EA020428B1 - Кристаллические сольваты производных (1s)-1,5-ангидро-1-с-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета - Google Patents

Кристаллические сольваты производных (1s)-1,5-ангидро-1-с-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета Download PDF

Info

Publication number
EA020428B1
EA020428B1 EA201171333A EA201171333A EA020428B1 EA 020428 B1 EA020428 B1 EA 020428B1 EA 201171333 A EA201171333 A EA 201171333A EA 201171333 A EA201171333 A EA 201171333A EA 020428 B1 EA020428 B1 EA 020428B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
crystalline
formula
crystalline form
temperature
Prior art date
Application number
EA201171333A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171333A1 (ru
Inventor
Джек З. Гугутас
Хильдегард Лобингер
Шривидья Рамакришнан
Прашант П. Дешпанде
Джеффри Т. Бйн
Чиаджень Лай
Ченьчи Ванг
Петер Рибель
Джон Энтони Гроссо
Александра А. Нёршль
Джанак Сингх
Джон Д. Димарко
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38581970&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020428(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201171333A1 publication Critical patent/EA201171333A1/ru
Publication of EA020428B1 publication Critical patent/EA020428B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам сольватов соединения формулы I. Также настоящее изобретение относится к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти кристаллические формы, и к способам лечения диабета, диабетической ретинопатии, диабетической невропатии, диабетической нефропатии, замедленного заживления ран, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, повышенных уровней в крови жирных кислот или глицерина, гиперлипидемии, дислипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, осложнений диабета, атеросклероза или гипертонии, или для увеличения уровней липопротеина высокой плотности у млекопитающего с использованием таких кристаллических форм.

Description

Настоящее изобретение относится к полиморфным кристаллическим структурам свободной кислоты ингибиторов 8СЬТ2, к их фармацевтическим композициям, к способу для получения таких кристаллических структур и также к способам лечения заболеваний, таких как диабет.
Сведения о предшествующем уровне техники
Приблизительно 100 млн человек во всем мире страдают от диабета типа II (ΝΙΌΌΜ), который характеризуется гипергликемией из-за чрезмерной продукции глюкозы в печени и периферической резистентности к инсулину, первопричины для которых являются пока еще неизвестными. Постоянный контроль уровней глюкозы в плазме у пациентов с диабетом может уменьшить развитие диабетических осложнений и декоменсации бета-клеток, отмечаемых в данном заболевании.
Глюкоза плазмы обычно фильтруется в клубочках почек и активно реабсорбируется в проксимальном канальце. 90% обратного захвата глюкозы в почке происходит в эпителиальных клетках начального сегмента 81 ренальных кортикальных проксимальных канальцев. 8СЬТ2, 672 аминокислот белка, содержащих 14 перекрывающих мембрану сегментов, которые преобладающе экспрессируются в начальном сегменте 81 ренальных проксимальных канальцев, который вероятно, будет главным транспортером, ответственным за этот обратный захват. Субстратная специфичность, зависимость от натрия и локализация 8СЬТ2 находятся в соответствии со свойствами высокой ёмкости, низкого сродства, зависимого от натрия переносчика глюкозы, предварительно охарактеризованного в человеческих кортикальных почечных проксимальных канальцах. Кроме того, исследования гибридного истощения выявили 8СЬТ2 в качестве преобладающего сотранспортера №+/глюкозы в сегменте 81 проксимального канальца, так как фактически вся активность переноса Να-зависимой глюкозы, закодированная в тΚNΑ коры почки крысы, ингибируется антисмысловым олигонуклеотидом, характерным для крысы 8СЬТ2. У людей мутации в 8СЬТ2 были связаны с семейными формами почечной глюкозурии, обеспечивая дальнейшую очевидность первичной роли 8СЬТ2 в почечной реабсорбции глюкозы. У таких пациентов морфология почек и функция почек отлична от нормальной. Ингибирование 8СЬТ2 прогнозирует уменьшение уровней глюкозы в плазме посредством улучшенного выведения глюкозы из организма у пациентов с диабетом.
Селективное ингибирование 8СЬТ2 у пациентов с диабетом могло бы нормализовать уровень глюкозы в плазме, увеличивая выделение глюкозы с мочой, таким образом улучшая чувствительность к инсулину и задерживая развитие диабетических осложнений, в отсутствие существенных побочных эффектов со стороны желудочно- кишечного тракта.
Сущность изобретения
Один из аспектов изобретения относится к кристаллической форме (К)-РС (форма 8Ό-3) соединения структуры 1Ь
Следующий из аспектов изобретения относится к кристаллической форме ΕΐΘΗ (форма 8А-1) соединения структуры 1с
Следующий из аспектов изобретения относится к кристаллической форме ЕС (форма 8В-1) соединения структуры И
- 1 020428
Еще один из аспектов изобретения относится к кристаллической форме ЕС (форма 8В-2) соединения структуры 1е
В еще одном из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения диабета, диабетической ретинопатии, диабетической невропатии, диабетической нефропатии, замедленного заживления ран, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, повышенных уровней в крови жирных кислот или глицерина, гиперлипидемии, дислипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, осложнений диабета, атеросклероза или гипертонии, или для увеличения уровней липопротеина высокой плотности у млекопитающего, содержащей эффективное количество любой из перечисленных выше кристаллических форм и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В своем следующем аспекте изобретение относится к способу лечения диабета, диабетической ретинопатии, диабетической невропатии, диабетической нефропатии, замедленного заживления ран, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, повышенных уровней в крови жирных кислот или глицерина, гиперлипидемии, дислипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, осложнений диабета, атеросклероза или гипертонии, или для увеличения уровней липопротеина высокой плотности у млекопитающего, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любой из перечисленных выше кристаллических форм.
Соединение формулы I в форме некристаллического твердого вещества раскрыто в И8 6515117, содержание которого полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения (К)-РС структуры 1Ь (форма 8Ό-3)
который включает реакцию соединения формулы А
в органическом растворителе с основанием и (К)-пропиленгликолем, необязательно с добавлением затравки кристаллической формы (К)-РС соединения, имеющего формулу 1Ь.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения формы 8А-1, имеющей структуру 1с
- 2 020428 который включает растворение соединения I структуры
в этаноле при охлаждении до температуры в пределах от приблизительно -10 до приблизительно 30°С.
Соединение I может быть получено растворением соединения А в этаноле предпочтительно путем нагревания до кипения, чтобы получить продукт в виде масла, который является соединением I.
В еще другом воплощении изобретения предлагается способ получения соединения формулы 16 (форма 8В-1)
который включает растворение соединения I структуры
в водном растворе этиленгликоля с получением раствора и добавление затравки кристаллической формы §С-3 соединения формулы !а (§)-пропиленгликоля
В дополнительном воплощении изобретения предлагается способ получения соединения формулы к (форма 8В-2)
который включает растворение соединения I структуры
- 3 020428 в водном растворе этиленгликоля с получением раствора и добавление затравки кристаллической формы соединения формулы Тс (форма 8А-1),
или кристаллической формы 8В-1 дигидрата этиленгликоля формулы И.
Краткое описание чертежей
Изобретение проиллюстрировано ссылкой на прилагаемые фигуры, описанные ниже.
Фиг. 1 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре 25°С) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму (8)-РО кристаллической структуры 1а, форма 8С-3.
Фиг. 2 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму (К)-РО кристаллической структуры 1Ь.
Фиг. 3 иллюстрирует 13С ЯМР спектр СРМА8 для (8)-РО кристаллической структуры 1а формы 8С3.
Фиг. 4 иллюстрирует 13С ЯМР спектр СРМА8 для (К)-РО кристаллической структуры 1Ь.
Фиг. 5 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (ТОА) (8)-РО кристаллической структуры 1а, формы 8С-3.
Фиг. 6 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (ТОА) (К)-РО кристаллической структуры 1Ь, формы 8Ό-3.
Фиг. 7 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό3Ο) (З)-РО кристаллической структуры соединения формы 1а, форма 8С-3.
Фиг. 8 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (И8С) (К)-РО кристаллической структуры 1Ь.
Фиг. 9 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму кристаллической структуры сольвата 1,4-бутиндиола II.
Фиг. 10 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму кристаллической структуры сольвата диметанола 1д.
Фиг. 11 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (И8С) кристаллической структуры сольвата 1,4-бутиндиола II.
Фиг. 12 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (И8С) кристаллической структуры сольвата диметанола 1д.
Фиг. 13 является схематическим представлением непрерывного реакционного процесса.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает, по крайней мере в части, кристаллические структуры соединения I в качестве новых веществ.
Термин фармацевтически приемлемый, как используется в настоящей заявке, относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или дозированным формам, которые находятся в области традиционной медицинской практики, которые являются пригодными для контакта с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. В определенных предпочтительных воплощениях кристаллические структуры соединения I изобретения находятся, по существу, в чистой форме. Термин , по существу, чистый, как используется в настоящей заявке, означает соединение, имеющее чистоту больше чем приблизительно 90%, включая, например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% и приблизительно 100%.
Свойство соединения находится в виде различных кристаллических структур известно как полиморфизм. Как используется в настоящей заявке, термин полиморф относится к кристаллическим формам, имеющим тот же самый химический состав, но различные пространственные расположения молекул, атомов и/или ионов, формирующих кристалл. В то время как полиморфы имеют тот же самый химический состав, они отличаются по упаковке и геометрическому расположению и могут показывать различные физические свойства, такие как температура плавления, форма, цвет, плотность, твердость, деформируемость, стабильность, растворимость и т.п. В зависимости от соотношения температурастабильность, два полиморфа могут быть или монотропными, или энантиотропными. Для монотропной системы относительная стабильность между двумя твердыми фазами остается неизменной, когда изменяется температура. Напротив, в энантиотропной системе существует температура перехода, при которой стабильность этих двух фаз полностью изменяется (Тйеогу апб Опдш о£ Ро1утогрЙ18т ίη Ро1утогрНкт ίη РЬагтасеийса1 ЗоМк (1999) ΚΒΝ: )-8247-0237).
Образцам кристаллических структур по изобретению можно обеспечить, по существу, чистую фа- 4 020428 зовую однородность, идентифицируемую наличием доминирующего количества единственной кристаллической структуры и, необязательно, незначительных количеств одной или более других кристаллических структур. Присутствие больше чем одной кристаллической структуры по изобретению в образце может быть определено методами, такими как порошковая дифракции рентгеновских лучей (ΡΧΡΌ) или твердофазная ядерная магнитно-резонансная спектроскопия (δδΝΜΡ). Например, присутствие экстрапиков при сравнении экспериментально измеренной рентгенограммы ΡΧΡΌ (наблюдаемой) с модельной рентгенограммой ΡΧΡΌ (вычисленной) может указывать на больше чем одну кристаллическую структуру в образце. Модельная рентгенограмма ΡΧΡΌ может быть вычислена на основе данных рентгеновского анализа монокристалла (см. §шйЬ, Ό.Κ., А ΡΟΡΤΡΑΝ Ρ^οд^ат Гог Са1си1айп§ Χ-Рау Ρο^άβτ ОйГгасОоп ΡαΙΙοΓηδ. йа\\тепсе ΡαύίαΙίοη ЬаЬога1огу, Ыуеттоге, СаНГогта, иСРЬ-7196 (Αρτίΐ 1963); см. также Υίη. δ., 8сатшде, Ρ.Ρ., П1Матсо, 1., Оа1е11а, Μ. апй Ооидои1а8, ΡΖ., Лтепсап ΡЬа^тасеийса1 Реу1ете, 2003, 6, 2, 80). Предпочтительно кристаллическая структура имеет, по существу, чистую фазовую однородность, как обозначено посредством меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5% и более предпочтительно меньше чем 2% общей площади пика в экспериментальной рентгенограмме ΡΧΡΌ, являющейся результатом дополнительных пиков, которые отсутствуют на модельной рентгенограмме ΡΧΡΌ. Наиболее предпочтительна кристаллическая структура по изобретению, имеющая, по существу, чистую фазовую однородность с меньше чем 1% от общей площади пика в экспериментальной рентгенограмме ΡΧΡΌ, являющейся результатом дополнительных пиков, которые отсутствуют на модельной рентгенограмме ΡΧΡΌ.
Различные кристаллические структуры по изобретению, описанному в настоящей заявке, могут быть различимы друг от друга с помощью различных аналитических методов, известных специалисту в данной области. Такие методы включают, но не ограничиваясь, твердофазную ядерную магнитнорезонансную спектроскопию (δδΝΜΡ), порошковую дифракцию рентгеновских лучей (ΡΧΡΌ), дифференциальную сканирующую калориметрию (ΌδΟ) и/или термогравиметрический анализ (ΤΟΑ).
Получение кристаллических структур
Кристаллические структуры по изобретению могут быть получены разнообразными методами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, рост из расплава, переход в твердую фазу из другой фазы, кристаллизацию из суперкритической жидкости и реактивное распыление. Методы для кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из растворяющей смеси включают, например, выпаривание растворителя, уменьшение температуры растворяющей смеси, использование кристаллической затравки в пересыщенной растворяющей смеси молекулы и/или соли, замораживание, высушивающее растворяющую смесь и добавление антирастворителей (противорастворителей) к растворяющей смеси. Могут использоваться высокопроизводительные методы кристаллизации для получения кристаллических форм, включая полиморфы.
Кристаллические лекарства, включая полиморфы, способы получения и характеристики кристаллов лекарства обсуждаются в δοΠύ-δΌΚ СНет181ту оГ Όιυ§δ, δ.Ρ. Вугп, Ρ.Ρ. и ТО. 81отее11, 2'1 Εάίΐίοη, δδίΤ Аез! ЬаГауейе, 1пФапа, 1999.
Кристаллические затравки могут быть добавлены к любой смеси для кристаллизации для ускорения кристаллизации. Как будет понятно квалифицированному специалисту, применение затравки используется для управления ростом конкретной кристаллической структуры или для управления распределением размера частиц кристаллического продукта. Соответственно, вычисление количества необходимых затравок зависит от размера доступной затравки и желательного размера средней частицы продукта, как описано, например, в ΡΐΌβπ-ιιηιικύ СооНпд оГ Ва1сН СгузкаШ/етз, ΤΆ МиШп и 1. NуνЙ, СНетюа1 Εη§ίпеетшд δс^еηсе. 1971, 26, 369-377. Вообще, затравки небольшого размера необходимы для эффективного управления ростом кристаллов в партии. Затравка небольшого размера может быть получена просеиванием, помолом или тонким измельчением больших кристаллов или микрокристаллизацией растворов. Должна быть предпринята осторожность, чтобы размалывание или тонкое измельчение кристаллов не привели ни к какому изменению в кристалличности формы заданной кристаллической структуры (то есть изменения на аморфную форму или на другой полиморф).
