MX2008015377A - Solvatos y complejos cristalinos de los derivados de (1s) - 1,5-anhidro-1-c-(3-((fenil)metil)fenil)-d-glucitol con aminoacidos como inhibidores de sglt2 para el tratamiento de la diabetes. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a estructuras cristalinas físicas de un compuesto de la fórmula 1: en donde Rl, R2, R2a, R3 y R4 son como se definieron aquí, especialmente a las composiciones farmacéuticas que contienen las estructuras del compuesto 1 o II, a procesos para preparar los mismos, a los compuestos intermedios utilizados en la preparación de los mismos, y a los métodos de tratamiento de las enfermedades tales como la diabetes utilizando tales estructuras. (ver fórmulas I II).

Description

SOLVATOS Y COMPLEJOS CRISTALINOS DE LOS DERIVADOS DE (1S)- l 5-ANHIDRO-l-C-(3-( (FENIL)METIL) FENIL) -D-GLUCITOL CON AMINOACIDOS COMO INHIBIDORES DE SGLT2 PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Campo de la invención La presente invención se refiere a estructuras cristalinas polimórficas libres de ácidos de los inhibidores de SGLT2 , a las composiciones farmacéuticas de los mismos, a procesos para la preparación de tales estructuras cristalinas, a métodos de tratamiento de los trastornos, tales como la diabetes, con las mismas. Antecedentes de la invención Aproximadamente 100 millones de personas en todo el mundo padecen de diabetes del tipo II (NIDDM, por sus siglas en inglés) , que está caracterizada por hiperglucemia debido a una producción excesiva de glucosa hepática y una resistencia a la insulina periférica, las causas principales para las cuales todavía son desconocidas. El control consistente de los niveles de glucosa en el plasma en los pacientes con diabetes puede desviar el desarrollo de las complicaciones diabéticas y la falla de las células beta observada en la enfermedad avanzada. La glucosa en el plasma normalmente es filtrada en el riñon en los glomérulos y reabsorbidos activamente en los túbulos proximales. Noventa por ciento de la reabsorción de Ref .198336 la glucosa en el riñon ocurre en las células epiteliales del segmento SI inicial del túbulo proximal cortical renal. SGLT2, una proteina de 672 aminoácidos que contiene 14 segmentos de extensión de la membrana que son expresados predominantemente en el segmento SI inicial de los túbulos proximales renales, es probable que sea el transportador principal responsable de esta reabsorción. La especificidad del substrato, la dependencia del sodio y la localización de SGLT2 son consistentes con las propiedades del transportador de glucosa dependiente del sodio, de afinidad baja, de capacidad elevada, caracterizado previamente en los túbulos proximales del riñon cortical humano. Además, los estudios del agotamiento híbridos implican al SGLT2 como el cotransportador de glucosa/Na+ predominante en el segmento SI del túbulo proximal, puesto que virtualmente la totalidad de la actividad de transporte de la glucosa dependiendo de Na codificada en el ARNm de la corteza de riñon de la rata es inhibida por un oligonucleótido de antisentido específico para SGLT2 de la rata. En los seres humanos, las mutaciones en SGLT2 han sido asociadas con las formas familiares de glucosuria renal, proporcionando una evidencia adicional del papel principal de SGLT2 en la reabsorción de la glucosa renal. En tales pacientes, la morfología renal y la función renal de otra manera son normales. La inhibición de SGLT2 podría ser predicha para reducir los niveles de glucosa en el plasma por medio de una excreción de glucosa mejorada en los pacientes diabéticos. La inhibición selectiva de SGLT2 en los pacientes diabéticos podría normalizar la glucosa en el plasma por la mejora de la excreción de la glucosa en la orina, por lo cual se mejora la sensibilidad a la insulina, y se retarda el desarrollo de complicaciones diabéticas, en la ausencia de efectos secundarios gastrointestinales significativos. Breve descripción de la invención Un aspecto de la invención se refiere a las estructuras cristalinas de un compuesto de la fórmula I a las composiciones farmacéuticas que contienen las estructuras cristalinas del compuesto I, incluyendo la estructura del (S) -propilenglicol ((S)-PG) la la cual es la forma SC-3 Compuesto la La estructura Ib de (R) -propilenglicol ( (R) -PG) la cual es la forma SD-3 Compuesto Ib ; la estructura Ic dihidratada del etanol o mono-etanol la cual es la forma SA-1 Compuesto Ic ; la estructura Id del etilenglicol la cual forma SB-1 Bilenglicol Compuesto Id Forma SB-1 y la estructura le del etilenglicol la cual forma SB-2 Fanna SB-2 los procesos para preparar tales estructuras cristalinas; el complejo cristalino 1:2 con la estructura Ih -prolina la cual es la forma 3 el complejo cristalino 1:1 con la estructura Ii de la L-prolina la cual es la forma 6 Compuesto Ii ; el semihidrato del complejo cristalino 1:1 con la estructura Ij de la L-prolina la cual es la forma H.5-2 Compuesto Ij el complejo cristalino 1:1 con la estructura Ik de la L-fenilalanina la cual es la forma 2 Compuesto Ik ; y a los métodos de tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas utilizando las estructuras cristalinas del compuesto I, el compuesto la, el compuesto Ib, el compuesto Ih, el compuesto Ii, el compuesto Ij y el compuesto Ik, y el compuesto II como se definieron aquí. El compuesto de la fórmula I en la forma de un sólido no cristalino se describe en la patente U.S. 6,515,117, la descripción de la cual es incorporada aquí en su totalidad para referencia. Además, en otro aspecto de la invención, un cristal del compuesto If el cual tiene la estructura (también referido como el "solvato de 1, -butin-diol" o "solvato de butin-diol") ; y también se proporciona un proceso para la preparación de tal estructura cristalina y a la utilización de tales estructuras cristalina para preparar el compuesto cristalino la (S)-PG. En todavía otro aspecto de la presente invención, un compuesto cristalino Ig que tiene la estructura ig también referido como "solvato de dimetanol", y también se proporciona un proceso para preparar el solvato de dimetanol Ig y a la utilización de Ig para preparar el solvato cristalino la (S)-PG. El solvato de dimetanol Ig y el solvato de 1,4-butin-diol If pueden ser utilizados como compuestos intermedios en la preparación del compuesto cristalino de la fórmula I de la invención. En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto para la preparación del compuesto cristalino (S)-PG de la estructura la (forma SC-3) Compuesto la que incluye las etapas de proporcionar un compuesto A (preparado como se describe en la solicitud U.S. No. de serie 10/745,075 presentada el 23 de diciembre del 2003, ejemplos 17 a 20) , de la estructura Compuesto A tratar el compuesto A con un solvente de alcohol tal como metanol o etanol, y una base acuosa tal como hidróxido de sodio, y agua, si es necesario, bajo una atmósfera inerte, y temperatura elevada, si es necesario, agregar un ácido tal como ácido clorhídrico para neutralizar la mezcla de reacción, para formar el compuesto I de la estructura Compuesto I , y tratar la mezcla de la reacción que contiene el compuesto I con un solvente orgánico tal como éter metil t-butilico, un acetato de alquilo tal como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, o acetato de butilo, y (S)-propilenglicol, opcionalmente agregar semillas del compuesto de (S)-PG la (SC-3) a la mezcla, para formar el compuesto de (S) -PG la (forma SC-3) . En todavía otro aspecto de la presente invención, un proceso para preparar el compuesto cristalino (R) -PG de la estructura Ib (forma SD-3) (R) -propilenglicol es provisto, el cual es semejante al proceso para preparar el compuesto (S)-PG la (forma SC-3) descrito anteriormente, excepto que el (R) -propilenglicol, es empleado en lugar del (S) -propilenglicol . En todavía otro aspecto de la invención, proporciona un proceso novedoso para preparar el compuesto Cristalino la (S)-PG (SC-3) que incluye la etapa de reducir un compuesto B de la estructura para remover el grupo metoxi por el tratamiento del compuesto B (como se describe en la solicitud U.S. No. de serie 10/745,075 presentada el 23 de diciembre del 2003, ejemplo 17), o un solvato cristalino tal como el solvato de dimetanol Ig o el solvato de 1, 4-butin-diol (If) con un agente reductor, tal como hidruro de trietilsililo y un grupo de estivación el cual es un ácido de Lewis tal como BF3»Et2Ü o BF3.2CH3COOH, preferentemente BF3.2CH3COOH, y un solvente orgánico tal como CH3CN, y se agrega agua, separando compuesto de la estructura I y el tratamiento del compuesto I con (S) -propilenglicol en la presencia de un solvente tal como el éter t-butilmetilico, opcionalmente con semillas del compuesto la ((S)-PG), para formar una suspensión cristalina del compuesto la ((S)-PG) y separar el compuesto la ((S)-PG) . El proceso anterior de la invención es una operación en un solo recipiente que minimiza la producción de los compuestos intermedios, conduciendo a un rendimiento mejorado y una prioridad mejorada del compuesto la cristalino final. El compuesto cristalino la que también es referido como el solvato de ( S ) -propilenglicol del compuesto I es una estructura cristalina novedosa y es parte de la presente invención. El compuesto de la fórmula B (forma amorfa) es descrito en la solicitud U.S. No. de serie 10/745,075 presentada el 23 de diciembre del 2003, la descripción de la cual es incorporada aquí en su totalidad para referencia. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar la forma SA-1 del mono EtOH-dihidrato (estructura de etanol o EtOH) que tiene 1 estructura Ic Ic que incluye las etapas de disolver el compuesto I en etanol y enfriar la solución a -20 °C para formar los cristales de la fórmula Ic forma SA-1. El compuesto I puede ser preparado disolviendo el compuesto A en etanol preferentemente calentando hasta ebullición para formar un producto aceitoso que es el compuesto I. En todavía otra modalidad de la invención, se proporciona un proceso para formar la estructura del dihidrato de etilenglicol de la fórmula Id Etilenglicol Forma SB-1 que incluye las etapas de disolver el compuesto I en etilenglicol acuoso preferentemente con calentamiento, opcionalmente, durante el enfriamiento, agregar semillas de la forma cristalina SC-3 (la) del (S)-propilenglicol a la solución anterior, y recuperar los cristales de la forma SB-1 (Id) del dihidrato de etilenglicol . En una modalidad adicional de la invención, se proporciona un proceso para formar la estructura de la forma SB-2 del dihidrato de etilenglicol Etilenglicol le Forma SB-2 que incluye las etapas de: disolver el compuesto I en un etilenglicol acuoso, preferentemente con calentamiento; opcionalmente, durante el enfriamiento, agregar semillas de la forma cristalina SA-1 (Ic) del mono-EtOH-dihidrato a la solución anterior; y recuperar los cristales de la forma SB-2 (le) del dihidrato de etilenglicol.

En todavía otra modalidad de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el solvato If del 1 , -butin-diol cristalino que incluye las etapas de disolver el compuesto base B en un acetato de alquilo tal como acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo o un alcohol tal como isopropanol o butanol, o agua, agregando el 2-butin-l, 4-diol a la solución del compuesto B, calentar la mezcla resultante hasta que el diol se disuelve, enfriar la mezcla, y recuperar los cristales del solvato If de 1, 4-butin-diol . El tolueno o heptano puede ser empleado como un antisolvente cuando el solvato If es cristalizado en un acetato de alquilo. El solvato de 1, 4-butin-diol If puede ser aislado y utilizado para preparar el compuesto I o el compuesto la en un proceso continuo o un proceso por lotes como se describe' aquí posteriormente. Además, en otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el solvato de dimetanol cristalino es tratado con metanol para formar el solvato de dimetanol cristalino Ig. Todavía adicionalmente de acuerdo con la invención, se proporciona un proceso para preparar el solvato Ig de dimetanol cristalino en donde el compuesto base B es disuelto en una mezcla de metanol/tolueno o en una mezcla de metanol/tolueno/heptano, o en una mezcla de metanol/tolueno/acetato de etilo u otro acetato de alquilo, con la siembra con semillas del solvato Ig de dimetanol.

El solvato de dimetanol Ig y el solvato If de 1,4-butin-diol pueden ser utilizados para preparar el compuesto cristalino la como se describió aqui. En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación del complejo cristalino 1:2 con L-prolina de la estructura Ih (forma 3) Compuesto Ih que incluye las etapas de proporcionar el compuesto I de la estructura Compuesto I formar una solución de L-prolina en agua y un solvente de alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, calentado a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 95 °C, tratar el compuesto I en un solvente de alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, con la solución calentada de L-prolina (poniendo en contacto dos veces el número de moles de L-prolina como el compuesto I), y enfriar la solución resultante aproximadamente a la temperatura ambiente para formar el compuesto Ih. En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el complejo 1:1 del compuesto cristalino con L-prolina de la estructura Ii (forma 6) Compuesto Ii que incluye las etapas de proporcionar el compuesto I, tratar una solución del compuesto I en un solvente de alcohol tal como etanol o metanol con una solución en ebullición de L-prolina en un solvente de alcohol/agua tal como etanol/agua (empleando aproximadamente cinco veces tanta cantidad del compuesto I como L-prolina) , y enfriar la mezcla resultante (por ejemplo desde aproximadamente -10 hasta aproximadamente -25 °C) para formar el compuesto Ii. En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación del semihidrato cristalino del complejo 1:1 con L-prolina de la estructura Ij (forma H.5-2) que tiene la estructura Compuesto Ij el cual incluye las etapas de proporcionar cristales de siembra del complejo 1:1 con L-prolina (estructura Ii, forma 6) , mezclar los cristales de siembra Ii, forma 6 con una solución enfriada de L-prolina (-10 a -25 °C) y el compuesto I en un solvente de alcohol/agua, y enfriar la mezcla resultante a una temperatura desde aproximadamente -10 hasta -25 °C para formar la estructura Ij del semihidrato (forma H.5-2) . En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el complejo cristalino 1:1 con una estructura Ik de L-fenilalanina, forma 2 Compuesto Ik que incluye las etapas de formar una solución de L-fenilalanina en agua calentada desde aproximadamente 75 hasta aproximadamente 80 °C, mezclar la solución de L-fenilalanina con el compuesto I, calentar la solución resultante desde aproximadamente 75 hasta aproximadamente 85 °C, y permitir que la solución resultante se enfrie a temperatura ambiente para formar el compuesto Ik. Otro aspecto de la invención se refiere a las estructuras cristalinas de un compuesto de la fórmula II que también es referida como la estructura cristalina II de ((S)-PG) de (S) -propilenglicol, en donde: R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, -OCHF2, -OCF3, -SR5a o halógeno, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, OR5b, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, CF3, -OCHF2, -OCF3, halógeno, -CONR6R6a, -C02R5c, -C02H, -COR6b, -CH(OH)R6c, -CH (OR5d) R6d, -CN, -NHCOR5e, -NHSOR5f, -NHS02arilo, -SR5g, -SOR5h, -SO2R51, -S02arilo, o un heterociclo de cinco, seis o siete elementos que pueden contener 1 o 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o S02; o R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales los mismos están fijados, forman un heterociclo o carbociclo de cinco, seis, o siete elementos, recocido, que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o S02; R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h y R5i son independientemente alquilo; y R6, R6a, R6b, R6c, y R5d son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a junto con el nitrógeno al cual los mismos están fijados, forma un heterociclo de cinco, seis o siete elementos, recocido, que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o S02. Además, de acuerdo con la invención, las composiciones farmacéuticas que contienen una estructura cristalina del compuesto II y los procesos para la preparación de tal estructura cristalina II también son provistos. Todavía otro aspecto de la invención se refiere a las estructuras cristalinas de un compuesto de la fórmula III que también es referido como la estructura cristalina III de (R) -propilenglicol ((R)-PG), en donde: R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, -OCHF2, -OCF3, -SR5a o halógeno, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, 0R5b, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, CF3, -OCHF2, -OCF3, halógeno, -CONR6R6a, -C02R5c, -C02H, -COR6b, -CH(OH)R6c, -CH (0Rd) R6d, -CN, -NHCOR5e, -NHSOR5f, -NHS02arilo, -SR5g, -SOR5h, -S02R51, -S02arilo, o un heterociclo de cinco, seis o siete elementos que pueden contener 1 o 4 heteroátomos en el anillo que son N, 0, S, SO, y/o S02, o R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales los mismos están fijados, forman un heterociclo o carbociclo de cinco, seis, o siete elementos, recocido, que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, 0, S, SO, y/o S02; R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h y R5i son independientemente alquilo; y R6, R6a, R6b, R6c, y R5d son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a junto con el nitrógeno al cual los mismos están fijados, forma un heterociclo de cinco, seis o siete elementos, recocido, que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, 0, S, SO, y/o S02. De acuerdo con la invención, también se proporcionan las composiciones farmacéuticas que contienen la estructura cristalina del compuesto III y p'rocesos para preparar tal estructura cristalina III. En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación del compuesto cristalino (S)-PG de la estructura II que incluye las etapas de proporcionar un compuesto C (incluyendo en donde R3 o R4 es alquenilo o alquinilo, la totalidad de los cuales pueden ser preparados utilizando los procedimientos como se describen en la solicitud U.S. No. de serie 10/745,075 presentada el 23 de diciembre del 2003, ejemplos 17 a 20), de la estructura Compuesto C , en donde R1, R2, R2a, R3 y R4 son como se describieron anteriormente; tratar el compuesto C con un solvente de alcohol tal como metanol, y una base acuosa tal como hidróxido de sodio, y agua, si es necesario, bajo una atmósfera inerte, y temperatura elevada para formar el compuesto D de la estructura Compuesto D y tratar la mezcla de reacción que contiene el compuesto D con un solvente orgánico tal como éter metil t-butilico, un acetato de alquilo tal como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, o acetato de propilo, y (S)-propilenglicol , agregar opcionalmente semillas del compuesto II (S)-PG a la mezcla, para formar el compuesto II (S)-PG. En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el compuesto cristalino (R)-PG de la estructura III (R) -propilenglicol III que es semejante al proceso para la preparación de (S)-PG II descrito anteriormente excepto que se emplea el (R)-propilenglicol en lugar del (S) -propilenglicol . En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso novedoso, para preparar el compuesto II que incluye la etapa de reducir un compuesto E de la estructura (el cual se describe en la solicitud U.S. No. de serie 10/745,075 presentada el 23 de diciembre del 2003) para remover el grupo metoxi por el tratamiento del compuesto E con un agente reductor, tal como hidruro de trietilsililo y un agente de activación que es un ácido de Le is tal como BF3»Et20, y un solvente orgánico tal como CH3CN, y agua, separar el compuesto de la estructura D y tratar el compuesto D con (S) -propilenglicol en la presencia de un solvente tal como el éter t-butilmetilico, opcionalmente con semillas del compuesto II (S)-PG), para formar una suspensión cristalina del compuesto II ((S)-PG) y separar el compuesto II ((S)-PG). El proceso anterior de la invención es de una operación en un solo recipiente que minimiza la producción de compuestos intermedios. Breve descripción de las figuras La invención ' es ilustrada por la referencia a las figuras que se anexan descritas posteriormente. La figura 1 muestra las configuraciones de difracción de polvo de rayos X calculado (simulado a 25 SC) y observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina la de (S)-PG, forma SC-3. La figura 2 muestra la configuración de difracción del polvo de rayos X observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina Ib de (R)-PG. La figura 3 muestra el espectro de CMPAS de 13C RMN para la forma SC-3 de la estructura cristalina la de (S)-PG. La figura 4 muestra el espectro de CPMAS de 13C RMN para la estructura cristalina Ib de (R)-PG. La figura 5 muestra una curva de análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) de la estructura cristalina de (S)-PG de la, forma SC-3. La figura 6 muestra una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la estructura cristalina de (R)-PG de la, forma SD-3. La figura 7 muestra un termograma por calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) de la estructura cristalina de (S)-PG del compuesto de la forma la, forma SC-3. La figura 8 muestra un termograma por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la estructura cristalina de (R) -PG de Ib. La figura 9 muestra una configuración de ^difracción del polvo de rayos X observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina If del solvato de 1 , 4-butin-diol. La figura 10 muestra una configuración de difracción del polvo de rayos X observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina Ig del solvato de dimetanol . La figura 11 muestra un termograma por calorimetría diferencial de barrido (DCS) de la estructura cristalina If del solvato de 1 , 4-butin-diol . La figura 12 muestra un termograma por caloría de exploración diferencial (DCS) de la estructura cristalina Ib del solvato de dimetanol. La figura 13 muestra las configuraciones de difracción del polvo de rayos X calculado (simulado a -40 SC) , híbrido (a temperatura ambiente) y observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina Ih del complejo de L-prolina 1 : 2 , forma 3 , N-l. La figura 14 muestra las configuraciones de difracción del polvo de rayos X calculado (simulado a -40 9C) , híbrido (a temperatura ambiente) y observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina Ii del complejo de L-prolina 1 : 1 , forma 6 , N-l. La figura 15 muestra la configuración de difracción del polvo de rayos X calculado (simulado a - 40 2C) , híbrido (a temperatura ambiente) y observado (experimental a temperatura ambiente) de la estructura cristalina Ij del semihidrato de L-prolina 1:1, forma H.5-2. La figura 16 muestra una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la estructura cristalina de Ih del complejo de L-prolina 1:2, forma 3, N-l. La figura 17 muestra una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la estructura cristalina de Ii del complejo de L-prolina 1:2, forma 6, N-l. La figura 18 muestra una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la estructura cristalina Ij del semihidrato de L-prolina 1:1, forma H.5-2. La figura 19 muestra una termograma por caloría de exploración diferencial (DSC) de la estructura cristalina del complejo Ih de la L-prolina 1:2, forma 3, N-l. La figura 20 muestra una termograma por caloría de exploración diferencial (DSC) de la estructura cristalina del complejo Ii de la L-prolina 1:1, forma 6, N-l. La figura 21 muestra un termograma por caloría de exploración diferencial (DSC) de la estructura cristalina Ij del semihidrato de L-prolina 1:1, forma H.5-2. La figura 22 es una representación esquemática de un equipo de reacción continua. Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona, al menos en parte, estructuras cristalinas del compuesto I como un material novedoso. El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico sano, adecuadas para el contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otras complicaciones problemáticas en igual medida con una relación de beneficio/riesgo razonable. En ciertas modalidades preferidas, las estructuras cristalinas del compuesto I de la invención están en la forma substancialmente pura. El término "substancialmente puro", como se utiliza aquí, significa un compuesto que tiene pureza mayor que aproximadamente 90 % incluyendo, por ejemplo, aproximadamente 91 %, aproximadamente 92 %, aproximadamente 93 %, aproximadamente 94 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente 98 %, aproximadamente 99 %, y aproximadamente 100 %. La capacidad de un compuesto para que exista en diferentes estructuras cristalinas se conoce como polimorfismo. Cuando se utilice aquí "polimorfo" se refiere a las formas cristalinas que tienen la misma composición química pero diferentes arreglos espaciales de las moléculas, átomos, y/o iones que forman el cristal. Aunque los polimorfos tienen la misma composición química, los mismos difieren en el empaque y el arreglo genético, y pueden exhibir diferentes propiedades físicas tales como punto de fusión, forma, color, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad, disolución, y semejantes. Dependiendo de su relación de temperatura-estabilidad, dos polimorfos pueden ser ya sea monotrópicos o enantiotrópicos . Para un sistema monotrópico, la estabilidad relativa entre las dos fases sólidas permanece sin cambio cuando la temperatura es cambiada. En contraste, en un sistema enantiotrópico existe una temperatura de transición a la cual la estabilidad de la dos fases se invierte. (Theory and Origin of Polymophism in Pharmaceutical Solids" (1999) ISBN :) -8247-0237 ) . Las muestras de las estructuras cristalinas de la invención pueden ser provistas con una homogeneidad de la fase substancialmente pura, indicando la presencia de una cantidad dominante de una estructura cristalina única y opcionalmente cantidades menores de una o más estructuras cristalinas. La presencia de más de una estructura cristalina de la invención en una muestra puede ser determinada por técnicas tales como difracción del polvo de rayos X (PXRD) o espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido (SSNMR) . Por ejemplo, la presencia de picos extra en la comparación de una configuración de PXRD medida experimentalmente (observada) con una configuración de PXRD simulada (calculada) puede indicar más de una estructura cristalina en la muestra. La PXRD simulada puede ser calculada a partir de los datos de rayos X del cristal único, (véase Smith, D. K. , nA FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns" , Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 , abril 1963 ; véase también Yin. S. Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. y Gougoutas, J.Z. American Pharmaceutical Review, 2003 , 6 , 2 , 80 ) . Preferentemente, la estructura cristalina tiene una homogeneidad de fase substancialmente pura como está indicado de menos del 10 %, preferentemente menor que 5 %, y más preferentemente menor que 2 % del área del pico total en la configuración de PXRD medida experimentalmente que surge de los picos adicionales que están ausentes de la configuración de PXRD simulada. Es aún más preferida una estructura cristalina de la invención que tiene una homogeneidad de la fase substancialmente pura con menos del 1 % del área del pico total en la configuración de PXRD medida experimentalmente que surge de los picos adicionales que están ausentes de la configuración de PXRD simulada. Las diversas estructuras cristalinas de la invención descrita aquí se pueden distinguirse una de la otra por medio del uso de varias técnicas analíticas conocidas por una persona con experiencia ordinaria en el arte, tales técnicas incluyen, pero no están limitadas a, espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido ( SSNMR) , la difracción del polvo de rayos X (PXRD) , la calorimetría de exploración diferencial (DSC) , y/o el análisis termogravimétrico TGA) . Preparación de estructuras cristalinas Las estructuras cristalinas de la invención pueden ser preparadas por una variedad de métodos, incluyendo por ejemplo, la cristalización o recristalización a partir de un solvente adecuado, sublimación, crecimiento a partir de un material fundido, transformación en estado sólido desde otra fase, cristalización a partir de un fluido supercrítico, y rociado con un chorro. Las técnicas para cristalización o recristalización de las estructuras cristalinas a partir de una mezcla de solventes incluyen, por ejemplo, la evaporación del solvente, la reducción de la temperatura de la mezcla de solventes, la siembra con cristales de una mezcla de solventes supersaturada de la sal y/o molécula, el secado por congelamiento de la mezcla de solventes, y la adición de antisolventes (solventes contrarios) a la mezcla de solventes. Las técnicas de cristalización de alto rendimiento pueden ser empleadas para preparar estructuras cristalinas, incluyendo polimorfos. Los cristales de los fármacos, incluyendo los polimorfos, métodos de preparación, y caracterización de los cristales de los fármacos se describen en Solid-state Chemistry oí Drugs, S.R. Bym, R.R. Pfeiffer, and J. G.

