanocortin)受體(MC4R)促效劑；黑色素濃集激素受體(MCHR)拮抗劑(諸如Synaptic SNAP-7941及Takeda T-226926)；甘丙胺素受體調節劑；食慾激素拮抗劑；CCK促效劑；NPY1或NPY5拮抗劑；NPY2及NPY4調節劑；促腎上腺皮質素釋放因子促效劑；組織胺受體-3(H3)調節劑；11-β-HSD-1抑制劑；阿諾派汀(adinopectin)受體調節劑；單胺再吸收抑制劑或釋放劑；睫狀神經營養因子(CNTF，諸如Regeneron之AXOKINE®)、BDNF(大腦衍生之神經營養因子)、瘦素及瘦素受體調節劑、大麻鹼-1受體拮抗劑(諸如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay))及/或減食慾劑。
可視情況與本發明化合物組合使用之β3腎上腺素能促效劑包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或如揭示於美國專利第5,541,204號、第5,770,615號、第5,491,134號、第5,776,983號及第5,488,064號中之其他已知β3促效劑。
可視情況與本發明化合物組合使用之脂肪酶抑制劑之實例包括羅氏鮮(orlistat)或ATL-962(Alizyme)。
可視情況與本發明化合物組合使用之5-羥色胺(及多巴胺)再吸收抑制劑(或5-羥色胺受體促效劑)可為BVT-933(Biovitrum)、西布曲明(sibutramine)、妥泰(topiramate)(Johnson & Johnson)或阿索開(axokine)(Regeneron)。
可視情況與本發明化合物組合使用之甲狀腺受體β化合物之實例包括甲狀腺受體配位體，諸如揭示於WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)及WO 00/039077(KaroBio)中之彼等甲狀腺受體配位體。
可視情況與本發明化合物組合使用之單胺再吸收抑制劑包括苯氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、對氯苯丁胺(chlorphentermine)、氯苯下胺酯(cloforex)、鄰氯苯叔丁胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明(sibutramine)、右旋安菲他明(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或馬吲哚(mazindol)。
可視情況與本發明化合物組合使用之減食慾劑包括妥泰(Johnson & Johnson)、右旋安菲他明、芬特明、苯丙醇胺或馬吲哚。
上述專利及專利申請案係以引入的方式併入本文中。
當與本發明化合物組合使用時，上述其他治療劑可以(例如)彼等於醫師桌上手冊(Physicians'Desk Reference)中、於上文所闡述之專利中所指示或如一般熟習此項技術者所另外測定之量使用。

Claims (29)

  1. 一種式I化合物之結晶結構，
  2. 如請求項1之結晶結構，其係選自由下列所組成之群：
  3. 如請求項1之結晶結構，其包含選自由以下所組成之群的結構：EtOH(形式SA-1)、乙二醇(EG)結構(形式SB-1)及乙二醇(EG)結構(形式SB-2)、1：2 L-脯胺酸結構(形式3)、1：1 L-脯胺酸結構(形式6)、1：1 L-脯胺酸半水合物結構(形式H.5-2)及1：1 L-苯丙胺酸結構(形式2)。