Как используется в настоящей заявке, термин комнатная температура или ΡΤ обозначает температуру окружающей среды от 20 до 25°С (68-77°Р).
Вообще, в получении кристаллического соединения 1а, как описано ниже, растворитель(и) будет использоваться для образования кристаллического соединения 1а, предпочтительно имеющего объемную плотность, как описано ниже.
Кристаллическое соединение структуры 1а (δ-ΡΟ) δ^3 получено согласно следующей сокращенной реакции, как показано на схеме I.
- 5 020428
Соединение формулы В (аморфная форма) раскрыто в И8 №10/745,075, поданной 23 декабря 2003, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством отсылки. Как отмечено на схеме I, соединение В или ΓΓ, или 1§ (все вместе относятся к соединению В), где соединение В в форме аморфного или кристаллического твердого вещества (ΙΓ или 1д) обрабатывают агентом восстановления, таким как силилгидрид, предпочтительно алкилсилилгидрид, более предпочтительно триэтилсилан (или триэтилсилилгидрид), в присутствии активирующей группы, которая является кислотой Льюиса, такой как ВС13-Ме28, ВВг3, ВР3ОЕ12, ВС13 или ВР3-2СН3СООН, предпочтительно ВР3ОЕ12 или ВР3-2СН3СООН, и органического растворителя, такого как СН3СН СН3СЫ/толуол или СН3СЫ/дихлорметан, метиленхлорид или вода, при температуре в пределах диапазона от приблизительно -15 до приблизительно 25°С, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 10°С, для восстановления соединения В и образования соответствующего основного соединения I
которое отделяют от реакционной смеси и обрабатывают (8)-пропиленгликолем ((8)-РС) и органическим растворителем, таким как алкилацетат, как изложено выше, предпочтительно изопропилацетат или метилтретбутиловый эфир (МТВЕ), и необязательно, затравкой соединения ((8)-РС) 1а (молярное отношение затравка 1а:соединение В в пределах диапазона от приблизительно 0.1 до приблизительно 10%, предпочтительно приблизительно от 0.5 до приблизительно 3%), с образованием кристаллической суспензии соединения ((8)-РС) 1а, и выделяют кристаллическое соединение ((8)-РС) 1а из кристаллической суспензии.
При выполнении вышеупомянутой сокращенной реакции схемы I, силильный восстанавливающий агент будет использоваться в молярном соотношении к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 1.2:1 до приблизительно 4.5:1, предпочтительно от приблизительно 2:1 до приблизительно 4:1, в то время как активирующая группа (кислота Льюиса) будет использоваться в молярном соотношении к силильному восстанавливающему агенту в пределах диапазона от приблизительно 1.2:1 до приблизительно 4.5:1, предпочтительно от приблизительно 2:1 до приблизительно 4:1. (8)-пропиленгликоль ((8)РС) будет использоваться в молярном соотношении к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 0.9:1 до приблизительно 1.5:1, предпочтительно от приблизительно 0.98:1 до приблизительно 1.2:1; вода будет использоваться в молярном соотношении к (8)-РС в пределах диапазона от приблизительно 0.95:1 до приблизительно 5:1, предпочтительно от приблизительно 0.99:1 до приблизительно 2:1.
Кристаллическое соединение структуры 1а ((8)-РС) формы 8С-3 может также быть получено согласно реакционной схеме II, изложенной ниже.
- 6 020428
где соединение А обрабатывают спиртовым растворителем, таким как метанол, этанол или изопропиловый спирт, предпочтительно метанол, водой и водным основанием, таким как гидроксид щелочного металла, таким как ΝαΟΗ, КОН или ЫОН, предпочтительно ΝαΟΗ, предпочтительно в инертной атмосфере, такой как азот, при повышенной температуре в пределах диапазона от приблизительно 50 до приблизительно 85°С, предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, чтобы получить соединение I.
Водное основание будет использоваться в молярном соотношении к соединению в пределах диапазона от приблизительно 3.5:1 до приблизительно 5.5:1, предпочтительно от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1.
Реакционную смесь, содержащую соединение I, обрабатывают органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир (МТВЕ) или алкилацетат, как описано выше, предпочтительно изопропилацетат или МТВЕ, выделяют соединение I, которое обрабатывают с (8)-пропиленгликолем, чтобы получить сгущенную суспензию, содержащую кристаллический продукт О (§)-РО, форма 8С-3. Необязательно, добавляют затравку соединения ((§)-РО) Κι к реакционной смеси. Кристаллическое соединение Κι отделяют от суспензии с использованием традиционных процедур, например, суспензию соединения О обрабатывают органическим растворителем, таким как циклогексан, изооктан или метилциклогексан, предпочтительно циклогексан, и выделяют кристаллическое соединение Κι.
В процессе образования соединения О (§)-РО используется в молярном соотношении к соединению I в диапазоне от приблизительно 0.9:1 до приблизительно 1.5:1, предпочтительно от приблизительно 0.98:1 до приблизительно 1.2:1.
Как отмечалось ранее в настоящей заявке, сольват (К)-пропиленгликоля № соединения I может быть получен методом, подобным методу получения сольвата(8)-пропиленгликоля I;·!. за исключением того, что (К)-пропиленгликоль используется вместо (8)-пропиленгликоля.
Способ согласно изобретению для получения моно-ЕЮН-дигидрата (этанол или ЕЮН/структура) формы 8Л-1 (соединение Ш) показан на схеме III, приведенной ниже.
- 7 020428
где соединение А растворяют в этаноле посредством нагревания до кипения, затем добавляют воду при объемном соотношении к этанолу в пределах диапазона от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, предпочтительно от приблизительно 1.5:1 до приблизительно 2.5:1. Добавляют этанол и смесь охлаждают до температуры в диапазоне температур от приблизительно -10 до приблизительно -30°С, предпочтительно от приблизительно -15 до приблизительно -25°С. Соединение 1с выделяют в виде кристаллов моно-ЕЮН-дигидрата.
Способ согласно изобретению для получения структур формы 8В-1 и формы 8В-2 дигидрата этиленгликоля (соединений 16 и 1е, соответственно) осуществляют следующим образом.
Соединение 16 формы 8В-1 получают растворением соединения А в водном растворе этиленгликоля (вода:этиленгликоль от приблизительно 1:1 до приблизительно 0.4:1, предпочтительно от приблизительно 0.7:1 до приблизительно 0.5:1) посредством нагревания при температуре в пределах диапазона от приблизительно 35 до приблизительно 55°С, предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 50°С, в течение приблизительно от 1.5 до приблизительно 2 ч, предпочтительно от приблизительно 0.30 мин приблизительно до 1 ч. Смесь охлаждают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 10 до приблизительно 22°С, предпочтительно от приблизительно 14 до приблизительно 16°С и добавляют затравку кристаллов 1с моно-ЕЮН-дигидрата или кристаллов дигидрата этиленгликоля формы 8В-1 16 в молярном соотношении к соединению А в пределах диапазона от приблизительно 0.1 приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3%, для получения кристалла дигидрата этиленгликоля формы 8В-1 16.
В соответствии с настоящим изобретением кристалл дигидрата этиленгликоля формы 8В-2 1е образуется посредством растворения соединения А в водном растворе этиленгликоля (вода:этиленгликоль от приблизительно 1:1 до приблизительно 0.4:1, предпочтительно от приблизительно 0.7:1 до приблизительно 0.5:1), нагреванием при температуре в пределах диапазона от приблизительно 35 до приблизительно 55°С, предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 50°С, в течение приблизительно от 1.5 приблизительно до 2 ч, предпочтительно приблизительно от 0.30 мин приблизительно до 1 ч. Смесь охлаждают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 25°С и добавляют затравку кристаллов дигидрата этиленгликоля формы 8В-2 1е при молярном соотношении к соединению А в пределах диапазона от приблизительно 0.1 приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3%, для получения кристалла дигидрата этиленгликоля формы 8В-2 1е.
Способ согласно изобретению для получения кристаллической формы соединения В, которая является формой 1£, осуществляют в соответствии со схемой IV, изложенной ниже.
Кристаллический сольват 1,4-бутиндиола 1£ по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме IV.
- 8 020428
Схема IV
где некристаллическое соединение В (которое может быть получено, как описано в И8 № 10/745075, поданной 23 декабря 2003, или в И8 6515117), предпочтительно в, по существу, чистой форме (например, с чистотой от 50 до 100%), смешивают со смесью толуол/алкилацет (такой как этилацетат) и смесь нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 50 до приблизительно 70°С, предпочтительно от приблизительно 55 до приблизительно 65°С, добавляют 2-бутин-1,4 диол и нагревают, как указано выше, пока диол не растворится, добавляют затравку соединения 1£ и смесь охлаждают до получения кристаллов соединения 1£.
В альтернативном способе получения кристаллического соединения 1£ соединение В растворяют в алкилацетате (таком как бутилацетат) или в смеси алкилацетат/гептан (от 0.5:1 до 1.5:1), при повышенной температуре в пределах диапазона от приблизительно 50 до приблизительно 70°С, предпочтительно от приблизительно 55 до приблизительно 65°С, добавляют 1,4-бутиндиол и смесь охлаждают до комнатной температуры до образования кристаллов соединения ΙΤ.
В предпочтительном воплощении соединение 1£ кристаллизуют из смеси соединения В и толуол/алкилацета (предпочтительно этилацетата), содержащей объемное отношение толуола к алкилацетату в пределах диапазона от приблизительно 1:1 до приблизительно 19:1, предпочтительно от приблизительно 4:1 до приблизительно 9:1. Смесь толуол/алкилацетат будет включать достаточное количество толуола, чтобы получить молярное соотношению к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 40:1 до приблизительно 90:1, предпочтительно от приблизительно 60:1 до приблизительно 80:1, до образования сольвата 1,4-бутиндиола 1£.
Кристаллизация для образования сольвата 1,4-бутиндиола 1£ может быть более легко осуществлена с использованием кристаллов затравки соединения 1£ в количестве от приблизительно 0.1 до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 до приблизительно 3% в расчете на вес исходного соединения В.
В другом предпочтительном воплощении соединение 1£ (которое может быть или может не быть очищено) кристаллизуют из смеси соединения В и алкилацетат/гептан (предпочтительно бутилацетат/толуол) необязательно с использованием затравки кристаллического соединения 1£, использующегося от приблизительно 0.1 до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 до приблизительно 3% затравки 1£ в расчете на вес исходного соединения В. Алкилацетат будет использоваться при объемном соотношении с гептаном в пределах диапазона от приблизительно 0.5:1 до приблизительно 2:1, предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1.5.
Кристаллический сольват 1,4-бутиндиола 1£ может также быть получен в непрерывном процессе, как показано на схеме ίνΑ.
Синтез сольвата 1£ включает две последовательные стадии с соединением Е и соединением Ό: (1) лигирование соединения Е, чтобы получить лигированное промежуточное соединение С, и (2) связывание лигированного промежуточного соединения С с соединением Ό.
- 9 020428
Со ссылкой на фиг. 13 показана блок-схема процесса (подобного раскрытому в И8 7164015, который включен в настоящую заявку в качестве ссылки). В этом воплощении весь способ получения соединения 1£, как показано на схеме 1УА, выполняют при некриогенных условиях. Ароматический реагент Е, имеющий группу, подходящую для лития и галогенового обмена, хранят в первом сосуде 1 при комнатной температуре. Литиевый реактив О подают во второй сосуд 2 также при комнатной температуре. Ароматический реагент Е и литиевый реактив О перемещают из сосудов 1 и 2 с помощью насосов 3 и 4, соответственно, к первому накрытому кожухом статическому миксеру 5. Температура реакции для получения лигированных анионных частиц регулируется в диапазоне от приблизительно -30°С до приблизительно 20°С, в первом миксере 5 с помощью холодильника 6.
Литированные анионные частицы С, таким образом образованные, подаются непосредственно из первого миксера 5 во второй статический миксер 22 по обычной линии подачи 19. Карбонилом замещенный реагент Ό подается в третий сосуд 20 при комнатной температуре и перемещается насосом 21 через холодильник 26, где он охлаждается до температуры в пределах диапазона от приблизительно -10 до приблизительно -30°С, и затем перемещается во второй покрытый кожухом статический миксер 22. Реакция для получения продукт гликозида Н регулируется во втором миксере 22 с помощью второго холодильника 23.
Затем обработка в условиях гликозидирования происходит, где Н подается в обычный реактор 25, где его обрабатывают кислотой в спиртовом растворителе, предпочтительно М8А/МеОН или НС1/МеОН, с образованием Н' (десилилированного гемикеталя), который затем преобразовывают в гликозид В. Затем дополнительное выделение продукта и обратная экстракция и кристаллизация с 2-бутин-1,4-диолом (I) в смеси толуол/ЕЮАс позволяют получить кристаллический продукт 1£. Реактор 25 может поддерживаться при комнатной или другой некриогенной температуре в течение любых последующих реакций.
Используемый литиевый реагент представляет собой по желанию органолитиевый реагент. Подходящие органолитиевые реагенты включают и-ВиЫ, 8-ВиЫ и ЕВиЫ. Другие будут очевидны квалифицированным в данной области специалистам.
После завершения реакции желаемый продукт 1£ может быть выделен и очищен согласно методам, широко известным в данной области органической химии (например, осаждением, экстракцией растворителем, перекристаллизацией и хроматографией). Соединение 1£ со снятием защитной группы само по себе может быть полезным в качестве промежуточного продукта или конечного продукта. Соединение 1£ может реагировать далее с получением фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных или основных солей, с использованием методов, которые будут известны квалифицированным в данной области специалистам.
Температура и время реакции - два важных параметра в непрерывном способе, показанном на схеме 1УА: литированием можно управлять непрерывно от -30 (или ниже) до 20°С (или выше), предпочтительно приблизительно от -17 до приблизительно -10°С, от минут до секунд времени реакции. Для последующей реакции связывания поток литированного производного С затем смешивают с потоком соединения Ό (третий поток подачи) в миксере. Смешанный поток можно затем направить в проточный реактор, если дополнительное время реакции необходимо для завершения. Реакцией связывания можно управлять непрерывно при более высоких температурах от -30 до -10°С (или выше), предпочтительно приблизительно от -30 до приблизительно -20°С, от минут до секунд времени реакции. Поток реакции связывания затем направляют в реактор периодического действия для дальнейших реакций, как описано в настоящей заявке. При непрерывном процессе и реакция литирования, и реакция связывания могут
- 10 020428 быть объединены и могут управляться при более высоких температурах, использующих меньшие проточные реакторы с эффективным температурным контролем, по сравнению с криогенными периодическими реакторами в масштабе.
