EA028259B1

EA028259B1 - Кристаллический сольват производного (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотой и способ его получения

Info

Publication number: EA028259B1
Application number: EA201490902A
Authority: EA
Inventors: Джек З. Гугутас; Хильдегард Лобингер; Шривидья Рамакришнан; Прашант П. Дешпанде; Джеффри Т. Бйн; Чиаджень Лай; Ченьчи Ванг; Петер Рибель; Джон Энтони Гроссо; Александра А. Нёршль; Джанак Сингх; Джон Д. Димарко
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 2006-06-28
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2017-10-31
Also published as: US9453039B2; HRP20141007T1; JP2019059779A; JP5937187B2; AU2007265246B2; NZ574346A; EA201490902A1; JP2015071636A; IL214182A0; HK1127359A1; CL2007001915A1; UA96765C2; US8501698B2; NO347770B1; MX367155B; EA035999B1; IL214180A; IL214181A; CN103145773A; CN101479287B

Abstract

Изобретение относится к кристаллической форме соединения сольвата диметанола формулы Igа также к способу его получения.

Description

Настоящее изобретение относится к полиморфным кристаллическим структурам свободной кислоты ингибиторов 8СЬТ2, к их фармацевтическим композициям, к способу для получения таких кристаллических структур и также к способам лечения заболеваний, таких как диабет.

Уровень техники

Приблизительно 100 миллионов человек во всем мире страдают от диабета типа II (ΝΙΌΌΜ), который характеризуется гипергликемией из-за чрезмерной продукции глюкозы в печени и периферической резистентности к инсулину, первопричины для которых являются пока еще неизвестными. Постоянный контроль уровней глюкозы в плазме у пациентов с диабетом может уменьшить развитие диабетических осложнений и декоменсации бета-клеток, отмечаемых в данном заболевании.

Глюкоза плазмы обычно фильтруется в клубочках почек и активно реабсорбируется в проксимальном канальце. Девяносто процентов обратного захвата глюкозы в почке происходит в эпителиальных клетках начального сегмента 81 ренальных кортикальных проксимальных канальцев. 8СЬТ2, 672 аминокислот белка, содержащих 14 перекрывающих мембрану сегментов, которые преобладающе экспрессируются в начальном сегменте 81 ренальных проксимальных канальцев, который вероятно, будет главным транспортером, ответственным за этот обратный захват. Субстратная специфичность, зависимость от натрия и локализация 8СЬТ2 находятся в соответствии со свойствами высокой емкости, низкого сродства, зависимого от натрия переносчика глюкозы, предварительно охарактеризованного в человеческих кортикальных почечных проксимальных канальцах. Кроме того, исследования гибридного истощения выявили 8СЬТ2 в качестве преобладающего сотранспортера №⁺/глюкозы в сегменте 81 проксимального канальца, так как фактически вся активность переноса Να-зависимой глюкозы, закодированная в тΚNΑ коры почки крысы, ингибируется антисмысловым олигонуклеотидом, характерным для крысы 8СЬТ2. У людей мутации в 8СЬТ2 были связаны с семейными формами почечной глюкозурии, обеспечивая дальнейшую очевидность первичной роли 8СЬТ2 в почечной реабсорбции глюкозы. У таких пациентов морфология почек и функция почек отлична от нормальной. Ингибирование 8СЬТ2 прогнозирует уменьшение уровней глюкозы в плазме посредством улучшенного выведения глюкозы из организма у пациентов с диабетом.

Селективное ингибирование 8СЬТ2 у пациентов с диабетом могло бы нормализовать уровень глюкозы в плазме, увеличивая выделение глюкозы с мочой, таким образом улучшая чувствительность к инсулину и задерживая развитие диабетических осложнений, в отсутствие существенных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Сущность изобретения

Изобретение относится к кристаллической структуре соединения 1д, которое имеет структуру

и названо как сольват диметанола, также предлагается способ получения сольвата диметанола 1д. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического сольвата диметанола1д

в котором основное соединение В

обрабатывают метанолом с получением кристаллического сольвата диметанола 1д.

Затем в соответствии с изобретением предлагается способ получения кристаллического сольвата диметанола 1д, где основное соединение В растворяют в смеси метанол/толуол или в смеси метанол/толуол/гептан, или в смеси метанол/толуол/этилацетет, или другом алкилацетате с добавлением за- 1 028259 травки сольвата диметанола 1д.

Вышеупомянутый способ представляет собой однореакторную операцию, которая минимизирует получение промежуточных соединений.

Краткое описание фигур

Изобретение проиллюстрировано ссылкой на прилагаемые фигуры, описанные ниже.

Фиг. 1 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму кристаллической структуры сольвата диметанола 1д.

Фиг. 2 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ΌδΟ) кристаллической структуры сольвата диметанола 1д.

Фиг. 3 является схематическим представлением непрерывного реакционного процесса.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает по крайней мере в части кристаллические структуры соединения I в качестве новых веществ.

Термин фармацевтически приемлемый, как используется в настоящей заявке, относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или дозированным формам, которые находятся в области традиционной медицинской практики, которые являются пригодными для контакта с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. В определенных предпочтительных воплощениях кристаллические структуры соединения I изобретения находятся, по существу, в чистой форме. Термин по существу, чистый, как используется в настоящей заявке, означает соединение, имеющее чистоту, больше чем приблизительно 90%, включая, например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% и приблизительно 100%.

Свойство соединения находится в виде различных кристаллических структур известно как полиморфизм. Как используется в настоящей заявке, термин полиморф относится к кристаллическим формам, имеющим тот же самый химический состав, но различные пространственные расположения молекул, атомов и/или ионов, формирующих кристалл. В то время, как полиморфы имеют тот же самый химический состав, они отличаются по упаковке и геометрическому расположению и могут показывать различные физические свойства, такие как температура плавления, форма, цвет, плотность, твердость, деформируемость, стабильность, растворимость и т.п. В зависимости от соотношения температурастабильность два полиморфа могут быть или монотроными, или энантиотропными. Для монотропной системы относительная стабильность между двумя твердыми фазами остается неизменной, когда изменяется температура. Напротив, в энантиотропной системе существует температура перехода, при которой стабильность этих двух фаз полностью изменяется (ТЬеогу апб Οτί^ίη оГ Ро1утогрЫет ίη Ро1утогрЫет ίη РЬагтасеийса1 8оМв (1999) ΙδΒΝ:)-8247-0237).