Stowell, 2/a. edición SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999. Los cristales de siembra pueden ser agregados a cualquier mezcla de cristalización para promover la cristalización. Como será claro para el artesano experto, la s-iembr-a es utilizada como un medio para controlar el crecimiento de una estructura cristalina particular o como un medio para controlar la distribución del tamaño de partícula del producto cristalino. En consecuencia, el cálculo de la cantidad de semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y del tamaño deseado de la partícula del producto promedio como se describe, por ejemplo, en "Programmed cooling of bath cristallizers", J. W. Mullit y J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. En general, las semillas de tamaño pequeño son necesarias para controlar efectivamente el crecimiento de los cristales en el lote. Las semillas de tamaño pequeño pueden ser generadas por tamización, molienda, o micronización de cristales más grandes, o por micro-cristalización de las soluciones. Se debe tener cuidado que la molienda o micronización de los cristales no conduzca a ningún cambio en la cristalinidad desde la estructura cristalina deseada (es decir el cambio hasta el estado amorfo o a otro polimorfo) . Cuando se utilice aquí, el término "temperatura ambiente" o "RT" denota una temperatura ambiental desde 20 hasta 25 °C (68-77 °F) .

En general, en la preparación del compuesto cristalino I.a como se describe posteriormente, el (los) solvente (s) será(n) empleado (s) para hacer posible la formación del compuesto cristalino la, que tiene preferentemente una densidad volumétrica como se describe posteriormente . El compuesto cristalino de la estructura la (S-PG) SC-3 de la invención, preparado de acuerdo con la siguiente reacción en cadena como se muestra en el esquema de reacción I . Esquema de reacción I On-puesto (la ((SH¾) (Cristalino) forma SC-3 Como se observa en el esquema de reacción I, el compuesto B o If o Ig (referido colectivamente como el compuesto B) en donde el compuesto B en la forma de un sólido amorfo o un sólido cristalino (If o Ig) es tratado con un agente reductor tal como hidruro de sililo, preferentemente un hidruro de alquilsililo, más preferentemente trietilsilano (o hidruro de trietilsililo) , en la presencia de un grupo de activación que es un ácido de Le is, tal como BCl3»Me2S, BBr3, BF3OEt2, BC13 o BF3.2CH3COOH, preferentemente BF3OEt2 o BF3»2CH3COOH y un solvente orgánico tal como CH3CN, CH3CN/tolueno o CH3CN/diclorometano, cloruro de metileno o agua, a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente -15 hasta aproximadamente 25 °C, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 °C, para reducir el compuesto B y formar el compuesto base I que es separado de la mezcla de reacción y tratado con (S)-propilenglicol ((S)-PG) y un solvente orgánico tal como un acetato de alquilo como se describió aquí anteriormente, preferentemente acetato de isopropilo, o éter t-butil metílico (MTBE) , y opcionalmente semillas del compuesto ((S)-PG) la (la relación molar de las semillas de la : compuesto B dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 %, preferentemente desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 3 %), para formar una suspensión cristalina del compuesto ((S)-PG) la y separar el compuesto cristalino ((S)-PG la de la suspensión cristalina. Para llevar a cabo la reacción en cadena anterior del esquema de reacción I, el agente reductor de sililo será empleado en una proporción molar con respecto al compuesto B dentro del intervalo desde aproximadamente 1.2:1 hasta aproximadamente 4.5:1, preferentemente desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 4:1, mientras que el grupo de activación (ácido de Lewis) será empleado en una proporción molar con respecto al agente reductor de sililo dentro del intervalo desde aproximadamente 1.2:1 hasta aproximadamente 4.5:1, preferentemente desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 4:1. El ( S ) -propilenglicol ((S)-PG) será empleado en una proporción molar con respecto al compuesto B dentro del intervalo desde aproximadamente 0.9:1 hasta aproximadamente 1.5:1, preferentemente desde aproximadamente 0.98:1 hasta aproximadamente 1.2:1; el agua será empleada en una proporción molar con respecto al (S)-PG dentro del intervalo desde aproximadamente 0.95:1 hasta aproximadamente 5:1, preferentemente desde aproximadamente 0.99:1 hasta aproximadamente 2:1. El compuesto cristalino de la estructura la ((S)-PG) de la forma SC-3 de la invención, también puede ser preparado de acuerdo con el esquema de reacción II descrito anteriormente.

Esquema de reacción II Compuesto A HO OH (SH¾ forma 9C—3 en donde el compuesto A es tratado con un solvente de alcohol tal como metano, etanol o alcohol isopropílico , preferentemente metanol, agua y una base acuosa tal como un hidróxido de metal alcalino tal como NaOH, KOH o LiOH, preferentemente NaOH, preferentemente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno, a una temperatura elevada dentro del intervalo de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 85 2C, preferentemente desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 80 2C para formar el compuesto I.

La base acuosa será empleada en una proporción molar del compuesto A dentro del intervalo de aproximadamente 3.5:1 hasta aproximadamente 5.5:1, preferentemente desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 5:1. La mezcla de reacción que contiene el compuesto I se trata con un solvente orgánico tal como el éter metil-butilico (MTBE) o un acetato de alquilo como se describió anteriormente, preferentemente acetato de isopropilo, o MTBE, para separar el compuesto I que es tratado con el (S)-propilenglicol para formar una suspensión espesa que contiene el producto cristalino la (S)-PG, forma SC-3. Opcionalmente, se agregan semillas del compuesto (S)-PG la a la mezcla de reacción. El compuesto cristalino -la es separado de la suspensión empleando los procedimientos convencionales, por ejemplo, la suspensión del compuesto la es tratada con un solvente orgánico tal como ciclohexano, iso-octano o metil ciclohexano, preferentemente ciclohexano, y el compuesto cristalino la es recuperado. Para llevar a cabo la formación del compuesto la, el (S)-PG es empleado en una proporción molar con respecto al compuesto I con el intervalo desde aproximadamente 0.9:1 hasta aproximadamente 1.5:1, preferentemente desde aproximadamente 0.98:1 hasta aproximadamente 1.2:1. Como está indicado aquí anteriormente, el solvato de (R) -propilenglicol Ib del compuesto I puede ser preparado de una manera semejante al solvato de (S) -propilenglicol la excepto que el (R) -^propilenglicol es utilizado en lugar de (S) -propilenglicol. El proceso de la invención para preparar la forma SA-1 del mono-EtOH-dihidrato (etanol o EtOH/estructura) (compuesto Ic) es mostrado en el esquema de reacción III posterior . Esquema de reacción III ??a?-ECH-dihidratD forma SA-1 en donde el compuesto A se disuelve en etanol por calentamiento hasta ebullición luego se agrega agua en una proporción en volumen con respecto al etanol dentro del intervalo desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 3:1, preferentemente desde aproximadamente 1.5:1 hasta aproximadamente 2.5:1. El etanol es agregado y la mezcla se enfría a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente -30 °C, preferentemente desde aproximadamente -15 °C hasta aproximadamente -25 °C. El compuesto Ic es recuperado como cristales del mono-EtOH-di-hidrato . El proceso de la invención para preparar las estructuras del dihidrato de etilenglicol de la forma SB-1 y de la forma SB-2 (compuestos Id y le, respectivamente) , se lleva a cabo como sigue. El compuesto Id de la forma SB-1 es preparado disolviendo el compuesto A en etilenglicol acuoso (agua: etilenglicol desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 0.4:1, preferentemente desde aproximadamente 0.7:1 hasta aproximadamente 0.5:1), por calentamiento a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 35 hasta aproximadamente 55 °C, preferentemente desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 50 °C, durante aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 2 horas, preferentemente desde aproximadamente 0.30 minutos hasta aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfría a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 22 °C, preferentemente desde aproximadamente 14 hasta aproximadamente 16 °C, y las semillas de los cristales del mono-EtOH-dihidrato Ic o los cristales del dihidrato de etilenglicol de la forma SB-1 Id son agregados en una proporción molar con respecto al compuesto A dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 %, preferentemente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3 %, para formar los cristales del dihidrato de etilenglicol de la forma SB-1 Id. De acuerdo con la presente invención, la forma SB-2 le del cristal del dihidrato de etilenglicol se forma disolviendo el compuesto A en etilenglicol acuoso (agua : etilenglicol desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 0.4:1, preferentemente desde aproximadamente 0.7:1 hasta aproximadamente 0.5:1), por calentamiento a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 35 hasta aproximadamente 55 °C, preferentemente desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 50 °C, durante aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 2 horas, preferentemente desde aproximadamente 0.30 minutos hasta aproximadamente 1 hora. La mezcla es enfriada a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 °C, preferentemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 25 °C, y se agregan las semillas de los cristales del dihidrato de etilenglicol de la forma SB-2 en una proporción molar con respecto al compuesto A dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 %, preferentemente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3 %, para formar la forma cristalina SB-2 le del dihidrato de etilenglicol . El proceso de la invención para preparar la forma cristalina del compuesto B, es decir If, es llevada a cabo de acuerdo con el esquema de reacción IV descrito posteriormente . El solvato de 1, 4-butin-diol cristalino If de la invención es preparado de acuerdo con el siguiente esquema de reacción IV. Esquema de reacción IV en donde el compuesto B no cristalino (el cual puede ser preparado como se describe en la solicitud de patente U.S. No. de serie 10/745,075 presentada el 23 de diciembre del 2003 o en la patente U.S. No. 6,515,117), preferentemente en una forma substancialmente pura (por ejemplo del 50 al 100 % de pureza) se mezcla con tolueno/acetato de alquilo (tal como acetato de etilo) y la mezcla se calienta a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 70 eC, preferentemente desde aproximadamente 55 hasta aproximadamente 65 ffiC, se agrega 2-butin-l , 4-diol y se calienta como anteriormente hasta que el diol se disuelve, se agregan las semillas del compuesto If, y la mezcla se enfria para formar cristales del compuesto If. En un proceso alternativo para preparar el compuesto cristalino If, el compuesto B se disuelve en un acetato de alquilo (tal como acetato de butilo) o una mezcla de acetato de alquilo/heptano (0.5:1 hasta 1.5:1) a una temperatura elevada dentro del intervalo de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 70 °C, preferentemente desde aproximadamente 55 hasta aproximadamente 65 °C, se agrega el 1, -butil-diol, y la mezcla se enfria a temperatura ambiente para formar los cristales del compuesto If. En una modalidad preferida, el compuesto If es cristalizado a partir de una mezcla del compuesto B y tolueno/acetato de alquilo (preferentemente acetato de etilo) que contiene una proporción en volumen de tolueno con respecto al acetato de alquilo dentro del intervalo desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 19:1, preferentemente desde aproximadamente 4:1 hasta aproximadamente 9:1. La mezcla de tolueno/acetato de alquilo incluirá suficiente tolueno para proporcionar una proporción molar con el compuesto B dentro del intervalo desde aproximadamente 40:1 hasta aproximadamente 90:1, preferentemente desde aproximadamente 60:1 hasta aproximadamente 80:1, para hacer posible la formación del solvato de 1 , -butin-diol If.

La cristalización para formar el solvato de 1,4-butin-diol If puede ser efectuada más fácilmente empleando los cristales de siembra del compuesto If en una cantidad desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 %, preferentemente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3 % con base en el peso de partida del compuesto B. En otra modalidad preferida, el compuesto If (el cual puede estar o no estar purificado) es cristalizado a partir de una mezcla del compuesto B y acetato de alquilo/heptano (preferentemente acetato de butilo/tolueno) opcionalmente con la siembra de semillas del compuesto cristalino If empleando desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 %, preferentemente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3 % de semillas de If basado en el peso del compuesto de partida B. El acetato de alquilo será empleado en una proporción en volumen con heptano dentro del intervalo desde aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 2:1, preferentemente desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:1.5. El solvato de 1, 4-butin-diol cristalino' If también puede ser preparado en un proceso continuo como se muestra en el esquema de reacción IVA. La síntesis del solvato If involucra dos etapas consecutivas con el compuesto E y el compuesto D: (1) la litiación del compuesto E para generar un compuesto intermedio G litiado, y (2) la copulación del compuesto intermedio litiado G con el compuesto D. Esquema de reacción IVA Refiriéndose ahora a la figura 22, se muestra un diagrama de flujo de proceso esquemático (semejante a aquel descrito en la patente U.S. No. 7,164,015 que es incorporada aqui para referencia) . En esta modalidad, el proceso completo para preparar el compuesto If como es mostrado en el esquema de reacción IVA es efectuado bajo condiciones no criogénicas. Un reactivo aromático E que tiene un grupo adecuado para Li y halógeno intercambiado se almacena en un recipiente de reacción I a temperatura ambiente. Se alimenta un reactivo de litio Q en un segundo recipiente 2, también a temperatura ambiente. El reactivo aromático E y el reactivo de litio Q son transferidos desde los recipientes 1 y 2 por medio de las bombas 3 y 4, respectivamente, a un primer mezclador estático encamisado 5. La temperatura de una reacción para producir una especie del anión litiado se regula desde aproximadamente 30 °C hasta aproximadamente 20 °C, en el primer mezclador 5 por el enfriador 6. Las especies del anión litiado asi formadas son alimentadas directamente desde el primer mezclador 5 hasta un segundo mezclador estático 22 a lo largo de una línea de transferencia 19 convencional. Un reactivo substituido con carbonilo D es alimentado hacia un tercer recipiente 20 a temperatura ambiente y se transfiere por medio de una bomba 21 a través del enfriador 26 en donde el mismo es enfriado a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente -10 hasta aproximadamente -30 °C, y luego se hace pasar al segundo mezclador estático encamisado 22. Una reacción para producir un producto de glicósido H es regulado en el segundo mezclador 22 por un segundo enfriador 23. El procesamiento adicional bajo las condiciones de glicosilación ocurre en donde H es alimentado en un reactor convencional 25 en donde el mismo es tratado con ácido en un solvente de alcohol, preferentemente SA/MeOH o HCl/MeOH, para formar H' (hemicetal desililado) que se convierte además al glicósido B. El trabajo adicional de la manera acostumbrada y la extracción de nuevo y la cristalización con 2-butin-l, -diol (J) en tolueno/EtOAc produce el producto cristalino If. El reactor 25 puede ser mantenido a temperatura ambiente u otra temperatura no criogénica durante el transcurso de cualesquiera reacciones subsiguientes. El reactivo de litio utilizado es deseablemente un reactivo de órgano litio. Los reactivos de órgano litio incluyen n-BuLi, s-BuLi y t-BuLi . Otros serán evidentes para aquellos con experiencia ordinaria en el arte. Después del complemento de la reacción, el producto deseado If puede ser aislado y purificado de acuerdo con las técnicas ampliamente conocidas en el campo de la química orgánica (por ejemplo, por precipitación, extracción con un solvente, recristalización y cromatografía) . El compuesto desprotegido If puede ser un compuesto intermedio útil o un producto final. El compuesto If se puede hacer reaccionar adicionalmente para obtener sales de adición ácida o sales de adición básica farmacéuticamente aceptables de los mismos utilizando los métodos que serán conocidos para aquellos que tienen experiencia ordinaria en el arte. La temperatura y el tiempo de reacción son dos parámetros importantes en el diseño del proceso continuo mostrado en el esquema de reacción IVA: la litiación puede ser operada continuamente desde -30 °C (o inferior) hasta 20 °C (o más elevada) , preferentemente desde aproximadamente -17° hasta aproximadamente -10°, con minutos hasta segundos del tiempo de reacción. Para la reacción de copulación subsiguiente, la corriente del derivado litiado G es mezclada adicionalmente con la corriente del compuesto D (la tercera alimentación) en un mezclador. El flujo mezclado puede ser enviado entonces a un reactor de flujo si un tiempo de reacción adicional es necesario para el complemento. La reacción de copulación puede ser operada continuamente a temperaturas más elevadas desde -30 °C hasta -10 °C (o más elevada) , preferentemente desde aproximadamente -30 °C hasta aproximadamente -20 °C, con minutos hasta segundos del tiempo de reacción. La corriente de copulación es enviada entonces a un reactor por lotes para las reacciones adicionales como se describe aquí. Con el procesamiento continuo, las reacciones tanto de litiación como de copulación pueden ser bien integradas y operadas a las temperaturas más elevadas utilizando reactores de flujo más pequeños con un control de temperatura eficiente, comparado con los reactores por lotes criogénicos a escala. La temperatura operativa de la litiación continua en el proceso interior puede ser tan elevada como 20 °C (no limitada a), preferentemente -17 hasta -10 °C, mientras que se genera > 95 RAP, del compuesto intermedio G litiado, deseado .

En la reacción de copulación, el producto de copulación del proceso anterior a -20 °C hasta -30 °C, preferentemente varió en el intervalo de 70-79 RAP. El compuesto If puede ser empleado para preparar el compuesto promedio cristalino A como se muestra en el esquema de reacción IVB. Esquema de reacción IVB Preparación del compuesto intermedio A Con referencia al esquema de reacción IVB, el compuesto sólido If, el DMAP sólido, el acetonitrilo liquido, y el anhídrido acético líquido son calentados a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 85 °C y se mantiene allí hasta que la reacción sea complementada. El lote es enfriado (por ejemplo a 5 °C) . Se agrega el trietilsilano y el complejo de ácido acético-trifluoruro de boro u otro ácido de Lewis (como se describe con respecto al esquema de reacción I) a la mezcla de reacción. Después del complemento de la reacción, se agrega la acetona u otro solvente. El lote es calentado (por ejemplo desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 30 °C) y se mantiene allí hasta que se consume el trietilsilano. Se agrega NH40Ac acuoso y el lote se mezcla, y se deja que se sedimente hasta que se forman las fases superior' e inferior. El volumen por lotes del producto en la fase superior rica se reduce por el retiro por destilación del acetonitrilo a agitación mínima. Se agrega etanol SDA3A a temperatura elevada (> 60 °C) . El producto A cristaliza por enfriamiento o . el enfriamiento con una siembra (5 % en peso basado en el compuesto If molido en húmedo, molido con un chorro de nitrógeno, o de un lote previo) . El producto es recristalizado como una torta ya sea húmeda o seca a partir del etanol SDA3A. El solvato de dimetanol cristalino Ig de la invención es preparado de acuerdo con el siguiente esquema de reacción V Esquema de reacción V Compuesto B Cristalino ig en donde el compuesto no cristalino B (el cual puede ser preparado como se describió en la solicitud de patente U.S. No. de serie 10/745,075 presentada el 23 de diciembre del 2003 o en la patente U.S. No. 6,515,117), preferentemente en una .forma substancialmente pura (50 al 100 % de pureza) se disuelve en metanol, una mezcla de metanol/tolueno/heptano, una mezcla de metanol/éter metil t-butilico (MTBE) /heptano, o una mezcla de metanol/tolueno/acetato de alquilo u otro acetato de alquilo con agitación, para formar una suspensión blanca que contiene el solvato de dimetanol cristalino Ig. El solvato de dimetanol cristalino Ig pude ser recuperado a partir de la suspensión utilizando procedimientos convencionales, tales como filtración. El proceso anterior puede ser llevado a cabo a temperatura ambiente, aunque las temperaturas elevadas de hasta aproximadamente 20-25 °C pueden ser empleadas para mejorar la cristalización. En una modalidad' preferida, el compuesto Ig es cristalizado a partir de una mezcla de metanol/tolueno que contiene una proporción en volumen del metanol con respecto al tolueno dentro del intervalo desde aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 1:1, preferentemente desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 5:1. La mezcla de metanol/tolueno incluirá suficiente metanol para proporcionar una proporción molar con el compuesto B dentro del intervalo de aproximadamente 80:1 hasta aproximadamente 10:1, preferentemente desde aproximadamente 40:1 hasta aproximadamente 20:1, para hacer posible la formación del solvato de dimetanol Ig.