Рабочая температура непрерывного лигирования в вышеупомянутом процессе может быть до 20°С (не ограничиваясь), предпочтительно от -17 до -10°С, производя >95 КАР желательного литированного промежуточного продукта С.
В реакции связывания продукт связывания вышеупомянутого процесса при от -20 до -30°С предпочтительно находится в диапазоне 70-79 КАР.
Соединение Ιί может использоваться для получения кристаллического промежуточного продукта, как показано на схеме 1УБ.
Схема ΙΥΒ
Со ссылкой на схему 1УВ, соединение Ιί, твердый ΌΜΑΡ, жидкий ацетонитрил и жидкий уксусный ангидрид нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70 до приблизительно 85°С и выдерживают до тех пор, пока реакция не завершится.
Загрузку охлаждают (например, 5°С). Триэтилсилан и комплекс трифторида бора с уксусной кислотой или другую кислоту Льюиса (как описано в отношении схемы I) добавляют к реакционной смеси. После того как реакция завершена, добавляют ацетон или другой растворитель. Загрузку нагревают (например, от приблизительно 20 до приблизительно 30°С) и выдерживают до тех пор, пока не израсходован триэтилсилан. Добавляют водный раствор ΝΗ4ΘΑο и загрузку перемешивают и позволяют ей расслоиться на верхнюю и более нижнюю формы фаз. Восстанавливают загрузочный объем продукта в обогащенной верхней фазе, отгоняя ацетонитрил при минимальном перемешивании. 8ΌΑ3Α этанол добавляют при повышенной температуре (> 60°С).
Продукт А кристаллизуют охлаждением или охлаждением с добавлением затравки (5 вес.%, в расчете на соединение Ιί влажного измельчения, измельченного в азотной струе, или предыдущую загрузку).
Продукт перекристаллизовывают или в виде влажного, или сухого осадка из этанола 8ΌΑ3Α.
Кристаллический сольват диметанола 1д по изобретению получают согласно следующей схеме реакции V.
Схема V
где некристаллическое соединение В (которое может быть получено, как описано в ИЗ №10/745,075, поданной 23 декабря 2003, или в ИЗ 6515117), предпочтительно в, по существу, чистой форме (чистота от 50 до 100%), растворяют в метаноле, смеси метанол/толуол или смеси метанол/толуол/гептан, смеси метанол/метилтретбутиловый эфир (МТВЕ)/гептан, или смеси метанол/толуол/этилацетат или другой алкилацетат, при перемешивании, с образованием белой суспензии, содержащей кристаллический сольват диметанола 1д. Кристаллический сольват диметанола 1д можно выделить из суспензии с использованием обычных методик, таких как фильтрация.
Вышеупомянутый процесс может быть выполнен при комнатной температуре, хотя могут использоваться повышенные температуры до приблизительно 20-25°С, чтобы усилить кристаллизацию.
В предпочтительном воплощении соединение 1д кристаллизуют из смеси метанол/толуол, содержащей объемное соотношение метанола к толуолу в пределах диапазона от приблизительно 6:1 до приблизительно 1:1, предпочтительно от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1. Смесь метанол/толуол будет включать достаточное количество метанола, чтобы получить мольное соотношению к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 80:1 до приблизительно 10:1, предпочтительно от приблизительно 40:1 до приблизительно 20:1, чтобы способствовать образованию сольвата диметанола 1д.
Кристаллизация для образования сольвата диметанола 1д может быть более легко выполнена с использованием затравочных кристаллов соединения Ι§ в количестве от приблизительно 0.1 до приблизи- 11 020428 тельно 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 до приблизительно 3%, в расчете на вес исходного соединения В.
В другом предпочтительном воплощении соединение 1д (которое может быть или, возможно, может не быть очищено) кристаллизуют из смеси метанол/толуол/гептан с добавлением затравки кристаллического соединения 1д, использующего в диапазоне от приблизительно 0.1 до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 до приблизительно 3%, в расчете на вес исходного соединения В. Метанол будет использоваться при объемном соотношении к толуолу в пределах диапазона от приблизительно 1:0.5 до приблизительно 1:6, предпочтительно от приблизительно 1:1.5 до приблизительно 1:2.5 и при объемном соотношении гептан:толуол в пределах диапазона от приблизительно 2:1 до приблизительно 0.5:1, предпочтительно от приблизительно 1.3:1 до приблизительно 0.5:1.
Получение соединений формулы I, главным образом, описано в И8 6414126 и особенно раскрыто на схеме 1 и в примере 1. И8 5515117, 6414126 и 5515117 полностью включены в настоящую заявку в качестве ссылки. Стабильные формы соединений формулы (I) могут быть кристаллизованы в виде сольватов (например, гидратов).
Примеры
Получение кристаллических структур
Пример 1.
Получение (8)-пропиленгликоля ((8)-РС) структуры - формы 8С-3 - формулы 1а
1а
Соединение А может быть получено, как описано в примере 1, части Е И8 6515117.
Стеклянный реактор на 10 л, оборудованный термопарой и вводом для азота, промывают МеОН (1.25 л), деминерализованной водой (3.6 л) и затем 50%-ым водным раствором ΝαΟΗ (205.9 мл, 3.899 моля). Остаточный раствор ΝαΟΗ в градуированном цилиндре помещают с водой (94 мл) в реактор. Добавляют соединение А (503.11 г, 0.872 моль) и смесь размешивают и нагревают до температуры -68°С в течение более чем 1.5 ч. Через 1 ч температуру бани с циркуляцией понижают от 80 до 70°С; внутренняя температура стала 65°С. После в общей сложности 3 ч ВЭЖХ1 обозначает завершение реакции, соединение I АР ~99.5. После того как смесь была охлаждена до температуры 25°С, добавляют изопропилацетат (2.5 л). Смесь размешивают в течение 10 мин и затем водный слой отделяют (рН 12.5) и органический слой промывают водой (1 л). В течение этой промывки рН двухфазной системы регулируют до 6.0 конц. НС1 (5.0 мл) и затем водный слой отделяют2. Органический слой собирают в отдельном сосуде. Реактор промывают водой (2 л), МеОН (2 л) и продувают азотом. Влажный раствор соединения В добавляют в реактор и вводят (8)-пропиленгликоль ((8)-РС) (67.03 г, 0.872 моль). Необязательно, на данной стадии могут быть добавлены затравочные кристаллы (8)-РС 1а. Мгновенная кристаллизация позволяет получить сгущенную суспензию. После перемешивания в течение 1 ч быстро добавляют циклогексан (2.5 л) в течение 10 мин и перемешивание продолжают в течение 21 ч. Продукт фильтруют через фильтровальную бумагу (\νΐι;·ιΙιη;·ιη #5, воронка Бюхнера с диаметром 24). Фильтрация осуществляется быстро и занимает приблизительно 15 мин. Отфильтрованный осадок промывают смесью (1:1) МТВЕ/циклогексан (2x1 л) и сушат под вакуумом в течение 0.5 ч. Твердое вещество помещают на тарелку из пирекса и сушат под вакуумом (25 мм рт.ст.) в сушильном шкафу при температуре 25-30°С в течение двух дней, пока водный анализ КЕ не будет соответствовать моногидрату (3.6 вес.%). Получают продукт (8)-РС 1а (0.425 кг, выход 97%) в виде белоснежного твердого вещества, ВЭЖХ3 АР 99.7.
Затравочные кристаллы могут быть получены растворением соединения I в растворителе, таком как МТВЕ, и обработкой получающегося раствора с (8)-пропиленгликолем и осуществлением процесса, как описано выше, без использования затравки.
!ВЭЖХ: Колонка: УМС ΟΌ8-Α (С-18) 83, 4.6 х 50 мм. Растворитель А: 0.2% вод. раствор Н3РО4. Растворитель В: 90% СН3СМ10% Н2О. Исходное %В = 0, конечное %В = 100. Градиент времени 8 мин; время удерживания 3 мин. Интегрированное время остановки 11.0 мин. Расход 2.5 мл/мин. Длина волны УФ 220 нм.
2была осуществлена нейтрализация перед фазовым разделением, чтобы предотвратить загрязнение продукта с ΝαΟΗ. (8)-РС структура, полученная без нейтрализации, была немного основной [рН 8.3 суспензии, диспергированной с помощью ультразвука в воде (~20 мг/мл)].
- 12 020428 3ВЭЖХ метод: Мобильная Фаза А: 0.05% ТРА в Н2О. Мобильная Фаза В: ТРА: 0.05% в САИ. Колонка: УМС НубгокрЬеге 4.6x150 (3 мк). Градиент: 30-90%В в течение 45 мин, удерживание 5 мин; обратно к 30%В и повторное уравновешивание в течение 10 мин. Длина волны: 220 нм. Объем Инъекции: 10 мкл. Температура: Окружающей среды
Пример Щ.
(8)-пропиленгликоль ((8)-РС) структура - форма 8С-3 - формула Ει
1) маЫмхмоиййрМ 8 - 7 3 с использованием Ш уисусной имслюы но'
2| нмитмык»
А) фЧЛММВН
точная масса 576 «
Мол масса 577 ог
С, 80 36. Н 5 76 СГ, Б М. 0,27 73 слн»сю» т*пмк|| 20
Мол «я · 502 до
С.5731 Н. 701,01,705 О.2в63
Процедура г Соединения А загружают в реактор при температуре и давлении окружающей среды. В реактор добавляют 30 мл метанола и 49.75 мл 3Н ИаОН и реакционную смесь нагревают до температуры 80°С или кипятят с обратным холодильником и выдерживают приблизительно 2-3 ч для завершения реакции <0.5 АР. Загрузку охлаждают до температуры 20°С и нейтрализуют до рН 6.0-7.5 с использованием конц. НС1 или 1Н уксусной кислоты (требуется ~ 1 мл/гм загрузки).
Экстракция
Продукт экстрагируют из реакционной смеси 100 мл изопропилацетата, водную фазу отделяют и органическую фазу промывают водой до удельной электропроводности <10 мС (~ 4 мл/гм загрузки). Водную фазу отделяют.
Кристаллизация
2.8 г (1.05 экв) (8)-(+)-1,2-Пропандиола добавляют к реакционной смеси. В загрузку добавляют затравочные кристаллы 0.1 г соединения I. Добавляют 160 мл циклогексана и загрузку охлаждают от комнатной температуры до температуры 5°С. Загрузку перемешивают от комнатной температуры до температуры 5°С по крайней мере в течение 1 ч до выделения.
Выделение и сушка
Каждый образец выделенного осадка промывают смесью 50/50 по объему изопропилацетат/циклогексан. Осадок сушат при температуре 30°С в вакуумном сушильном шкафу под глубоким вакуумом. (Осадок высушен, когда КР = 3.6-4.1%).
Выход = 84% (без учета погрешностей)
Характерная чистота = 99.81 АР
Характерное содержание РС = 15.1-15.8% посредством ГХ
Пример 2.
Получение структуры (К)-пропиленгликоля - Ф
Сруктура (К)-пропиленгликоля была получена с использованием аналогичного способа, описанного выше для структуры (8)-пропиленгликоля Ει (пример 1), за исключением того, что (К)-пропиленгликоль используют вместо (8)-пропиленгликоля.
- 13 020428
Пример 3.
Получение моно-ЕЮН-дигидрата (структура этанола или ЕЮН) - форма 8А-1 - формула 1с
Соединение А (1.0 г) растворяют в ЕЮН (3.0 мл) нагреванием до кипения и раствор разбавляют водой (7 мл). Добавляют ЕЮН на 1 мл и смесь разделяют на три части для кристаллизации при температурах 20, 5 и -20°С. После охлаждения в интервале температур от -10 до -20°С образуются кристаллы, которые имеют т.пл. 40-41°С.
Примеры 4 и 5.
Чтобы получить полиморфную форму кристалла дигидрата этиленгликоля формы 8В-1 И, соединение А (0.5 грамм) растворяют в водном растворе этиленгликоля (0.3 мл воды: 0.5 мл этиленгликоля) нагреванием при температуре 45°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют затравку 8В-1 (10 мг). Реакционную смесь размешивают в течение 16 ч, обеспечивая белое кристаллическое твердое вещество. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Для получения полиморфной формы затравочных кристаллов дигидрата этиленгликоля 8В-1 И соединение А растворяют в водном растворе этиленгликоля, кристаллическую форму (8)-пропиленгликоля 8С-3 1а добавляют, чтобы получить кристаллическую форму дигидрата этиленгликоля 8В-1 И (пример 4). Указанные кристаллы отфильтровывают и промывают избытком воды.
Чтобы получить полиморфную форму дигидрата этиленгликоля кристаллической формы 8В-2 1е (пример 5), соединение А растворяют в водном растворе этиленгликоля нагреванием. После охлаждения добавляют затравку кристаллической формы моно-ЕЮН-дигидрата 8А-1, 1с, чтобы получить кристаллическую форму дигидрата этиленгликоля 8В-2 1е (пример 5). Указанные кристаллы отфильтровывают и промывают избытком воды.
Ή ЯМР для форм 8В-1 и 8В-2: 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο) δ 1.29 (т, 3Н, I = 6.98 Гц, -СН3), 3.15 (м, 4Н,), 3.33 (уш.с, 6Н, -СН2), 3.42 (м, 3Н), 3.6 (уш.дд, I = 11.4 Гц, 1Н), 3.9 (уш.м, 5Н, Н-Ι, -2СН2), 4.43 (т, 1Н, I = 7.4 Гц, ОН), 4.86 (д, 1Н, I = 2.4, ОН), 4.95 (к, 1Н, -ОН), 6.82 (д, 2Н, I = 11.47 Гц, Аг-Н), 7.8 (д, 2Н, I = 11.4 Гц, Аг-Н), 7.22 (дд, 1Н, I = 2.5 Гц, I = 11.4 Гц, Аг-Н), 7.35 (т, 2Н, I = 10.96 Гц, Аг-Н; 13С ЯМР (400
МГц, ΌΜ8Ο) δ 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09, 125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48, 154.70.
- 14 020428
Пример 6.