  4. 如請求項3之結晶結構，其係EG結構(形式SB-1)，其特徵在於大體上等於以下之一或多種單位晶胞參數：如400 MHz光譜儀相對於零值處之TMS所測定，在12.49、59.16、60.61、60.69、68.10、72.51、76.11、78.51、79.02、112.09、125.16、126.47、127.38、128.61、129.02、129.73、135.62、137.48及154.70 ppm處具有大體上類似峰位值之固態13C NMR光譜：晶胞尺寸： a=11.593(8)Å b=4.766(5)Å c=22.78(3)Å α=-度β=93.38(9)度γ=-度空間群P21分子/不對稱單位1其中該結晶結構之量測係在-50℃下進行且其特徵在於大體上如表8中所列之原子分數座標。
  5. 如請求項3之結晶結構，其係EG結構(形式SB-2)，其特徵在於大體上等於以下之一或多種單位晶胞參數：晶胞尺寸：a=11.4950(1)Å b=4.7443(1)Å c=44.4154(5)Å α=-度β=-度γ=-度空間群P212121分子/不對稱單位1其中該結晶結構之量測係在室溫下進行且其特徵在於大體上如表10中所列之原子分數座標。
  6. 如請求項3之結晶結構，其係1：2 L-脯胺酸複合物Ih形式3，其特徵在於以下之一或多者：晶胞尺寸(-60℃下)： a=10.311(1)Å b=11.334(1)Å c=27.497(1)Å α=95.94度β=99.22度γ=90度空間群=P1分子/不對稱單位4其特徵在於如表15A中所列之原子分數座標；a)在室溫下包含選自由以下各值組成之群的2θ值(CuKα λ=1.5418 Å)之粉末x射線繞射圖案：3.3±0.1、6.5±0.1、8.6±0.1、15.7±0.1、16.4±0.1、17.2±0.1、18.9±0.1、19.8±0.1及20.3±0.1；b)具有185℃之吸熱或如圖19所示之差示掃描熱量測定溫譜圖；或c)高達150℃下具有可忽略重量損失或如圖16所示之熱解重量分析曲線。
  7. 如請求項3之結晶結構，其係1：1 L-脯胺酸複合物Ii形式6，其特徵在於以下之一或多者：晶胞尺寸(-40℃下)：a=11.441(1)Å b=10.235(1)Å c=45.358(1)Å α=90度β=90度γ=90度 空間群=P212121分子/不對稱單位2其特徵在於如表16A中所列之原子分數座標；a)在室溫下包含選自由以下各值組成之群的2θ值(CuKα λ=1.5418 Å)之粉末x射線繞射圖案：3.9±0.1、9.5±0.1、15.4±0.1、15.7±0.1、15.9±0.1、17.5±0.1、18.7±0.1、19.7±0.1及20.3±0.1；b)在約167℃具有吸熱或如圖20所示之差示掃描熱量測定溫譜圖；或c)自約室溫至高達150℃具有可忽略重量損失或如圖17所示之熱解重量分析曲線。
  8. 如請求項3之結晶結構，其係1：1 L-脯胺酸半水合物複合物Ij形式H.5-2，其特徵在於以下之一或多者：晶胞尺寸(-40℃下)：a=11.539(1)Å b=10.199(1)Å c=23.183(1)Å α=103.96度β=97.16度γ=90.25度空間群=P1分子/不對稱單位4其特徵在於如表18中所列之原子分數座標；a)在室溫下包含選自由以下各值組成之群的2θ值(CuKα λ=1.5418 Å)之粉末x射線繞射圖案：3.9±0.1、8.8±0.1、15.5±0.1、15.8±0.1、16.5±0.1、17.8±0.1、19.4±0.1、19.7±0.1及 20.8±0.1；b)在約25℃至125℃具有吸熱或如圖21所示之差示掃描熱量測定溫譜圖；或c)自約室溫至高達約125℃具有約1.7%重量損失或如圖18所示之熱解重量分析曲線。
  9. 如請求項3之結晶結構，其為1：1 L-苯丙胺酸(L-Phe)複合物Ik形式2。
  10. 如請求項1至9中任一項之結晶結構，其係呈大體上純形式。
  11. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至10中任一項之晶型結構及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  12. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至10中任一項之晶型結構與一或多種選自由以下各物組成之群之治療劑的組合：抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、抗高血壓藥劑、抗動脈粥樣硬化藥劑及脂質降低藥劑。