Образцам кристаллических структур по изобретению можно обеспечить, по существу, чистую фазовую однородность, идентифицируемую наличием доминирующего количества единственной кристаллической структуры и необязательно, незначительных количеств одной или более других кристаллических структур. Присутствие больше чем одной кристаллической структуры по изобретению в образце может быть определено методами, такими как порошковая дифракции рентгеновских лучей (РХКГО) или твердофазная ядерная магнитно-резонансная спектроскопия (δδΝΜΚ). Например, присутствие экстрапиков при сравнении экспериментально измеренной рентгенограммы РХКЭ (наблюдаемой) с модельной рентгенограммой РХКЭ (вычисленной) может указывать на больше чем одну кристаллическую структуру в образце. Модельная рентгенограмма РХКЭ может быть вычислена на основе данных рентгеновского анализа монокристалла (см. διηίΐΐι Ό.Κ., А ΡΟΚΤΚΑΝ Ргодгат Гог Са1си1аКпд Х-Кау Ро\\бег ОГГгасОоп Райетв Ъа\угепсе КаФайоп ЬаЪогаЮгу, Ыуегтоге, СаНГопиа, иСКЬ-7196 (Арп1 1963); см. также Υίη δ., 8сагшде К.Р., Э|Магсо ί., Оа1е11а Μ. апб Соидои1ае ΤΖ., Атепсап РЬагтасеийса1 Кеу1еи, 2003, 6, 2, 80). Предпочтительно кристаллическая структура имеет, по существу, чистую фазовую однородность, как обозначено посредством меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5% и более предпочтительно меньше чем 2% общей площади пика в экспериментальной рентгенограмме РХКЭ, являющейся результатом дополнительных пиков, которые отсутствуют на модельной рентгенограмме РХКЭ. Наиболее предпочтительна кристаллическая структура по изобретению, имеющая, по существу, чистую фазовую однородность с меньше чем 1% от общей площади пика в экспериментальной рентгенограмме РХКЭ, являющейся результатом дополнительных пиков, которые отсутствуют на модельной рентгенограмме РХКО.

Различные кристаллические структуры по изобретению, описанному в настоящей заявке, могут быть различимы друг от друга с помощью различных аналитических методов, известных специалисту в данной области. Такие методы включают, но не ограничиваясь, твердофазную ядерную магнитнорезонансную спектроскопию (δδΝΜΚ), порошковую дифракцию рентгеновских лучей (РХКЭ), дифференциальную сканирующую калориметрию (ΌδΟ) и/или термогравиметрический анализ (ТСА).

Получение кристаллических структур.

Кристаллические структуры по изобретению могут быть получены разнообразными методами,

- 2 028259 включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, рост из расплава, переход в твердую фазу из другой фазы, кристаллизацию из суперкритической жидкости и реактивное распыление. Методы для кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из растворяющей смеси включают, например, выпаривание растворителя, уменьшение температуры растворяющей смеси, использование кристаллической затравки в пересыщенной растворяющей смеси молекулы и/или соли, замораживание, высушивающее растворяющую смесь, и добавление антирастворителей (противорастворителей) к растворяющей смеси. Могут использоваться высокопроизводительные методы кристаллизации для получения кристаллических форм, включая полиморфы.

Кристаллические лекарства, включая полиморфы, способы получения и характеристики кристаллов лекарства обсуждаются в 8оП0-81а1е Сйеш181гу о£ Эгидк, 8.К. Вугп, К.К. РГетйег и ТС. 8ю^с11. 2'¹ Εάίίίοη, 88С1, ХУеН Ьа&уейе, 1пЙ1апа,1999.

Кристаллические затравки могут быть добавлены к любой смеси для кристаллизации для ускорения кристаллизации. Как будет понятно квалифицированному специалисту, применение затравки используется для управления ростом конкретной кристаллической структуры или для управления распределением размера частиц кристаллического продукта. Соответственно вычисление количества необходимых затравок зависит от размера доступной затравки и желательного размера средней частицы продукта, как описано, например, в Ргодгаттей Соо1ш§ о£ Ва1сН СгуМаШхегз, Т\У. МиШп и ί. Νγνίΐ, Сйетюа1 Епдшеегшд 8с1епсе, 1971,26, 369-377. Вообще, затравки небольшого размера необходимы для эффективного управления ростом кристаллов в партии. Затравка небольшого размера может быть получена просеиванием, помолом или тонким измельчением больших кристаллов или микрокристаллизацией растворов. Должна быть предпринята осторожность, чтобы размалывание или тонкое измельчение кристаллов не привели ни к какому изменению в кристалличности формы заданной кристаллической структуры (то есть изменения на аморфную форму или на другой полиморф).

Как используется в настоящей заявке, термин комнатная температура или КТ обозначает температуру окружающей среды от 20 до 25°С (68-77°Р).

Кристаллический сольват диметанола 1д по изобретению получают согласно следующей схеме реакции V

Схема I

где некристаллическое соединение В (которое может быть получено как описано в И8 №10/745075, поданной 23 декабря 2003, или в И8 № 6515117), предпочтительно, по существу, в чистой форме (чистота от 50 до 100%) растворяют в метаноле, смеси метанол/толуол или смеси метанол/толуол/гептан, смеси метанол/метилтретбутиловый эфир (МТВЕ)/гептан, или смеси метанол/толуол/этилацетат, или другой алкилацетат при перемешивании с образованием белой суспензии, содержащей кристаллический сольват диметанола 1д. Кристаллический сольват диметанола 1д можно выделить из суспензии с использованием обычных методик, таких как фильтрация.

Вышеупомянутый процесс может быть выполнен при комнатной температуре, хотя могут использоваться повышенные температуры до приблизительно 20-25°С, чтобы усилить кристаллизацию.

В предпочтительном воплощении соединение 1д кристаллизуют из смеси метанол/толуол, содержащей объемное соотношение метанола к толуолу в пределах диапазона от приблизительно 6:1 до приблизительно 1:1, предпочтительно от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1. Смесь метанол/толуол будет включать достаточное количество метанола, чтобы получить мольное соотношению к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 80:1 до приблизительно 10:1, предпочтительно от приблизительно 40:1 до приблизительно 20:1, чтобы способствовать образованию сольвата диметанола 1д.

Кристаллизация для образования сольвата диметанола 1д может быть более легко выполнена с использованием затравочных кристаллов соединения 1д в количестве от приблизительно 0.1 до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3% в расчете на вес исходного соединения В.

В другом предпочтительном воплощении соединение 1д (которое может быть или, возможно, может не быть очищено) кристаллизуют из смеси метанол/толуол/гептан с добавлением затравки кристаллического соединения 1д, использующего в диапазоне от приблизительно 0.1 приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3% в расчете на вес исходного соединения В. Метанол будет использоваться при объемном соотношении к толуолу в пределах диапазона от приблизительно 1:0.5 до приблизительно 1:6, предпочтительно от приблизительно 1:1.5 до приблизительно 1:2.5 и при объемном соотношении гептан:толуол в пределах диапазона от приблизительно 2:1 до приблизи- 3 028259 тельно 0.5:1, предпочтительно от приблизительно 1.3:1 до приблизительно 0.5:1. Примеры получение кристаллической структуры.

Пример 1. Получение кристаллического сольвата МеОН 1д

Кристаллы метанольного сольвата 1д получают растворением чистого соединения В в метаноле и перемешиванием при комнатной температуре. Белая суспензия образуется после нескольких дней и, как обнаруживают, является кристаллическим метанольным сольватом 1д.

Таким образом полученный кристаллический άί-МеОН сольват 1д может использоваться вместо соединения В в получении кристаллического соединения 1а, как описано в примере 6.

Пример 2. Получение кристаллического Όί-МеОН сольвата 1д из неочищенного соединения В в смеси 80/20 метанол/толуол, используя затравку.

г соединения В (ВЭЖХ АР приблизительно 80%) растворяют в 15 мл смеси 80/20 метанол/толуол.

Добавляют затравочные кристаллы (приблизительно 1% от исходного соединения В) соединения 1д, и смесь охлаждают, чтобы получить суспензию, содержащую кристаллы.