Получение сольвата (8)-РО формы §С-3 1а
К ацетонитрилу (12 мл) при температуре бани 8-10°С в атмосфере азота загружают диэтилэтерат трифторида бора (2.3 мл, 18.4 ммоль) и воду (0.82 мл, 4.6 ммоль). После выдерживания вышеупомянутой смеси в течение приблизительно 1 ч добавляют триэтилсилан (3 мл, 18.4 ммоль). Полученную смесь выдерживают в течение приблизительно 1 ч и затем добавляют соединение В (полученное, как описано в примере 17) в 10 мл ацетонитрила. Загрузку выдерживают при температуре 5-10°С. При завершении реакции, как определяется ВЭЖХ, реакционную смесь гасят водным ацетатом аммония (24 мл; 85 г) в 200 мл воды. Фазы разделяют и органическую фазу, обогащенную продуктом, сушат над сульфатом натрия. Органическую фазу, обогащенную продуктом, концентрируют при пониженном давлении.
Воду (13 мг, 0.7 ммоль, в расчете на 0.3 г сырого соединения В в загрузке), (З)-пропиленгликоль (56 мг, 0.7 ммоль), метил-трет-бутиловый эфир (5 мл, ~17 мл/г соединения В в загрузке), затравку соединения 1а (~20 мг) смешивают и выдерживают в течение 1 ч до образования суспензии кристаллов. Добавляют циклогексан (10 мл, 33 мл/г соединения В (загрузка)). Кристаллический продукт (1а) выделяют фильтрацией (4-5%) и сушат в вакууме при температуре 20-25°С.
Пример 7.
Получение кристаллического сольвата МеОН !§
Кристаллы метанольного сольвата 1д получают растворением чистого соединения В в метаноле и перемешиванием при комнатной температуре. Белая суспензия образуется после нескольких дней и, как обнаруживают, является кристаллическим метанольным сольватом 1д
Таким образом полученный кристаллический άί-МеОН сольват 1§ может использоваться вместо соединения В в получении кристаллического соединения 1а, как описано в примере 6.
Пример 8.
Получение кристаллического Όί-МеОН сольвата 1д из неочищенного соединения В в смеси 80/20 метанол/толуол, используя затравку.
г Соединения В (ВЭЖХ АР приблизительно 80%), растворяют в 15 мл смеси 80/20 метанол/толуол.
Добавляют затравочные кристаллы (приблизительно 1% от исходного соединения В) соединения 1§ и смесь охлаждают, чтобы получить суспензию, содержащую кристаллы.
Суспензию размешивают в течение 6 ч перед выделением.
Влажный осадок, как было обнаружено, является кристаллическим метанольным сольватом, 1£, но теряет кристалличность, если оставлен открытым в течение нескольких ч.
Пример 9.
Получение кристаллического сольвата Όί-МеОН 1§ из неочищенного соединения В в смеси метанол/толуол/гептан, используя затравку.
2.5 г Соединения В (91.5%), добавляют в сцинтилляционный флакон с магнитной мешалкой.
- 15 020428
Добавляют 4 мл толуола, чтобы растворить соединение 1а.
Добавляют 2 мл метанола. Затем добавляют затравочные кристаллы соединения 1д (приблизительно
1%).
Добавляют 4 мл гетана в течение 30 мин и смесь размешивают в течение 12 ч. Влажный осадок выделяют на воронке Бюхнера. Влажный осадок, как обнаруживают, является кристаллическим метанольным сольватом 1д. Его сушат под вакуумом при температуре 30°С. Полученный порошок теряет кристалличность.
Выход = 1.7 г = 74.5% (без учета погрешности). Исследование рентгенограммы ХКП кристаллов: фиг. 10.
Таким образом образованный кристаллический сольват МеОН 1д может использоваться вместо соединения В в получении кристаллического соединения 1а, как описано в примере 6.
Пример 10.
Получение кристаллического сольвата 1,4-бутиндиола Ι£ из соединения В в смеси толуол/этилацетат, используя затравку сольват 1,4-бутиндиола, может быть кристаллизован в алкилацетате (например, этил-, пропил- или бутилацетате), спирте (например, изопропаноле, бутаноле) или даже в воде. Толуол и гептан действуют как антирастворители, когда кристаллизуются в алкилацетате.
г (90.3 вес.%) Соединения В растворяют в 675 мл толуола. Раствор нагревают до температуры 60°С и добавляют 75 мл этилацетата. Добавляют 1.5 экв. 2-бутин-1,4-диола (=13.3 г) и смесь выдерживают при температуре 60°С до тех пор, пока бутиндиол не растворится. Раствор охлаждают до температуры 55°С и добавляют 0.1% затравки (50 мг) соединения 1,4-бутиндиола ΙΤ Смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 55°С. Соединение Ι£ начинает кристаллизоваться. Смесь охлаждают до температуры 25°С в течение 6 ч. Полученную суспензию размешивают в течение 3 ч перед выделением (концентрация маточного раствора составляет < 3 мг/мл), отфильтровывают и промывают 180 мл толуола + 20 мл этилацетата и сушат под вакуумом при температуре 45°С, чтобы получить кристаллы сольвата 1,4бутиндиола ΙΤ
ВЭЖХ АР = 99.5%. Активность = 80.7 вес.% (рассчитанная активность = 83.6% для сольвата 1:1). Выход = 95%.
Пример 11.
Получение кристаллического сольвата 1,4-бутиндиола Ι£ из соединения В в смеси бутилацетат/гептан
0.5 г Соединения В (91 вес.%) растворяют в 3.5 мл бутилацетата + 3.5 мл гептана при температуре 60°С. Добавляют 1.5 экв. 2-бутин-1,4-диола и смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную суспензию размешивают в течение 12 ч, фильтруют и промывают 1 мл смеси 1:1 бутилацетат:гептан и сушат под вакуумом при температуре 50°С, чтобы получить кристаллы сольвата 1,4-бутиндиола ΙΤ Активность = 85.1%. Выход = 90%.
Сольват 1,4-бутиндиола Ι£ может использоваться вместо соединения В при использовании кислоты Льюиса ВР3-2СН3СООН вместо ΒΡ3ΟΕΐ2, чтобы получить кристаллическое соединение Ια.
Пример 16.
Получение соединения Ι£ с помощью непрерывных реакций литирования и связывания
Используется схема реакции, подобная той, которая показана на схеме ΙνΑ и фиг. 13. Устанавливают холодильник (-30°С) для реактора литирования 5 (снабженный рубашкой статический смеситель 5).
- 16 020428
Устанавливают холодильник (-30°С) для реактора связывания 22 (снабженный рубашкой статический смеситель 22) и теплообменник предварительного охлаждения (не показан на фиг. 22) для смеси подачи соединение Ό/толуол.
Непрерывное литирование
Два потока подачи смесь Е/ТНР/толуол (2.74 мл/мин) и О, а именно и-ВиЫ в гексане (0.41 мл/мин), смешивают и объединяют с помощью снабженного рубашкой статического смесителя 5 (-30°С).
Перед перекачкой потока подачи Ό/толуол, толуол (2.96 мл/мин) направляют в систему в виде свежего потока для поддержания расхода общего потока постоянным при 6.1 мл/мин.
Образцы на выходе статического смесителя лигирования 5 собирают для анализа ВЭЖХ. Образцы берут прежде (а) начала реакции связывания и (Ь) после сбора реакционной смеси в реакторе ΜδΑМеОН.
Непрерывная реакция связывания
Поток подачи Ό/толуол (2.96 мл/мин) предварительно охлаждают с помощью теплообменника перед смешиванием с потоком литирования.
Эти два потока, а именно О и Ό, смешивают и объединяют в снабженном рубашкой статическом смесителе 22 (между -24 и -30°С).
Поток реакции является желоватым по цвету.
Образцы собирают на выходе смесителя 22 для анализа ВЭЖХ.
Образцы берут до и после сбора в реакторе ΜδΑ-МеОН 25.
Метилгликозидирование
Поток реакции связывания 24 направляют в реактор 25 на 500 мл, содержащий ΜδΑ и метанол или смесь НС1/МеОН при температуре <-10°С при перемешивании.
После окончания сбора реакционную смесь хранят при температуре <-10°С при перемешивании в течение следующего ч.
Реакционную смесь нагревают до температуры 35°С. Реакцию считают завершенной (приблизительно 6 ч) тогда, когда анализ ВЭЖХ покажет, что КАР десилилированного гемикеталя Н' <0.3%. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20°С) и реакционную смесь выдерживают в течение 16 ч, чтобы получить соединение В.
Образование кристаллов К
Соединение В кристаллизуют с 2-бутин-1,4-диолом (Л) в смеси толуол/ЕЮАс, чтобы получить кристаллы К
Пример 17.
Твердое соединение К (50.0 г), твердый ΌΜΑΓ (1.2 г), жидкий ацетонитрил (450 мл) и жидкий уксусный ангидрид (63 мл) загружают в реактор в виде сосуда на 250 мл. Загрузку (77°С) нагревают и выдерживают до завершения реакции. Загрузку охлаждают (5°С). Триэтилсилан (72 мл) и комплекс уксусной кислоты и трифторида бора (63 мл) загружают в реактор.
После завершения реакции добавляют ацетон (36 мл).
Загрузку (21°С) нагревают и выдерживают, пока не израсходуется триэтилсилан.
Водный раствор МН4ОАс (33 вес.%, 450 мл) добавляют и загрузку перемешивают, позволяя расслоиться на верхнюю и нижнюю фазы, которые образуются.
Загрузочный объем продукта в богатой верхней фазе восстанавливают отгонкой ацетонитрила при минимальном перемешивании. Этанол 8ΌΑ3Α (1 л) загружают при повышенной температуре (> 60°С).
Продукт кристаллизуют охлаждением или охлаждением с добавлением затравки (5 вес.%, в расчете на соединение К влажного измельчения, измельчения в струе азота или предыдущей загрузки). Продукт обычно выделяют с выходом > 75% .
Продукт перекристаллизовывают или в виде влажного, или сухого осадка из этанола 8ΌΑ3Α.
Исследование кристаллических структур
Кристаллические структуры, эквивалентные кристаллическим структурам, описанным ниже и заявленным в настоящей заявке, могут демонстрировать подобные, но все же неидентичные, аналитические характеристики в пределах приемлемого диапазона погрешности, в зависимости от испытательных условий, чистоты, оборудования и других обычных переменных, известных квалифицированным в данной области специалистам.
Соответственно, будет очевидно квалифицированным в данной технологии специалистам, что могут быть сделаны различные модификации и изменения в настоящем изобретении, не отступая от объема и сущности изобретения. Другие воплощения изобретения будут очевидны квалифицированным в тех- 17 020428 нологии специалистам из соображения описания и практики изобретения, раскрытого в настоящей заявке. Указано, что описание и примеры необходимо рассматривать в качестве образца, но не ограничивая объем изобретения.
Дифракция рентгеновских лучей на порошке
Квалифицированный в данной области специалист оценит, что дифракционная рентгенограмма может быть получена с погрешностью измерения, которая зависит от используемых условий измерения. В частности, общеизвестно, что интенсивность на дифракционной рентгенограмме на порошке может колебаться в зависимости от используемых условий измерения. Должно далее быть понятно, что относительные интенсивности могут также изменяться в зависимости от экспериментальных условий и, соответственно, точный порядок интенсивности не должен быть принят во внимание. Дополнительно, погрешность измерения угла дифракции для обычной дифракционной рентгенограммы на порошке составляет обычно приблизительно 5% или меньше и такая степень погрешности измерения должна быть принята во внимание как имеющая отношение к вышеупомянутым углам дифракции. Следовательно, должно быть понятно, что кристаллические структуры настоящего изобретения не ограничиваются кристаллическими структурами, которые обеспечиваются дифракционными рентгенограммами на порошке, полностью идентичными дифракционным рентгенограммам на порошке, изображенным в приложенных фигурах, раскрытых в настоящей заявке. Любые кристаллические структуры, которые обеспечиваются дифракционными рентгенограммами на порошке, в основном идентичными раскрытым в приложенных фигурах, находятся в объеме настоящего изобретения. Способность устанавливать реальные тождества дифракционных рентгенограмм на порошке находится в пределах навыков квалифицированных в данной области специалистов.
(З)-РО (форма ЗС-3), 1а, (Р)-РО 1Ь, сольват 1,4-бутиндиола 1£ и сольват диметанола 1д
Приблизительно 200 мг помещают в образцедержатель прибора РйШрк для рентгеновского анализа (ΡΧΡΌ). Образец был перемещен в ячейку ΡΠίΙίρκ ΜΡΌ (45 КВ, 40 мА, Си Κα1). Данные собирают при комнатной температуре при 2-32 2-тета (способ непрерывного сканирования, частота сканирования 0.03 градус/с, щели автодивергенции и антирассеяния, приемная щель: 0.2 мм, вращатель образца: ΟΝ).
Рентгенограммы на порошке для структур (З)-РО (1а), (Р)-РО (1Ь) проиллюстрированы на фиг. 1 и 2, соответственно. Рентгенограммы на порошке для сольвата 1,4-бутиндиола 1£ и сольвата диметанола 1д проиллюстрированы на фиг. 9 и 10, соответственно. Выбранные положения дифракционных пиков (градусы 2Θ ± 0.2) для (З)-РО (1а), (Р)-РО (1Ь) показаны в табл. 1, приведенной ниже. Характерные положения дифракционного пика (градусы 2Θ ± 0.1) при КТ, являются основанными на рентгенограмме высокого качества, снятой с помощью дифрактометра (СиКа) с вращающимся капилляром с 2Θ, калиброванным Национальным Институтом Стандартов и методологии Технологии и других пригодных стандартов, известных квалифицированным в данной области специалистам. Относительные интенсивности, однако, могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла.
Таблица 1. Выбранные пики РХРИ (2Θ ± 0.2°)
Ядерный магнитный резонанс в твердой фазе
Структуры (З)-РО (1а), (Р)-РО (1Ь), сольвата 1,4-бутиндиола 1£ и сольвата диметанола 1д охарактеризованы методами ЯМР в твердой фазе.