La cristalización para formar el solvato de dimetanol Ig puede ser efectuada más fácilmente empleando cristales de siembra del compuesto Ig en una cantidad desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 %, preferentemente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3 % basado en el peso del compuesto de partida B. En otra modalidad preferida, el compuesto Ig (que puede o no puede ser purificado) es cristalizado a partir de una mezcla de. metanol/tolueno/heptano con la siembra con semillas del compuesto cristalino Ig empleando desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 %, preferentemente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3 % con base en el peso del compuesto de partida B. El metanol será empleado en una proporción en volumen con el tolueno dentro del intervalo de aproximadamente 1:0.5 hasta aproximadamente 1:6, preferentemente desde aproximadamente 1:1.5 hasta aproximadamente 1:2.5, y una proporción en volumen de heptano : tolueno dentro del intervalo desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 0.5:1, preferentemente desde aproximadamente 1.3:1 hasta aproximadamente 0.5:1. El complejo cristalino 1:2 de L-prolina Ih de la invención, es preparado de acuerdo con el siguiente esquema de reacción VI.

Esquema de reacción VI comple o crista1j.no en donde una solución de la L-prolina en agua es calentada a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 90 °C y un solvente de alcohol tal como metanol, etanol, o alcohol isopropilico, preferentemente alcohol isopropilico, es agregado. Una solución del compuesto I es agregado a la solución de L-prolina anterior (la cual es agitada) , en donde el compuesto I es empleado en una proporción molar con respecto a la L-prolina de aproximadamente 0.5:1. La solución es enfriada lentamente hasta la temperatura ambiente, tiempo durante el cual se forman los sólidos. La solución es filtrada para remover los sólidos que son lavados con un solvente de alcohol. Los sólidos son secados y recuperados en la forma de un sólido blanco que es el complejo cristalino de L-prolina Ih 1:1, forma 3, N-l. El complejo de L-prolina 1:1 cristalino Ii de la invención, es preparado de acuerdo con el siguiente esquema de reacción VII. Esquema de reacción VII Una solución de L-prolina en etanol/agua es calentada hasta ebullición y se agrega una solución del compuesto I en etanol u otro solvente de alcohol. La solución resultante es enfriada desde -10 hasta -25 °C, tiempo en el cual se forman los sólidos, tales sólidos son el complejo cristalino 1:1 con la L-prolina Ii que es recuperado empleando los procedimientos convencionales. Para llevar a cabo el procedimiento anterior para preparar el complejo de L-prolina 1:1 Ii, la L-prolina es empleada en una proporción molar del compuesto I dentro del intervalo desde aproximadamente 1:4 hasta aproximadamente 1:6. El complejo del semihidrato de L-prolina cristalino Ij de la invención es preparado de acuerdo con el siguiente esquema de reacción VIII. Esquema de reacción VIII en donde una solución de L-prolina y el compuesto I (4.34 g, 10 mmol) en etanol/agua se calienta a 70 °C para dar una solución clara. La solución resultante es enfriada desde -20 hasta -25 °C y se agregan los cristales de siembra del complejo 1:1 con la L-prolina Ii. Después de 3 días a -20 °C, los sólidos se colectan por medio de filtración, y la torta del filtro es lavada con etanol frío (-20 °C) . Los sólidos resultantes son suspendidos y recuperados como un sólido cristalino blanco Ij, HO.5-2 empleando los procedimientos convencionales . El complejo de L-fenilalanina cristalino Ik de la invención es preparado de acuerdo con el siguiente esquema de reacción IX. Esquema de reacción IX complejo cristalino La L-fenilalanina es disuelta en agua con calentamiento. La solución resultante se filtra y se agrega a una solución de etanol (u otro alcohol) que contiene el compuesto I. La solución resultante es calentada desde 70 hasta 90 °C y se deja que se enfrie lentamente a temperatura ambiente (se observa la formación de cristales a.55 °C) . La solución se somete a procedimientos de recuperación convencionales. El complejo de L-fenilalanina Ik se recupera como un sólido blanco identificado como el complejo 1:1 del compuesto I con L-Phe. Los siguientes ejemplos son provistos para describir la invención con detalle adicional. Estos ejemplos, que describen el mejor modo contemplado actualmente para llevar a cabo la invención, están propuestos para ilustrar y no para limitar la invención. La preparación de los compuestos de la fórmula I se describe generalmente en la patente U.S. 6,414,126, y se describe específicamente en el esquema de reacción I y el ejemplo 1 de la patente U.S. 5,515,117, la patente U.S. 6,414,126, y la patente U.S. 5,515,117 son incorporada aquí para referencia en su totalidad. Las formas estables de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser cristalizadas como solvatos (por ejemplo, hidratos) . Ejemplos Preparación de las estructuras cristalinas Ejemplo 1 Preparación de la estructura de (S) -propilenglicol ( (S) -PG - forma SC-3 - fórmula la (S)-pfüpilaiglicol fcmiaSC-3 El compuesto A puede ser preparado como se describe en el ejemplo 1, parte E de la patente U.S. 6,115,117. Un reactor de vidrio de 10 1 equipado con un termopar y una entrada para nitrógeno se carga con MeOH (1.25 1), agua desionizada (3.6 1) seguido por NaOH acuoso al 50 % (205.9 mi, 3.899 mol). La solución residual de NaOH en el cilindro de medición se transfiere con agua (94 mi) al recipiente de reacción. El compuesto A (503.11 g, 0.872 mol) es agregado y la mezcla se agita y se calienta a -68 °C durante 1.5 h. Después de .1 h, la temperatura del baño de circulación se reduce desde 80 hasta 70 °C; la temperatura interna llegó a ser de 65 °C. Después de un total de 3 h, la HPLC1 indicó el complemento de la reacción, compuesto I AP -99.5. Después que la mezcla se enfria a 25 °C, se agrega acetato de isopropilo (2.5 1). La mezcla se agita durante 10 minutos y luego la capa acuosa se separa (pH = 12.5) y la capa orgánica se lava con agua (1 1) . Durante este lavado el pH del sistema bifásico se ajusta 6.0 con HC1 concentrado (5.0 mi) y luego la capa acuosa se separa2. La capa orgánica se colecta en un recipiente separado. El reactor se lava con agua (2 L) , MeOH (2 1) y se inunda con gas nitrógeno. La solución húmeda del compuesto B se recarga en el reactor y se introduce el ( S ) -propilenglicol ((S)-PG) (67.03 g, 0.872 mol). Opcionalmente, los cristales de siembra de (S)-PG la pueden ser agregados en esta etapa. La cristalización instantánea produjo una suspensión espesa. Después de agitación durante 1 h, el ciclohexano (2.5 1) se agrega rápidamente durante 10 minutos y la agitación se continúa durante 21 h. El producto se filtra a través de papel filtro (Watman #5) embudo de Buchner de 60.96 cm (24")). La filtración fue rápida y tomó aproximadamente 15 minutos. La torta del filtro se lava con una mezcla (1:1) de MTBE/ciclohexano (2 x 1 1) y se seca bajo succión durante 0.5 h. El sólido se transfiere a una bandeja Pyrex y se seca bajo vacio (25 mm Hg) en un horno a 25-30 °C durante dos días hasta que el análisis del agua por KF correspondió al monohidrato (3.6 % en peso). El producto de (S)-PG la fue obtenido (0.425 kg, rendimiento del 97 %) como un sólido blanco como la nieve, HPLC3 AP 99.7. Los cristales de siembra pueden ser preparados disolviendo el compuesto I en un solvente tal como MTBE y tratando la solución resultante con (S) -propilenglicol y procedimiento como se describió anteriormente sin el uso de la siembra. ^PLC: columna: Y C OBS-A (C-18) C3, 4.6 X 50 mm. A: 0.2 % de H3PO4 acuoso. Solvente B: 90 % de CH3CN/IO % de H20 de partida % B = 0, final % B = gradiente de 100, tiempo de 8 minutos, tiempo de retención de 3 minutos. Tiempo de detención de la integración 11.0 min. Velocidad de flujo de 2.5 ml/min, longitud de onda UV 220 nm. 2La neutralización antes de la separación de las fases se hizo para prevenir la contaminación del producto con NaOH. La estructura de (S)-PG preparada sin neutralización fue ligeramente básica (pH 8.3) de una suspensión sonicada en agua (-20 mg/ml)]. ^PLC método: fase móvil A: 0.05 % de TFA en H20. Fase móvil B: 0.05 % de TFA en CAN. Columna: YMC Hydrosphere 4.6 x 150 (3 µ) . Gradiente: 30-90 % ? durante 45 minutos tiempo de retención de 5 minutos; de regreso a 30 % de B re-equilibrar durante 10 minutos. Longitud de onda: 20 nm Volumen de inyección 10 µ? . Temperatura: Ambiental. Ejemplo 1? Estructura de (S) -propilenglicol ( (S) -PG - forma SC-3 - fórmula la NaOAc Conpuesto A 70-75'C CBHDCIOIO Masa Exacta: 576.18 Peso Mol.: 577.02 C,60J6;H,5.76;a6.14;0, 27.73 Masa Exacta: 50220 Peso Mol : 502.98 C,573l;H, 7.0l;Cl.7.05;O,28.63 Procedimiento 20 g de un compuesto A fueron cargados al reactor a temperatura ambiente y presión. Se agregan metanol y 49.75 mi de NaOH 3 N al reactor y la mezcla de reacción se calienta a 80 °C o reflujo, y se mantiene aproximadamente 2-3 horas para el complemento de la reacción < 0.5 AP. El lote se enfria a 20 ° y se neutraliza a pH 6.0-7.5 utilizando HC1 concentrado o ácido acético 1N (requiere ~ 1 ml/g de entrada) . Extracción El producto se extrae a partir de la mezcla de reacción en 100 mi de acetato de isopropilo, la fase acuosa se separa y la fase orgánica se lava con agua hasta una conductividad de < 10 mS (~ 4 ml/g de entrada) . La fase acuosa se separa. Cristalización Se agregan 2.8 g (1.05 eq.) de (S)-( +)-l,2-propandiol a la mezcla de reacción. El lote se siembra con 0.1 g de semillas del compuesto I. Se agregan 160 mi de ciclohexano y el lote se enfria desde la temperatura ambiente hasta 5 °C. El lote se deja agitar desde la temperatura ambiente hasta 5 °C al menos una hora antes del aislamiento . Aislamiento y Secado Cada carga de la torta aislada se lava con 50/50 en volumen de la mezcla de acetato de isopropilo/ciclohexano . La torta se seca a 30 °C en un horno al vacio bajo vacio total. (La torta se seca cuando KF = 3.6 % - 4.1 %) . Rendimiento ¦= 84 % (no corregido) Pureza típica = 99.81 AP Contenido de PG típico = 15.1 - 15.8 % por GC .

Ejemplo 2 Preparación de la estructura de (R) -propilenglicol (R) -propilenglicol Ib La estructura de (R) -propilenglicol se prepara utilizando el mismo proceso que se describió anteriormente para la estructura del (S) -propilenglicol la (ejemplo 1) excepto que el (R) -propilenglicol se utilizó en lugar del (S) -propilenglicol. Ejemplo 3 preparación del mono-EtOH-dihidrato (estructura de etanol o de EtOH) - forma SA-1 - fórmula Ic Compuesto A Compuesto B le roncrEt£IH-dihidrato forna SA-1 PF 40°C-41°C El compuesto A (1.0 g) se disuelve en EtOH (3.0 mi) por calentamiento hasta ebullición y la solución se diluye con agua (7 mi) . Se agrega 1 mi de EtOH y la mezcla se divide en 3 porciones para cristalización a 20 °C, 5°C y -20 °C. Después de enfriamiento hasta -10 a -20°C, se formaron los cristales que tienen P.F. 40-41 °C. Ejemplos 4 y 5 Preparación de las formas de la estructura de etilenglicol (SB-1 y SB-2 - formulaciones Id e le, respectivamente Etilenglicol Para obtener la forma polimórfica de la forma del cristal dihidratado de etilenglicol SB-1 Id, el compuesto A (0.5 g) se disuelve en etilenglicol acuoso (0.3 mi de agua: 0.5 mi de etilenglicol) por calentamiento a 45 °C durante 30 minutos. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, se agregan semillas de SB-1 (10 mg) . La mezcla de reacción se agita durante 16 horas, para proporcionar un sólido cristalino blanco. Los cristales se filtran, se lavan con agua y se secan. Para obtener la forma polimórfica de los cristales de siembra del dihidrato de etilenglicol, forma SB- 1 Id, el compuesto A se disuelve en etilenglicol acuoso, se agregan cristales de (S) -propilenglicol, forma SC-3 para obtener el cristal de dihidrato de etilenglicol, forma SB-1 Id (ejemplo 4). .Estos cristales se filtran y se lavan con agua en exceso. Para obtener la forma polimórfica del cristal del dihidrato de etilenglicol, forma SB-2 le (ejemplo 5) , el compuesto A se disuelve en etilenglicol acuoso por calentamiento. Durante el enfriamiento, las semillas del cristal del dihidrato de mono-EtOH, forma SA-1, Ic fueron agregadas para obtener el cristal del dihidrato de etilenglicol, forma SB-2 le (ejemplo 5) . Estos cristales se filtran y se lavan con agua en exceso . ½?? para las formas SB-1 y SB-2: XH RMN (400 MHz, D SO) d 1.29 (t, 3H, J = 6.98 Hz, -CH3), 3.15 (m, 4H) , 3.33 (s amplio, 6H, -CH2), 3.42 (m, 3H) , 3.6 (dd amplio, J = 11.4 Hz, 1H), 3.9 (m amplio, 5H, H-l, -2CH2), 4.43 (t, Hl, J = 7.4 Hz, OH), 4.86 (d, 1H, J = 2.4, OH), 4.95 (c, 1H, -OH), 6.82 (d, 2H, J = 11.47 Hz, Ar-H), 7.8 (d, 2H, J = 11.4 Hz, Ar-H), 7.22 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, J = 11.4 Hz, Ar-H), 7.35 (t, 2H, J = 10.96, Ar-H; 13C RMN (400 Hz, DMSO) S 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09, 125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48, 154.70.

Ejemplo 6 Preparación del solvato ((S)-PG, forma SC-3 la Sólido blanco amorfo Compuesto B Cristalino Ta Al acetonitrilo (12 mi) a la temperatura del lote de 8-10 °C, bajo atmósfera de nitrógeno, se carga trifluoruro de boro-eterato de dietilo (2.3 mi, 18.4 mmol) y agua (0.82 mi, 4.6 mmol) . Después de mantener en reposo la mezcla de reacción durante aproximadamente 1 hora, se agrega trietilsilano (3 mi, 18.4 mmol). La mezcla resultante se mantiene en reposo durante aproximadamente 1 hora, y luego se agrega el compuesto B (preparado como se describió en el ejemplo 17) en 10 mi de acetonitrilo. El lote se mantiene en el intervalo de 5 a 10 °C. Durante el complemento de la reacción como se determinó por HPLC, la mezcla de reacción se apaga con acetato de amonio acuoso (24 mi, 85 g) en 200 mi de agua. Las fases se separan y la fase orgánica rica en el producto se seca sobre sulfato de sodio. La fase orgánica rica en el producto se concentra bajo presión reducida. El agua (13 mg, 0.7 mmol, basado en 0.3 g de la entrada del compuesto B sin refinar) , el (S) -propilenglicol (56 mg, 0.7 mmol), éter t-butildimetílico (5 mi, ~ 17 ml/g de la entrada del compuesto B) , las semillas del compuesto la (~ 20 mg) se mezclan y se mantienen en reposo durante 1 hora, para formar una suspensión de cristales. Se agrega ciclohexano (10 mi, 33 ml/g del compuesto B (de entrada)). El producto cristalino (la) se aisla por filtración (4-5 %) y se seca in vacuo a 20-25 SC. Ejemplo 7 Preparación del solvato de MeOH cristalino Ig Sin refinar Cristalino Compuesto B Ig Los cristales del solvato de metanol Ig se obtienen disolviendo el compuesto B puro en metanol y se agitan a temperatura ambiente. Una suspensión blanca se formó después de algunos días, y se encuentra que va a ser el solvato de metanol cristalino Ig. El solvato de di-MeOH cristalino, así formado, Ig, puede ser utilizado en lugar del compuesto B en la preparación del compuesto cristalino la como se describió en el ejemplo 6. Ejemplo 8 Preparación del solvato de di-MeOH cristalino Ig a partir del compuesto B no purificado en metanol/tolueno 80/20 utilizando semillas 6 g del compuesto B (HPLC AP aproximadamente 80 %) se disuelve en 15 mi de metanol/tolueno 80/20. Las semillas (aproximadamente 1 % del compuesto de partida B) de los cristales Ig del compuesto fueron agregados y la mezcla se enfría para formar una suspensión que contiene cristales. La suspensión se agita durante 6 horas antes del aislamiento . La torta húmeda se encontró que va a ser el solvato de metanol cristalino If pero pierde cristalinidad si se deja abierta durante algunas horas. Ejemplo 9 Preparación del solvato de Di-MeOH cristalino Ig a partir del compuesto B no purificado en metanol/tolueno/heptano utilizando semillas 2.5 g del compuesto B (91.5 %) se agregan a un vial para el conteo por centelleos con una barra de agitación magnética . Se agregan 4 mi de tolueno para disolver el compuesto la. Se agregan 2 mi de metanol. ? continuación, se agregan las semillas de los cristales del compuesto Ig (aproximadamente al 1 %) . Se agregan 4 mi de heptano durante 30 minutos y la mezcla se agita durante 12 horas. La torta húmeda se aisla sobre un embudo de Buchner. La torta húmeda se encontró que va a ser del solvato de metanol cristalino Ig. El mismo se seca bajo vacio a 30 °C. El polvo resultante perdió cristalinidad. Producción = 1.7 g = 74.5 % (corregido). Caracterización de la configuración por XRD de los cristales: figura 10. El solvato de MeOH cristalino Ig asi formado, puede se utilizado en lugar del compuesto B en la preparación del compuesto cristalino la como se describió en el ejemplo 6. Ejemplo 10 Preparación del solvato de 1 , 4-butin-diol cristalino If del compuesto B en tolueno/acetato de etilo utilizando semillas El solvato de 1 , 4-butin-diol puede ser cristalizado en un acetato de alquilo (por ejemplo acetato de etilo, propilo o butilo), un alcohol (por ejemplo isopropanol, butanol) o aún agua. El tolueno y octano actúan como antisolventes cuando son cristalizados en acetato de alquilo. 50 g (90.3 % en peso) del compuesto B se disuelven en 675 mi de tolueno. La solución se calienta a 60 °C y se agregan 75 mi de acetato de etilo. Se agregan 1.5 eq. del 2-butin-1 , 4-diol (= 13.3 g) y la mezcla se mantiene a 60 °C hasta que se disuelve en butin diol. La solución se enfria a 55 °C y se agrega 0.1 % de semillas (50 mg) del compuesto de 1, 4-butin-diol If. La mezcla se mantiene durante 1 hora a 55 °C. El compuesto If empezó a cristalizar. La mezcla se enfria a 25 °C durante 6 horas. La suspensión resultante se agita durante 3 horas antes del aislamiento (la concentración de licor madre fue < 3 mg/ml) , se filtra y se lava con 180 mi de tolueno + 20 mi de acetato de etilo, y se seca bajo vacio a 45 °C para dar cristales del solvato de 1 , 4-butin-diol If. HPLC AP = 99.5 %. Potencia = 80.7 % en peso (potencia esperada = 83.6 % para el solvato 1:1). Rendimiento = 95 %. Ejemplo 11 Preparación del solvato de 1 , 4-butin-diol cristalino If a partir del compuesto B en acetato de butilo/heptano 0.5 g del compuesto B (91 % en peso) se disuelven en 3.5 mi de acetato de butilo + 3.5 mi de heptano 60 °C. Se agregan 1.5 eq. de 2-butin-l , 4-diol y la mezcla se enfria a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agita durante 12 horas, se filtra y se lava con 1 mi del acetato de butilo 1:1 : heptano, y se seca bajo vacio a 50 °C para dar cristales del solvato de 1, 4-butin-diol If. Potencia = 85.1 %. Rendimiento = 90 %. El solvato de 1, 4-butin-diol If puede ser empleado en lugar del compuesto B y empleando el ácido de Lewis BF3»2CH3COOH en lugar del BF3OEt2 para formar el compuesto cristalino la. Ejemplo 12 Preparación del compuesto cristalino 1:2 con L-prolina - estructura Ih, forma 3 Compuesto Cristalino Ih Una solución de L-prolina (11.5 g, 100 mmol) en 10 mi de agua se calienta a 80 °C y se agregan 100 mi de isopropanol. A la solución agitada rápidamente de L-prolina se agrega una solución a temperatura ambiente del compuesto I (21.4 g, 50 mmol) en 100 mi de isopropanol. Se forman los sólidos, y la solución se enfria lentamente a temperatura ambiente. La solución se filtra y los sólidos resultantes se lavan con isopropanol seguido por hexanos. Los sólidos de secan en un horno al vacio para dar 30.4 g de un sólido blanco que contiene el compuesto I como un complejo cristalino 1:2 con la L-prolina (estructura Ih, forma 3) .