Суспензию размешивают в течение 6 ч перед выделением.

Влажный осадок, как было обнаружено, является кристаллическим метанольным сольватом 1£, но теряет кристалличность, если оставлен открытым в течение нескольких часов.

Пример 3. Получение кристаллического сольвата Όί-МеОН 1д из неочищенного соединения В в смеси метанол/толуол/гептан, используя затравку.

2.5 г соединения В (91.5%) добавляют в сцинтилляционный флакон с магнитной мешалкой.

Добавляют 4 мл толуола, чтобы растворить соединение 1а.

Добавляют 2 мл метанола. Затем добавляют затравочные кристаллы соединения 1д (приблизительно

1%).

Добавляют 4 мл гетана в течение 30 мин и смесь размешивают в течение 12 ч. Влажный осадок выделяют на воронке Бюхнера. Влажный осадок, как обнаруживают, является кристаллическим метанольным сольватом 1д. Его сушат под вакуумом при температуре 30°С. Полученный порошок теряет кристалличность.

Выход=1.7 г=74.5% (без учета погрешности). Исследование рентгенограммы ΧΡΌ кристаллов: фиг.

10.

Таким образом образованный кристаллический сольват МеОН 1д может использоваться вместо соединения В в получении кристаллического соединения 1а как описано в примере 6.

Исследование кристаллических структур.

Кристаллические структуры, эквивалентные кристаллическим структурам, описанным ниже и заявленным в настоящей заявке, могут демонстрировать подобные, но все же неидентичные, аналитические характеристики в пределах приемлемого диапазона погрешности, в зависимости от испытательных условий, чистоты, оборудования и других обычных переменных, известных квалифицированным в данной области специалистам.

Соответственно будет очевидно квалифицированным в данной технологии специалистам, что могут быть сделаны различные модификации и изменения в настоящем изобретении, не отступая от объема и сущности изобретения. Другие воплощения изобретения будут очевидны квалифицированным в технологии специалистам из соображения описания и практики изобретения, раскрытого в настоящей заявке. Указано, что описание и примеры необходимо рассматривать в качестве образца, но не ограничивая объем изобретения.

Дифракция рентгеновских лучей на порошке.

Квалифицированный в данной области специалист оценит, что дифракционная рентгенограмма может быть получена с погрешностью измерения, которая зависит от используемых условий измерения. В частности, общеизвестно, что интенсивность на дифракционной рентгенограмме на порошке может колебаться в зависимости от используемых условий измерения. Должно далее быть понятно, что относительные интенсивности могут также изменяться в зависимости от экспериментальных условий, и соответственно точный порядок интенсивности не должен быть принят во внимание. Дополнительно, погрешность измерения угла дифракции для обычной дифракционной рентгенограммы на порошке составляет обычно приблизительно 5% или меньше, и такая степень погрешности измерения должна быть принята во внимание, как имеющая отношение к вышеупомянутым углам дифракции. Следовательно, должно быть понятно, что кристаллические структуры настоящего изобретения не ограничиваются кристал- 4 028259 лическими структурами, которые обеспечиваются дифракционными рентгенограммами на порошке, полностью идентичными дифракционным рентгенограммам на порошке, изображенным в приложенных фигурах, раскрытых в настоящей заявке. Любые кристаллические структуры, которые обеспечиваются дифракционными рентгенограммами на порошке, в основном идентичными раскрытым в приложенных фигурах, находятся в объеме настоящего изобретения. Способность устанавливать реальные тождества дифракционных рентгенограмм на порошке находится в пределах навыков квалифицированных в данной области специалистов.

Сольват диметанола 1д.

Приблизительно 200 мг помещают в образцедержатель прибора РЫЬрк для рентгеновского анализа (ΡΧΚΌ). Образец был перемещен в ячейку РЫЬрк ΜΡΌ (45 КВ, 40 мА, Си КаД Данные собирают при комнатной температуре при 2-32 2-тета (способ непрерывного сканирования, частота сканирования 0.03 градус/с, щели автодивергенции и антирассеяния, приемная получая щель: 0.2 мм, вращатель образца: ΟΝ). Рентгенограмма на порошке для сольвата диметанола 1д проиллюстрирована на фиг. 1.

Ядерный магнитный резонанс в твердой фазе.

Структура сольвата диметанола 1д охарактеризована методом ЯМР в твердой фазе.

Все измерения ЯМР С-13 в твердой фазе были сделаны на приборе Вгикег ΌδΧ-400, спектрометром ЯМР 400 МГц. Спектры с высоким разрешением получают, используя мощное протонное расщепление импульсного режима ТРРМ и поперечную поляризацию линейно нарастающей амплитуды (ΗΑΜΡ-СР) с магическим углом вращения (ΜΑδ) при приблизительно 12 кГц ((А.Е. Вейлей е! а1., 1. СЬет. РЬук. 1995, 103, 6951; О. Ме!/, X. Аи и δ.Ο. δтйЬ, I. Мадп. Некой. Α,. 1994, 110, 219-227). Приблизительно 70 мг образца, помещенного в контейнер с ротором из двуокиси циркония, использовалось для каждого эксперимента. Химические сдвиги (5) были отнесены к внешнему адамантану с высокочастотным резонансом, установленным до 38.56 част. на млн. (А.Ь. Еаг1 и Ω.Ε УаибегНай, 1. Мадп. Некой., 1982, 48, 35-54).

Основные резонансные пики для спектра углерода в твердой фазе для сольвата диметанола 1д упомянуты ниже в табл. 1. Кристаллическая структура, демонстрирующая в основном аналогичные положения пиков ¹³С ЯМР, где в основном аналогичный означает от 10 до 15 % безразмерного значения, как считается, находится в рамках настоящего изобретения (то есть эквивалент к структуре, проиллюстрированной ниже).

Таблица 1. Положения пика протонного ЯМР для сольвата диметанола 1д ^!Н ЯМР (400 М Гц, ΌΜδΟ-Ό6) δ 1.26 (т, 3Н, 1=7.1 Гц, -СН3), 2.38-2.54 (м, 1Н), 2.5 (с, 2Н, -СН2), 3.2 (м, 1Н), 3.35 (м, 3Н, -ОСН3), 3.16-3.39 (м, 1Н, Н-6), 3.41-3.42 (м, 1Н, Н-6), 3.9 (кв, 2Н, 1=7.2 Гц, СН2), 4.05 (д, 4Н, -СН2), 4.52 (т, 1Н), 4.75 (м, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 5.23 (т, 2Н), 6.82 (д, 2Н, 1=8.6 Гц, Аг-Н), 7.07 (д, 2Н, 1=8.6 Гц, Аг-Н) 7.4 (с, 2Н, Аг-Н), 7.50 (с, 1Н, Аг-Н); ¹³С (СИС13) δ 14.69, 48.28, 49.02, 60.81, 62.84, 70.05, 74.02, 76.81, 83.97, 100.64, 114.23, 127.40, 128.2, 129.44, 131.2, 131.4, 132.45, 137.38, 138.57, 156.84. Элементный анализ расчетный для С₂₆Н₃₃СЮ₉: Расч. С 59.48, Н 6.34, С1 6.75; Найдено С 59.35, Н 5.97, С1 6.19.

Дифференциальная сканирующая калориметрия.