  13. 一種如請求項1至10中任一項之結晶結構之用途，其係用以製備用於治療以下病症或用於增加哺乳動物之高密度脂蛋白含量之藥劑：糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病、延時創傷癒合、抗胰島素症、高血糖症、高胰島素血症、高脂肪酸或甘油血液含量、高脂質血症、血脂異常、肥胖、高三酸甘油酯血症、X症候群、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化或高血壓。
  14. 一種醫藥組合物，其包含有效量之選自由下列所組成之群之結晶結構：具有式Ia之(S)-PG(形式SC-3) 具有式Ib之(R)-PG(形式SD-3) 與一或多種選自由以下各物組成之群之治療劑的組合：抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、抗高血壓藥劑、抗動脈粥樣硬化藥劑及脂質降低藥劑。
  15. 一種式If之1,4-丁炔-二醇溶劑合物之結晶結構，
  16. 如請求項15之結晶結構，其特徵在於大體上等於以下之一或多種單位晶胞參數：晶胞尺寸：a=21.576(7)Å b=6.755(1)Å c=18.335(5)Å α=-度 β=102.96(1)度γ=-度空間群C2分子/不對稱單位1其中該結晶結構之量測係在25℃下進行且其特徵在於大體上如表12中所列之原子分數座標；或晶胞尺寸：a=21.537(4)Å b=6.7273(6)Å c=18.267(3)Å α=-度β=102.924(7)度γ=-度空間群C2分子/不對稱單位1其中該結晶結構之量測係在-50℃下進行或具有如表2A中所列大體類似峰位置之質子NMR。
  17. 一種二甲醇溶劑合物結構Ig之化合物之晶型結構， 其特徵在於大體上等於以下之一或多種單位晶胞參數： 晶胞尺寸：a=20.948(3)Å b=6.794(2)Å c=18.333(2)Å α=-度β=102.91(2)度γ=-度空間群C2分子/不對稱單位1其中該結晶結構之量測係在-50℃下進行且其特徵在於大體上如表14中所列之原子分數座標，或具有如表2B中所列大體類似峰位置之質子NMR。
  18. 一種製備如請求項2或3所定義之式Ic之結晶結構之方法， 其包含：a)提供以下結構之化合物I： b)將化合物I溶解於乙醇中，同時冷卻至在約-10℃至約-30℃範 圍內之溫度以形成結晶化合物Ic。
  19. 如請求項18之方法，其包括以下形成化合物I之步驟：藉由加熱至沸騰將以下結構之化合物A： 溶解於含水乙醇及含水之鹼中且隨後以酸中和以形成化合物Ic。
  20. 一種製備如請求項2或3所定義之乙二醇結構形式SB-1，Id之方法， 其包含：將以下結構之化合物I： 溶解於含水乙二醇中以形成溶液，及添加式Ia(S)-丙二醇晶體形式 SC-3之晶種 以形成該乙二醇結構形式SB-1，Id之晶體。
  21. 一種製備如請求項2或3所定義之乙二醇結構Ie形式SB-2之方法， 其包含：將以下結構之化合物I： 溶解於含水乙二醇中以形成溶液，及添加式Ic晶體(形式SA-1) 或乙二醇二水合物晶體形式SB-1 Id之晶種以形成該乙二醇結構(形式SB-2)，Ie之晶體。
  22. 一種製備如請求項15或16所定義之結晶1,4-丁炔-二醇溶劑合物化合物If之方法， 其包含：a)混合以下結構之化合物B： 與甲苯及乙酸乙酯；b)在約50℃至約70℃範圍內之溫度下加熱該混合物；c)添加1,4-丁炔-二醇；d)加熱該混合物直至該二醇溶解；e)在該溶液中添加化合物If之晶種；及f)冷卻該混合物以形成化合物If之晶體。