Ejemplo 13 Preparación del complejo cristalino 1:1 con L-prolina - estructura Ii, forma 6 Compuesto Cristalino Ii Una solución de L-prolina (0.23 g, 0.2 mmol) en 1.1 mi de 90 % de etanol/agua se calienta brevemente a ebullición y se agrega una solución del compuesto I (0.4 g, 1 mmol) en 4 mi de etanol. La solución resultante se enfria a -20 °C durante 2 h, tiempo durante el cual se formaron los sólidos. La solución se almacena a temperatura ambiente durante 2 días. El recipiente se centrifuga y se remueve el sobrenadante. Los sólidos restantes se lavan en 1 mi de MTBE, y los sólidos se secan bajo vacio para dar 0.025 g de un sólido blanco que contiene el compuesto I en un complejo cristalino 1:1 con L-prolina (estructura Ii, forma 6). Ejemplo 14 preparación de la forma cristalina H.5-2 del semihidrato del compuesto I de L-prolina - estructura Ij Compuesto Cristalino Ij Una solución de L-prolina (0.23 g, 2 itimol) y el compuesto I (4.34 g, 10 mmol) en 31 mi de etanol/agua al 97 % se calienta brevemente a 70 °C para dar una solución clara. La solución resultante se enfria a -20 °C y los cristales de siembra del compuesto I en la forma del complejo 1:1 con la forma 6 de la estructura de L-prolina Ii fueron agregados. Después de 3 días a -20 °C, los sólidos se colectaron por medio de filtración, y la torta del filtro se lava con etanol frió (-20 °C) . Los sólidos resultantes se suspenden en 5 mi de heptano, seguido por filtración y se lavan con heptano para dar 0.3 g de un sólido blanco. El material (0.02 g) fue cristalizado adicionalmente a partir de 20/1 Et0H/H2O con la evaporación lenta del solvente y calentamiento/enfriamiento ligero para que crezcan los cristales de calidad de rayos X más grandes que contienen una relación de 4 moléculas del compuesto I, 4 moléculas de L-prolina y 2 moléculas de agua por celda unitaria, del semihidrato del complejo 1:1 con L-prolina (estructura Ij, forma H.5-2) . Ejemplo 15 Preparación del complejo cristalino 1:1 con L-fenilalanina - estructura Ik, forma 2 Canpleo Cristalino B La L-fenilalanina (424 mg, 2.56 mmol) se disuelve en 6 mi de agua a 80 °C. La solución resultante se filtra y se agrega a una solución en etanol (6.5 mi) que contiene un gramo del compuesto I (2.36 mmol) . La solución resultante se calienta a 80 °C y se deja enfriar lentamente a temperatura ambiente (la formación del cristal se observó primero a 55 °C) . La solución se almacena a 4 °C. La solución se filtra y los cristales se lavan con 20 % de agua/etanol para dar un complejo de L-Phe: conpuesto I. Este material se recristaliza . adicionalmente a partir de 10 mi de 50 % de agua/etanol como anteriormente para dar 910 mi de un sólido blanco identificado como un complejo 1:1.3 del compuesto I con L-Phe (64 %) estructura Ik, forma 2, como se determinó por la integración de lH RMN. Ejemplo 16 Preparación del compuesto If por medio de las reacciones de litiación y copulación continuas n-BuLi en Hexanos/ THF, Tol 20 a -30"C Un esquema de reacción semejante a aquel mostrado en el esquema de reacción IVA y la figura 22, fue utilizado . Un enfriador a -30 °C para el reactor de litiación 5 (mezclador estático encamisado 5) fue puesto en condiciones listas para su uso. Un enfriador a -30 °C para el reactor de copulación 22 (mezclador estático encamisado 22) y un intercambiador de calor de pre-enfriamiento (no mostrado en la figura 22) para la alimentación del compuesto D/tolueno fue puesto en condiciones listas para su uso. Litiación continua Las dos alimentaciones de E/THF/tolueno (2.74 ml/min) y Q, especialmente, n-BuLi en hexano (0.41 ml/min) , se mezclan y se combinan a través de un mezclador estático encamisado 5 (-30 °C) . Antes del bombeo de la alimentación de D/tolueno, el tolueno (2.96 ml/min) se envía hacia el sistema como un flujo de repuesto para mantener el flujo total constante en 6.1 ml/min. Las muestras en la salida del mezclador estático de litiación 5 para el análisis de HPLC fueron colectadas. Las muestras fueron tomadas antes (a) del inicio de la reacción de copulación, y (b) después de la colección de la mezcla de reacción en el reactor de MSA-MeOH.

Reacción de copulación continua La alimentación de D/tolueno (2.96 ml/min) fue pre-enfriada por medio de un intercambiador de calor antes del mezclado con la corriente de litiación. Las dos corrientes especialmente G y D fueron mezcladas y combinadas por medio de un mezclador estático encamisado 22 (entre -24 °C y -30 °C) . La corriente de la reacción apareció amarillenta en su color. Las muestras fueron colectadas a la salida del mezclador 22 para el análisis por HPLC. Se toman las muestras antes y después de la colección en el reactor de MSA-MeOH 25. Glicosidación del metilo La corriente de la reacción de copulación 24 se alimenta a un reactor 25 de 500 mi que contiene MSA y metanol o HCl/MeOH a < -10 °C con agitación. Después que la colección fue terminada, la mezcla de reacción se mantiene a < -10 °C con agitación durante otra hora . La mezcla de reacción se calienta hasta 35 °C. La reacción se considera completa (aproximadamente 6 horas) hasta que el análisis de HPLC indicó que el hemicetal des-sililado H' RAP < 0.3 %. La reacción se enfria a temperatura ambiente (20 °C) y la mezcla de reacción se mantiene en reposo durante 16 horas para formar el compuesto B.

Formación de los cristales de If B se cristalizó con 2-butin-l , 4-diol tolueno/EtOAc para dar los cristales de If. Ejemplo 17 Preparación del compuesto intermedio A El compuesto sólido If (50.0 g) , el DMAP sólido (1.2 g) , el acetonitrilo líquido (450 mi) , y el anhídrido acético líquido (63 mi) se cargan a un reactor de un recipiente de 50 mi. El lote (77 SC) se calienta y se deja en reposo hasta que se complementa la reacción. El lote se enfría (5 SC) . Se cargan el trietilsilano (72 mi) , y el complejo de trifluoruro de boro-ácido acético (63 mi) al reactor . Después de que se finaliza la reacción, se agrega acetona (36 mi) . El lote (21 fiC) se calienta y se mantiene en reposo hasta que se consume el trietilsilano. Se agrega el NH4OAc acuoso (33 % en peso, 450 mi) y el lote se mezcla, se deja que se sedimente hasta que se forman las fases superior e inferior.

El volumen del lote del producto en la fase superior rica se reduce por el retiro por destilación del acetonitrilo con agitación mínima. Se carga etanol SDA3A (1 1) a temperatura elevada (> 60 °C) . El producto se cristalizó por enfriamiento o enfriamiento con siembra (5 % en peso basado en el compuesto If molido en húmedo, molido con un chorro de nitrógeno, o de un lote previo) . El producto fue aislado típicamente con un rendimiento > 75 %. El producto se recristaliza ya sea como una torta seca o húmeda a partir del etanol (SDA3A) . Caracterización de la estructura cristalina Las estructuras cristalinas eguivalentes a las estructuras cristalinas descritas posteriormente y reivindicadas aquí, pueden demostrar características analíticas semejantes, todavía no idénticas, dentro de un inte.rvalo razonable de error, dependiendo de las condiciones de prueba, pureza, equipo y otras variables comunes conocidas por aquellos expertos en el arte. En consecuencia, será evidente para aquellos expertos en el arte que se pueden hacer varias modificaciones y variaciones en la presente invención sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Otras modalidades de la invención serán evidentes para aquellos expertos en el arte a partir de la consideración de la especificación y la práctica de la invención descrita aqui. Los solicitantes proponen que la especificación y los ejemplos sean considerados como ejemplares, pero no como una limitación en su alcance. Difracción del polvo de rayos X Una persona con- experiencia ordinaria en el arte apreciará que una configuración de difracción del polvo de rayos X puede ser obtenida con un error de medición que es dependiente de las condiciones de la medición empleadas. En particular, ya se sabe generalmente que las intensidades en una configuración de difracción del polvo de rayos X pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición empleadas. Se debe entender adicionalmente que las intensidades relativas también pueden variar dependiendo de las condiciones experimentales y, en consecuencia, el orden exacto de la intensidad no debe ser tomado en cuenta. Adicionalmente, un error de medición del ángulo de difracción para una configuración de difracción del polvo de rayos X, convencional, es típicamente de manera aproximada del 5 % o menor, y tal grado del error de medición debe ser tomado en cuenta como perteneciente a los ¦ ángulos de difracción mencionados anteriormente. En consecuencia, se va a entender que las estructuras cristalinas de la presente invención no van a estar limitadas a las estructuras cristalinas que proporcionan las configuraciones de difracción del polvo de rayos X completamente idénticas a las configuraciones de difracción del polvo de rayos X mostradas en las figuras que se anexan descritas aquí. Cualesquiera estructuras cristalinas que proporcionen las configuraciones de difracción del polvo de rayos X, substancialmente idénticas a aquellas descritas en las figuras que se anexan, están consideradas dentro del alcance de la presente invención. La capacidad para averiguar las identidades substanciales de las co-conf iguraciones de difracción del polvo de rayos X está dentro del punto de conocimiento de una persona con experiencia ordinaria en el arte. Estructuras de (S) -PG (forma SC-3) la, (R) -PG Ib, solvato de 1 , 4-butin-diol If y solvato de dimetanol Ig, semihidrato del complejo de L-prolina 1:1 Ij (H.5-2) , complejo de L-prolina 1:2 Ih y complejo de L-prolina 1:1 Ii Aproximadamente 200 mg se empacan en un contenedor de la muestra para la difracción del polvo de rayos X (PXRD) Philips. La muestra se transfiere a una unidad de MPD de Philips (45 kV, 40 mA, Cu Kai) . Los datos fueron colectados a temperatura ambiente en el intervalo de 2-theta de 2 a 32 (modo de exploración continuo, velocidad de exploración de 0.03 grados/segundo, ranuras de auto-divergencia y de anti-dispersión, ranura de recepción: 0.2 mm, centrifugador de la muestra: encendido). Las configuraciones de difracción del polvo de rayos X para las estructuras de (S)-PG (la), (R)-PG (Ib) son ilustradas en las figuras 1 y 2 respectivamente. Las configuraciones de difracción del polvo de rayos X para el solvato de 1, 4-butin-diol If y el solvato de dimetanol Ig son ilustrados en las figuras 9 y 10. Las configuraciones de difracción del polvo de rayos X para las estructuras del complejo de L-prolina 1:2 Ih, del complejo de L-prolina 1:1 Ii, y del complejo del semihidrato de L-prolina 1:1 Ij , son ilustradas en las figuras 13, 14 y 15, respectivamente. Las posiciones de los picos de difracción seleccionados (grados 2T + 0.2) para las estructuras de (S)-PG (la), (R)-PG (Ib) semihidrato del complejo de L-prolina 1:1 íj (H.5-2) el complejo de L-prolina 1:2 Ih y del complejo de L-prolina 1:1 Ii son mostrados en la tabla 1 posterior. Las posiciones de los picos de difracción característicos (grados 2T + 0.1) a TA, están basadas en la configuración de alta calidad colectada con un di fractómetro (CuKa) con una capilaridad por centrifugación con 2T calibrado con una metodología del National Institute of Standars and Technology, y otro estándar adecuado conocido por aquellos expertos en el arte. Sin embargo, las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamaño y la morfología del cristal.

Tabla 1 Picos de PXRD seleccionados (2T + 0.2°) Resonancia magnética nuclear de estado sólido Las estructuras de (S)-PG (la), (R)-PG (Ib), el solvato de 1, 4-butin-diol If y el solvato de dimetanol Ig estuvieron caracterizadas por las técnicas de RMN de estado sólido . Todas las mediciones de C-13 RMN de estado sólido se hicieron con un espectrómetro de Brucker DSX-400, de 400 MHz. Los espectros de resolución elevada fueron obtenidos utilizando el desacoplamiento del protón de alta energía y la secuencia de impulsos de TPPM y la polarización cruzada de amplitud inclinada (RAMP-CP) con una centrifugación al ángulo mágico (MAS) a aproximadamente 12 kHz (A.E. Bennet et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951; G. Metz, X. Wu y S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227). Aproximadamente 70 mg de la muestra, empacados en un rotor de zirconia con el diseño de una lata, se utilizaron para cada experimento. Los cambios químicos ( d ) fueron referidos al adamantano externo con una resonancia de alta frecuencia que es fijada en 38.56 ppm ( .L. Earl y D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54) . Los espectros de 13C RMN CPMAS resultantes para las estructuras de (S)-PG y (R)-PG son mostradas en las figuras 3 y 4 respectivamente. Los picos de resonancia principales para el espectro de carbono de estado sólido de (S)-PG y (R)-PG son listados en las tablas IA y la tabla 2 y para el solvato de 1, 4-butin-diol If y el solvato de dimetanol Ig son listados posteriormente en las tablas 2A y 2B, respectivamente. Las estructuras cristalinas que demuestran posiciones de los picos de 13C RMN substancialmente semejantes, en donde "substancialmente semejante" significa 10 a 15 % de un valor adimensional, se considera que caen dentro del alcance de la invención (es decir, equivalentes a las estructuras ilustradas posteriormente) . Tabla 1A Posiciones del pico de RMN del protón para el solvato del (S) -propilenglicol la 4i RMN (400 MHZ, d6-DMSO) d 1.00 (d, 3H, J = 6.25 Hz, PG-CH3) , 1.29 (t, 3H, J = 6.98 Hz, -CH2CH3) , 3.0-3.30 (m, 4H, H2, H3, H4, H-5) , 3.43 (ra, 1H, H-6a), 3.53 (m, 1H) , 3.69 (dd a, H, J = 4.4 Hz, H-6b) , 3.9-4.1 (m, 5H, H-l, -CH2, -CH2), 4.38 (d, 1H, J = 4.5 Hz, OH) , 4.44 (dt, 2H, J = 2.2 Hz, J = 5.7 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 5.7 Hz, -OH) , 4.94 y 4.95 (2d, 2H, 2-OH), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H) , 7.09 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H) , 7.22 (dd, 1H, J = 1.97 Hz, 8.25 Hz, Ar-H) , 7.31 (d a, 1H, 1.9 Hz, Ar-H), 7.36 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H) . Tabla 2 Posiciones de los picos de SS MR/d (en ppm) con relación al TMS (tetrame il silano) Estos datos son estrictamente válidos para un espectrof otómetro de 400 MHz. Tabla 2A Posiciones de los picos de RMN del protón para el solvato de 1,4-butin-diol If XH RMN (400 MHZ, CDC13) d 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz, -CH3) , 2.90 (s, 2H, -CH2), 3.39 (s, 9H, -OCH3) , 3.4-3.65 (m, 3H) , 3.81 (m a, 2H), 3.91 (c, 2H, J = 7.1 Hz, -CH2) , 3.97 (m, 1H) , 6.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar-H) , 7.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H) , 7.25 (s, 2H, Ar-H), 7.34 (s, 1H, Ar-H) ; 13C RMN (CDC13) d 14.78, 38.43, 49.14, 50.57, 61.84, 63.34, 69.98, 72.53, 74.63, 100.95, 114.36, (2), 126.64, 129.19, 129.59, 129.71, 131.38, 134.30, 136.61, 138.50, 157.27. M.P. 103.08 °C. Tabla 2B Posiciones de los picos de RMN del protón para el solvato de dimetanol Ig XH RMN (400 MHZ, DMSO-D6) d 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz, -CH3) , 2.38-2.54 (m, 1H) , 2.5 (s, 2H, -CH2) , 3.2 (m, 1H) , 3.35 (m, 3H, -OCH3) , 3.16-3.39 (m, 1H, H-6) , 3.41-3.42 (m, 1H, H-6) , 3.9 (c, 2H, J = 7.2 Hz, CH2) , 4.05 (d, .4H, -CH2) , 4.52 (t, 1H) , 4.75 (m, 2H) , 4.95 (d, 2H) , 5.23 (t, 2H) , 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.07 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.4 (s, 2H, AR-H), 7.50 (s, 1H, Ar-H); 13C (CDC13) d 14.69, 48.28, 49.02, 60.81, 62.84, 70.05, 74.02, 76.81, 83.97, 100.64, 114.23, 127.40, 128.2, 129.44, 131.2, 131.4, 132.45, 137.38, 138.57, 156.84, Análisis elemental calculado para C26H33C109: Calculado: C 59.48, H6.34, Cl 6.75; Encontrado: C 59.35, H5.97, Cl 6.19. Análisis termogravimétrico Los experimentos de análisis termogravimétrico (TGA) fueron efectuados en un aparato de TA Instruments™ modelo Q500. La muestra (aproximadamente 10-30 mg) se coloca en una bandeja de platino tarada previamente. El peso de la muestra se mide exactamente y se registra hasta un milésimo de un miligramo por el instrumento. El horno se purga con gas nitrógeno a 100 ml/min. Los datos fueron colectados entre la temperatura ambiente y 300 SC a una tasa de calentamiento de 10 2C/min. Las curvas de TGA para las estructuras de (S)-PG la y de (R)-PG Ib son mostradas en las figuras 5 y 6 respectivamente. La pérdida del peso corresponde a un mol de agua y un mol de propilenglicol por mol de la estructura analizada . Las curvas de TGA para las estructuras del complejo de L-prolina 1:2 Ih, el complejo de L-prolina 1:1 Ii y el complejo del semihidrato de L-prolina 1:1 Ij son mostradas en las figuras 16, 17 y 18, respectivamente. La pérdida de peso corresponde a un mol de agua y a un mol de L-prolina por mol de la estructura analizada. Calorimetría diferencial de barrido El comportamiento térmico de estado sólido de las estructuras de (S)-PG la y (R)-PG Ib, el solvato de 1,4-butin-diol If, el solvato de dimetanol Ig, la L-prolina 1:2 Ih, la L-prolina 1:1 Ii y el semihidrato de L-prolina 1:1 Ij fue investigado por calorimetría de exploración diferencial (DSC). Las curvas de DSC para las estructuras de (S)-PG la y (R)-PG Ib, son mostradas en las figuras 7 y 8, respectivamente. Las curvas de DSC para las estructuras del solvato de 1, 4-butin-diol If, y del solvato de dimetanol Ig son mostradas en las figuras 11 y 12, respectivamente. Las curvas de DSC para las estructuras del complejo de L-prolina 1:2 Ih, el complejo de L-prolina 1:1 Ii y del semihidrato de L-prolina 1:1 Ij son mostradas en las figuras 19, 20 y 21, respectivamente . Los experimentos de calorimetría por exploración diferencial (DSC) fueron efectuados en un aparato de TA Instruments™ modelo Q1000. La muestra (de aproximadamente 2-6 mg) fue pesada en una bandeja de aluminio y su peso se registra exactamente hasta una centésima de un miligramo, y se transfiere al DSC. El instrumento se purga con gas nitrógeno a 50 ml/min. Los datos fueron colectados entre la temperatura ambiente y 300 ° C a una tasa de calentamiento de 10 ° C/min. Se hizo una gráfica con los picos endotérmicos apuntando hacia abajo. Sin embargo, una persona con experiencia en el arte observará que en la medición de DSC existe un cierto grado de variabilidad en las temperaturas de inicio y del pico, medidas, reales, dependiendo de la tasa de calentamiento, la forma del cristal y la pureza, y otros parámetros de medición. Análisis de rayos X de un solo cris-bal Un solo cristal para la estructura de (S)-PG la,- y ' BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parksway Madison, WI 5371 1 EUA para las estructuras del solvato de 1, 4-butin-diol If, el solvato de dimetanol Ig, la L-prolina 1:2 Ih, la L-prolina 1:1 Ii y el semihidrato de L-prolina 1:1 Ij, fue obtenido e investigado por difracción de rayos X. Los datos fueron colectados sobre un difractómetro serie CAD4 de Brucker-Nonius1. Los parámetros de la celda unitaria fueron obtenidos por medio del análisis de mínimos cuadrados de los ajustes del difractómetro experimental de 25 reflexiones de ángulo elevado. Las intensidades fueron medidas utilizando la radiación de CuKa (? = 1.5418 A) a una temperatura constante con la técnica de exploración variable T-2T y se corrigieron solamente para los factores de polarización de Lorenz. Los conteos del fondo fueron colectados en los extremos de la exploración para la mitad del tiempo de la exploración. Alternativamente, los datos de un solo cristal fueron colectados sobre un sistema de Brucker-Nonius Kappa CCD 2000 utilizando la radiación de CuKa (? = 1.5418 A). La indización y procesamiento de los datos de la intensidad medida fueron llevados a cabo con el paquete de software HLK20002 en el sitio de programas Collect3. 2 Otwinoswky, z. & Minor. W. ( 1997) un Macromolecular Crystallography, eds. Cárter, W.C. Jt & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp. 307-326 Collect Data collection and procesing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998 4 Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and a.M. Glazerr, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105 5SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia N Y 1 1716 Scattering factors, incluiding /' y /'in the ESP software were taken from the" International Tables for Crystallography", ynoch Press, Birmingham, England, 1974; Vol. IV, Tablas 2.2A y 2.3.1 .