Все измерения ЯМР С-13 в твердой фазе были сделаны на приборе Вгикег Ό3Χ-400, спектрометром ЯМР 400 МГц. Спектры с высоким разрешением получают, используя мощное протонное расщепление импульсного режима ТРРМ и поперечную поляризацию линейно нарастающей амплитуды (КАМР-СР) с магическим углом вращения (МАЗ) при приблизительно 12 кГц (А.Е. Вейлей е1 а1., 1. Сйеш. Рйук., 1995, 103, 6951; О. Ме1/. X. \Уи и З.О. ЗшДЬ, 1. Мадп. Рекой. А., 1994, 110, 219-227). Приблизительно 70 мг образца, помещенного в контейнер с ротором из двуокиси циркония, использовалось для каждого эксперимента. Химические сдвиги (δ) были отнесены к внешнему адамантану с высокочастотным резонансом, установленным до 38.56 част. на млн (^.Ь. Еаг1 и И.Ь. УапбегНаП. 1. Мадп. Рекой., 1982, 48, 35-54).
Полученный 13С ЯМР СРМАЗ спектр для структуры (З)-РО и (Р)-РО показан на фиг. 3 и 4, соответственно.
- 18 020428
Основные резонансные пики для спектра углерода в твердой фазе (8)-РО и (К)-РО упомянуты ниже в табл. 1А и табл. 2 и для сольвата 1,4-бутиндиола Ι£ и сольвата диметанола 1д упомянуты ниже в табл. 2А и 2В, соответственно. Кристаллические структуры, демонстрирующие в основном аналогичные положения пиков 13С ЯМР, где в основном аналогичный означает от 10 до 15% безразмерного значения, как считается, находятся в рамках настоящего изобретения (то есть эквиваленты к структурам, проиллюстрированным ниже).
Таблица 1А. Положения пика протонного ЯМР для сольвата (§)-пропиленгликоля 1а 1Н ЯМР (400 М Гц, ά6-ΌΜ§Ο) δ 1.00 (д, 3Н, I = 6.25 Гц, РО-СН3), 1.29 (т, 3Н, I = 6.98 Гц, -СН2СН3), 3.0-3.30 (м, 4Н, Н2, Н3, Н4, Н-5), 3.43 (м, 1Н, Н-6а), 3.53 (м, 1Н), 3.69 (уш.дд, Н, I = 4.4 Гц, Н-6Ь), 3.9-4.1 (м, 5Н, Н-Ι, -СН2, -СН2), 4.38 (д, 1Н, I = 4.5 Гц, ОН), 4.44 (дт, 2Н, I = 2.2 Гц, I = 5.7 Гц), 4.82 (д, 1Н, I = 5.7 Гц, -ОН), 4.94 и 4.95 (2д, 2Н, 2-ОН), 6.82 (д, 2Н, I = 8.6 Гц, Аг-Н), 7.09 (д, 2Н, I = 8.6 Гц, Аг-Н), 7.22 (дд, 1Н, I = 1.97 Гц, 8.25 Гц, Аг-Н), 7.31 (уш.д, 1Н, 1.9 Гц, Аг-Н), 7.36 (д, 1Н, I = 8.2 Гц, Аг-Н).
Таблица 2. Положения пика δδΝΜΚ/δ (в част. на млн) относительно ΤΜδ (тетраметилсилан)
(8)-РО (К>РО
δ/част. δ /част.
на млн. на млн.
16.2 15.8
17.6 17.6
39.3 39.0
60.9 60.9
63.3 63.2
69.8 67.4
76.9 69.7
78.7 77.3
79.4 79.2
113.8 79.8
123.6 113.3
129.3 123.6
130.5 129.0
132.0 130.4
135,7 132.0
139.1 135.6
158.0 139.2 157.9
Указанные данные точно действительны для спектрофотометра на 400 МГц.
Таблица 2А. Положения пика протонного ЯМР для сольвата 1,4-бутиндиола Ι£
Ή ЯМР (400 М Гц, СЭС1;) δ 1.33 (т, 3Н, I = 7.1 Гц, -СН3), 2.90 (с, 2Н, -СН2), 3.39 (с, 9Н, -ОСН3), 3.43.65 (м, 3Н), 3.81 (уш.м, 2Н), 3.91 (ц, 2Н, I =7.1 Гц, -СН2), 3.97 (м, 1Н), 6.73 (д, 1Н, 1=8.6 Гц, Аг-Н), 7.02 (д, 2Н, I = 8.4 Гц, Аг-Н), 7.25 (с, 2Н, Аг-Н), 7.34 (с, 1Н, Аг-Н); 13С (СОС13) δ 14,78, 38.43, 49.14, 50.57, 61.84, 63.34, 69.98, 72.53, 74.63, 100.95, 114.36, (2), 126.64, 129.19, 129.59, 129.71, 131.38, 134.30, 136.61, 138.50, 157.27. Т.пл. 103.08°С.
Таблица 2В. Положения пика протонного ЯМР для сольвата диметанола 1д
Ή ЯМР (400 М Гц, ΌΜδΟ-Ο6) δ 1.26 (т, 3Н, I = 7.1 Гц, -СН3), 2.38-2.54 (м, 1Н), 2.5 (с, 2Н, -СН2), 3.2 (м, 1Н), 3.35 (м, 3Н, -ОСН3), 3.16-3.39 (м, 1Н, Н-6), 3.41-3.42 (м, 1Н, Н-6), 3.9 (кв, 2Н, 1=7.2 Гц, СН2), 4.05 (д, 4Н, -СН2), 4.52 (т, 1Н), 4.75 (м, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 5.23 (т, 2Н), 6.82 (д, 2Н, 1=8.6 Гц, Аг-Н), 7.07 (д, 2Н, I = 8.6 Гц, Аг-Н), 7.4 (с, 2Н, Аг-Н), 7.50 (с, 1Н, Аг-Н); 13С (СОС13) δ 14.69, 48.28, 49.02, 60.81, 62.84, 70.05, 74.02, 76.81, 83.97, 100.64, 114.23, 127.40, 128.2, 129.44, 131.2, 131.4, 132.45, 137.38, 138.57, 156.84. Элементный анализ расчетный для С26Н33С1О9: Расч. С 59.48, Н 6.34, С1 6.75; Найдено С 59.35, Н 5.97, С1 6.19.
Термогравиметрический анализ
Эксперименты термогравиметрического анализа (ТОА) были выполнены на приборе ТА 1и81гитеи18™ модели 0500. Образец (приблизительно 10-30 мг) помещают в платиновый резервуар, предварительно измеренный. Вес образца измеряют точно и регистрируют до тысячной миллиграмма с помощью прибора. Печь продувают азотом при 100 мл/мин. Данные собирают между комнатной температурой и 300°С при скорости нагревания 10°С/мин.
Диаграммы ТОА для структур (§)-РО 1а и (К)-РО 1Ь показаны на фиг. 5 и 6, соответственно. Потери веса соответствуют одному молю воды и одному молю пропиленгликоля на моль проанализированной структуры.
Дифференциальная сканирующая калориметрия
- 19 020428
Температурный режим твердого состояния структур (8)-РС 1а, (К)-РС 1Ь, сольвата 1,4-бутиндиола 1£, сольвата диметанола 1д был исследован с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С). Диаграммы Э8С для структур (8)-РС 1а и (К)-РС 1Ь показаны на фиг. 7 и 8, соответственно. Диаграммы Э5С для структур сольвата 1,4-бутиндиола Г и сольвата диметанола 1д показаны на фиг. 11 и 12, соответственно.
Эксперименты дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) были выполнены на приборе ТА 1и8!гитеи!8™ модели 01000. Образец (приблизительно 2-6 мг) взвешивают в алюминиевом резервуаре и взвешивают точно до одной сотой миллиграмма и направляют на Э8С. Прибор продувают азотом при 50 мл/мин. Данные собирают между комнатной температурой и 300°С при скорости нагревания 10°С/мин. График сделан с эндотермическими пиками, направленными вниз.
Специалисту, квалифицированному в данной области, будет понятно, что при измерении Э8С есть определенная термодинамическая степень изменчивости в фактическом действительном масштабе измерений и пиковых температурах, в зависимости от скорости нагревания, кристаллической формы и чистоты и других параметров измерения.
Рентгенографический анализ монокристалла
Монокристалл для структуры (8)-РС 1а и для структур сольвата 1,4-бутиндиола Г, сольвата диметанола 1д получают и исследуют посредством дифракции рентгеновских лучей. Данные собирают на дифрактометре серии Вгикет-Лотик САЭ4 (ВКИКЕК АХ8, 1пс., 5465 Еак! Скегу1 Рагкмау Мабгеоп, XVI 53711 И8А). Параметры элементарной ячейки получают посредством анализа методом наименьших квадратов экспериментальных значений параметров дифрактометра при 25 отражениях под большими углами. Интенсивности были измерены, используя СиКа излучение (λ = 1.5418 А) при постоянной температуре с θ-2θ различными методиками сканирования, и были скорректированы только для факторов поляризации Лоренца. Фоновые индексы собирают при крайних наблюдаемых значениях в течение половины времени сканирования. Поочередно, данные монокристалла собирают на приборе Вгикег-Лопшк Карра ССЭ 2000 кук!ет, используя Си Ка излучение (λ = 1.5418 А). Индексирование и проведение измерений данных интенсивности были выполнены с программным обеспечением НКЬ2000 (ОГМпомккц Ζ. & ΜίηοΓ, V. (1997) в Масгото1еси1аг Сгук!а11одгарку, ебк. Сайет, \ν.Ο Л & 8мее!, К.М. (Асабетк, ΝΥ), νοί. 276, рр. 307-326) с пакетом программ (Со11ес1 Эа1а сойесйоп апб ртосеккшд икег иНегГасе: Со11ес!: Эа1а сойесйоп коГ!маге, К. Ноой, Лотик ВМ., 1998).
Если указано, то кристаллы охлаждают в холодном потоке криосистемы ОхГогб сгуо кук!ет во время сбора данных (ОхГогб Сгуокук!етк Стуокйеат соо1ег: 1. Соккг и А.М. С1а/ег, 1. Арр1. Стук!, 1986, 19, 105).
Структуры решены прямыми методами и уточнялись на основе наблюдаемых отражений, используя или пакет программ 8ЭР (8ЭР, 81гис1иге ЭеЮтипайоп Раскаде, ЕптаГ-Лотик, Вокепиа ΝΥ 11716 Зсайегшд Гас!огк, шскбшд/' апб/, ш !ке 8ЭР кокмаге меге !акеп Ггот !ке 1п!егпайопа1 ТаЬ1ек Гог Сгук!а11одгарку, Купоск Ргекк, Виттдкат, Епд1апб, 1974; νο1. IV, ТаЬ1ек 2.2А апб 2.3.1) с незначительными изменениями, или пакет программ по кристаллографии МАХИ8 (таХик ко1ийоп апб гейпетеп! кой\\аге кике: 8. Маскау, С.1. Сйтоге, С. Еб\уагбк, М. Тгетаупе, Ν. 51е\уаг1, К. 8капк1апб. таХик: а сотрикг ргодгат Гог !ке кокйоп апб гейпетеп! оГ сгук!а1 к1гис1игек Ггот бйГгасйоп ба!а).
Полученные атомные параметры (координаты и температурные коэффициенты) уточнены с помощью метода наименьших квадратов с полной матрицей. Функция, минимизированная при уточнении, была Σ„(|Ρ0| - |Рс|)2, К определен как Σ||Ρα| - |Ρο||/Σ|Ρα|, где К„ = [Σ„(|?0| - | Ειΐ, 1; '|/2, где м - соответствующая весовая функция, основанная на погрешностях в наблюдаемых интенсивностях. Различные диаграммы исследованы на всех стадиях уточнения. Водороды введены в теоретических положениях с изотропными температурными коэффициентами, но водородные параметры не были изменены.
Параметры элементарной ячейки для структуры (8)-РС формы к, 8С-3 упомянуты ниже в табл. 3. Как используется в настоящей заявке, параметр элементарной ячейки молекулы/на ячейку относится к количеству молекул соединения в элементарной ячейке.
Таблица 3. Данные элементарной ячейки для (8)-РС (Ш)
Структура т а(А) Ь(А> с(А) Р° γ° Ут Ζ' 80 Орасч, К
1а (З)-РО 25 11.2688(8) 4.8093(3) 46.723(3) 90 90 90 633 1 Р2,2,2, 1.319 .069
Т = темп. (°С) для кристаллографических данных
Ζ' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
Уп = V (элементарная ячейка) / (Ζ молекул препарата на ячейку)
К = остаточный индекс Д>2сигмаД))
Ό расч. = вычисленная плотность кристалла 8С = пространственная группа
Табл. 4, приведенная ниже, формулирует позиционные параметры для структуры (8)-РС к при температуре 25°С.
- 20 020428
Таблица 4. Позиционные параметры для (З)-РО при Т = 25°С
Атом X Υ Ζ
СЬ 0.7313 0.4674 -0.2101
05 0.8119 0.5766 -0.0701
04 0.7202 0.5458 0.0056
03 0.5115 0.3666 -0.0246
06 0.9646 0.2671 -0.0316
02 0.4895 0.5889 -0.0811
С2 0.6024 0.5045 -0.0697
С12 0.7946 0.4228 -0.1261
С5 0.8198 0.6301 -0.0398
017 0.1633 0.2154 -0.2179
С8 0.6391 0.7665 -0.1320
С6 0.9425 0.5628 -0.0299
СЗ 0.5984 0.5441 -0.0373
С1 0.7059 0.6639 -0.0829
С7 0.7147 0.6097 -0.1148
С4 0.7190 0.4796 -0.0240
СЮ 0.7203 0.5412 -0.1732
С17 0.2586 0.3689 -0.2079
С19 0.4171 0.6835 -0.2198
СП 0.7959 0.3822 -0.1562
С9 0.6397 0.7259 -0.1622
С13 0.5535 0.8771 -0.1822
С14 0.4508 0.6852 -0.1907
С15 0.3841 0.5376 -0.1712
С16 0.2861 0.3765 -0.1788
С20 0.1012 0.0595 -0.1979
С18 0.3232 0.5239 -0.2279
С21 0.0030 -0.0944 -0.2137
089 0.3708 0.0977 -0.0854
088 0.1294 0.2019 -0.0742
С88 0.1652 -0.0245 -0.0920
С89 0.2791 0.0335 -0.1051
С87 0.0645 -0.1005 -0.1124
099 0.2722 0.4482 -0.0319
Н21 0.6171 0.2877 -0.0753
Н121 0.8544 0.3092 -0.1123
Н51 0.7993 0.8404 -0.0347
Н81 0.5805 0.9176 -0.1225
Н61 0.9563 0.6296 -0.0070
Н62 1.0096 0.6774 -0.0422
Н31 0.5776 0.7529 -0.0321
НИ 0.6920 0.8863 -0.0793
Н41 0.7271 0.2607 -0.0265
Н191 0.4656 0.8069 -0.2353
- 21 020428
Н111 0.8552 0.2316 -0.1658
Н131 0.5284 1.0619 -0.1717
Н132 0.6093 0.9308 -0.2010
Н151 0.4086 0.5437 -0.1488
Н161 0.2335 0.2640 -0.1632
Н201 0.1483 -0.1065 -0.1854
Н202 0.0535 0.1811 -0.1804
Н181 0.2987 0.5193 -0.2503
Н211 -0.0606 -0.2245 -0.2014
Н212 -0.0562 0.0572 -0.2256
Н213 0.0387 -0.2305 -0.2306
Н2 0.4362 0.4237 -0.0836
НЗ 0.4297 0.4310 -0.0299
Н4 0.7387 0.3750 0.0172
Н6 0.9827 0.1877 -0.0122
Н881 0.1809 -0.2154 -0.0792
Н891 0.2662 0.2151 -0.1200
Н892 0.3059 -0.1396 -0.1196
Н871 0.0875 -0.2595 -0.1270
Н872 -0.0137 -0.1453 -0.1008
Н873 0.0462 0.0938 -0.1255
Н89 0.4203 -0.0719 -0.0817
Н88 0.0653 0.1382 -0.0608
Н991 0.2473 0.6301 -0.0234
Н992 0.2108 0.3906 -0.0463
Параметры элементарной ячейки для дигидрата моноэтанола (структура этанола или ЕЮН) формы 8Α-1, формулы 1с, упомянуты ниже в табл. 5.