Температурный режим твердого состояния структуры сольвата диметанола 1д был исследован с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (Οδί'.’). Диаграмма ^δС для структуры сольвата диметанола 1д показана на фиг. 2.

Эксперименты дифференциальной сканирующей калориметрии (ΌδΟ) были выполнены на приборе ТА 1икйитеЫк™ модели 01000. Образец (приблизительно 2-6 мг) взвешивают в алюминиевом резервуаре и взвешивают точно до одной сотой миллиграмма и направляют на ΌδΟ Прибор продувают азотом при 50 мл/мин. Данные собирают между комнатной температурой и 300°С при скорости нагревания 10°С/мин. График сделан с эндотермическими пиками, направленными вниз.

Специалисту, квалифицированному в данной области будет понятно, что при измерении Ωδί'.' есть определенная термодинамическая степень изменчивости в фактическом действительном масштабе измерений и пиковых температурах в зависимости от скорости нагревания, кристаллической формы, чистоты и других параметров измерения.

Рентгенографический анализ монокристалла.

Монокристалл для структуры сольвата диметанола 1д получают и исследуют посредством дифракции рентгеновских лучей.

Данные собирают на дифрактометре серии Вгикег-Шпшк САЭ4 (ВНИКЕН ΑΧδ, 1ис., 5465 Еак! СЬегу1 Рагк\\ау Μπάίκοιτ А1 53711 υδΑ). Параметры элементарной ячейки получают посредством анализа методом наименьших квадратов экспериментальных значений параметров дифрактометра при 25 отражениях под большими углами. Интенсивности были измерены, используя СиКа излучение (λ=1.5418 А) при постоянной температуре с θ-2θ различными методиками сканирования и были скорректированы только для факторов поляризации Лоренца. Фоновые индексы собирают при крайних наблюдаемых значениях в течение половины времени сканирования. Поочередно данные монокристалла собирают на приборе Вгикег-Шпшк Карра ССИ 2000 кук!ет, используя СиКа излучение (λ=1.5418 А). Индексирование и проведение измерений данных интенсивности были выполнены с программным обеспечением

- 5 028259

НКЬ2000 (ϋΙ\νίηο\Υ5ΐ<ί Ζ. & ΜίηοΓ Α. (1997) в Масгото1еси1аг Стук1а11одтарйу, ебк. Сайет А.С. 1г & 8\\ее1 К.М. (Лсабетпс. ΝΥ), νο1. 276, рр.307-326) с пакетом программ (Со11ес! Эа1а сойесйоп апб ртосеккшд икег ш!етГасе: Со11ес1: Эа1а сойесйоп коГ!теате, К. Ноой, №пшк Β.ν., 1998).

Если указано, то кристаллы охлаждают в холодном потоке криосистемы ОхГогб сгуо кук!ет во время сбора данных. (ОхГогб Сгуокук!етк Сгуокйеат соо1ег: 1. С’омег и А.М. С1а/ег 1. Арр1. Сгук!, 1986, 19, 105).

Структуры решены прямыми методами и уточнялись на основе наблюдаемых отражений, используя или пакет программ 8ΌΡ (8ΌΡ, 8!гис!иге Пе!еттша!юп Раскаде, ЕпгаГ-№шик, Войет1а ΝΥ 11716 8са!!ег1пд Гас!огк, шс1ибшд/' апб/, ш !йе 8ΌΡ койтеаге \\еге !акеп йот 1йе 1п1етайопа1 ТаЫек Гог Сгук!а11одгарйу, Купосй Ргекк, Вйттдйат, Епд1апб, 1974; ^1. IV, ТаЫек 2.2А апб 2.3.1) с незначительными изменениями, или пакет программ по кристаллографии МАХи8 (таХик ко1ийоп апб тейпетеп! койтеаге кийе: δ. Маскау, С! Сйтоге, С. Ебтеагбк, М. Тгетаупе, Ν. 81е\уагк К. δЬаηк1аηб. таХик: а сотри!ег ргодгат Гог 1йе ко1и!юп апб тейпетеп! оГ сгук!а1 кйисЫгек Ггот бйГгасйоп ба!а).

Полученные атомные параметры (координаты и температурные коэффициенты) уточнены с помощью метода наименьших квадратов с полной матрицей. Функция, минимизированная при уточнении, была Е„(|р0|-|Ес|)² б, К определен как Е||р0|-|Ес||/Е|р0|, где К„=[Е„(|р0|-|Ес|)²/Е„|р0|²]^1/2, где ν - соответствующая весовая функция, основанная на погрешностях в наблюдаемых интенсивностях. Различные диаграммы исследованы на всех стадиях уточнения. Водороды введены в теоретических положениях с изотропными температурными коэффициентами, но водородные параметры не были изменены.

В табл. 2, приведенной ниже, представлены параметры элементарной ячейки для сольвата диметанола1д

Таблица 2

Данные элементарной ячейки для сольвата диметанола 1д

Форма

т

а(А)

Ь(А)

с(А)

а°

β°

у

Ζ'

80

Ут

к

О расч.

М2-1 (1§)

-50

20.948(3)

6.794(2)

18.333(2)

102 91(2)

¹

С2

636

,038

1.314

Т - темп. (°С) для кристаллографических данных,

Ζ' - количество молекул препарата на асимметричную ячейку,

V, - V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку),

К - остаточный индекс (1>2сигма (I)),

I) расч. - вычисленная плотность кристалла,.

- пространственная группа.

В табл. 3, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для сольвата диметанола 1д при температуре -50°С.

- 6 028259

Таблица 3

Таблица фракционных атомных координат для сольвата диметанола 1д при Т=-50°С

Атом	X	Υ	Ζ
СЬ1	0.4845	0.0519	0.0975
01	0.3999	0.0334	0.4222
02	0.2438	0.0327	0.2837
03	0.2919	-0.0365	0.5534
04	0.2111	-0.1509	0.4115
05	0.1409	0.7749	0.0877
06	0.3348	0.2998	0.3692
С1	0.3785	0.0495	0.4912
07	0.4528	-0.2193	0.5428
С2	0.4372	-0.0463	0.2932
сз	0.3958	0.2046	0.1690
С4	0.3540	0.1054	0.3588
С5	0.2917	-0.0207	0.3471
Сб	0.2638	-0.0141	0.4180
С7	0.4666	-0.0556	0.2324
С8	0.4348	-0.0197	0.5521
С9	0.3871	0.0889	0.2923
СЮ	0.3148	0.4622	0.1014
С11	0.3669	0.2102	0.2310
С12	0.1971	0.4955	0.0616
С13	0.3756	0.3437	0.1035
С14	0.3159	-0.0680	0.4873
С15	0.2003	0.6811	0.0949
С16	0.2533	0.3883	0.0643
С17	0.4459	0.0675	0.1722
С18	0.3162	0.6471	0.1342