CXaando está indicado, los cristales fueron enfriados en una corriente fría de un sistema criogénico oxford4 durante la colección de los datos. Las estructuras fueron resueltas por métodos directos y refinados con base en las reflexiones observadas utilizando ya sea el paquete del software SDP5 con modificaciones locales menores o el paquete cristalográfico, MAXUS6. Los parámetros atómicos derivados (coordenadas y factores de temperatura) fueron refinados por medio de una matriz completa de mínimos cuadrados. La función minimizada en los refinamientos fue ?w( F Fe )2. R es definido como ?| 0| mientras que í½ = [?w( |F0|-|F ) 2/?wlF0I2]12 en donde w es una función de ponderación apropiada basada en los errores en las intensidades observadas. Los mapas de las diferencias fueron examinados en todas las etapas del refinamiento. Los hidrógenos fueron introducidos en las posiciones individualizadas con los factores de la temperatura isotrópica, pero no hubo variaciones en los parámetros del hidrógeno. Los parámetros de la celda unitaria para la estructura de (S)-PG la, forma SC-3 son listados posteriormente en la tabla 3. Cuando se utiliza aquí, el parámetro de la celda unitaria "moléculas/por celda" se refiere al número de moléculas del compuesto en la celda unitaria. Tabla 3 Da-tos de la celda unitaria para (S) -PG (la) T = temperatura (°C) para los datos cristalográficos Z' = número de las moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V(celda unitaria )/ (moléculas del fármaco Z por celda). R = índice residual (I>2 sigma(I)) Dcaic = densidad calculada del cristal SG = grupo espacial. La tabla 4 posterior describe los parámetros de posición para la estructura de (S)-PG la a 25 °C. Tabla 4 Parámetros de la posición (S) -PG a T = 25 °C. maXus solulion and refinement software suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Bdwards, M. Tremayne, N. Stewart, . Shankland. maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data.

Atomo X Y Z 089 0.3708 0.0977 -0.0854 088 0.1294 0.2019 -0.0742 C88 0.1652 -0.0245 -0.0920 C89 0.2791 0.0335 -0.1051 C87 0.0645 -0.1005 -0.1 124 099 0.2722 0.4482 -0.0319 H21 0.6171 0.2877 -0.0753 H121 0.8544 0.3092 -0.1123 H51 0.7993 0.8404 -0.0347 H81 0.5805 0.9176 -0.1225 H 1 0.9563 0.6296 -0.0070 H62 1.0096 0.6774 -0.0422 H31 0.5776 0.7529 -0.0321 Hl l 0.6920 0.8863 -0.0793 H41 0.7271 0.2607 -0.0265 H191 0.4656 0.8069 -0.2353 HU I 0.8552 0.2316 -0.1658 H131 0.5284 1.0619 -0.1717 H132 0.6093 0.9308 -0.2010 H151 0.4086 0.5437 -0.1488 H161 0.2335 0.2640 -0.1632 H201 0.1483 -0.1065 -0.1854 H202 0.0535 0.181 1 -0.1804 H181 0.2987 0.5193 -0.2503 H21 1 -0.0606 -0.2245 -0.2014 H212 -0.0562 0.0572 -0.2256 H213 0.0387 -0.2305 -0.2306 H2 0.4362 0.4237 -0.0836 H3 0.4297 0.4310 -0.0299 H4 0.7387 0.3750 0.0172 H6 0.9827 0.1877 -0.0122 H881 0.1809 -0.2154 -0.0792 H891 0.2662 0.2151 -0.1200 H892 0.3059 -0.1396 -0.1196 H871 0.0875 -0.2595 -0.1270 H872 -0.0137 -0.1453 -0.1008 H873 0.0462 0.0938 -0.1255 H89 0.4203 -0.0719 -0.0817 H88 0.0653 0.1382 -0.0608 H991 0.2473 0.6301 -0.0234 H992 0.2108 0.3906 -0.0463 Los parámetros de la celda unitaria para el dihidrato de mono-etanol (estructura del etanol o EtOH) forma SA-1, fórmula Ic son listados posteriormente en la Tabla 5.

Tabla 5 Datos de la Celda Unitaria para el Etanol SA-l (Ic) T = temp. (°C) para los datos cristalográficos Z' = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V (celda unitaria) / (moléculas del fármaco Z por celda) R = índice residual (I>3 sigma(I)) Dcaic = densidad calculada del cristal SG = grupo espacial. La tabla 6 posterior describe los parámetros de la posición para la forma SA-l (mono-etanol-dihidrato) , Ic a -50 °C. Tabla 6 Coordenadas Atómicas Fracciónales para la Forma SA-l a T=-50°C Atomo X Y Z CL 0.7673 0.0854 -0.4142 02 0.8652 0.6413 -0.1468 05 0.8652 0.6413 -0.1468 06 1.0613 0.9910 -0.0876 C2 0.6634 0.5087 -0.1420 03 0.5964 0.4528 -0.0442 Cl 0.7531 0.6504 -0.1782 017 0.1965 -0.21 10 -0.3797 04 0.7928 0.7549 0.0061 C7 0.7605 0.5175 -0.2375 C3 0.6679 0.6209 -0.0790 C14 0.4816 0.3213 -0.3866 CIO 0.7629 0.2551 -0.3461 C13 0.5827 0.5268 -0.3868 C8 0.6801 0.5902 -0.2843 C9 0.6770 0.4593 -0.3397 C6 0.9968 0.7646 -0.0652 C12 0.8423 0.3089 -0.2459 C4 0.7906 0.6184 -0.0498 C5 0.8704 0.7698 -0.0896 C15 0.4335 0.2531 -0.3337 Atomo X Y Z Cl l 0.8449 0.1815 -0.3008 C17 0.2911 -0.0396 -0.3851 C20 0.141 -0.3384 -0.4319 C19 0.4321 0.2052 -0.4377 C18 0.3377 0.0255 -0.4384 C16 0.3405 0.0751 -0.3330 C21 0.0431 -0.5128 -0.4132 098 0.3643 0.6071 -0.0516 088 0.2324 -0.2097 -0.1501 C89 0.1155 -0.3014 -0.2376 C88 0.2065 -0.4150 -0.1969 099 0.4409 0.0604 -0.1784 H21 0.6816 0.2833 -0.1387 Hl l 0.7283 0.8620 -01.864 H31 0.6356 0.8307 -0.0805 H131 0.6184 0.5131 -0.4303 H132 0.5505 0.7308 -0.3806 H81 0.6182 0.7524 -0.2770 H61 1.0365 0.5668 -0.0787 H62 1.0037 0.7711 -0.0175 H121 0.9040 0.2455 -0.2092 H 1 0.8196 0.4009 -0.0436 H51 0.8385 0.9826 -0.0936 H151 0.4692 0.3444 -0.2915 HU I 0.91 1 1 0.0214 -0.3081 H201 0.1 146 -0.1875 -0.4650 H202 0.2075 -0.4764 -0.4514 HI 91 0.4703 0.2491 -0.4794 H181 0.3000 -0.0606 -0.4802 H161 0.3071 0.0128 -0.2910 H3 0.5153 0.5297 -0.0473 H2 0.5091 0.3623 -0.1752 H211 -0.0028 -0.6153 -0.4507.

H212 0.0724 -0.6675 -0.3807 H213 -0.0204 -0.3772 -0.3928 H6 1.1241 0.9168 -0.11 18 H4 0.8466 0.6527 0.0359 H981 0.3836 0.7445 -0.0185 H982 0.3063 0.4696 -0.0382 H891 0.0626 -0.4601 -0.2593 H892 0.0592 -0.1642 -0.2133 H893 0.1534 -0.1727 -0.2709 H881 0.2834 -0.4603 -0.2200 H882 0.1765 -0.6100 -0.1783 H88 0.2806 -0.2965 -0.1 158 Atomo X Y Z H991 0.3630 -0.0141 -0.1685 H992 0.4889 -0.1137 -0.1762 Los parámetros de celda unitaria para la forma SB-1 del etilenglicol, fórmula Id son listados posteriormente en la Tabla 7. Tabla 7 Datos de la Celda Unitaria para EG-SB-1 (Id) T = temp. (°C) para los datos cristalográficos Z ' = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V (celda unitaria) / (moléculas del fármaco Z por celda) R = índice residual (I>3 sigma(I)) Dcaic = densidad calculada del cristal SG = grupo espacial. La tabla 8 posterior describe los parámetros de la posición para la forma SB-1 (etilenglicol), Id a -50 °C. Tabla 8 Coordenadas Atómicas Fracciónales para la Forma SB-1 a T=-50°C Atomo X Y Z CL 0.7590 0.0820 -0.4198 05 0.8631 0.5990 -0.1537 017 0.1901 -0.1911 -0.3791 C13 0.5791 0.5319 -03885 03 0.5941 0.4849 -0.0439 CU 0.8381 0.1410 -0.3059 04 0.7851 0.8250 -0.0026 CIO 0.7531 0.2610 -0.3514 02 0.5470 0.4971 -0.1739 C18 0.3341 0.0390 -0.4399 C14 0.4851 0.3559 -0.3849 Cl 0.7451 0.6551 -0.1789 C12 0.8281 0.2849 -0.2539 Atomo X Y Z C5 0.871 1 0.7820 -0.0959 C19 0.431 1 0.2230 -0.4349 C17 0.2810 -0.0380 -0.3919 C4 0.7791 0.6341 -0.0569 C7 0.7530 0.4769 -0.2399 C8 0.6751 0.5781 -0.2889 C9 0.6671 0.4150 -0.3429 C2 0.6601 0.4859 -0.1429 C15 0.4250 0.2791 -0.3379 C20 0.1391 -0.3181 -0.4309 C21 0.0331 -0.4761 -0.4109 C3 0.6660 0.6460 -0.0839 C16 0.3341 0.1049 -0.3399 06 1.0280 0.4331 -0.0685 098 0.3689 0.6530 -0.0551 099 0.4310 0.0080 -0.1639 C6 0.9880 0.6960 -0.0759 088 0.1661 -0.7610 -0.1669 089 0.0461 -0.2291 -0.2249 C88 0.1970 -0.5606 -0.1946 C89 0.1423 -0.4698 -0.2450 H89 -0.0093 -0.1368 -0.2011 H88 0.0999 -0.9161 -0.1930 H2 0.5081 0.3212 -0.1695 H3 0.5158 0.5512 -0.0479 H6 1.0592 0.3693 -0.1043 H981 0.3142 0.5218 -0.0410 H982 0.3908 0.7860 -0.0248 H991 0.4708 -0.1672 -0.1673 H992 0.3887 0.0065 -0.1290 H41 0.8040 0.4214 -0.0458 H31 0.6366 0.8606 -0.0878 H51 0.8478 0.9977 -0.1052 H21 0.6886 0.2707 -0.1389 Hl l 0.7300 0.8758 -0.1869 H61 1.0435 0.7903 -0.1069 H62 1.0031 0.7943 -0.0335 H81 0.6253 0.7679 -0.2848 HU I 0.8971 -0.0296 -0.3127 H121 0.8920 0.2316 -0.2193 H151 0.4529 0.3653 -0.2956 H161 0.2954 0.0652 -0.2987 H181 0.3033 -0.0383 -0.4826 H191 0.4696 0.2685 -0.4759 H201 0.1 135 -0.1601 -0.4631 Atonto X Y Z H202 0.1990 -0.4618 -0.4495 H21 1 -0.0104 -0.5787 -0.4482 H212 0.0603 -0.6313 -0.3784 H213 -0.0253 -0.3295 -0.3920 H891 0.0986 -0.6418 -0.2678 H892 0.2033 -0.3761 -0.2733 H881 0.2163 -0.3858 -0.1655 H882 0.2762 -0.6665 -0.2039 H131 0.61 19 0.5248 -0.4319 H132 0.5566 0.7453 -0.3781 Los parámetros de celda unitaria para la forma SB-2 del etilenglicol, fórmula le son listados posteriormente en la Tabla 9. Tabla 9 Datos de la Celda Unitaria para EG-SB-2 (le) T = temp. (°C) para los datos cristalográficos Z' = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V (celda unitaria) / (moléculas del fármaco Z por celda) R = índice residual (I>3 sigma(I)) Dcaic = densidad calculada del cristal SG = grupo espacial. La tabla 10 posterior describe los parámetros de la posición para la forma SB-2 (etilenglicol) Id a -50 °C. Tabla 10 Coordenadas Atómicas Fracciónales para la Forma SB-2 a T=-50°C Atomo X Y Z CL 0.7374 0.5149 -0.21 1 1 01 0.8133 0.9822 -0.0746 02 0.5013 0.9285 -0.0845 04 0.7289 1.0601 0.0035 03 0.5256 0.8247 -0.0225 Atomo X Y Z C13 0.5550 0.9627 -0.1935 06 0.9728 0.7735 -0.0353 C4 0.7265 0.9455 -0.0262 C3 0.6074 0.9836 -0.0396 C8 0.6428 0.9915 -0.1422 C5 0.8145 1.0938 -0.0449 C2 0.6104 0.8706 -0.0710 Cl 0.7042 1.0158 -0.0896 017 0.1616 0.2406 -0.1894 CIO 0.7254 0.6663 -0.1761 C14 0.4505 0.7632 0.1926 C12 0.7921 0.6786 -0.1254 C7 0.7155 0.8961 -0.1 199 C17 0.2595 0.4115 -0.1926 C9 0.6431 0.8746 -0.1706 CU 0.7977 0.5663 -0.1538 C18 0.3043 0.4904 -0.2191 C6 0.9384 1.0646 -0.0348 C21 0.0106 -0.0544 -0.2044 C15 0.4002 0.6700 -0.1674 C16 0.3062 0.5028 -0.1664 C19 0.4048 0.6705 -0.2196 C20 0.1094 0.121 1 -0.2133 089 0.1914 0.1344 -0.0851 088 0.0643 -0.3997 -0.0870 C88 0.0717 -0.2076 -0.1097 C89 0.1793 -0.0404 -0.1 104 098 0.2861 -0.0622 -0.0315 099 0.3991 0.4406 -0.0899 H131 0.5987 0.9339 -0.2163 H132 0.5342 1.1796 -0.1916 H41 0.7470 0.7230 -0.0250 H31 0.5865 1.2077 -0.0378 H81 0.5800 1.1634 -0.1366 H51 0.7979 1.3174 -0.0455 H21 0.6251 0.6488 -0.0697 Hl l 0.6844 1.2377 -0.0920 H121 0.8481 0.5958 -0.1080 HU I 0.8591 0.3889 -0.1576 H181 0.2593 0.4179 -0.2399 H151 0.4420 0.7303 -0.1453 H161 0.2700 0.4433 -0.1446 H191 0.4500 0.7270 -0.2410 H61 0.9486 1.1532 -0.0124 H62 0.9940 1.1868 -0.0502 Atono X Y Z H201 0.0802 0.2769 -0.2296 H202 0.1742 -0.0142 -0.2253 H21 1 -0.0281 -0.1580 -0.2236 H212 0.0418 -0.2183 -0.1889 H213 -0.0522 0.0728 -0.1931 H2 0.4568 0.7450 -0.0867 H3 0.4455 0.9047 -00257 H6 0.9900 0.7115 -0.0140 H4 0.7487 0.9051 0.0180 H891 0.1791 0.0911 -0.1307 H892 0.2524 -0.1815 -0.1307 H881 0.0688 -0.3227 -0.1317 H882 -0.0006 -0.0646 -0.1095 H89 0.1389 0.3052 -0.0871 H88 0.0278 -0.3039 -0.0685 H981 0.2546 -0.0138 -0.0523 H991 0.3186 0.3564 -0.0924 H992 0.4542 0.2696 -0.0893 Los parámetros de celda unitaria para el solvato de 1 , 4 -butin-diol If son listados posteriormente en la Tabla 11. Tabla 11 Datos de la Celda Unitaria para 1 , 4-butin-diol If T = temp. (°C) para los datos cristalográficos Z' = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V (celda unitaria) / (moléculas del fármaco Z por celda) R = índice residual (I>2 sigma(I)) Dcaic = densidad calculada del cristal SG = grupo espacial. La tabla 12 posterior describe los parámetros de la posición para el solvato de 1 , 4-butin-diol If a 25 °C.

Tabla 12 Tabla de las Coordenadas Atómicas Fracciónales para el Solvato de 1 , 4-butin-diol If a T= 25°C Atomo X Y Z CL1 0.4766 0.0404 0.0954 01 0.4009 0.0489 0.4240 02 0.2487 0.0360 0.2866 03 0.3361 0.3116 0.3700 04 0.2980 -0.0335 0.5564 Cl 0.4341 -0.0386 0.2933 C2 0.2694 -0.0045 0.4212 C3 0.3808 0.0618 0.4929 05 0.2184 -0.1421 0.4159 06 0.1438 0.7685 0.0893 C4 0.3553 0.1 186 0.3597 C5 0.4405 0.0690 0.1713 C6 0.4608 -0.0547 0.2314 C7 0.2958 -0.0113 0.3508 C8 0.3662 0.2182 0.2312 C9 0.3737 0.3483 0.1029 07 0.4545 -0.2052 0.5425 CIO 0.3205 -0.0595 0.4899 CU 0.1993 0.4901 0.0635 C12 0.3137 0.4646 0.1010 C13 0.3863 0.0987 0.2935 C14 0.3927 0.2100 0.1692 C15 0.4368 -0.0055 0.5534 C16 0.2546 0.3872 0.0663 C17 0.201 1 0.6771 0.0960 C18 0.3867 0.4541 0.3863 C19 0.3147 0.6507 0.1327 C20 0.2589 0.7579 0.1310 C21 0.0758 1.0412 0.0907 C22 0.1428 0.9704 0.1 110 08 0.1617 0.3320 0.3009 C23 0.0884 0.7849 0.2826 C24 0.1613 0.4969 0.2531 C25 0.1208 0.6569 0.2679 C26 0.0508 0.9415 0.3041 09?* 0.0699 1.0883 0.3388 010* 0.0921 0.9885 0.3889 Hl 0.4482 -0.1199 0.3347 H2 0.2539 0.1293 0.4275 H3 0.3717 0.2007 0.5020 H4 0.4923 -0.1485 0.2306 Atomo X Y Z H5 0.3090 -0.1481 0.3449 H6 0.3335 0.3078 0.2311 H7 0.4083 0.4406 0.1034 H8 03681 0.2711 0.0573 H9 0.3310 -0.1996 0.4860 H10 0.1605 0.4349 0.0399 Hl l 0.4728 0.0808 0.5536 H12 0.4259 0.0056 0.6018 H13 0.2525 0.2624 0.0444 H14 0.4194 0.4073 0.4272 H15 0.3705 0.5779 0.3998 H16 0.4041 0.4724 0.3430 H17 0.3536 0.7062 0.1557 H18 0.2607 0.8821 0.1533 H19 0.0586 1.0179 0.0384 H20 0.0746 1.1804 0.1009 H21 0.0510 0.9710 0.1 197 H22 0.1691 1.0491 0.0855 H23 0.1594 0.9831 0.1645 H24 0.2242 0.1281 0.2970 H25 0.1826 -0.0801 0.4013 H26 0.2934 0.0916 0.5641 H27 0.4478 -0.2782 0.5791 H28 0.1742 0.3703 0.3468 H30 0.0208 0.9935 0.2512 H31 0.0199 0.8683 0.3354 H32 0.2091 0.5518 0.2594 H33 0.1436 0.4493 0.1953 * El factor de ocupación atómica es de 0.5 debido al desorden del solvente de 1, 4-butin-diol en la estructura cristalina . La Tabla 13 describe los parámetros de la celda unitaria para el solvato de dimetanol Ig. Tabla 13 Datos de la Celda Unitaria para el solvato de dimetanol Ig 1 Forma T a(A) b(A) c(A) <x° ?· SG v„ D„ÜC 1 1 M2- KIR) -50 20.948(3) 6.794(2) 18.333(2) - 102.91(2) - 1 C2 636 .038 1.314 1 T = temp. (°C) para los datos cristalográficos Z' = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V (celda unitaria) / (moléculas del fármaco Z por celda) R = índice residual (I>2 sigma(I)) Dcaic = densidad calculada del cristal SG = grupo espacial. La tabla 14 posterior describe los parámetros de la posición para el solvato de dimetanol Ig a -50 °C. Tabla 14 Tabla de las Coordenadas Atómicas Fracciónales para el solvato de dimetanol Ig a T = -50°C Atomo X Y Z CL1 0.4845 0.0519 0.0975 01 0.3999 0.0334 0.4222 02 0.2438 0.0327 0.2837 03 0.2919 -0.0365 0.5534 04 0.2111 -0.1509 0.4115 05 0.1409 0.7749 0.0877 06 0.3348 0.2998 0.3692 Cl 0.3785 0.0495 0.4912 07 0.4528 -0.2193 0.5428 C2 0.4372 -0.0463 0.2932 C3 0.3958 0.2046 0.1690 C4 0.3540 0.1054 0.3588 C5 0.2917 -0.0207 0.3471 C6 0.2638 -0.0141 0.4180 C7 0.4666 -0.0556 0.2324 C8 0.4348 -0.0197 0.5521 C9 0.3871 0.0889 0.2923 CIO 0.3148 0.4622 0.1014 CU 0.3669 0.2102 0.2310 C12 0.1971 0.4955 0.0616 C13 0.3756 0.3437 0.1035 C14 0.3159 -0.0680 0.4873 Atomo X Y Z C15 0.2003 0.681 1 0.0949 C16 0.2533 0.3883 0.0643 C17 0.4459 0.0675 L O. 1722 C18 0.3 162 0.6471 0.1342 C19 0.2592 0.7551 0.1318 C20 03858 0.4414 0.3857 C21 0.0747 1.0555 0.0906 C22 0.1419 0.9708 0.1 140 08 0.1606 0.3410 0.3030 C23 0.1681 0.4908 0.2528 09?* 0.0905 1.0537 0.3488 C24 0.0506 0.941 1 0.3047 O10* 0.0871 0.9637 0.3888 Hl 0.3698 0.1882 0.5000 H2 0.4508 -0.1297 0.3339 H3 0.3403 -0.1573 0.3401 H4 0.2477 0.1 190 0.4240 H5 0.5002 -0. 1450 0.2324 H6 0.4724 0.0642 0.5527 H7 0.4230 -0.0062 0.6000 H8 0.3330 0.2987 0.2309 H9 0.1568 0.4439 0.0375 H 10 0.41 15 0.4344 0.1041 Hl l 0.3694 0.2681 0.0576 H 12 0.3262 -0.2083 0.4845 H13 0.2507 0.2654 0.0414 H 14 0.3563 0.7000 0.1585 H 15 0.2614 0.8773 0.1551 H16 0.4247 0.3814 0.4147 H 17 0.3726 0.5474 0.4136 H18 0.3943 0.4912 0.3398 H19 0.0589 1.0375 0.0377 H20 0.0760 1.1934 0.1022 H21 0.0460 0.9899 0.1 168 H22 0.1725 1.0486 0.0933 H23 0.1560 0.9729 0.1681 H24 0.2910 0.0922 0.5653 H25 0.1707 -0.0975 0.3970 H26 0.4393 -0.3086 0.5727 H27 0.2166 0.1321 0.2895 H28 0.1613 0.6164 0.2738 H29 0.1368 0.4726 0.2064 H30 0.21 19 0.4855 0.2441 H31 0.1761 0.3807 0.3503 H32* 0.1 139 1.1530 0.3322 Atomo X Y ? H33* 0.0293 0.8376 0.3371 H34* 0.0122 1.0286 0.2705 H35* 0.0765 0.8620 0.2691 ?36?* 0.0718 0.8698 0.4154 ?37?* 0.0679 1.0520 0.2715 ?38?* 0.0601 0.7968 0.2848 ?39?* -0.0015 0.9590 0.2996 * El factor de ocupación atómica es de 0.5 debido al desorden del solvente de metanol en la estructura cristalina. Los parámetros de la celda unitaria para la forma 3 del complejo de L-prolina 1:2, fórmula Ih se listan posteriormente en la Tabla 15. Tabla 15 Datos de la Celda Unitaria para el Complejo de L-prolina 1:2 (Ih) T = temp. (°C) para los datos cristalográficos Z ' = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vra = V (celda unitaria )/ (moléculas del fármaco Z por celda) R = índice residual (I>3 sigma(I)) Dcaic = densidad calculada del cristal SG = grupo espacial. La tabla 15A posterior describe los parámetros de la posición para los parámetros de la posición para el complejo de L-prolina 1:2 (Ih) puro, forma N-l a T = -60 °C.