Таблица 5. Данные элементарной ячейки для этанола 8Α-1 (1с)
Форма Т а(А) Ь(А) с(А) Г Ζ' 50 К Эрасч.
1с 8Α-Ι -50 11.519(1) 4.799(1) 22.648(1) - 94,58(1) 1 Р2, 624 1.307 0.05
Т = темп. (°С) для кристаллографических данных
Ζ' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
V, = V (элементарная ячейка)/^ молекулы препарата на ячейку)
К = остаточный индекс (1> 3 сигма (I))
Ό расч. = вычисленная плотность кристалла 8С = пространственная группа
В табл. 6, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для формы 8Α-1 (дигидрат моноэтанола) 1с при температуре -50°С.
- 22 020428
Таблица 6. Фракционные атомные координаты для формы ЗА-1 при Т =-50°С
Атом X Υ Ζ
СЬ 0.7673 0.0854 -0.4142
02 0.8652 0.6413 -0.1468
05 0.8652 0.6413 -0.1468
06 1.0613 0.9910 -0.0876
С2 0.6634 0.5087 -0.1420
03 0.5964 0.4528 -0.0442
С1 0.7531 0.6504 -0.1782
017 0.1965 -0.2110 -0.3797
04 0.7928 0.7549 0.0061
С7 0,7605 0.5175 -0.2375
сз 0.6679 0.6209 -0.0790
С14 0.4816 0.3213 -0.3866
СЮ 0.7629 0.2551 -0.3461
С13 0.5827 0.5268 -0.3868
С8 0.6801 0.5902 -0.2843
С9 0,6770 0.4593 -0,3397
С6 0.9968 0.7646 -0.0652
С12 0.8423 0.3089 -0.2459
С4 0.7906 0.6184 -0.0498
С5 0.8704 0.7698 -0.0896
С15 0.4335 0.2531 -0.3337
СП 0.8449 0.1815 -0.3008
С17 0.2911 -0.0396 -0.3851
С20 0.141 -0.3384 -0.4319
С19 0.4321 0.2052 -0.4377
С18 0.3377 0.0255 -0.4384
С16 0.3405 0.0751 -0.3330
С21 0.0431 -0.5128 -0.4132
098 0.3643 0.6071 -0.0516
088 0.2324 -0.2097 -0.1501
С89 0.1155 -0.3014 -0.2376
С88 0.2065 -0.4150 -0.1969
099 0.4409 0.0604 -0.1784
Н21 0.6816 0.2833 -0.1387
Н11 0.7283 0.8620 -01.864
Н31 0.6356 0.8307 -0.0805
- 23 020428
Н131 0.6184 0.5131 -0.4303
Н132 0.5505 0.7308 -0.3806
Н81 0.6182 0.7524 -0.2770
Н61 1.0365 0.5668 -0.0787
Н62 1.0037 0.7711 -0.0175
Н121 0.9040 0.2455 -0.2092
Н41 0.8196 0.4009 -0.0436
Н51 0.8385 0.9826 -0.0936
Н151 0.4692 0.3444 -0.2915
Н111 0.9111 0.0214 -0.3081
Н201 0.1146 -0.1875 -0.4650
Н202 0.2075 -0.4764 -0.4514
Η19Ι 0.4703 0.2491 -0.4794
Н181 0.3000 -0.0606 -0.4802
Н161 0.3071 0.0128 -0.2910
НЗ 0.5153 0.5297 -0.0473
Н2 0.5091 0.3623 -0.1752
Н211 -0.0028 -0.6153 -0.4507
Н212 0.0724 -0.6675 -0.3807
Н213 -0.0204 -0.3772 -0.3928
Н6 1.1241 0.9168 -0.1118
Н4 0.8466 0.6527 0.0359
Н981 0.3836 0.7445 -0.0185
Н982 0.3063 0.4696 -0.0382
Н891 0.0626 -0.4601 -0.2593
Н892 0.0592 -0.1642 -0.2133
Н893 0.1534 -0.1727 -0.2709
Н881 0.2834 -0.4603 -0.2200
Н882 0.1765 -0.6100 -0.1783
Н88 0.2806 -0.2965 -0.1158
Н991 0.3630 -0.0141 -0.1685
Н992 0.4889 -0.1137 -0.1762
Параметры элементарной ячейки для этиленгликоля формы 8В-1 формулы И упомянуты ниже в табл. 7.
Таблица 7. Данные элементарной ячейки для ЕС-8В-1 (И)
Форма Г а(А) Ь(А) с(А) а° 7° Ζ' 80 V™ К Врасч.
Ιό 5В-1 -50 11.593(8) 4.766(5) 22.78(3) - 93.38(9) 1 Р2, 628 .19 1.340
Т = темп. (°С) для кристаллографических данных
Ζ' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
Ут = У (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку)
К = остаточный индекс (1> 3 сигма (I))
Ό расч. = вычисленная плотность кристалла 8С = пространственная группа
В табл. 8, приведенной ниже, указаны позиционные параметры для формы 8В-1 (этиленгликоля) И при температуре -50°С.
- 24 020428
Таблица 8. Фракционные атомные координаты для формы §В-1 при Т = -50°С
Атом X Υ Ζ
СЬ 0.7590 0.0820 -0.4198
05 0.8631 0.5990 -0,1537
017 0.1901 -0.1911 -0.3791
С13 0.5791 0.5319 -03885
03 0.5941 0.4849 -0.0439
С11 0.8381 0.1410 -0.3059
04 0.7851 0.8250 -0.0026
СЮ 0.7531 0.2610 -0.3514
02 0.5470 0.4971 -0.1739
С18 0.3341 0.0390 -0.4399
С14 0.4851 0.3559 -0.3849
С1 0.7451 0.6551 -0.1789
С12 0.8281 0.2849 -0.2539
С5 0.8711 0.7820 -0.0959
С19 0.4311 0.2230 -0.4349
С17 0.2810 -0.0380 -0.3919
С4 0.7791 0.6341 -0.0569
С7 0.7530 0.4769 -0.2399
С8 0.6751 0.5781 -0.2889
С9 0.6671 0.4150 -0.3429
С2 0.6601 0.4859 -0.1429
С15 0.4250 0.2791 -0.3379
С20 0.1391 -0.3181 -0.4309
С21 0.0331 -0.4761 -0.4109
сз 0.6660 0,6460 -0.0839
С16 0.3341 0.1049 -0.3399
06 1,0280 0.4331 -0.0685
098 0.3689 0.6530 -0.0551
099 0.4310 0.0080 -0.1639
С6 0.9880 0.6960 -0.0759
088 0.1661 -0.7610 -0.1669
089 0.0461 -0.2291 -0.2249
С88 0.1970 -0.5606 -0.1946
С89 0.1423 -0.4698 -0.2450
- 25 020428
Н89 -0.0093 -0.1368 -0.2011
Н88 0.0999 -0.9161 -0.1930
Н2 0.5081 0.3212 -0.1695
НЗ 0.5158 0.5512 -0.0479
Н6 1.0592 0.3693 -0.1043
Н981 0.3142 0.5218 -0.0410
Н982 0.3908 0.7860 -0.0248
Н991 0.4708 -0.1672 -0.1673
Н992 0.3887 0.0065 -0.1290
Н41 0.8040 0.4214 -0.0458
НЗ 1 0.6366 0.8606 -0.0878
Н51 0.8478 0.9977 -0.1052
Н21 0.6886 0.2707 -0.1389
НИ 0.7300 0.8758 -0.1869
Н61 1.0435 0.7903 -0.1069
Н62 1.0031 0.7943 -0.0335
Н81 0.6253 0.7679 -0.2848
Н111 0.8971 -0.0296 -0.3127
Н121 0.8920 0.2316 -0.2193
Н151 0.4529 0.3653 -0.2956
Н161 0.2954 0.0652 -0.2987
Н181 0.3033 -0.0383 -0.4826
Н191 0.4696 0.2685 -0.4759
Н201 0.1135 -0.1601 -0.4631
Н202 0.1990 -0.4618 -0.4495
Н211 -0.0104 -0.5787 -0.4482
Н212 0.0603 -0.6313 -0.3784
Н213 -0.0253 -0.3295 -0.3920
Н891 0.0986 -0.6418 -0.2678
Н892 0.2033 -0.3761 -0.2733
Н881 0.2163 -0.3858 -0.1655
Н882 0.2762 -0.6665 -0.2039
Н131 0.6119 0.5248 -0.4319
Н132 0.5566 0.7453 -0.3781
Параметры элементарной ячейки для этиленгликоля формы 8В-2, формулы 1е, упомянуты ниже в табл. 9.
Таблица 9. Данные элементарной ячейки для ЕС-8В-2 (1е)
Форма уо а(А) Ь(А) С(А) У° Ζ' 80 Ут К йрасч. 1
1е 5В-2 -50 11.4950(1) 4.7443(1) 44.4154(5) - 1 Р2,2,2, 606 .050 1.390 [
Т = темп. (°С) для кристаллографических данных
Ζ' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
Ут = V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку)
К = остаточный индекс (Ι>3 сигма (I))
Ό расч. = вычисленная плотность кристалла 8С = пространственная группа
В табл. 10, представленной ниже, приведены позиционные параметры для формы 8В-2 (этиленгликоля) И при температуре -50°С.
- 26 020428
Таблица 10. Фракционные атомные координаты для формы §В-2 при Т = -50°С
Атом X Υ Ζ
СЬ 0.7374 0.5149 -0.2111
01 0.8133 0.9822 -0.0746
02 0.5013 0.9285 -0.0845
04 0.7289 1.0601 0.0035
03 0.5256 0.8247 -0.0225
С13 0.5550 0.9627 -0.1935
06 0.9728 0.7735 -0.0353
С4 0.7265 0.9455 -0.0262
СЗ 0.6074 0.9836 -0.0396
С8 0.6428 0.9915 -0.1422
С5 0.8145 1.0938 -0.0449
С2 0.6104 0.8706 -0.0710
С1 0.7042 1.0158 -0.0896
017 0.1616 0.2406 -0.1894
СЮ 0.7254 0.6663 -0.1761
С14 0.4505 0.7632 0.1926
С12 0.7921 0.6786 -0.1254
С7 0.7155 0.8961 -0.1199
С17 0.2595 0.4115 -0.1926
С9 0.6431 0.8746 -0.1706
СИ 0.7977 0.5663 -0.1538
С18 0.3043 0.4904 -0.2191
С6 0.9384 1.0646 -0.0348
С21 0.0106 -0.0544 -0.2044
С15 0.4002 0.6700 -0.1674
С16 0.3062 0.5028 -0.1664
С19 0.4048 0.6705 -0.2196
С20 0.1094 0.1211 -0.2133
089 0.1914 0.1344 -0.0851
- 27 020428
088 0.0643 -0.3997 -0.0870
С88 0.0717 -0.2076 -0.1097
С89 0.1793 -0.0404 -0.1104
098 0.2861 -0.0622 -0.0315
099 0.3991 0.4406 -0.0899
Н131 0.5987 0.9339 -0.2163
Н132 0.5342 1.1796 -0.1916
Н41 0.7470 0.7230 -0.0250
Н31 0.5865 1.2077 -0.0378
Н81 0.5800 1.1634 -0.1366
Н51 0.7979 1.3174 -0.0455
Н21 0.6251 0.6488 -0.0697
НИ 0.6844 1.2377 -0.0920
Н121 0.8481 0.5958 -0.1080
Н111 0.8591 0.3889 -0.1576
Н181 0.2593 0.4179 -0.2399
Н151 0.4420 0.7303 -0.1453
Н161 0.2700 0.4433 -0.1446
Н191 0.4500 0.7270 -0.2410
Н61 0.9486 1.1532 -0.0124
Н62 0.9940 1.1868 -0.0502
Н201 0.0802 0.2769 -0.2296
Н202 0.1742 -0,0142 -0.2253
Н211 -0.0281 -0.1580 -0.2236
Н212 0.0418 -0.2183 -0.1889
Н213 -0.0522 0.0728 -0.1931
Н2 0.4568 0.7450 -0.0867
НЗ 0.4455 0.9047 -00257
Н6 0.9900 0.7115 -0.0140
Н4 0.7487 0.9051 0.0180
Н891 0.1791 0.0911 -0.1307
Н892 0.2524 -0.1815 -0.1307
Н881 0.0688 -0.3227 -0.1317
Н882 -0.0006 -0.0646 -0.1095
Н89 0.1389 0.3052 -0.0871
Н88 0.0278 -0.3039 -0.0685
Н981 0.2546 -0.0138 -0.0523
Н991 0.3186 0.3564 -0.0924
Н992 0.4542 0.2696 -0.0893
Параметры элементарной ячейки для сольвата 1,4-бутиндиола ΙΓ упомянуты ниже в табл. 11. Таблица 11. Данные элементарной ячейки для сольвата 1,4-бутиндиола ΙΓ
Форма Т а(А) Ь(А) С(А) β° Г Ζ 80 V™ К В расч.