С19	0 2592	0 7551	0 1318
С20	03858	0 4414	0 3857
С21	0 0747	1 0555	0 0906
С22	0 1419	0 9708	0 1140
08	0 1606	0 3410	ОЗОЗО
С23	0 1681	0 4908	0 2528
097*	0 0905	1 0537	0 3488
С24	0 0506	0 9411	0 3047
ою*	0 0871	0 9637	0 3888
Н1	0 3698	0 1882	0 5000
Н2	0 4508	-0 1297	0 3339
НЗ	0 3403	-0 1573	0 3401
Н4	0 2477	0 1190	0 4240
Н5	0 5002	-0 1450	0 2324
Н6	0 4724	0 0642	0 5527
Н7	0 4230	-0 0062	0 6000
Н8	0 3330	0 2987	0 2309
Н9	0 1568	0 4439	0 0375
НЮ	04115	0 4344	0 1041
Н11	0 3694	0 2681	0 0576
Н12	0 3262	-0 2083	0 4845
Н13	0 2507	0 2654	0 0414
Н14	0 3563	0 7000	0 1585
Н15	0 2614	0 8773	0 1551
Н16	0 4247	0 3814	04147
Н17	0 3726	0 5474	04136
Н18	0 3943	0 4912	0 3398
Н19	0 0589	1 0375	0 0377
Н20	0 0760	1 1934	0 1022
Н21	0 0460	0 9899	0 1168
Н22	0 1725	1 0486	0 0933

- 7 028259

Н23	0.1560	0.9729	0.1681
Η24	0.2910	0.0922	0.5653
Η25	0.1707	-0.0975	0.3970
Н26	0.4393	-0.3086	0.5727
Η27	0.2166	0.1321	0.2895
Η28	0.1613	0.6164	0.2738
Н29	0.1368	0.4726	0.2064
ИЗО	0.2119	0.4855	0.2441
Η31	0.1761	0.3807	0.3503
Н32*	0.1139	1.1530	0.3322
НЗЗ*	0.0293	0.8376	0.3371
Η34*	0.0122	1.0286	0.2705
Н35*	0.0765	0.8620	0.2691
Н36?	0.0718	0.8698	0.4154
Η37?*	0.0679	1.0520	0.2715
Н38?*	0.0601	0.7968	0.2848
Н39?*	-0.0015	0.9590	0.2996

Где * означает, что атомный фактор заполнения равен 0,5 и обусловлен неупорядоченностью метанольного растворителя в кристаллической структуре.

Полезность и комбинации.

A. Полезность.

Соединение настоящего изобретения обладает активностью ингибиторов натрийзависимых переносчиков глюкозы, найденных в кишечнике и почке млекопитающих. Предпочтительно соединение по изобретению является селективным ингибитором ренальной активности 80ГТ2 и поэтому может использоваться при лечении заболеваний или расстройств, связанных с активностью 8СЬТ2.

Соответственно соединение настоящего изобретения можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения разновидности состояний и расстройств, включая, но не ограничиваясь, лечение или задержку прогрессирования или начала диабета (включая тип I и тип II, сниженную толерантность к глюкозе, инсулинрезистентность и осложнения диабета, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия и катаракта), гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, повышенные уровни жирных кислот и глицерина в крови, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, ожирение, лечение ран, ишемию тканей, атеросклероз и гипертонию. Соединение настоящего изобретения может также использоваться, чтобы увеличить в крови уровни липопротеина высокой плотности (ΗΏΓ).

Кроме того, состояния, заболевания и расстройства, все вместе, на которые ссылаются как на Синдром X или метаболический синдром, как детально описано в 1оНаппззоп, I. СНп. Епбосппо1. Ме1аЬ., 82, 121-34 (1997), можно лечить, используя соединение настоящего изобретения.

B. Комбинации.

Необязательно, соединение настоящего изобретения может использоваться в виде индивидуального лечения или использоваться в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентом(ами).

Другие терапевтические агент(ы), подходящие для комбинации с соединением настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь, известные терапевтические агенты, полезные в лечении вышеупомянутых расстройств, включая антидиабетические агенты; антигиперглицемические агенты; гиполипидемические/липидпонижающие агенты; агенты против ожирения; противогипертонические агенты и супрессивные средства аппетита.

Примеры подходящих антидиабетических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бигуаниды (например, метформин или фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза или миглитол), инсулины (включая средства, усиливающие секрецию инсулина, или сенсибилизаторы инсулина), меглитинид (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид), комбинации бигуанид/глибурид (например, С1исоуапсе® (глюкованс)), тиазолидиндионы (например, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон), агонисты РРАК-альфа, агонисты РРАК-гамма, двойные агонисты РРАК альфа/гамма, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы связывающего белка жирной кислоты (аР2), глюкагонподобного пептида-1 (СГР-1) или другие агонисты рецептора СТР-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ОРР4).

Полагается, что использование соединения формулы I в комбинации по крайней мере с одним или несколькими другими антидиабетическими агентом(ами) обеспечивает антигиперглицемический эффект больше чем это возможно от каждого в отдельности из этих лекарств одних и больше чем объединенные аддитивные антигиперглицемические эффекты, произведенные этими лекарствами.

Другие подходящие тиазолидиндионы включают МйзиЫзЫ'з МСС-555 (раскрытый в И8 5594016), фараглитазар фирмы С1а\о-Ше11соше (0^262570), энглитазон (СР-68722, фирмы Р^ег) или дарглитазон (СР-86325, фирмы Рйгег, изаглитазон (МТГ/Э&Т), реглитазар (ЭТТ-501) (ДРОТ/Р&и), ривоглитазон (К- 8 028259

119702) (фирмы 8апкуо/\УД). лираглутид (NN-2344) (фирмы Όγ. Реййу/ΝΝ) или (Ζ)-1,4-δπο-4-[(3,5диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-илметил)]феноксибут-2-ен (УМ-440, фирмы УатапоисЫ)).

Примеры агонистов ΡΡΆΚ-альфа, агонистов ΡΡΛΚ-гамма и двойных агонистов ΡΡΆΚ альфа/гамма включают мураглитазар, пелиглитазар, тесаглитазар ΆΚ-Η039242 фирмы Акйа^епеса, СУ-501516 (фирмы С1а.\о-\Ус11сотс). ΚΡΡ297 (фирмы Куогш Мегск) а также раскрытые в Мигакат1 е! а1, А Νο\ό1 1п8и1ш 8еп5Ю/ег Ас!к Ак а СоЬдапй £ог Ρе^о\^δоте ΡΐΌΐίΙοπ·ιΙίοι·ι - Асйуа1ей Ресер!ог А1рЬа (ΡΡΑΚ а1рЬа) апй ΡΡΑΚ датта. ЕГГес! оп ΡΡΑР а1рЬа Асйуайоп оп АЬпогта1 Ыр1й Ме1аЬоЬкт ίη Ыуег о£ Ζιι:1^γ РаИу РаУ. 01аЬе!ек, 47, 1841-1847 (1998), УО 01/21602 и в и8 6653314, раскрытие которых полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки, используя дозы, такие же, как там изложено, где соединения, определяемые как предпочтительные, предпочтительны для использования в настоящей заявке.

Подходящие ингибиторы аР2 включают раскрытые в американской заявке № 09/391053, поданной 7 сентября 1999, и в американской заявке № 09/519079, поданной 6 марта 2000, используя дозы, как в них указано.