Tabla 15A Tabla de las Coordenadas Atómicas Fracciónales para el Compuesto Ih, Complejo 1:2 con L-Prolina (Forma N-l) Atomo X Y Z CU 0.851 1 0.3142 0.4683 02 0.1890 0.4635 0.4796 03 0.7564 0.4104 0.2284 04 0.4729 0.5010 0.2885 05 0.4376 0.6313 0.2067 06 0.8989 0.3300 0.1500 C7 0.2926 0.3792 0.4153 C8 0.6818 0.2711 0.3799 C9 0.5724 0.5066 0.2584 CIO 0.7120 0.3675 0.3085 CU 0.6191 0.5325 0.1740 012 0.5675 0.5324 0.1226 C13 0.8659 0.41 13 0.3834 C14 0.6573 0.3919 0.2567 C15 0.7888 0.3318 0.4049 C16 0.3975 0.3524 0.4995 C17 0.51 14 0.5240 0.2053 C18 0.7053 0.4187 0.1784 C19 0.2907 0.3910 0.4630 C20 0.4894 0.2664 0.4264 C21 0.4996 0.2842 0.4793 C22 0.8273 0.4301 0.3341 C23 0.2056 0.4854 0.5344 C24 0.8279 0.4316 0.1519 C25 0.3898 0.3142 0.3967 C26 0.5990 0.1967 0.4055 C27 0.6395 0.2861 0.3305 C28 0.0776 0.5599 0.541 1 C129 0.8615 0.7651 0.4622 030 0.4735 1.0020 0.2917 031 0.4387 1.1337 0.2094 032 0.7479 0.9028 0.2288 033 0.8902 0.8251 0.1497 C34 0.8261 0.9016 0.3336 C35 0.6485 0.8878 0.2580 036 0.5610 1.0347 0.1249 C37 0.6759 0.7507 0.3797 C38 0.5079 1.0262 0.2062 C39 0.4780 0.7554 0.4220 C40 0.6312 0.7804 0.3315 041 0.1584 0.9450 0.4656 Atomo X Y Z C42 0.7041 0.8583 0.3076 C43 0.3624 0.6994 0.4359 C44 0.8678 0.8769 0.3809 C45 0.5696 1.0064 0.2602 C46 0.6975 0.9154 0.1787 C47 0.3635 0.9472 0.4341 C48 0.6156 1.0330 0.1758 C49 0.2666 0.7602 0.4513 C50 0.2689 0.8865 0.4494 C51 0.4642 0.8736 0.4176 C52 0.8214 0.9316 0.1526 C53 0.5864 0.6836 0.4051 C54 0.7948 0.8027 0.4039 C55 0.1465 1.0758 0.4752 C56 0.2078 1.0792 0.5264 C73 0.7131 0.5906 0.5918 C74 0.6549 0.5814 0.5389 C175 0.0092 0.3008 0.6072 076 0.1209 0.5563 0.8403 077 0.3970 0.6243 0.7788 C78 0.2253 0.5273 0.8121 C79 0.3613 0.6922 0.8623 C80 0.1934 0.3303 0.6884 C81 0.1674 0.4723 0.7614 C82 0.2412 0.3835 0.7390 C83 -0.0019 0.4492 0.6892 084 0.4278 0.7982 0.8605 085 -0.0213 0.5180 0,9192 C86 0.0441 0.5055 0.7380 087 0.7087 0.4793 0.6025 C88 0.1729 0.5956 0.8909 C89 0.4982 0.4992 0.6339 C90 0.5097 0.2528 0.6324 C91 0.3008 0.6402 0.8083 C92 0.3983 0.4301 0.6518 093 0.3078 0.7393 0.9449 C94 0.2809 0.2490 0.6650 C95 0.3930 0.3137 0.6470 C96 0.0746 0.3688 0.6663 C97 0.6122 0.3067 0.6180 C98 0.2545 0.71 17 0.8934 C99 0.6095 0.4314 0.6189 C100 0.0478 0.6254 0.9173 C110 0.0184 0.8459 0.6019 O102 0.3952 1.1247 0.7804 Atomo X Y Z O103 0.1147 1.0661 0.8415 O104 0.6781 0.9872 0.5898 O105 0.4317 . 1.2935 0.8633 C106 0.5806 0.9279 0.6059 C107 0.4768 0.8827 0.6738 C108 0.1859 0.8490 0.6890 C109 0.5840 0.9396 0.6532 C1 10 0.3778 0.8134 0.5924 Cl 11 0.2988 1.1454 0.8102 0112 0.3053 1.2394 0.9473 0113 -0.0298 1.0236 0.9198 C114 0.1616 0.9797 0.7616 C1 15 0.4712 0.8729 0.5711 C1 16 0.1655 1.0994 0.8923 Cl 17 0.2173 1.0311 0.8129 C1 18 0.2502 1.2127 0.8951 C1 19 0.3763 0.8179 0.6434 C120 0.0002 0.9826 0.6866 C121 0.6693 0.9881 0.5388 C122 0.2312 0.8864 0.7377 C123 0.3605 1.1913 0.8637 C124 0.0428 1.0292 0.7357 C125 0.7936 1.0536 0.5306 C126 0.0458 1.1266 0.9182 C127 0.0732 0.8975 0.6629 C128 0.2697 0.7610 0.6655 0129 0.1 176 0.8835 0.2145 N130 0.2152 0.6016 0.2596 C131 0.1 172 0.6843 0.2345 0132 0.2914 0.8241 0.2651 C133 0.1853 0.8095 0.2384 C134 0.1980 0.6021 0.3121 C135 0.0814 0.6857 0.3187 C136 0.0075 0.6839 0.2657 0137 0.5811 0.9560 0.8015 0138 0.7490 1.0434 0.8543 C139 0.7527 0.8332 0.8327 C140 0.6889 0.9523 0.8297 N141 0.6668 0.7335 0.8097 C142 0.6961 0.7064 0.7572 C143 0.8711 0.8236 0.8064 C144 0.8046 0.7903 0.7522 0145 0.2901 0.3199 0.2689 N146 0.2077 0.0992 0.2607 C147 0.1849 0.3081 0.2401 Atomo X Y Z 0148 0.1224 0.3825 0.2158 C149 0.1134 0.1822 0.2345 C150 -0.0001 0.1822 0.2639 C151 0.1765 0.0951 0.3122 C152 0.0624 0.1788 0.3149 C153 0.7503 0.3375 0.8345 0154 0.7509 0.5453 0.8549 0155 0.5797 0.4581 0.8039 N156 0.6576 0.2389 0.8101 C157 0.6884 0.4556 0.8306 C158 0.8656 0.3215 0.8057 C159 0.7926 0.2957 0.7527 C160 0.6813 0.2179 0.7580 057 0.2706 0.6596 0.1242 058 0.41 16 0.7306 0.0823 N59 0.2962 0.9340 0.0695 C60 0.3243 0.7268 0.1018 C61 0.2366 0.8510 0.0985 C62 0.2021 0.9562 0.0266 C63 0.0946 0.8269 0.0685 C64 0.0736 0.9268 0.0393 065 0.2708 0.1591 0.1241 066 0.4177 0.2319 0.0834 N67 ¦ 0.2949 0.4330 0.0684 C68 0.2341 0.3504 0.0971 C69 0.3311 0.2307 0.1033 C70 0.0690 0.4256 0.0394 C71 0.1944 0.4576 0.0266 C72 0.0916 0.3239 0.0659 C161 0.5540 0.4526 0.9706 0162 0.4543 0.4603 0.9840 0163 0.6026 0.3671 0.9467 N164 0.5722 0.6674 0.9975 C165 0.7962 0.6796 1.0284 C166 0.7705 0.5623 1.0029 C167 0.6633 0.7048 1.0426 C168 0.6369 0.5668 0.9718 N169 0.5736 1.1664 0.9988 C170 0.6413 1.0706 0.9734 C171 0.6566 1.2036 1.0440 C172 0.7913 1.1762 1.0303 C173 0.7728 1.0572 1.0049 0174 0.5984 0.8670 0.9446 0175 0.4528 0.9612 0.9826 C176 0.5532 0.9542 0.9687 Atomo X Y Z H104 0.4098 0.4245 0.2757 Hl 0.5933 0.3154 0.2391 Hl l 0.6757 0.6123 0.1863 H25 0.3866 0.3009 0.3571 H7 0.2181 0.4202 0.3906 H16 0.4003 0.3732 0.5389 H21 0.5801 0.2482 0.5031 H231 0.2065 0.4036 0.5514 H230 0.2944 0.5361 0.5495 H260 0.5550 0.1248 0.3793 H261 0.6617 0.1611 0.4357 H22 0.8817 0.4891 0.3161 H27 0.5549 0.2379 0.3095 H13 0.9521 0.4556 0.4051 H24B 0.8905 0.5029 0.1720 H24A 0.7945 0.4527 0.1 146 H18 0.6455 0.3409 0.1637 H9 0.6364 0.5818 0.2730 H17 0.4471 0.4497 0.1897 H60 0.9902 0.3430 0.1754 H50 0.3733 0.6344 0.1718 H12 0.5145 0.6132 0.1 167 H730 0.4058 0.9277 0.2777 H35 0.5824 0.8169 0.2387 H34 0.8870 0.9544 0.3141 H48 0.6718 1.1140 0.1882 H43 0.3564 0.6038 0.4332 H49 0.1884 0.7171 0.4650 H51 0.5357 0.9155 0.4000 H47 0.3640 1.0426 0.4342 H550 0.2010 1.1248 0.4533 H551 0.0459 1.1049 0.4708 H53A 0.5434 0.6098 0.3796 H53B 0.6443 0.6506 0.4370 H44 0.9590 0.9156 0.4010 H40 0.5387 0.7432 0.3119 H46 0.6347 0.8402 0.1631 H45 0.6370 1.0795 0.2743 H52B 0.8851 1.0006 0.1739 H52A 0.7895 0.9562 0.1 157 H38 0.4415 0.9538 0.1901 H330 0.9838 0.8359 0.1739 H36 0.5133 1.1 183 0.1 197 H31 0.3740 1.1406 0.1748 H78 0.2893 0.4626 0.8307 Atomo X Y Z H91 0.2300 0.7037 0.7933 H79 0.4290 0.6296 0.8786 H73A 0.8131 0.6240 0.5975 H73B 0.6558 0.6475 0.6139 H97 0.6926 0.2563 0.6062 H90 0.5135 0.1579 0.6334 H92 0.3254 0.4776 0.6699 H89 0.4904 0.5936 0.6319 H94B 0.3235 0.1904 0.6915 H94A 0.2237 0.1976 0.6335 H83 -0.0976 0.4703 0.6701 H86 -0.0138 0.5707 0.7560 H82 0.3324 0.3549 0.7591 H98 0.1908 0.7806 0.8796 H88 0.2352 0.5280 0.9067 H100 -0.0156 0.6845 0.8964 H101 0.0795 0.6672 0.9544 H770 0.4635 0.5569 0.7921 H840 0.4937 0.8202 0.8949 H930 0.3569 0.8249 0.9503 H850 -0.1149 0.5173 0.8950 H1 17 0.2800 0.9658 0.8316 H123 0.4233 1.1238 0.8797 HU I 0.2317 1.2108 0.7948 H228 0.3143 0.7048 0.6931 H128 0.2074 0.7050 0.6363 H12A 0.6658 0.8985 0.5209 H12B 0.5824 1.0343 0.5241 H915 0.4621 0.8772 0.5316 H909 0.6624 0.9895 0.6775 H107 0.4780 0.8924 0.7134 H910 0.3024 0.7608 0.5678 H124 -0.0101 1.0987 0.7537 H120 -0.0905 1.0129 0.6667 H122 0.3164 0.8472 0.7576 H116 0.2250 1.0292 0.9073 H926 -0.0153 1.1891 0.8983 H826 0.0798 1.1653 0.9557 H118 0.1903 1.2849 0.8822 H902 0.4593 1.0560 0.7941 H105 0.4954 1.3127 0.8984 HU2 0.3566 1.3240 0.9528 H113 -0.1207 1.0256 0.8942 H130 0.0880 0.6513 0.1960 H930 0.1989 0.5128 0.2411 Atomo X Y Z H131 0.3065 0.6289 0.2579 H936 -0.0527 0.7614 0.2616 H137 -0.0535 0.6049 0.2555 H136 0.0202 0.6522 0.3427 H935 0.1160 0.7743 0.3334 H134 0.1753 0.5137 0.3200 H135 0.2861 0.6352 0.3365 H944 0.9296 0.9035 0.8114 H143 0.9361 0.7508 0.8190 H244 0.8750 0.7504 0.7303 H144 0.7682 0.8708 0.7360 H139 0.7802 0.8212 0.8719 H742 0.7271 0.6158 0.7513 H842 0.6099 0.7203 0.7306 H541 0.6871 0.6572 0.8300 H641 0.5726 0.7555 0.8089 H952 0.0994 0.2669 0.3315 H252 -0.0039 0.1476 0.3381 H150 -0.0603 0.2607 0.2596 H250 -0.0651 0.1042 0.2518 H151 0.1486 0.0063 0.3177 H152 0.2600 0.1251 0.3397 H460 0.1968 0.0115 0.2409 H461 0.3000 0.1287 0.2626 H149 0.0881 0.1498 0.1958 H161 0.7059 0.1256 0.7481 H160 0.5948 0.2388 0.7319 H159 0.7564 0.3753 0.7372 H259 0.8547 0.2500 0.7286 H153 0.7784 0.3252 0.8732 H958 0.9256 0.4012 0.8101 H959 0.9261 0.2481 0.8168 H957 0.6775 0.1597 0.8286 H956 0.5646 0.2627 0.8110 H620 0.2066 1.0481 0.0198 H62 0.2205 0.9003 -0.0057 H640 0.0377 1.0016 0.0607 H64 0.0037 0.9030 0.0061 H63 0.0897 0.7441 0.0449 H630 0.0231 0.8249 0.0931 H61 0.2352 0.8932 0.1354 H590 0.3226 1.0165 0.0923 H59 0.3766 0.8979 0.0586 H68 0.2264 0.3961 0.1333 H710 0.1967 0.5506 0.0213 Atomo X Y Z H71 0.2110 0.4051 -0.0068 H700 0.0336 0.4977 0.0623 H70 -0.0021 0.4046 0.0062 H72 0.0901 0.2437 0.0409 H720 0.0195 0.3163 0.0900 H670 0.3256 0.5143 0.0915 H67 0.3726 0.3954 0.0559 H666 0.8439 0.5395 0.9797 H766 0.7706 0.4978 1.0292 H665 0.8720 0.6797 1.0604 H765 0.8229 0.7417 1.0042 H767 0.6538 0.7982 1.0537 H667 0.6468 0.6543 1.0723 H168 0.6429 0.5849 0.9344 H664 0.4798 0.6384 1.0063 H764 0.5568 0.7339 0.9761 H170 0.6545 1.0931 0.9372 H673 0.7695 0.9914 1.0304 H773 0.8485 1.0349 0.9826 H672 0.8184 1.2380 1.0061 H772 0.8655 1.1783 1.0629 H671 0.6469 1.2971 1.0548 H771 0.6369 1.1536 1.0734 H669 0.5570 1.2393 0.9763 H769 0.4876 1.1366 1.0054 Los parámetros de la celda unitaria para la fo N-l pura del complejo de L-prolina 1:1 (forma 6), fórmula se listan posteriormente en la Tabla 16. Tabla 16 Datos de la Celda Unitaria para el Complejo de L-prolina 1 di) T = temp. (°C) para los datos cristalográficos Z ' = número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica Vm = V (celda unitaria) / (moléculas del fármaco Z por celda) R = índice residual (I>3 sigma(I)) Dcaic = densidad calculada del cristal SG = grupo espacial. La tabla 16A posterior describe los parámetros de la posición para el complejo de L-prolina 1:1 (Ii) puro, forma N-l, a T = -40 °C. Tabla 16A Tabla de las Coordenadas Atómicas Fracciónales para el Compuesto Ii, Complejo 1:1 con L-Prolina Atomo X Y Z en 0.4598 -0.1973 0.4564 Cl 0.5901 -0.2370 0.3766 C2 0.4455 -0.0618 0.3755 C3 0.4764 -0.1649 0.4212 C4 0.5631 -0.2563 0.4083 C5 0.5270 -0.1401 0.3597 C6 0.4236 -0.0847 0.4052 C7 0.3350 0.0181 0.4193 C8 0.4043 0.1572 0.4619 C9 0.4038 0.1366 0.4305 CIO 0.4700 0.2275 0.4154 01 0.5531 -0.2303 0.3104 CU 0.6684 -0.0473 0.3232 C12 0.6871 -0.1530 0.2745 02 0.6765 0.0755 0.3403 C13 0.5634 -0.2137 0.2780 C14 0.5532 -0.1047 0.3260 C15 0.6982 -0.0231 0.2901 C16 0.5401 -0.3394 0.2628 03 0.7021 -0.1304 0.2442 04 0.8064 0.0378 0.2896 Atomo X Y Z 05 0.5831 0.4559 0.4668 C17 0.5134 0.3474 0.4583 C18 0.6039 0.5020 0.4977 C19 0.6740 0.6076 0.4990 06 0.6178 -0.4307 0.2703 C20 0.4646 0.2450 0.4744 C21 0.5212 0.3364 0.4270 C12 -0.1014 -0.2193 0.4531 07 0.0403 -0.2096 0.3126 C22 0.0502 -0.0977 0.3307 C23 -0.0026 -0.1 191 0.3614 C24 0.1707 -0.0312 0.3288 C25 0.0641 -0.1848 0.2832 C26 0.1903 -0.1171 0.2772 C27 0.0159 -0.2652 0.4010 C28 0.0413 -0.3076 0.2646 08 0.1732 0.0766 0.3473 C29 0.0527 -0.2262 0.3719 C30 -0.0488 -0.1911 0.4174 09 0.2066 -0.1046 0.2477 C31 -0.1057 -0.0845 0.4057 C32 -0.0805 -0.0464 0.3769 C33 -0.1758 0.0315 0.4210 C34 -0.0962 0.3657 0.4497 C35 0.01 19 0.1514 0.4289 C36 -0.1670 0.2596 0.4419 OIO 0.0892 0.4864 0.4561 C37 0.0235 0.3777 0.4487 C38 0.0796 0.2657 0.4373 C39 0.2088 0.4743 0.4694 C40 0.2378 0.6027 0.4670 C41 -0.1056 0.1472 0.4292 01 1 0.3103 0.0473 0.2955 C42 0.1927 -0.01 17 0.2972 012 0.1209 -0.4060 0.2699 C43 -0.1355 0.5267 0.3371 C44 -0.1317 0.4102 0.3168 NI -0,2217 0.3229 0.331 1 C45 -0.1578 0.4809 0.3661 C46 -0.2328 0.3526 0.3628 013 0.0687 0.4002 0.3090 014 -0.0027 0.2411 0.3344 C47 -0.0235 0.3422 0.3215 C48 0.3738 0.4173 0.3220 C49 0.3666 0.5397 0.3405 Atomo X Y Z C50 0.3232 0.5141 0.3706 015 0.5678 0.3983 0.3126 016 0.4793 0.2316 0.3356 N2 0.2751 0.3408 0.3341 C51 0.2568 0.3858 0.3637 C52 0.4900 0.3392 0.3227 C53 0.1894 0.5037 0.4979 Hl 0.2977 -0.0348 0.4380 H2 0.5158 0.5126 0.5088 H3 0.6427 0.4151 0.5106 H4 0.4640 0.2425 0.4980 H5 0.3557 0.0952 0.4743 H6 0.4028 0.0143 0.3656 H7 0.4846 -0.0412 0.3172 H8 0.7354 -0.1139 0.3309 H9 0.6383 0.0438 0.2803 H10 0.7509 -0.2206 0.2829 Hl l 0.4937 -0.1547 0.2692 H12 0.4535 -O.3750 0.2689 H13 0.5440 -0.3256 0.2395 H14 0.5987 0.1273 0.3371 H15 0.5850 -0.4862 0.2863 H16 0.2740 0.0426 0.4038 H17 0.7825 -0.0885 0.2400 HI8 0.8274 0.0552 0.2680 H19 0.4902 0.2088 0.3946 H20 0.5540 0.4072 0.4143 H21 0.6504 -0.2925 0.3665 H22 0.6030 -0.3278 0.4194 H23 0.2586 -0.1789 0.2863 H24 0.1267 0.0606 0.2892 H25 0.2335 -0.1001 0.3377 H26 0.0060 -0.0175 0.3198 H27 -0.0022 -0.1194 0.2737 H28 -0.0459 -0.351 1 0.2701 H29 0.0431 -0.2942 0.241 1 H30 0.1118 -0.2782 0.3606 H31 -0.1 170 0.0351 0.3696 H32 0.0467 -0.3485 0.4096 H33 -0.2543 0.2691 0.4432 H34 -0.1353 0.4445 0.4589 H35 0.0544 0.0664 0.4241 H36 0.1640 0.2598 0.4365 H37 -0.2417 0.0673 0.4058 H38 -0.2171 0.0017 0.4412 Atomo X Y Z H39 0.2698 -0.0400 0.2435 H40 0.3320 0.0534 0.2734 H41 0.1058 0.1381 0.3420 H42 0.0874 -0.4719 0.2852 H43 -0.1506 0.4388 0.2950 H44 -0.0541 0.5810 0.3377 H45 -0.2055 0.5941 0.3310 H46 -0.0797 0.4553 0.3782 H47 -0.2106 0.5460 0.3796 H48 -0.3210 0.3680 0.3662 H49 -0.1958 0.2728 0.3734 H50 -0.2972 0.3381 0.3195 H51 -0.1983 0.2279 0.3269 H52 0.3544 0.4339 0.2980 H53 0.2791 0.3273 0.3822 H54 0.1634 0.4233 0.3683 H55 0.4032 0.5053 0.3835 H56 0.2799 0.6038 0.3764 H57 0.4555 0.5795 0.3393 H58 0.3097 0.6065 0.3283 H59 0.2013 0.3456 0.3219 H60 0.2977 0.2420 0.3345 Los parámetros de- la celda unitaria para el complejo H.5-2 Ij del semihidrato de L-prolina 1:1, se listan posteriormente en la Tabla 17. Tabla 17 Datos de la Celda Unitaria para el Complejo del Compuesto I con el Semihidrato de L-Prolina, Forma H.5-2 temp. (°C) para los datos cristalográficos número de moléculas del fármaco por unidad asimétrica V (celda unitaria) / (moléculas del fármaco Z por celda) índice residual (I>2 sigma(I)) Dcaic = densidad calculada del cristal SG.