ΥΌ-Ι(Ιί) 25 21.576(7) 6.755(1) 18.335(5) - 102.96(1) 1 С2 651 .055 1.339
ΥΌ-1{Ι£) -50 21.537(4) 6.7273(6) 18.267(3) - 102,924(7) - 1 С2 645 .054 1.352
Т = темп. (°С) для кристаллографических данных
Ζ' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку
Ут = V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку)
Ρ = остаточный индекс (Ι> 2 сигма (I))
Ό расч. = вычисленная плотность кристалла δΟ = пространственная группа
В табл. 12, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для сольвата 1,4-бутиндиола ΙΓ при температуре 25°С.
- 28 020428
Таблица 12. Таблица фракционных атомных координат для сольвата 1,4-бутиндиола !Г при Т = 25°С
Атом X Υ Ζ
си 0.4766 0.0404 0.0954
О1 0.4009 0.0489 0.4240
02 0.2487 0.0360 0.2866
03 0.3361 0.3116 0.3700
04 0.2980 -0.0335 0.5564
С1 0.4341 -0.0386 0.2933
С2 0.2694 -0.0045 0.4212
сз 0.3808 0.0618 0.4929
05 0.2184 -0.1421 0.4159
06 0.1438 0.7685 0.0893
С4 0.3553 0.1186 0.3597
С5 0.4405 0.0690 0.1713
Сб 0.4608 -0.0547 0.2314
С7 0.2958 -0.0113 0.3508
С8 0.3662 0.2182 0.2312
С9 0.3737 0.3483 0.1029
07 0.4545 -0.2052 0.5425
СЮ 0.3205 -0.0595 0.4899
СП 0.1993 0.4901 0.0635
С12 0.3137 0.4646 0.1010
С13 0.3863 0.0987 0.2935
С14 0.3927 0.2100 0.1692
С15 0.4368 -0.0055 0.5534
- 29 020428
С16 0.2546 0.3872 0.0663
С17 0.2011 0.6771 0.0960
С18 0.3867 0.4541 0.3863
С19 0.3147 0.6507 0.1327
С20 0.2589 0.7579 0.1310
С21 0.0758 1.0412 0.0907
С22 0.1428 0.9704 0.1110
08 0.1617 0.3320 0.3009
С23 0.0884 0.7849 0.2826
С24 0.1613 0.4969 0.2531
С25 0.1208 0,6569 0.2679
С26 0.0508 0.9415 0.3041
09?* 0.0699 1.0883 0.3388
ОЮ* 0.0921 0.9885 0.3889
ΗΙ 0.4482 -0.1199 0.3347
Н2 0.2539 0.1293 0.4275
НЗ 0.3717 0.2007 0.5020
Н4 0.4923 -0.1485 0.2306
Н5 0.3090 -0.1481 0.3449
Н6 0.3335 0.3078 0.2311
Н7 0.4083 0.4406 0.1034
Н8 03681 0.2711 0.0573
Н9 0.3310 -0.1996 0.4860
НЮ 0.1605 0.4349 0.0399
Н11 0.4728 0.0808 0.5536
Н12 0.4259 0.0056 0.6018
Н13 0.2525 0.2624 0.0444
Н14 0.4194 0.4073 0.4272
Н15 0.3705 0.5779 0.3998
Н16 0.4041 0.4724 0.3430
Н17 0.3536 0.7062 0.1557
Н18 0.2607 0.8821 0.1533
Н19 0.0586 1.0179 0.0384
Н20 0.0746 1.1804 0.1009
Н21 0.0510 0.9710 0.1197
Н22 0.1691 1.0491 0.0855
Н23 0.1594 0.9831 0.1645
Н24 0.2242 0.1281 0.2970
Н25 0.1826 -0.0801 0.4013
Н26 0.2934 0.0916 0.5641
Н27 0.4478 -0.2782 0.5791
Н28 0.1742 0.3703 0.3468
НЗО 0.0208 0.9935 0.2512
Н31 0.0199 0.8683 0.3354
Н32 0.2091 0,5518 0.2594
НЗЗ 0.1436 0.4493 0.1953
*Атомный фактор заполнения обусловлен неупорядоченностью растворителя 2-бутин-1,4-диола в кристаллической структуре
В табл. 13, приведенной ниже, представлены параметры элементарной ячейки для сольвата диметанолаΙβ
Таблица 13. Данные элементарной ячейки для сольвата диметанола Ιβ
Форма Т а(А) Ь(А) с(А) а° β° Ζ' 80 V™ к ϋ расч.
М2-3 08) -50 20.948(3) 6.794(2) 18.333(2) 102.91(2) 1 С2 636 .038 1.314
Т = темп. (°С) для кристаллографических данных
Ζ' = количество молекул препарата на асимметричную ячейку Ут = V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку) К = остаточный индекс (Ι> 2сигма (Ι))
Ό расч. = вычисленная плотность кристалла
8С = пространственная группа
- 30 020428
В табл. 14, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для сольвата диметанола Ц при температуре -50°С.
Таблица 14. Таблица фракционных атомных координат для сольвата диметанола Ц при Т = -50°С
Атом X Υ Ζ
СЫ 0.4845 0.0519 0.0975
О1 0.3999 0.0334 0.4222
02 0.2438 0.0327 0.2837
03 0.2919 -0.0365 0.5534
04 0.2111 -0.1509 0.4115
05 0.1409 0.7749 0.0877
06 0.3348 0.2998 0.3692
С1 0.3785 0.0495 0.4912
07 0.4528 -0.2193 0.5428
С2 0.4372 -0.0463 0.2932
СЗ 0.3958 0.2046 0.1690
С4 0.3540 0.1054 0.3588
С5 0.2917 -0.0207 0.3471
С6 0.2638 -0.0141 0.4180
С7 0.4666 -0.0556 0.2324
С8 0.4348 -0.0197 0.5521
С9 0.3871 0.0889 0.2923
СЮ 0.3148 0.4622 0.1014
СП 0.3669 0.2102 0.2310
С12 0.1971 0.4955 0.0616
С13 0.3756 0.3437 0.1035
С14 0.3159 -0.0680 0.4873
С15 0.2003 0.6811 0.0949
С16 0.2533 0.3883 0,0643
С17 0.4459 0.0675 0.1722
С18 0.3162 0.6471 0.1342
С19 0.2592 0.7551 0.1318
С20 03858 0.4414 0.3857
- 31 020428
С21 0.0747 1.0555 0.0906
С22 0.1419 0.9708 0.1140
08 0.1606 0.3410 0.3030
С23 0.1681 0.4908 0.2528
09?* 0.0905 1.0537 0.3488
С24 0.0506 0.9411 0.3047
ою* 0.0871 0.9637 0.3888
Н1 0.3698 0.1882 0.5000
Н2 0.4508 -0.1297 0.3339
НЗ 0.3403 -0.1573 0.3401
Н4 0.2477 0.1190 0.4240
Н5 0.5002 -0.1450 0.2324
Н6 0.4724 0.0642 0.5527
Н7 0.4230 -0.0062 0.6000
Н8 0.3330 0.2987 0.2309
Н9 0.1568 0.4439 0.0375
НЮ 0.4115 0.4344 0.1041
НИ 0.3694 0.2681 0.0576
Н12 0.3262 -0.2083 0.4845
Н13 0.2507 0.2654 0.0414
Н14 0.3563 0.7000 0.1585
Н15 0.2614 0.8773 0.1551
Н16 0.4247 0.3814 0.4147
Н17 0.3726 0.5474 0.4136
Н18 0.3943 0.4912 0.3398
Н19 0.0589 1.0375 0.0377
Н20 0.0760 1.1934 0.1022
Н21 0.0460 0.9899 0.1168
Н22 0.1725 1.0486 0.0933
Н23 0.1560 0.9729 0.1681
Н24 0.2910 0.0922 0.5653
Н25 0.1707 -0.0975 0.3970
Н26 0.4393 -0.3086 0.5727
Н27 0.2166 0.1321 0.2895
Н28 0.1613 0.6164 0.2738
Н29 0.1368 0.4726 0.2064
НЗО 0.2119 0.4855 0.2441
Н31 0.1761 0.3807 0.3503
Н32* 0.1139 1.1530 0.3322
нзз* 0.0293 0.8376 0.3371
Н34* 0.0122 1.0286 0.2705
Н35* 0.0765 0.8620 0.2691
Н36?* 0.0718 0.8698 0.4154
Н37?* 0.0679 1.0520 0.2715
Н38?* 0.0601 0.7968 0.2848
Н397* -0.0015 0.9590 0.2996
*Атомный фактор заполнения обусловлен неупорядоченностью метанольного растворителя в кристаллической структуре
- 32 020428
Полезность и комбинации
A. Полезность
Соединение настоящего изобретения обладает активностью ингибиторов натрийзависимых переносчиков глюкозы, найденных в кишечнике и почке млекопитающих. Предпочтительно соединение по изобретению является селективным ингибитором ренальной активности ЗОЬТ2 и поэтому может использоваться при лечении заболеваний или расстройств, связанных с активностью ЗОЬТ2.
Соответственно, соединение настоящего изобретения можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения разновидности состояний и расстройств, включая, но не ограничиваясь, лечение или задержку прогрессирования или начала диабета (включая тип I и тип II, сниженную толерантность к глюкозе, инсулинрезистентность и осложнения диабета, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия и катаракта), гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, повышенные уровни жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, ожирение, лечение ран, ишемию тканей, атеросклероз и гипертонию. Соединение настоящего изобретения может также использоваться, чтобы увеличить в крови уровни липопротеина высокой плотности (НОЬ).
Кроме того, состояния, заболевания и расстройства, все вместе на которые ссылаются как на синдром X или метаболический синдром, как детально описано в 1о11апп55оп. I. СПп. ЕпйосгшоР Ме!аЬ., 82, 727-34 (1997), можно лечить, используя соединение настоящего изобретения.
Кристаллические соединения (Р)-РО (3Ό-3) (1Ь), ЗА-1 (1с), ЗВ-1 (И), ЗВ-2 (1е) можно вводить в дозированных формах и в дозировках, как раскрыто в ИЗ 6515117, раскрытие которого полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.
B. Комбинации
Настоящее изобретение включает в пределах его объема фармацевтические композиции, включающие активный компонент, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, включая (Р)РО (форма 3Ό-3, ГЬ), ЗА-1 (Ш), ЗВ-1 (И), ЗВ-2 (Ш), одно или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. Необязательно, соединение настоящего изобретения может использоваться в виде индивидуального лечения или использоваться в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентом(ами).
Другие терапевтические агент(ы), подходящие для комбинации с соединением настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь, известные терапевтические агенты, полезные в лечении вышеупомянутых расстройств, включая: антидиабетические агенты; антигиперглицемические агенты; гиполипидемические/липидпонижающие агенты; агенты против ожирения; противогипертонические агенты и супрессивные средства аппетита.
Примеры подходящих антидиабетических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бигуаниды (например, метформин или фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза или миглитол), инсулины (включая средства, усиливающие секрецию инсулина, или сенсибилизаторы инсулина), меглитинид (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид), комбинации бигуанид/глибурид (например, О1исоуапсе' (Глюкованс)), тиазолидиндионы (например, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон), агонисты РРАР-альфа, агонисты РРАР-гамма, двойные агонисты РРАР альфа/гамма, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы связывающего белка жирной кислоты (аР2), глюкагонподобного пептида-1 (ОЬР-1) или другие агонисты рецептора ОЬР-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ЮРР4).
Полагается, что использование соединения формулы I в комбинации по крайней мере с одним или несколькими другими антидиабетическими агентом(ами) обеспечивает антигиперглицемический эффект, больше, чем это возможно от каждого в отдельности из этих лекарств, одних и больше, чем объединенные аддитивные антигиперглицемические эффекты, произведенные этими лекарствами.
Другие подходящие тиазолидиндионы включают МйкиЫкЫ’к МСС-555 (раскрытый в ИЗ 5594016), фараглитазар фирмы О1а\о-\Уе11соте (0^262570), энглитазон (СР-68722, фирмы РП/ег) или дарглитазон (СР-86325, фирмы РП/ег, изаглитазон (М[Т/Л&Д)„ реглитазар (1ТТ-501) (ХРЭТ/Р&и), ривоглитазон (Р119702) (фирмы Запкуо/^Ъ), лираглутид (NN-2344) (фирмы Όγ. Реάάу/NN) или (2)-1,4-бис-4-[(3,5диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-илметил)]феноксибут-2-ен (УМ-440, фирмы УатапоисЫ)).
Примеры агонистов РРАР-альфа, агонистов РРАР-гамма и двойных агонистов РРАР альфа/гамма включают мураглитазар, пелиглитазар, тесаглитазар АР-Н039242 фирмы Ак1га/2епеса, О\У-501516 (фирмы 01а\о-\Уе11соте), КРР297 (фирмы Куопп Мегск), а также раскрытые в Мигакат1 е! а1., А №уе1 ПъиПп ЗепкЮ/ег Ас!к Ак а СоНдаЫ Гог Регоюкоте РгоРГегайоп - АсПуаЮб Ресер!ог А1рйа (РРАР а1рйа) апб РРАР датта. ЕГГес! оп РРАР а1рйа Асйуайоп оп АЬпогта1 Ηρίά Ме1аЬоПкт ίπ Ыуег оГ 2искег Райу Ра!к, 01аЬе1ек, 47, 1841-1847 (1998), \УО 01/21602 и в ИЗ 6653314, раскрытие которых полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки, используя дозы, такие же, как там изложено, где соединения, определяемые как предпочтительные, предпочтительны для использования в настоящей заявке.
Подходящие ингибиторы аР2 включают раскрытые в американской заявке №09/391053, поданной 7 сентября 1999, и в американской заявке № 09/519079, поданной 6 марта 2000, используя дозы, как в них
- 33 020428 указано.
Подходящие ингибиторы ΌΡΡ4 включают раскрытые в АО 99/38501, АО 99/46272, АО 99/67279 (РКОВЮИКиС), АО 99/67278 (РКОВЮИКиС), АО 99/61431 (РКОВЮИКиС), ΝνΡ-ΌΡΡ728Α (1-[[[2-[(5цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(З)-пирролидин) (ΝοναΠίδ). как раскрыто НидЬек е! а1., ВюсЬет18йу, 38(36), 11597-11603, 1999, ТЗЬ-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3карбоновая кислота (раскрытая Уатаба е! а1., Вюогд & Меб. СЬет. Ьей. 8 (1998) 1537-1540), 2цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, как раскрыто АкЬетобЬ е! а1., Вюогд & Меб.СЬет. Ьей., νοί. 6, Νο. 22, рр. 1163-1166 апб 2745-2748 (1996), соединения, раскрытые в иЗ №10/899,641, АО 01/68603 и в иЗ 6395767, используя дозировки, как изложено в вышеупомянутых ссылках.