Подходящие ингибиторы ΌΡΡ4 включают раскрытые в УО 99/38501, УО 99/46272, УО 99/67279 (ΡΚΟΒΙΟΌΚυΟ), УО 99/67278 (ΡРΟΒIΟ^РυС), УО 99/61431 (ΡРΟΒIΟ^РυС), NVΡ-^ΡΡ728Α (1-[[[2[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(8)-пирролидин) (№уагЙ8) как раскрыто НидЬек е! а1, ВюсЬет1к!гу, 38(36), 11597-11603, 1999, Т8Ь-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин3-карбоновая кислота (раскрытая Уатайа е! а1, Вюогд. & Мей. СЬет. ЬеИ. 8 (1998) 1537-1540), 2цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, как раскрыто АкЬетойЬ е! а1, Вюогд. & Мей. СЬет. Ьей., Уо1. 6, Νο. 22, рр. 1163-1166 апй 2745-2748 (1996), соединения, раскрытые в и8 № 10/899,641, УО 01/68603 и в и8 6395767, используя дозировки, как изложено в вышеупомянутых ссылках.

Другие подходящие меглитиниды включают натеглинид (ΝονηΓίίδ) или КАИ1229 (ВР/Кхкке!).

Примеры подходящих антигиперглицемических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают глюкагонподобный пептид-1 (ΟΕΡ-1), такой как ΟΕΡ-1(136)амид, С^Ρ-1(7-36)амид, ΟΕΡ-1(7-37) (как раскрыто в и8 5 614 492), а также такой как эксенатид (АтуЬп/ЬШу), ЬУ-315902 (ЬЫу), МК-0431 (Мегск), лираглутид (ΝονοΝοΜίδΚ), ΖΡ-10 Уеа1апй ΡЬа^тасеи!^са1к А/8), СйС-1131 (СопщсЬет 1пс) и соединения, раскрытые в УО 03/033671.

Примеры подходящих гиполипидемических/липидпонижающих агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают один или более ингибиторов МТР, ингибиторов редуктазы НМС СоА, ингибиторов скваленсинтазы, производных фиброевой кислоты, ингибиторов АСАТ, ингибиторов липоксигеназы, ингибиторов абсорбции холестерина, ингибиторов сотранспортера Ш'/желчная кислота, активаторов активности рецептора ΕΌΕ, секвестрантов желчных кислот, белковпереносчиков эфиров холестерина (например, ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб (СР-529414, ΡΠ/ег) и ТГТ-705 (Акгок кНаппа)), агонистов ΡΡΑР (как описано выше) и/или никотиновой кислоты и ее производных.

Ингибиторы МТР, которые могут использоваться как описано выше, включают раскрытые в и8 5595872, и8 5739135, и8 5712279, и8 5760246, и8 5827875, и8 5885983 и и8 5962440.

Ингибиторы НМС СоА редуктазы, которые могут использоваться в комбинации с одним или более соединениями формулы Ι, включают мевастатин и соответствующие соединения, как раскрыто в υ8 3983140, ловастатин (мевинолин) и соответствующие соединения, как раскрыто в и8 4231938, правастатин и соответствующие соединения, такие как раскрытые в υ8 4346227, симвастатин и соответствующие соединения, как раскрыто в и8 4448784 и 4450171. Другие ингибиторы НМС СоА редуктазы, которые могут использоваться в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь, флувастатин, раскрыты в υ8 5354772, церивастатин, как раскрыто в и8 5006530 и 5177080, аторвастатин, как раскрыто в и8 4681893, 5273995, 5385929 и 5686104, атавастатин (нисвастатин фирмы №ккап/8апкуо (ΝΚ-104)), как раскрыто в и8 5 011 930, висастатин (фирмы 8Ыопод1-Ак1га^епеса (ΖΌ-4522)), как раскрыто в и8 5260440, и соответствующие соединения статина, раскрытые в и8 5753675, аналоги пиразола производных мевалонолактона, как раскрыто в и8 4613610, аналоги индена производных мевалонолактона, как раскрыто в заявке УО 86/03488, 6-[2-(замещенный пиррол-1-ил)алкил)пиран-2-оны и их производные, как раскрыто в и8 4 647 576, 8С-45355 фирмы 8еаг1е (производное 3-замещенной пентандиовой кислоты) дихлорацетат, аналоги имидазола мевалонолактона, как раскрыто в заявке УО 86/07054, производные 3-карбокси-2гидроксипропанфосфоновой кислоты, как раскрыто во французском патенте РР 2596393, 2,3дизамещенные производные пиррола, фурана и тиофена, как раскрыто в ЕР 0221025, нафтильные аналоги мевалонолактона, как раскрыто в υ8 4686237, октагидронафталины, такие как раскрыты в υ8 4499289, кетоаналоги мевинолина (ловастатин), как раскрыто в ЕР 0142146 А2, и хинолиновые и пиридиновые производные, как раскрыто в и8 5506219 и 5691322.

Предпочтительные гиполипидемические агенты представляют собой правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и ΖΌ-4522.

Кроме того, соединения фосфиновой кислоты, полезные в ингибировании НМС СоА редуктазы, такие как раскрыты в СВ 2205837, являются подходящими для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения.

Ингибиторы скваленсинтазы, подходящие для использования в настоящей заявке, включают, но не

- 9 028259 ограничиваясь, α-фосфоносульфонаты, раскрытые в иб 5712396, раскрытые в ВШет е! а1, 1. Мей. СНст.. 1988, νοί. 31, Νο. 10, рр. 1869-1871, включая изопреноид (фосфинилметил)фосфонаты, а также другие известные ингибиторы скваленсинтазы, например, как раскрыто в иб 4871721 и 4924024 и в ВШет б.А., №иеп5с11\\апйег К., Роир1рот М.М. и РоиИет СО., Ситтеи! РЬагтасеи!юа1 Иезхди 2, 1-40 (1996).

Кроме того, другие ингибиторы скваленсинтазы, подходящие для использования в настоящей заявке, включают терпеноидпирофосфаты, раскрытые в Θτίίζ йе Мойе11аио е! а1, 1. Мей. СЬет., 1977, 20, 243249, фарнезилдифосфатный аналог А и прескваленпирофосфатные аналоги (Р§О-РР), как раскрыто в Согеу аий Уо1аи!е, 1. Ат. СЬет. бос, 1976, 98, 1291-1293, фосфинилфосфонаты, раскрытые в МсС1агй, Κ.ν. е! а1., 1.А.С.6., 1987, 109, 5544, и циклопропаны, раскрытые в Сарзои Т.Ь., РШ Фззеййюи, 1иие, 1987, Иер!. Мей. СЬет. и оЛ ИйЬ, АЬз1тас1, ТаЫе оЛ Сойейз, рр 16, 17, 40-43, 48-51, биттагу.

Производные фиброевой кислоты, которые могут использоваться в комбинации с соединением формулы I, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и т.п., пробукол и соответствующие соединения, как раскрыто в иб 3674836, пробукол и гемфиброзил предпочтительны, секвестранты желчной кислоты, такие как холестирамин, холестипол и ΌΕΆΕберЬайех (бесЬо1ех®, Ро1юех1йе®), а также липостабил (КЬоие-Рои1еис), Е1за1 Ε-5050 (производное Νзамещенного этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (ТНЬ), истигмастанилфосфорилхолин (бРС, КосЬе), аминоциклодекстрин (ТаиаЬе бе1уоки), А_циото!о Ай-814 (производное азулена), мелинамид (битйото), баийοζ 58-035, Атепсаи Суаиат1й СЬ-277,082 и СЬ-283,546 (дизамещенные производные мочевины), никотиновая кислота, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловая кислота, аспирин, производные поли(диаллилметиламина) такие, как раскрыто в иб 4759923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмония хлорид) и ионены, такие, как раскрыты в иб 4027009, и другие известные понижающие сывороточный холестерин агенты.