= grupo espacial. La tabla 18 posterior describe los parámetros de la posición para la forma H.5-2 Ij del semihidrato de L-prolina 1:1. Tabla 18 Tabla de las Coordenadas Atómicas Fracciónales para el Complejo 1:1 del Compuesto Ij con la Forma H.5-2 del Semihidrato de L-Prolina a T = -40 °C Atomo X Y Z CL1 -0.3207 0.2999 0.1007 02 -0.0812 0.4445 0.3860 03 0.1266 0.3986 0.51 19 04 0.0226 0.1 123 0.3131 05 0.1988 0.2024 0.41 16 C6 -0.0400 0.4518 0.4471 C7 0.0829 0.3978 0.4505 C8 0.0836 0.2539 0.4134 09 0.0185 0.6897 0.4693 CIO 0.0320 0.2460 0.3495 CU -0.1475 0.3075 0.2867 C12 -0.0536 0.5937 0.4833 C13 -0.2858 0.1976 0.1996 014 -0.1314 -0.4139 0.0970 C15 -0.0913 0.3083 0.3494 C16 -0.2316 0.2099 0.2582 C17 -0.1691 0.401 1 0.2002 C18 -0.1786 -0.0508 0.1507 C19 -0.3006 -0.0480 0.1494 C20 -0.3629 -0.1768 0.1287 C21 -0.1830 -0.2916 0.1133 C22 -0.1179 0.4052 0.2576 C23 -0.1249 -0.1696 0.1325 C24 -0.2541 0.3000 0.1727 C25 -0.3658 0.0787 0.1687 C26 -0.3038 -0.2938 0.11 14 C27 -0.0150 -0.4216 0.0824 C28 -0.0248 -0.4143 0.0214 CL29 0.6985 0.3144 0.9332 O30 0.9914 0.41 13 0.6104 Atomo X Y Z 031 0.7834 0.1123 0.6447 032 0.8541 0.4766 0.7040 C33 0.7408 0.2570 0.7376 034 0.9142 0.1720 0.5162 035 0.7084 -0.1271 0.5485 C36 0.7611 0.2500 0.6736 037 0.8359 0.9717 0.9453 C38 0.7967 0.0998 0.5824 C39 0.8661 0.3408 0.6732 C40 0.8113 -0.0517 0.5552 C41 0.6608 0.3487 0.7637 C42 0.8842 0.3295 0.6081 C43 0.7928 0.2013 0.8324 C44 0.6478 0.3693 0.8244 C45 0.9041 0.1825 0.5787 C46 0.7116 0.2945 0.8580 C47 0.7693 0.8565 0.9247 C48 0.6523 0.6699 0.9393 C49 0.6372 0.6130 0.8784 C50 0.6886 0.6798 0.8418 C 1 0.8079 0.1861 0.7731 C52 0.7539 0.8018 0.8657 C53 0.7171 0.7906 0.9638 C54 0.8594 1.0293 1.0095 C55 0.5690 0.4784 0.8512 C56 0.9344 1.1572 1.0187 CL57 0.1318 0.2860 0.9213 058 0.2325 0.1474 0.6392 059 0.3774 0.4788 0.7078 O60 0.3769 0. 1826 0.5107 061 0.5074 0.3673 0.6076 C62 0.2155 0.2845 0.7366 C63 0.2440 0.2856 0.6735 C64 0.2590 0.1866 0.7641 C65 0.3642 0.3439 0.6737 C66 0.1310 0.6369 0.8752 C67 0.3659 0.1865 0.5718 C68 0.2203 -0.0149 0.5444 C69 0.2495 0.6414 0.8737 C70 0.2339 0.1891 0.8206 C71 0.2440 0.1366 0.5760 C72 0.2691 0.8826 0.9099 C73 0.3878 0.3310 0.6097 C74 0.0797 0.7646 0.8952 C75 0.1225 0.3883 0.8232 Atomo X Y Z 076 0.0935 -0.0372 0.5272 C77 0.1466 0.3834 0.7646 C78 0.1643 0.2886 0.8500 C79 0.3160 0.7598 0.8907 080 0.3243 1.0074 0.9263 C81 0.0564 0.5089 0.8537 C82 0.1501 0.8831 0.9123 C83 0.4517 1.0168 0.9429 C84 0.4736 1.0085 1.0039 CL85 0.2353 0.2852 0.0943 086 0.4643 0.4578 0.3847 087 0.6924 0.1640 0.4142 C88 0.4307 0.3235 0.3510 089 0.6471 0.3804 0.5135 C90 0.5401 0.2370 0.3503 091 0.4314 0.6909 0.4760 C92 0.5025 0.4655 0.4471 C93 0.3782 0.3234 0.2879 094 0.3688 -0.3850 0.0770 C95 0.2412 0.2163 0.2011 096 0.5177 0.1054 0.3143 C97 0.5871 0.2380 0.4145 C98 0.5309 0.6092 0.4771 C99 0.6100 0.3805 0.4525 C100 0.3806 0.3946 0.1963 C101 0.2856 0.2342 0.261 1 C102 0.3122 -0.2671 0.0968 C103 0.1491 0.1041 0.1716 C104 0.2436 -0.2032 0.0581 C105 0.2886 0.3016 0.1694 C106 0.3259 -0.2129 0.1566 C107 0.4243 0.4052 0.2556 C108 0.1916 -0.0835 0.0830 C109 0.3595 -0.4411 0.0145 Cl 10 0.2039 -0.0262 0.1455 CU 1 0.2741 -0.0939 0.1807 C112 0.4263 -0.5693 0.0039 0113 0.6465 0.6039 0.6797 0114 0.7349 0.7473 0.6386 N115 0.4575 0.7439 0.6955 C1 16 0.6529 0.7073 0.6592 Cl 17 0.5581 0.9376 0.6856 C1 18 0.4708 0.8468 0.7558 C119 0.5406 0.7887 0.6584 C120 0.5558 0.9548 0.7523 Atomo X Y Z 0121 0.1830 0.6331 0.6898 0122 0.2453 0.7852 0.6450 N123 -0.0372 0.6985 0.6789 C124 0.0468 0.7797 0.6565 C125 0.0382 0.9228 0.6945 C126 0.1683 0.7269 0.6638 C127 0.0337 0.8955 0.7569 C128 -0.0365 0.7591 0.7436 N129 -0.3701 -0.1217 0.3442 C130 -0.1562 -0.1273 0.3652 0131 -0.1554 -0.0439 0.3345 0132 -0.0663 -0.1700 0.3912 C133 -0.2876 -0.3360 0.3362 C134 -0.2710 -0.1891 0.3727 C135 -0.3924 -0.1926 0.2793 C136 -0.3216 -0.3192 0.2720 0137 0.4232 -0.1933 0.3831 0138 0.3366 -0.0501 0.3332 C139 0.2187 -0.2024 0.3678 N140 0.1226 -0.1310 0.3394 C141 0.3337 -0.1410 0.3604 C142 0.1992 -0.3502 0.3341 C143 0.1599 -0.3386 0.2693 C144 0.0885 -0.2109 0.2771 0145 0.2926 0.5997 0.5452 0146 0.5342 -0.0128 0.4878 H150 -0.0975 0.3899 0.4641 H151 0.1418 0.4590 0.4337 H152 0.0313 0.1936 0.4337 H 154 0.0862 0.3044 0.3298 H155 -0.1430 0.6195 0.4745 H156 -0.0310 0.5943 0.5295 H157 -0.1495 0.2477 0.3663 H 158 -0.2539 0.1367 0.2824 H159 -0.1435 0.4768 0.1772 H160 -0.1255 0.0440 0.1660 H16I -0.4573 -0.1862 0.1271 H162 -0.0551 0.4859 0.2809 H163 -0.0294 -0.1642 0.1321 H164 -0.4249 0.0580 0.1988 H165 -0.4172 0.0974 0.1293 H166 -0.3545 -0.3888 0.0944 H167 0.0443 -0.3425 0.1127 H168 0.0247 -0.5195 0.0867 H169 0.0584 -0.4150 0.0027 Atomo X Y Z H170 -0.0829 -0.4910 -0.0091 H171 -0.0634 -0.3139 0.0169 H176 0.6840 0.2850 0.6494 H177 0.7179 0.1342 0.5591 H178 0.9431 0.3006 0.6953 H179 0.8770 -0.0884 0.5846 H180 0.8408 -0.0648 0.51 17 H181 0.6098 0.4044 0.7359 H182 0.8091 0.3693 0.5861 H183 0.8427 0.1385 0.8583 H184 0.9803 0.1446 0.6000 H185 0.6091 0.6187 0.9683 H186 0.6794 0.6399 0.7942 H187 0.8728 0.1 192 0.7530 H188 0.7902 0.8541 0.8361 H189 0.7271 0.8353 1.0122 H190 0.7735 1.0569 1.0277 H191 0.8986 0.9597 1.0334 H192 0.5005 0.4927 0.8176 H193 0.5288 0.4505 0.8873 H194 0.9545 1.2094 1.0658 H195 1.0166 1.1315 1.0008 H196 0.8915 1.2288 0.9952 H200 0.1797 0.3464 0.6531 H20I 0.3128 0.1093 0.7423 H202 0.4283 0.2823 0.6914 H203 0.4309 0.1 186 0.5873 H204 0.2676 -0.0437 0.5075 H205 0.2503 -0.0734 0.5778 H206 0.2938 0.5478 0.8573 H207 0.2667 0.1115 0.8435 H208 0.1813 0.2008 0.5579 H209 0.3311 0.3978 0.5902 H210 -0.0167 0.7728 0.8951 H212 0.1131 0.4619 0.7424 H213 0.4107 0.7527 0.8914 H214 0.0235 0.4869 0.8923 H215 -0.0164 0.5268 0.8227 H216 0.1131 0.9807 0.9295 H217 0.5000 0.9375 0.9142 H218 0.4930 1.1146 0.9386 H219 0.5658 1.0153 1.0225 H220 0.4299 1.0899 1.0326 H221 0.4370 0.9127 1.0082 H223 0.3659 0.281 1 0.3724 Atomo X Y Z H225 0.6059 0.2835 0.3311 H227 0.4295 0.4306 0.4673 H229 0.5247 0.1893 0.4346 H230 0.5953 0.6489 0.4536 H231 0.5686 0.6221 0.5232 H232 0.6812 0.4246 0.4357 H233 0.4161 0.4554 0.1692 H234 0.2450 0.1769 0.2870 H235 0.0958 0.0890 0.2045 H236 0.0943 0.1338 0.1355 H237 0.2331 -0.2409 0.0101 H238 0.3791 -0.2651 0.1858 H239 0.4960 0.4787 0.2767 H240 0.1390 -0.0325 0.0529 H241 0.2692 -0.4672 -0.0046 H242 0.3958 -0.3734 -0.0080 H243 0.2899 -0.0523 0.2290 H244 0.4221 -0.6177 -0.0443 H245 0.5184 -0.5490 0.0216 H246 0.3917 -0.6427 0.0251 H248 0.4793 0.6449 0.7024 H249 0.6424 0.9714 0.6756 H250 0.4899 0.9910 0.6668 H251 0.3871 0.8958 0.7636 H252 0.4974 0.8010 0.7924 H253 0.4998 0.7712 0.61 19 H254 0.6437 0.9322 0.7755 H255 0.5346 1.0526 0.7757 H257 -0.1244 0.7021 0.6547 H258 0.0245 0.7713 0.6086 H259 0.1125 0.9882 0.6931 H260 -0.0412 0.9702 0.6791 H261 0.1221 0.8814 0.7786 H262 -0.0061 0.9737 0.7872 H263 -0.1266 0.7806 0.7533 H264 0.0003 0.6937 0.7698 H265 -0.4482 -0.1282 0.3648 H267 -0.2055 -0.3921 0.3406 H268 -0.3541 -0.3919 0.3515 H269 -0.2776 -0.1726 0.4197 H270 -0.4835 -0.2219 0.2664 H271 -0.3651 -0.1301 0.2520 H272 -0.2450 -0.3036 0.2505 H273 -0.3737 -0.4037 0.2429 H275 0.2126 -0.1876 0.4150 Atomo X Y Z H276 0.0471 -0.1254 0.3631 H277 0.2819 -0.4071 0.3370 H278 0.1354 -0.4038 0.3515 H279 0.2344 -0.3225 0.2459 H280 0.1069 -0.4219 0.2420 H281 -0.0019 -0.2405 0.2681 H282 0.1098 -0.1545 0.2449 H40 -0.0494 0.0591 0.3246 H50 0.241 1 0.2106 0.4570 H30 0.1948 0.4772 0.5288 H90 -0.0304 0.7367 0.4370 H910 0.4288 0.7378 0.4387 H890 0.5701 0.3737 0.5359 H870 0.7447 0.1972 0.4579 H960 0.4441 0.0598 0.3281 H320 0.7685 0.5088 0.6888 H30 1.0223 0.3832 0.5666 H34 0.9788 0.0971 0.5019 H350 0.7109 -0.1813 0.5836 H60O 0.4380 0.1072 0.4941 H61 0.5322 0.4602 0.6402 H590 0.2991 0.5325 0.6984 H76 0.0757 -0.1438 0.5063 H29N -0.3483 -0.0232 0.3484 H40N 0.1520 -0.0373 0.3393 H15N 0.3746 0.7405 0.6748 H23N -0.01 13 0.6018 0.6728 H946 0.4919 -0.0828 0.4471 H1W 0.2742 0.6734 0.5848 H846 0.6016 -0.0665 0.5089 H2W 0.3486 0.6479 0.5212 Utilidades y Combinaciones A. Utilidades El compuesto de la presente invención posee actividad como un inhibidor de los transportadores de glucosa dependientes del sodio encontrados en el intestino y el riñon de los mamíferos. Preferentemente, el compuesto de la invención es un inhibidor selectivo de la actividad de SGLT2 renal, y por lo tanto puede ser utilizado en el tratamiento de las enfermedades o trastornos asociados con la actividad de SGLT2. En consecuencia, el compuesto de la presente invención puede ser administrado a los animales, preferentemente a los seres humanos, para el tratamiento de una variedad de condiciones y trastornos, incluyendo pero sin estar limitado a, el tratamiento o retardo del progreso o el inicio de la diabetes (incluyendo la del tipo I y la del tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, y complicaciones diabéticas, tales como la nefropatia, retinopatia, neuropatía y cataratas) , hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en la sangre de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, sanado de las heridas, isquemia de los tejidos, ateroesclerosis e hipertensión. El compuesto de la presente invención también puede ser utilizado para incrementar los niveles en la sangre de las lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés). Además, las condiciones, enfermedades, y trastornos referidos colectivamente como "síndrome X" o síndrome metabólico, se detallan en Johannson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), pueden ser tratados empleando el compuesto de la presente invención. Los compuestos cristalinos (S)-PG (SC-3) (la), (R)- ¦ PG (SD-3), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (le) , el complejo de L- prolina 1:2, forma 3 (Ih) , complejo de L-prolina 1:1 forma 6 (Ii) , el complejo del semihidrato de L-prolina 1:1 forma H.5- 2 (Ij) y el complejo de L-fenilalanina 1:1.3, forma 2 (Ik) pueden ser administrados en las formas de dosificación y en las dosificaciones como se describen en la patente U.S. No. 6,515,117 la descripción de la cual es incorporada totalmente aquí para referencia. B . Combinaciones La presente invención incluye dentro de su alcance las composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, incluyendo (S)-PG (forma SC-3, (la), (R)-PG (forma SD-3, Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (le), complejo de L-prolina 1:2, forma 3 (Ih), complejo de L- prolina 1:1 forma 6 (Ii), el complejo del semihidrato de L- prolina 1:1 forma H.5-2 (Ij), y el complejo de L-fenilalanina 1:1.3, forma 2 (Ik), solo o en combinación con un portador o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, el compuesto de la presente invención puede ser utilizado como un tratamiento individual, o utilizado en combinación con uno o más de otro(s) agente(s) terapéutico (s) . Otro(s) "agente (s) terapéutico ( s ) " adecuado (s) para las combinaciones con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los agentes terapéuticos conocidos útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente que incluyen: agentes antidiabéticos; agentes antihiperglucémicos ; agentes hiperlipidémicos/reductores de los lipidos; agentes antiobesidad; agentes antihipertensivos y . supresores del apetito . Los ejemplos de los agentes antidiabéticos adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina o fenformina), inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo, acarbosa miglitol), insulina (incluyendo los secretagogos de la insulina o los sensibilizadores de la insulina) , meglitinidas (por ejemplo, repaglinida) , sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida o glipizida) , combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance®) , tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona) , agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas dobles de PPAR alfa/gamma, inhibidores de la glicógeno fosforilasa, inhibidores de la proteina de aglutinación del ácido graso (Ap2), el péptido 1 semejante al glucagón (GLP-1) u otros agonistas del receptor de GLP-1, y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4). Se cree que el uso del compuesto de la fórmula I en combinación con al menos uno de otros agente (s) antidiabético (s) proporciona resultados antihiperglucémicos mayores que aquellos posibles de cada uno de estos medicamentos solos y mayores que los efectos antihiperglucémicos, aditivos, combinados, producidos por estos medicamentos. Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la patente U.S. No. 5,594,016), faraglitazar de Glaxo-Wellcome (GI-262570), englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazone (CP-86325, Pfizer, isaglitazone (MIT/J&J) , reglitazar (JTT-501) (JPNT/P&U) , rivoglitazona (R-119702) (Sankyo/WL) , liraglutida (NN-2344) (Dr. Reddy/NN) , o (Z) -1, -bis-4- [ (3, 5-dioxo-l, 2, 4-oxadiazolidin-2-il-metil ) ] fenoxibut-2-ene (YM-440, Yamanouchi) . Los ejemplos de los agonistas PPAR-alfa, los agonistas de PPAR-gamma y los agonistas dobles de PPAR alfa/gamma incluyen muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-H039242 Astra/Zeneca, G -501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) asi como aquellos descritos por Murakami et al, "A novel insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 y en la patente U.s. No. 6,653,314, la descripción de la cual es incorporada aquí para referencia, empleando las dosificaciones como se describieron allí, tales compuestos designados como preferidos, son preferidos para su uso aqui. Los inhibidores de aP2 incluyen aquellos descritos en la solicitud U.S. No. de serie 09/391,053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la solicitud U.S. No. de serie 09/519,079, presentada el 6 de marzo del 2000, empleando las dosificaciones como se describieron aqui. Los inhibidores de DPP4 adecuados incluyen aquellos descritos en WO 99/38501, O 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG) , WO 99/67278 (PROBIODRUG) , WO 99/61431 (PROBIODRUG) , NVP-DPP728A ( 1- [ [ [2- [ ( 5-cianopiridin-2-il) amino] etil] amino] acetil] -2-ciano- (S) -pirrolidina ) (Novartis) como se describen por Hughes et al., Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (descrito por Yamada et al., Bioorg. & ed. Chem. Lett . 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolididas y 4-ciano pirrolidididas , como se describen por Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol . 6, No. 22, pp. 1163-1166 y 2745-2748 (1996), los compuestos descritos en la solicitud U.S. No. de serie 10/899, 641, WO 01/68603 y la patente U.S. 6,395,767, que emplean las dosificaciones como se describen en las referencias anteriores . Otras meglitinidas adecuadas incluyen la nateglinida (Novartis) o KADI1229 (PG/Kissei) .