  23. 一種製備二甲醇溶劑合物Ig之方法， 其包含：a)用甲醇；甲醇與甲苯之混合物；或甲醇、甲苯與庚烷之混合物或甲醇、MTBE與庚烷之混合物處理以下結構之化合物B： 以形成溶液；b)視情況在該溶液中添加該式Ig二甲醇溶劑合物之晶種；及c)形成該二甲醇溶劑合物Ig之晶體。
  24. 一種式II化合物之結晶結構， 其為(S)-丙二醇溶劑合物或(R)-丙二醇溶劑合物或其混合物；其中：R1、R2及R2a獨立地為氫、OH、OR5、烷基、-OCHF2、-OCF3、-SR5a或鹵素； R3及R4獨立地為氫、OH、OR5b、烷基、烯基、炔基、環烷基、CF3、-OCHF2、-OCF3、鹵素、-CONR6R6a、-CO2R5c、-CO2H、-COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、-CN、-NHCOR5e、-NHSO2R5f、-NHSO2芳基、-SR5g、-SOR5h、-SO2R5i、-SO2芳基或環中可含有1至4個為N、O、S、SO及/或SO2之雜原子的5、6或7員雜環，或R3及R4連同其所連接之碳一起形成環中可含有1至4個為N、O、S、SO及/或SO2之雜原子的增環5、6或7員碳環或雜環；R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h及R5i獨立地為烷基、烯基或炔基；且R6、R6a、R6b、R6c及R5d獨立地為氫、烷基、芳基、烷基芳基或環烷基，或R6及R6a連同其所連接之氮一起形成環中可含有1至4個為N、O、S、SO及/或SO2之雜原子的增環5、6或7員雜環。
  25. 一種製備如請求項2或3所定義之結構Ih(形式3)之具有L-脯胺酸的結晶化合物1：2複合物之方法， 其包含以下步驟：a)提供以下結構之化合物I： b)製備L-脯胺酸於水中之溶液，將其加熱至在約70℃至約90℃範圍內之溫度；c)以含有化合物I之約兩倍莫耳數的L-脯胺酸之L-脯胺酸於水及醇溶劑中之溶液處理在醇溶劑中之化合物I；及d)冷卻所得溶液至約室溫以形成化合物Ih。
  26. 一種製備如請求項2或3所定義之結構Ii(形式6)之具有L-脯胺酸的結晶化合物1：1複合物之方法， 其包含以下步驟：a)提供以下結構之化合物I： b)以採用約5倍化合物I之L-脯胺酸的L-脯胺酸於醇/水溶劑中之沸騰溶液處理化合物I於醇溶劑中之溶液；及c)冷卻所得混合物以形成化合物Ii。
  27. 一種製備如請求項2或3所定義之結構Ij(形式H.5-2)之具有L-脯胺酸之1：1複合物結晶半水合物的方法，該結構Ij(形式H.5-2)之具有L-脯胺酸之1：1複合物的結晶半水合物具有以下結構： 該方法包含以下步驟：a)提供具有L-脯胺酸之1：1複合物Ii(結構Ii，形式6)的晶種晶體： b)混合該等晶種晶體Ii，形式6與L-脯胺酸及化合物I於醇/水溶劑中之冷卻溶液；及c)冷卻所得混合物以形成該半水合物結構Ij(形式H.5-2)。
  28. 一種製備如請求項2或3所定義之結構Ik形式2之具有L-苯丙胺酸結構之1：1.3結晶複合物的方法， 其包含以下步驟：a)形成L-苯丙胺酸於水中之溶液，將其在約75℃至約85℃下加熱；b)混合該L-苯丙胺酸溶液與以下結構之化合物I： c)將所得溶液加熱至約75℃至約85℃；及d)使該所得溶液冷卻至室溫以形成化合物Ik。
  29. 一種使用非低溫方法製備以下結構之化合物之方法， 其以連續製程形式包含以下步驟：a)使用鋰試劑在非低溫溫度下鋰化以下結構之芳族反應物E： 以形成以下結構之鋰化陰離子G： b)在非低溫溫度下使上述鋰化陰離子物種G與以下結構之經羰基取代之反應物D偶合 以形成以下結構之糖苷H： c)以酸處理步驟b)中製備之該糖苷H以形成去矽烷基化之半縮醛H'： 將其轉化為化合物B： d)以於甲苯/EtOAc中之2-丁炔-1,4-二醇J處理步驟c)之該化合物B以形成化合物If之晶體。
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