Ингибитор АСАТ, который может использоваться в комбинации с соединением формулы I, включает раскрытые в Итидз оЛ !Ье Ейите 24, 9-15 (1999), (Ауаз1т1Ье); ТЬе АСАТ хиШЬИот, С1-1011 1з еЛЛесЙуе ш !Ье ртеуеийои аий тедтеззюи оЛ аотйс Ла11у з!геак агеа ш Ьатз!егз, №со1оз1 е! а1, А!Ьегозс1егоз1з (ЗЬаииои, 1ге1). (1998), 137(1), 77-85; ТЬе рЬаттасо1одюа1 ртой1е оЛ РСЕ 27677: а иονе1 АСАТ шЫЬйот χνίίίι ро!еи! ЬуроНр1йетю асйуйу тей1а!ей Ьу зе1ес1гуе зирргеззюи оЛ !Ье Ьерайс зестейои оЛ АроВ1ОО-сои!а1шид Прорто!еш, ОЫзеШ, С1аисат1о, Сагйюуазс. Эгид Ρ£ν. (1998), 16(1), 16-30; КР 73163: а ЬюауайаЫе а1ку1зи1йиу1-й^рЬеиу1^т^йаζο1е АСАТ шЫЬйот, бтйЬ С, е! а1., Вюотд. Мей. СЬет. Ье!!. (1996), 6(1), 47-50; АСАТ тЫЬйогз: рЬузю1одю тесЬашзтз Лог ЬуройрШетс аий аий-а!Ьегозс1егойс ас11м1Пез ш ехрейтеи!а1 ашта1з, Кгаизе е! а1, Еййог(з): КиЛЛо1о, КоЬег! К., 1т.; НоШидет, МаииЛгей А., 1ийаттайои: Мей1а!огз Ра!Ь\уауз (1995), 173-98, РиЬйзЬет: СКС, Воса Ка!ои, Р1а.; АСАТ шЫЬйотз: ро!еийа1 аий-а!Ьетозс1егойс адеи!з, бйзкоую е! а1., Сигг. Мей. СЬет. (1994), 1(3), 204-25; IηЬ^Ь^!ο^з оЛ асу1-СоА:сЬо1ез!его1 О-асу1 КаизЛегазе (АСАТ) аз ЬуросЬо1ез!его1етю адеи!з. 6. ТЬе Лйз! \уа1ег-зо1иЫе АСАТ тйЬйог χνίίίι ПрИгеди1а!шд асйуйу. IпЬ^Ь^!ο^з оЛ асу1-СоА:сЬо1ез!его1 асуЙтаизЛегазе (АСАТ). 7. Оеуе1ортей оЛ а зепез оЛ зиЬзШйей N-рЬеиу1-N'-[(1-рЬеиу1сус1οрейу1)те!Ьу1]и^еаз \\ЙН еийансей ЬуросЬо1ез!его1етю асйуйу, б!ои! е!а1, СЬет!гас!з: Огд. СЬет. (1995), 8(6), 359-62, или Тб-962 (Та1зЬо РЬагтасеийса1 Со. Ь!й).

Гиполипидемический агент может быть активатором активности рецептора ΕΌ2, такой как 1(3Н)изобензофуранон, 3-(13-гидрокси-10-оксотетрадецил)-5,7-диметокси-(МО-700, Та1зЬо РЬаттасеийса1 Со. Ь!й) и холестан-3-ол, 4-(2-пропенил)-(3а, 4а, 5а)-(ЬУ295427, Ε1ί Ы11у).

Примеры подходящего ингибитора абсорбции холестерина для использования в комбинации с соединением изобретения включают 6СН48461 (бсЬейид-Р1оидЬ), а также раскрытые в А!Ьегозс1егоз1з 115, 45-63 (1995) и 1. Мей. СЬет. 41, 973 (1998).

Примеры подходящих ингибиторов сотранспортера №к/желчная кислота для использования в комбинации с соединением изобретения включают соединения, как раскрыто в Итидз оЛ !Ье Ейите, 24, 425430 (1999).

Ингибиторы липоксигеназы, которые могут использоваться в комбинации с соединением формулы I, включают ингибиторы 15-липоксигеназы (15-ЬО), такие как производные бензимидазола, как раскрыто в \УО 97/12615, ингибиторы 15-ЬО, как раскрыто в \УО 97/12613, изотиазолоны, как раскрыто в \УО 96/38144, и ингибиторы 15-ЬО, как раскрыто беийоЬгу е! а1. Айеииайои оЛ ФеРшйисей а!Ьегозс1егоз1з ш таЬЬйз \\ЙН а ЫдЬ1у зе1ес!туе 15-1^рοxудеηазе шЫЬйот 1аскшд з1дйЛюаи! аийохМаи! ртореШез, Вп!. 1. РЬагтасо1оду (1997) 120, 1199-1206 и СотйсеШ е! а1., 15-Ырохудеиазе аий йз ШЫЬйюи: А №уе1 ТЬегареийс Тагде! Лог Уазси1ат Ихзеазе, Ситтеи! РЬаттасеийса1 Иезхди, 1999, 5, 11-20.

Примеры подходящих противогипертонических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (Ь-тип и Т-тип; например дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), мочегонные средства (например, хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлоротиазид, трихлорометиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтрен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-1 (на- 10 028259 пример, лозартан, ирбезартан, валзартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, раскрытые в И8 5612359 и 6043265), Двойной антагонист ЕТ/АП (например, соединения, раскрытые в νΟ 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ), ингибиторы вазопептидазы, (двойные ингибиторы ΝΕΡ-АСЕ) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.

Примеры подходящих агентов против ожирения для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бета-3 адренергический агонист, ингибитор липазы, ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина), бета-препарат тироидного рецептора, агонисты 5НТ2С (такие как Агепа ΑΡΌ-356); антагонисты МСНК₁, такие как Зупарйс 8ΝΑΡ-7941 и Такейа Т-226926, агонисты рецептора меланокортина (МС4К), антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСНК) (такого как Зупарйс 8ΝΑΡ-7941 апй Такейа Т-226926), модуляторы рецептора галанина, антагонисты орексина, агонисты ССК, антагонист ΝΡΥ1 или ΝΡΥ5, модуляторы ΝΡΥ2 и ΝΡΥ4, агонисты фактора высвобождения кортикотропина, модуляторы гистаминового рецептора-3 (Н3), ингибиторы 11-бетаН8И-1, модуляторы рецептора адинопектина, ингибиторы обратного захвата моноамина или агенты высвобождения, модуляторы цилиарного нейротрофического фактора (СЭТР, такой как ΑΧΟΚΙΝΕ® Кедепегоп), ΒΌΝΡ (нейротрофический фактор головного мозга), модуляторы лептина и рецептора лептина, антагонисты рецептора каннабиноида-1 (такой как 8К-141716 (Запой) или §ЬУ-319 (§о1уау)) и/или аноректический агент.

Бета-3 адренергические агонисты, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают А19677 (Такейа/Оаиирроп). Б750355 (Мегск), или СР331648 (ИПхег), или другие известные бета-3 адренергические агонисты, как раскрыто в И8 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064.