Los ejemplos de los agentes anti-hiperglucémicos adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen el péptido 1 semejante al glucagón (GLP-1) tal como la amida de GLP-1 (1-36) , la amida de GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37) (como se describe en la patente U.S. No. 5,614,492), asi como hexenatida (Amylin/Lilly) , LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), liraglutida (NovoNordisk) , ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S) , CJC-1131 (Conjuchem Inc.), y los compuestos descritos en WO 03/033671. Los ejemplos de los agentes reductores de los lipidos/hipolipidémicos adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, derivados del ácido fibrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores del co-transportador de NaVácido biliar, reguladores ascendentes de la actividad del receptor de LDL, agentes de captura del ácido biliar, proteina de transferencia del éster de colesterol (por ejemplo, inhibidores de CETP, tales como torcetrapib (CP-529414, Pfizer), y JTT-705 (Akros Pharma) ) , agonistas de PPAR (como se describieron anteriormente) , y/o ácido nicotinico y derivados de los mismos. Los inhibidores de MTP que pueden ser empleados como se describieron anteriormente incluyen aquellos descritos en la patente U.S. No. 5,595,872, la patente U.S. No. 5,739,135, la patente U.S. No. 5,712,279, la patente U.S. No. 5,760,246, la patente U.S. No. 5,827,875, la patente U.S. No. 5,885,938 y la patente U.S. No. 5,962,440. Los 'inhibidores de la HMG CoA reductasa que pueden ser empleados en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluyen mevastatina y los compuestos relacionados, como se describen en la patente U.S. No. 3, 983,140, lovastatina (mevinolina) y los compuestos relacionados, como se describen en la patente U.S. No. 4,231,938, pravastatina y compuestos relacionados, tales como los descritos en la patente U.S. No. 4,346,227, sinvastatina y compuestos relacionados, se describen en las patentes U.S. Nos. 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden ser empleados aquí incluyen, pero no están limitados a, fluvastatina, descrita en la patente U.S. No. 5,354,772, serivastatina (como se describe en las patentes U.S. Nos. 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina, como se describe en las patentes U.S. Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)), como se describe en la patente U.S. No. 5,011,930, visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), como se describe en la patente U.S. No. 5,260, 440, y los compuestos de estatina relacionados descritos en la patente U.S. No. 5,753,675, análogos de pirazol de los derivados de mevalonolactona, como se describen en la patente U.S. No. 4,613,610, los análogos de indeno de los derivados de mevalonolactona, como se describen en la solicitud PCT WO 86/03488, 6- [2- (pirrol-l-ilo substituido) -alquil) piran-2-onas y derivados de los mismos, como se describe en la patente U.S. No. 4,647,576, SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentandioico 3-substituido) dicloroacetato, los análogos de imidazol de la mevalonolactona, como se describen en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico, como se describe en la patente francesa No. 2,596,393, pirrólo 2 , 3-substituido, derivados de furano y tiofeno, como se describen en la solicitud de patente europea No. 0221025, análogos de naftilo de la mevalonolactona, como se describen en la patente U.s. No. 4, 686, 237, octahidronaftálenos , tales como se describen en la patente U.S. No. 4,499,289, los análogos ceto de mevinolina (lovastatina) , como se describen en la solicitud de patente europea No. 0142146 A2, y los derivados de quinolina y piridina como se describe en la patente U.s. No. 5,506,219 y 5, 691, 322. Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina , cerivastina, atavastatina y ZD-4522. Además, los compuestos de ácido fosfinico útiles en la inhibición de la HMG CoA reductasa, tales como aquellos descritos en GB 2205837, son adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención. Los inhibidores de la escualeno sintetasa para su uso aquí incluyen, pero no están limitados a, a-fosfono-sulfonatos descritos en la patente U.S. No. 5,712,396, aquellos descritos por Biller et al., J. Med. Chem. , 1988, Vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871, incluyendo los (fosfinil-metil ) fosfonatos isoprenoides , asi como otros inhibidores de escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, como se describe en la patente U.S. No. 4, 871, 721 y 4, 924, 024 y en Biller, S.A. Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D. Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996). Además, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para su uso aquí incluyen los pirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A del difosfato de farnesilo y los análogos del pirofosfato de prescualeno (PSQ-PP) como se describen por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293, los fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y los ciclopropanos reportados por Capson, T.L., PhD dissertation, junio, 1987, Dept . Med. Chem. U of Utah, Abstract, Tabla de Contenidos, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen. Los derivados de ácido fibrico que pueden ser' empleados en combinación con los compuestos de la fórmula I incluyen fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y semejantes, probucol y compuestos relacionados, como se describe en la patente U.S. No. 3,674,836, probucol y gemfibrozilo son preferidos, los agentes de captura del ácido biliar, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Cephadex (Secholex®, Policexide®) asi como lipostabilo (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-substituido) , imanixilo (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL) , istigmastanylphos-forilcolina (SPC, Roche) , aminociclodextrina) (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disubstituidos) ácido nicotinico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicilico, aspirina, derivados de poli (dialilmetilamina) , tales como los descritos en la patente U.S. No. 4,759,923, poli (cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria e ionenos, tales como se describen en la patente U.S. No. 4, 027, 009, y otros agentes reductores del colesterol del suero conocidos. El inhibidor de ACAT que puede ser empleado en combinación con el compuesto de la fórmula I incluyen aquellos descritos en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacology profiíe of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein" , Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30, "RP 73163: a bioavailable alkylsulfynil-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanism for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause et al, Editor (es): Ruffolo, Robert R., Jr . ; Hollinger, Mannfred A., Inflammation : Mediators Pathways (1995), 173-98; Publisher: CRC, Boca Ratón Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA-cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N' - [ ( 1-fenilcyclopentyl ) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity"; Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) . El agente hipolipidémico puede ser un regulador ascendente de la actividad del receptor LD2 tal como 1(3H)- isobenzofuranona, 3- ( 13-hidroxi-10-oxotetradecil ) -5, 7-dimetoxi- (MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.) y colestan-3-ol, 4- (2-propenil) - (3a, 4a, 5a) - (LY295427, Eli Lilly) . Los ejemplos del inhibidor de absorción de colesterol adecuado para su uso en combinación con el compuesto de la invención incluyen SCH48461 (Schering-Plough) , asi como aquellos descritos en ateroesclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998) . Los ejemplos de los inhibidores del co-transportador de Na ácido biliar, ileal, adecuados, para su uso en combinación con el compuesto de la invención, incluyen los compuestos como se describieron en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) . Los inhibidores de lipoxigenasa que pueden ser empleados en combinación con el compuesto de la fórmula I incluyen los inhibidores de 15-lipoxigenasa (15-LO), tales como los derivados de bencimidazol, como se describen en WO 97/12615, inhibidores de 15-LO, como se describe en WO 97/12613, isotiazolonas, como se describe en WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO, como se describe por Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli et al, " 15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 199, 5, 11-20. Los ejemplos de los agentes anti-hipertensores adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen los bloqueadores beta-adrenérgicos , los bloqueadores del canal de calcio (del tipo L y del tipo T; por ejemplo diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo) , diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimida, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona) , inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo) , antagonistas del receptor de AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan) , antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en las patentes U.S. Nos. 5,612,359 y 6,043,265) , los antagonistas de ET/AII dobles (por ejemplo, los compuestos descritos en WO 00/01389) , inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP) , inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores de NEP-ACE dobles) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat ) y nitratos. Los ejemplos de los agentes anti -obesidad adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluye , un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la reabsorción de serotonina (y dopamina) un fármaco del receptor beta de la tiroides, agonistas de 5HT2C (tales como APD-356 de Arena) ; antagonistas de MCHRl tales como SNAP-7941 sinápticos y T-226926 de Takeda, agonistas del receptor de melanocortina (MC4R) , los antagonistas del receptor de la hormona de concentración de la melanina ( CHR) (tales como SNAP-7941 sináptico y T-226926 de Takeda) , moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonistas de NPYl o de NPY5, moduladores de NPY2 y NPY4, agonistas del factor de liberación de corticotropina, moduladores del receptor 3 de histamina (H3), inhibidores de 11-beta-HSD-l , moduladores del receptor de adinopectina, inhibidores de la reabsorción o agentes de liberación de monoamina, un factor neurotrófico ciliar (CNTF, tales como AXOKINE® por Regeneron) , BDNF (el factor neurotrófico derivado del cerebro) , leptina y moduladores del receptor de leptina, antagonistas del receptor del canabinoide 1 (tales como SR-141716 (Sanofi) o SLV-316 (Solvay)), y/o un agente anoréxico . Los agonistas adrenérgicps beta 3 que pueden ser empleados opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) , u otros agonistas beta 3 conocidos, como se describe en las patentes U.S. Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5 , 776, 983 y 5 , 488 , 064. Los ejemplos de los inhibidores de lipasa que pueden ser empleados opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyme) . El inhibidor de la reabsorción de serotonina (o los agonistas del receptor de serotonina) que pueden ser empleados de manera óptima en combinación con un compuesto de la presente invención pueden ser BVT-933 (Biovitrum) , sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron) . Los ejemplos de los compuestos del receptor beta de la tiroides que pueden ser empleados de manera opcional en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen los ligandos del receptor de la tiroides, tales como aquellos descritos en WO 97/21993 (U. Cal. SF) , WO 99/00353 (KaroBio) y WO 00/039077 (KaroBio) . Los inhibidores de la reabsorción de la monoamina que pueden ser empleados de manera opcional en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen fenfluramina , dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, clorofex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol . El agente anoréxico que puede ser empleado de manera óptima, en combinación con el compues+to de la presente invención incluye topiramato (Johnson & Johnson), dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol. Las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente son incorporadas aquí para referencia. Los agentes terapéuticos anteriores y otros, cuando son empleados en combinación con el compuesto de la presente invención pueden ser utilizados, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en el Physicians' Desk Reference, como en las patentes descritas anteriormente o como se determina de otra manera por una persona con experiencia ordinaria en el arte. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una estructura cristalina de un compuesto de la fórmula I caracterizada porque se selecciona del grupo que consiste de (S)-PG (forma SC-3, (R)-PG (forma SD-3), EtOH (forma SA-1) , la estructura del etilenglicol (EG) (forma SB-1) , la estructura del etilenglicol (EG) (forma SB-2), la estructura de L-prolina l:2forma 3), la estructura de la L-prolina 1:1 (forma 6) , y la estructura del semihidrato de L-prolina 1:1 (forma H.5-2) . 2. La estructura cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque cada una de las estructuras está en una forma substancialmente pura.
3. 3. Una estructura cristalina de un compuesto de la fórmula I caracterizada porque está en la forma de su solvato de propilenglicol .
4. 4. La estructura cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene la fórmula la Compuesto la
5. 5. La estructura cristalina de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque comprende una o más de los siguientes puntos: a) parámetros de la celda unitaria substancialmente iguales a las siguientes dimensiones de la celda: a = 11.2688(8) A b = 4.8093 (3) A c = 46.723 (3) A a = - grados ß = = - grados ? = - grados Grupo espacial = P2i2i2i Moléculas /unidad asimétrica = 1 en donde la medición de la estructura cristalina es a temperatura ambiente y que tiene como particularidad las coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se listan en la tabla 4; b) una configuración de la difracción en polvo de rayos X que comprende los valores 2T (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados del grupo que consiste de: 3.8 + 0.1, 7.6 + 0.1, 8.1 + 0.1, 8.7 + 0.1, 15.2 + 0.1, 15.7 + 0.1, 17.1 + 0.1, 18.9 + 0.1 y 20.1 + 0.1, a temperatura ambiente: c) un espectro de 13C RMN de estado sólido que tiene posiciones de los picos substancialmente semejantes en 16.2, 17.6, 39.3, 60.9, 63.3, 69.8, 76.9, 78.7, 79.4, 113.8, 123.6, 129.3, 130.5, 132.0, 135.7, 139.1 y 158.0 ppm, como se determina sobre un espectrómetro de 400 MHz con relación a TMS en cero; d) un termograma por caloría de exploración diferencial que tiene una endotermia en el intervalo de aproximadamente 50 aC hasta 78 2C o como es mostrado en la figura 7 ; e) una curva de análisis termogravimétrico con aproximadamente 18.7 % de pérdida de peso desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 240 2C o como se muestra en la figura 5; o f) que tiene un RMN del protón que tiene posiciones de los picos substancialmente semejantes a aquellas listadas en la tabla IA.
6. 6. La estructura cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene la fórmula Ib Ib
7. 7. La estructura cristalina de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque tiene uno o más de los siguientes puntos: a) una configuración de difracción en polvo de rayos X que comprende los valores 2T (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados del grupo que consiste de: 3.9 _+ 0.1, 8.0 + 0.1, 8.7 + 0.1, 15.3 + 0.1, 15.6 + 0.1, 17.2 + 0.1, 19.2 + 0.1, 19.9 + 0.1, y 20.3 + 0.1, a temperatura ambiente: b) un espectro de 13C RMN de estado sólido que tiene posiciones de los picos substancialmente semejantes en 15.8, 17.6, 39.0, 60.9, 63.2, 67.4, 69.7, 77.3, 79.2, 79.8, 113.3, 123.6, 129.0, 130.4, 132.0, 135.6, 139.2 y 157.9 ppm, como se determina sobre un espectrómetro de 400 MHz con relación a TMS en cero; c) un termograma por calorimetría diferencial de barrido que tiene una endotermia en el intervalo de aproximadamente 43 eC hasta 60 aC o como es mostrado en la figura 8; o d) una curva de análisis termogravimétrico con aproximadamente 18.7 % de pérdida de peso desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 235 SC o como se muestra en la figura 6. 8. (A) Las estructuras cristalinas de conformidad con la reivindicación 1 seleccionadas del grupo que consiste de EtOH (forma SA-1) , caracterizadas porque comprenden uno o más de los parámetros de la celda unitaria substancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de la celda: a = 11.519 (1) A b - 4.799 (1) A c = 22.648(1) A a = - grados ß = 94.58(1) grados y - - grados Grupo espacial = P2i Moléculas/unidad asimétrica = 1 en donde la medición de la estructura cristalina es a -50 9C y que tiene como particularidad las coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se listan en la tabla 6; (B) la estructura cristalina de EG (forma SB-1) , comprende uno o más parámetros de la celda unitaria son substancialmente iguales a los siguientes: un espectro de 13C RMN de estado sólido que tiene las posiciones de los picos substancialmente semejantes en 12.49, 59.16, 60.61, 60.69,
8. 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09, 125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48, y 154.70 ppm como se determina sobre un espectrómetro de 400 MHz con relación a TMS en cero; Dimensiones de la celda: a = 11.593 (8) A b = 4.766(5) A c = 22.78(3) A a = - grados ß = 93.38(9) grados ? = - grados Grupo espacial = ?2? Moléculas /unidad asimétrica = 1 en donde la medición de la estructura cristalina es a -50 SC y que tiene por particularidad las coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se listan en la tabla 8; (C) la estructura cristalina de EG (forma SB-2), en donde uno o más parámetros de la celda unitaria son substancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de la celda: a = 11.4950(1) A b = 4.7443 (1) A c = 44.4154 (5) A a = - grados ß = - grados ? = - grados Grupo espacial = ?2?2?2? Moléculas /unidad asimétrica = 1 en donde la medición de la estructura cristalina es a temperatura ambiente y que tiene como particularidad las coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se listan en la tabla 10; (D) la estructura cristalina del complejo Ih de L-prolina 1:2, forma 3, en donde una o más de las siguientes: Dimensiones de la celda: a = 10.311(1) A b = 11.334(1) A c = 27.497 (1) A a = 95.94 grados ß = 99.22 grados ? = 90 grados Grupo espacial = Pi Moléculas/unidad asimétrica = 4 que tiene como particularidad las coordenadas atómicas fracciónales como se listan en la tabla 15A; a) una configuración de difracción del polvo de rayos X que comprende los valores 2T (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionado del grupo que consiste de: 3.3 + 0.1, 6.5 + 0.1, 8.6 + 0.1, 15.7 + 0.1, 16.4 + 0.1, 17.2 + 0.1, 18.9 + 0.1, 19.8 + 0.1, y 20.3 + 0.1, a temperatura ambiente; b) un termograma por caloría de exploración diferencial que tiene una endotermia a 185 SC o como se muestra en la figura 19; o c) una curva de análisis termogravimétrico con una pérdida de peso despreciable hasta 150 aC o como se muestra en la figura 16; (E) la estructura cristalina del complejo Ii de L-prolina 1:1, forma 6, que comprende una o más de las siguientes : Dimensiones de la celda (a -40 aC) : a = 11.441 (1) Á b = 10.235(1) Á c = 45.358(1) Á a = 90 grados ß = 90 grados ? = 90 grados Grupo espacial = ?2?2?2? Moléculas/unidad asimétrica = 2 que tiene como particularidad las coordenadas atómicas fracciónales como se listan en la tabla 16A; a) una configuración de difracción del polvo de rayos X que comprende los valores 2T (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados del grupo que consiste de: 3.9 +_ 0.1, 9.5 + 0.1, 15.4 + 0.1, 15.7 + 0.1, 15.9 + 0.1, 17.5 + 0.1, 18.7 + 0.1, 19.7 + 0.1, y 20.3 + 0.1, a temperatura ambiente; b) un termograma por caloría de exploración diferencial que tiene una endotermia a aproximadamente 167 9C o como se muestra en la figura 20; o c) una curva de análisis termogravimétrico con una pérdida de peso despreciable desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta 150 9C o como se muestra en la figura 17 ; y (F) la estructura cristalina del complejo Ij de L-prolina 1:1, forma H.5-2, que comprende una o más de las siguientes: Dimensiones de la celda (a -40 2C) : a = 11.539(1) A b = 10.199(1) A c = 23.183 (1) A a = 103.96 grados ß = 97.16 grados ? = 90.25 grados Grupo espacial = ?? Moléculas /unidad asimétrica = 4 que tiene como particularidad las coordenadas atómicas fracciónales como se listan en la tabla 18; a) una configuración de difracción del polvo de rayos X que comprende los valores 2T (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados del grupo que consiste de: 3.9 +_ 0.1, 8.8 + 0.1, 15.5 + 0.1, 15.8 + 0.1, 16.5 + 0.1, 17.8 + 0.1,
9. 19.4 + 0.1, 19.7 + 0.1, y 20.8 + 0.1, a temperatura ambiente; b) un termograma por caloría de exploración diferencial que tiene una endotermia a 25 2C hasta 125 aC o como se muestra en la figura 21; o c) una curva de análisis termogravimétrico con una pérdida de peso de aproximadamente 1.7 % desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 125 SC o como se muestra en la figura 18. 9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de una estructura cristalina de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la estructura cristalina de (S)-PG y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. 11. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la estructura cristalina es seleccionada del grupo que consiste de: ???
12. 12. Un método de tratamiento de la diabetes, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados en la sangre de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, dislipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, complicaciones diabéticas, en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la estructura cristalina de conformidad con la reivindicación 4.
13. 13. Un proceso de preparación del compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 4 la (forma SC-3, (S)-PG) caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A en un solvente orgánico con una base y (S) -propilenglicol, opcionalmente agregar semillas del compuesto la (S)-PG, para dar el compuesto de la fórmula la.
14. 14. Un proceso para preparar un compuesto cristalino la de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende hacer reaccionar el compuesto B de la estructura con un agente reductor que es un hidruro de alquilsililo en la presencia de un grupo de activación que es un ácido de Lewis para formar el compuesto I de la estructura hacer reaccionar el compuesto I con el ( S) -propilenglicol , agregar opcionalmente semillas del compuesto la a la mezcla de reacción, en la presencia de un solvente orgánico para formar el compuesto cristalino la la
15. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agente reductor es el trietilsilano y el grupo de activación es el BF3OEt2 o BF3»2CH3OOH. 16. Un proceso de preparación del compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 4 la (forma (S)-PG) caracterizado porque comprende hacer reaccionar el compuesto If de la estructura
16. If con anhídrido acético en la presencia de dimetilaminopiridina CH3CN para formar hacer reaccionar el compuesto anterior con un agente reductor que es un hidruro de alquilsililo en la presencia de un grupo de activación que es un ácido de Lewis y CH3CN para formar el compuesto I de la estructura hacer reaccionar el compuesto anterior con una base y luego con (S) -propilenglicol, opcionalmente agregar semillas del compuesto la a la mezcla de reacción, en la presencia de un solvente orgánico para formar el compuesto cristalino la la
17. 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente reductor es el trietilsilano y el grupo de activación es BF3OEt2 o BF3«2CH3OOH.
18. 18. La estructura cristalina del solvato de 1,4-butin-diol de la fórmula If caracterizada porque tiene uno o más de los parámetros de la celda unitaria substancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de la celda: a = 21.576 (7) A b = 6.755(1) A c = 18.335(5) A a = - grados ß = 102.96 (1) grados ? = - grados Grupo espacial = C2 Unidad asimétrica/moléculas = 1 en donde la medición de la estructura cristalina es a 25 2C y la cual tiene como particularidad las coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se listan en la tabla 12, o Dimensiones de la celda: a = 21.537 (4) A b = 6.7273 (6) A c = 18.267 (3) Á a = - grados ß = 102.294(7) grados ? = - grados Grupo espacial = C2 Unidad asimétrica/moléculas = 1 en donde la medición de la estructura cristalina es a -50 2C o la RMN del protón tiene posiciones de los picos substancialmente semejantes a aquellas listadas en la tabla 2A.
19. 19. Una estructura cristalina de un compuesto de la estructura Ig del solvato de dimetanol ig caracterizada por uno o más parámetros de la celda unitaria substancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de la celda: a =
20. 20.948(3) Á b = 6.794(2) Á c = 18.333 (2) Á a = - grados p = 102.91 (2) grados ? = - grados Grupo espacial = C2 Unidad asimétrica/moléculas = 1 en donde la medición de la estructura cristalina es a -50 SC y que tiene como particularidad las coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se listan en la tabla 14, o el RM del protón que tiene las posiciones en los picos substancialmente semejantes a aquellas listadas en la tabla 2B. 20. Un proceso para preparar el compuesto If del solvato de 1 , 4-butin-diol cristalino de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque comprende a) mezclar el compuesto B de la estructura con tolueno y acetato de etilo; b) calentar la mezcla a una temperatura dentro del intervalo desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 70 SC; c) agregar el 1 , 4-butin-diol ; d) calentar la mezcla hasta que se disuelva el diol; e) agregar semillas del compuesto If a la solución; y f) enfriar la mezcla para formar los cristales del compuesto If.
21. 21. Un proceso para preparar el solvato de dimetanol ig ig de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque comprende a) tratar el compuesto B de la estructura B compuesto B con metanol ; una mezcla de metanol y tolueno, o una mezcla de metanol, tolueno y ept mezcla de metanol, MTBE y heptano, para formar una solución; b) agregar opcionalmente semillas del solvato de dimetanol de la fórmula Ig a la solución; y c) formar los cristales del solvato de dimetanol Ig.
22. 22. Una estructura cristalina de un compuesto de la fórmula II el cual es el solvato de ( S) -propilenglicol o el solvato de (R) -propilenglicol o una mezcla de los mismos; caracterizada porque R1, R2 y Ra son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, -OCHF2, -OCF3, -SRa o halógeno, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, 0R5 , alquilo, alqueno, alquino, cicloalquilo, CF3, -0CHF2, -0CF3, halógeno, -C0NR6R6a, -C02R5c, -C02H, -C0R6b, -CH(OH)R6c, -CH(OR5d)R6d, -CN, - HCOR5e, -NHS02R5f, -NHS02arilo, -SR59, -SOR5h, -S02R51, -S02arilo, o un heterociclo de cinco, seis o siete elementos que pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o S02; o R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales los mismos están fijados, forman un heterociclo o carbociclo de cinco, seis o siete elementos, recocido, que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, 0, S, SO, y/o S02; R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f,^ R5g, R5h y R5i son independientemente alquilo, alqueno o alquino; y R6, R6a, R6b, R6c, y R6d son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6 junto con el nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un heterociclo de cinco, seis o siete elementos, recocido, que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, 0, S, SO, y/o S02.