Примеры ингибиторов липазы, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают орлистат или АТЬ-962 (АП/уше).

Ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина) (или агонисты рецептора серотонина), который может необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, может быть ВУТ-933 (ВюуИгит), сибутрамин, топирамат Цойпвоп & 1оЬпвои) или аксокин (Кедепегоп).

Примеры соединений бета тироидных рецепторов, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают лиганды тироидного рецептора, такие как раскрытые в νΟ 97/21993 (И. Са1 8Р), νΟ 99/00353 (КагоВю) и νΟ 00/039077 (КагоВю).

Ингибиторы обратного захвата моноамина, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.

Аноректический агент, который может необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включает топирамат Цойпвоп & 1оЬпвоп), дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.

Вышеупомянутые патенты и патентные заявки включены в настоящую заявку в качестве ссылки.

Вышеуказанные другие терапевтические агенты, когда используются в комбинации с соединением настоящего изобретения, могут использоваться, например, в тех количествах, указанных в Ρ^βί^^' Иевк Кекегепсе, а также в патентах, приведенных выше, или как определено специалистом в данной области.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллическая форма соединения сольвата диметанола формулы 1д охарактеризованная одним или большим количеством следующих характеристик: параметрами элементарной ячейки: а=20.948(3) А,

Ь=6.794(2) А, с=18.333(2) А, β=102.91(2) градусов, пространственная группа С2, молекулы/асимметричная ячейка 1, где измерение указанной кристаллической структуры осуществляют при температуре -50°С и которая охарактеризована фракционными атомными координатами, являющимися, по существу, такими, как перечислены в таблице

- 11 028259

Атом X Υ Ζ СЫ 0.4845 0 0519 0 0975 01 0 3999 0.0334 0.4222 02 0.2438 0.0327 0.2837 03 0.2919 -0.0365 0.5534 04 0.2111 -0.1509 0.4115 05 0.1409 0.7749 0.0877 Об 0.3348 0 2998 0 3692 С1 0.3785 0.0495 0.4912 07 0.4528 -0.2193 0.5428 С2 0.4372 -0.0463 0.2932 сз 0.3958 0.2046 0.1690 С4 0.3540 0.1054 0.3588 С5 0.2917 -00207 0 3471

С6 0 2638 -0 0141 0 4180 С7 0 4666 -0 0556 0 2324 С8 0 4348 -0 0197 0 5521 С9 0 3871 0 0889 0 2923 СЮ 0 3148 0 4622 0 1014 С11 0 3669 0 2102 0 2310 С12 0 1971 0 4955 0 0616 С13 0 3756 0 3437 0 1035 С14 03159 -0 0680 0 4873 С15 0 2003 0 6811 0 0949 С16 0 2533 0 3883 0 0643 С17 0 4459 0 0675 0 1722 С18 0 3162 0 6471 0 1342 С19 0 2592 0 7551 0 1318 С20 03858 0 4414 0 3857 С21 0 0747 1 0555 0 0906 С22 0 1419 0 9708 0 1140 08 0 1606 0 3410 0 3030 С23 0 1681 0 4908 0 2528 09'’* 0 0905 1 0537 0 3488 С24 0 0506 0 9411 0 3047 010* 0 0871 0 9637 0 3888 Н1 0 3698 0 1882 0 5000 Н2 0 4508 -0 1297 0 3339 НЗ 0 3403 -0 1573 0 3401 Н4 0 2477 0 1190 0 4240 Н5 0 5002 -0 1450 0 2324 Н6 0 4724 0 0642 0 5527 Н7 0 4230 -0 0062 0 6000 Н8 0 3330 0 2987 0 2309 Н9 0 1568 0 4439 0 0375 НЮ 04115 0 4344 0 1041 Н11 0 3694 0 2681 0 0576

- 12 028259

Н12 0.3262 -0 2083 0.4845 НВ 0.2507 0.2654 0.0414 Н14 0.3563 0.7000 0.1585 Н15 0.2614 0.8773 0.1551 Н16 0.4247 0 3814 0.4147 Н17 0.3726 0.5474 0.4136 Н18 0.3943 0.4912 0.3398 Н19 0.0589 1.0375 0.0377 Н20 0.0760 1.1934 0.1022 Н21 0.0460 0.9899 0.1168 Н22 0.1725 1 0486 0.0933 Н23 0.1560 0 9729 0.1681 Н24 0.2910 0.0922 0.5653 Н25 0.1707 -0.0975 0.3970 Н26 0.4393 -0.3086 0.5727 Н27 0.2166 0 1321 0.2895 Н28 0.1613 0 6164 0.2738 Н29 0.1368 0.4726 0.2064 НЗО 0.2119 0.4855 0.2441 Н31 0.1761 0.3807 0.3503 Н32* 0.1139 1.1530 0.3322 НЗЗ* 0.0293 0 8376 0.3371 Н34* 0.0122 1.0286 0.2705 Н35* 0.0765 0.8620 0.2691 Н36?* 0.0718 0.8698 0.4154 Н37?* 0.0679 1 0520 0.2715 Н38?* 0.0601 0 7968 0.2848 Н39?* -0.0015 0.9590 0.2996

где * означает, что атомный фактор заполнения равен 0,5 и обусловлен неупорядоченностью метанольного растворителя в кристаллической структуре; или спектром протонного ЯМР, имеющего положения пиков ' Н ЯМР (400 М Гц, ΌΜ8Θ-Ό₆) δ 1.26 (т, 3Н, 1=7.1 Гц, -СН₃), 2.38-2.54 (м, 1Н), 2.5 (с, 2Н, -СН₂), 3.2 (м, 1Н), 3.35 (м, 3Н, -ОСН₃), 3.16-3.39 (м, 1Н, Н-6), 3.41-3.42 (м, 1Н, Н-6), 3.9 (кв, 2Н, 1=7.2 Гц, СН₂), 4.05 (д, 4Н, -СН₂), 4.52 (т, 1Н), 4.75 (м, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 5.23 (т, 2Н), 6.82 (д, 2Н, 1=8.6 Гц, Аг-Н), 7.07 (д, 2Н, 1=8.6 Гц, Аг-Н) 7.4 (с, 2Н, Аг-Н), 7.50 (с, 1Н, Аг-Н), ¹³С (СБС1₃) δ 14.69, 48.28, 49.02, 60.81,

62.84, 70.05, 74.02, 76.81, 83.97, 100.64, 114.23, 127.40, 128.2, 129.44, 131.2, 131.4, 132.45, 137.38, 138.57,

156.84.

2. Способ получения кристаллической формы соединения сольвата диметанола формулы 1д который включает:

а) обработку соединения В структуры метанолом, или смесью метанола и толуола, или смесью метанола, толуола и гептана, чтобы получить раствор,

b) необязательно добавление затравки сольвата диметанола формулы 1д к раствору и

c) образование кристаллов сольвата диметанола 1д.

- 13 028259

Порошковая рентгенограмма кристаллической структуры сольвата диметанола 1§

2500

2000£ ¹⁵⁰⁰

Ϊ

1000-
5 10 15 20 25 30 тетаС)

Температура плавления кристаллов по ДСК: 77,5°С Вторая эндотерма при 250°С относится к разложению соединения.