Другие подходящие меглитиниды включают натеглинид (Νονπηίδ) или ΚΑΌ1229 (РР/К188е1).
Примеры подходящих антигиперглицемических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают глюкагонподобный пептид-1 (СЬР-1), такой как СЬР-1(136)амид, СЬР-1(7-36)амид, СЬР-1(7-37) (как раскрыто в иЗ 5614492), а также такой как эксенатид (АтуЬп/ЬШу), ЬУ-315902 (ЬШу), МК-0431 (Мегск), лираглутид (ΝονοΝοΜίκΡ), ΖΡ-10 (Уеа1апб РЬагтасеийсаИ А/З), СбС-1131 (ί'.’οι·ιίικ1^ιη Юс) и соединения, раскрытые в АО 03/033671.
Примеры подходящих гиполипидемических/липидпонижающих агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают один или более ингибиторов МТР, ингибиторов редуктазы НМС СоА, ингибиторов скваленсинтазы, производных фиброевой кислоты, ингибиторов АСАТ, ингибиторов липоксигеназы, ингибиторов абсорбции холестерина, ингибиторов сотранспортера №'/желчная кислота, активаторов активности рецептора ЬИЬ, секвестрантов желчных кислот, белковпереносчиков эфиров холестерина (например, ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб (СР-529414, РП/ег) и 1ТТ-705 (Акгок РЬагта)), агонистов РРАК (как описано выше) и/или никотиновой кислоты и её производных.
Ингибиторы МТР, которые могут использоваться, как описано выше, включают раскрытые в иЗ 5595872,5739135, 5712279, 5760246,5827875, 5885983 и 5962440.
Ингибиторы НМС СоА редуктазы, которые могут использоваться в комбинации с одним или более соединениями формулы Ι, включают мевастатин и соответствующие соединения, как раскрыто в иЗ 3983140, ловастатин (мевинолин) и соответствующие соединения, как раскрыто в иЗ 4231938, правастатин и соответствующие соединения, такие как раскрытые в иЗ 4346227, симвастатин и соответствующие соединения, как раскрыто в иЗ 4448784 и 4450171. Другие ингибиторы НМС СоА редуктазы, которые могут использоваться в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь, флувастатин, раскрыты в иЗ 5354772, церивастатин, как раскрыто в иЗ 5006530 и 5177080, аторвастатин, как раскрыто в иЗ 4681893, 5273995, 5385929 и 5686104, атавастатин (нисвастатин фирмы ^ккам/Заикую (ΝΚ-104)), как раскрыто в иЗ 5011930, висастатин (фирмы ЗЬ^οпοд^-Α8ί^а/Ζепеса (ΖΌ-4522)), как раскрыто в иЗ 5260440, и соответствующие соединения статина, раскрытые в иЗ 5753675, аналоги пиразола производных мевалонолактона, как раскрыто в иЗ 4613610, аналоги индена производных мевалонолактона, как раскрыто в заявке АО 86/03488, 6-[2-(замещенный пиррол-1-ил)алкил)пиран-2-оны и их производные, как раскрыто в иЗ 4647576, ЗС-45355 фирмы Зеаг1е (производное 3-замещенной пентандиовой кислоты) дихлорацетат, аналоги имидазола мевалонолактона, как раскрыто в заявке АО 86/07054, производные 3-карбокси-2гидроксипропанфосфоновой кислоты, как раскрыто во французском патенте РК 2596393, 2,3дизамещенные производные пиррола, фурана и тиофена, как раскрыто в ЕР 0221025, нафтильные аналоги мевалонолактона, как раскрыто в иЗ 4686237, октагидронафталины, такие как раскрыты в иЗ 4499289, кетоаналоги мевинолина (ловастатин), как раскрыто в ЕР 0142146 А2, и хинолиновые и пиридиновые производные, как раскрыто в иЗ 5506219 и 5691322.
Предпочтительные гиполипидемические агенты представляют собой правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и ΖΌ-4522.
Кроме того, соединения фосфиновой кислоты, полезные в ингибировании НМС СоА редуктазы, такие как раскрыты в СВ 2205837, являются подходящими для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения.
Ингибиторы скваленсинтазы, подходящие для использования в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь, α-фосфоносульфонаты, раскрытые в иЗ 5712396, раскрытые в Вб1ег е! а1., 1. Меб. СЬет., 1988, νο1. 31, Νο. 10, рр. 1869-1871, включая изопреноид (фосфинилметил)фосфонаты, а также другие известные ингибиторы скваленсинтазы, например, как раскрыто в иЗ 4871721 и 4924024 и в Вб1ег, З.А., №иеп8сЬ№апбег, К., Ροηр^рοт, М.М., и Ροιι1^Γ, СИ., Сштеп! РЬагтасеийса1 Ие81дп, 2, 1-40 (1996).
Кроме того, другие ингибиторы скваленсинтазы, подходящие для использования в настоящей заявке, включают терпеноидпирофосфаты, раскрытые в ОгП/ бе Μοηΐе11аηο е! а1., 1. Меб. СЬет., 1977, 20, 243-249, фарнезилдифосфатный аналог А и прескваленпирофосфатные аналоги (РЗО-РР), как раскрыто в Согсу апб ^1айе, 1. Ат. СЬет. Зοс, 1976, 98, 1291-1293, фосфинилфосфонаты, раскрытые в МсС1агб, К.А. е! а1., 1А.С.З., 1987, 109, 5544, и циклопропаны, раскрытые в Сар8οη, Т.Ь., РЬО б^88е^ιайοп, .Типе, 1987, Иер!. Меб. СЬет. и οί и!аЬ, АЪкЮас), ТаЫе οί ^Шейз, рр. 16, 17,40-43, 48-51, Зиттагу.
Производные фиброевой кислоты, которые могут использоваться в комбинации с соединением формулы Ι, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и
- 34 020428
т.п., пробукол и соответствующие соединения, как раскрыто в И8 3674836, пробукол и гемфиброзил предпочтительны, секвестранты желчной кислоты, такие как холестирамин, холестипол и ΌΕΆΕЕерНабех (8есйо1ех®, Ройсех1бе®), а также липостабил (КНопе-Рои1епс), Είδηί Ε-5050 (производное Νзамещенного этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (ТНЬ), истигмастанилфосфорилхолин (8РС, РосНе), аминоциклодекстрин (ТапаЬе 8е1уоки), А_рпото!о АЛ-814 (производное азулена), мелинамид (§итйото), Еапбо/ 58-035, Атепсап СуапатШ СЬ-277,082 и СЬ-283,546 (дизамещенные производные мочевины), никотиновая кислота, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловая кислота, аспирин, производные поли(диаллилметиламина) такие, как раскрыто в И8 4759923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмония хлорид) и ионены, такие как раскрыты в И8 4027009, и др. известные понижающие сывороточный холестерин агенты.
Ингибитор АСАТ, который может использоваться в комбинации с соединением формулы I, включает раскрытые в Эгадь оГ !Не Ри1иге 24, 9-15 (1999), (Ауа81т1Ье); ТНе АСАТ 1пЫЬИог, С1-1011 ίδ еГГесЙуе ш 1Не ртеуепйоп апб тедтеььюп оГ аотйс Га!!у ь!геак агеа ш капПегь, №со1оь1 е! а1., А!йето8с1его818 (8Наппоп, 1ге1). (1998), 137(1), 77-85; ТНе рЬаттасо1од1са1 ртой1е оГ РСЕ 27677: а поуе1 АСАТ шЫЬйот \νί11ι ро!еп! НуроПрШепйс асйубу теб1а!еб Ьу ье1есйуе ьирртеььюп оГ !Не йерайс ьестейоп оГ АроВ1ОО-соп1апйпд Ирорто!ет, ОЫьеШ, О1апсат1о, Сатбюуаьс. Эгид Кеу. (1998), 16(1), 16-30; КР 73163: а ЬюауабаЫе а1ку15и1Лпу1-б1р11епу1шйба/о1е АСАТ шЫЬНот, διηίΐΐι, С, е! а1., Вюотд. Пеб. СНет. Ье!!. (1996), 6(1), 47-50; АСАТ ибйЬНогь: рНуьЫодю тесНатьть Гог НуроПрШепйс апб апй-а!Него8с1егойс асйуШеь ш ехрептеп!а1 аштай, Кгаиье е! а1., Ебйог(ь): КиГГо1о, КоЬег! К., Лг.; НоШпдет, 1^11411426 А., 1пйаттайоп: Μеб^а!о^δ Ра!Нтауь (1995), 173-98, РиЬНьНег: СКС, Воса РаЮп, Па.; АСАТ шЫЬйоть: ро!епйа1 апй-аШетоьскгойс адеп!ь, 8Й8коую е! а1., Сигг. Пеб. СНет. (1994), 1(3), 204-25; йбйЬНогь оГ асу1-СоА:сНо1еь!его1 О-асу1 йапьГетаье (АСАТ) аь НуросНо1е51его1ет1с адеп!ь. 6. ТНе йть! \уа1ег-5о1иЬ1е АСАТ ибйЬНог χνίΐΐι Пр1бтеди1айпд асйуйу. кбиЬНогь оГ асу1-СоА:Но1еь!его1 асуШапьГегаье (АСАТ). 7. Эеуе1ортеп1 оГ а ьепеь оГ ьиЬьй!и!еб ^рЬепу1-№-[(1-рЬепу1сус1орейу1)те!Ьу1]игеа8 χνίΐΐι епНапсеб НуросНо1е51его1ет1с асйуйу, 8!ои! е! а1., СНет!гас!ь: Огд. СНет. (1995), 8(6), 359-62, или ТЕ-962 (Та1ьНо Рйаттасеийса1 Со. Ь!б).
Гиполипидемический агент может быть активатором активности рецептора ΡΌ2, такой как 1(3Н)изобензофуранон, 3-(13-гидрокси-10-оксотетрадецил)-5,7-диметокси-(Μ^-700, Та1ьНо Рйаттасеийса1 Со. Ь!б) и холестан-3-ол, 4-(2-пропенил)-(3а, 4а,5а)-(Ь¥295427, Ей ЬШу).
Примеры подходящего ингибитора абсорбции холестерина для использования в комбинации с соединением изобретения включают 8СН48461 (§сНейпд-Р1оидН), а также раскрытые в А!Нето8с1ето818 115, 45-63 (1995) и Г. \1еб. СНет. 41, 973 (1998).
Примеры подходящих ингибиторов сотранспортера №Г/желчная кислота для использования в комбинации с соединением изобретения включают соединения, как раскрыто в Эгидь оГ !Не Ри!иге, 24, 425430 (1999).
Ингибиторы липоксигеназы, которые могут использоваться в комбинации с соединением формулы I, включают ингибиторы 15-липоксигеназы (15-ЬО), такие как производные бензимидазола, как раскрыто в АО 97/12615, ингибиторы 15-ЬО, как раскрыто в АО 97/12613, изотиазолоны, как раскрыто в АО 96/38144, и ингибиторы 15-ЬО, как раскрыто ЕепбоЬгу е! а1. Айепиайоп оГ б1е!-шбисеб а!Нето8с1ето818 ш таЬЬНь χνίΐΐι а ЫдЬ1у ье1есйуе 15-йрохудепаье шЫЬйот 1аск1пд 81дтйсап! апйоюбап! рторетйеь, Вп!. Г. РНагтасо1оду (1997) 120, 1199-1206 и СоттсеШ е! а1., П-Прохудепаье аиб ί!δ йбиЬШоп: А №уе1 ТНегареийс Тагде! Гог Уаьси1ат О15еа5е, Ситтеп! Рйаттасеийса1 Ое51дп, 1999, 5, 11-20.
Примеры подходящих противогипертонических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (Ь-тип и Т-тип; например дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), мочегонные средства (например, хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлоротиазид, трихлорометиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтрен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбезартан, валзартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, раскрытые в И8 5612359 и 6043265), двойной антагонист ЕТ/А11 (например, соединения, раскрытые в АО 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ЦЕР), ингибиторы вазопептидазы, (двойные ингибиторы NΕР-АСΕ) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.
Примеры подходящих агентов против ожирения для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бета-3 адренергический агонист, ингибитор липазы, ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина), бета-препарат тироидного рецептора, агонисты 5НТ2С (такие как Агепа АРЭ-356); антагонисты ΜΟΚΚμ такие как §упарйс §NΆР-7941 и Такеба Т-226926, агонисты рецептора меланокортина (ΜС4К), антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (ΜΟΠΚ) (такого как §упарйс §NΆР-7941 апб Такеба Т-226926), модуляторы рецептора галанина, антагонисты орексина, агонисты ССК, антагонист ΝΓΥ1 или ΝΕΥ5, модуляторы ΝΓΥ2 и ΝΕΥ4, агонисты фактора высвобождения кортикотропина, модуляторы гистаминового рецептора-3 (Н3), ингибиторы 11-бетаНЕЭ-Е модуляторы рецептора адинопектина, ингибиторы обратного захвата моноамина или агенты вы- 35 020428 свобождения, модуляторы цилиарного нейротрофического фактора (СЭТР, такой как ΛΧΟΚΙΝΕ' Кедепегоп), ΕΩΝΕ (нейротрофический фактор головного мозга), модуляторы лептина и рецептора лептина, антагонисты рецептора каннабиноида-1 (такой как 8К-141716 (8апой) или 8ЬУ-319 (8о1уау)), и/или аноректический агент.
Бета-3 адренергические агонисты, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают А19677 (Такейа/Оашрроп), Б750355 (Мегск), или СР331648 (РП/ег), или другие известные бета-3 адренергические агонисты, как раскрыто в И8 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064.
Примеры ингибиторов липазы, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают орлистат или АТЬ-962 (АП/уше).
Ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина) (или агонисты рецептора серотонина), который может необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, может быть ВУТ-933 (В|оу|1гиш), сибутрамин, топирамат (1оЬпзоп & 1оЬп8оп) или аксокин (Кедепегоп).
Примеры соединений бета-тироидных рецепторов, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают лиганды тироидного рецептора, такие как раскрытые в АО 97/21993 (И. Са1 8Р), АО 99/00353 (КагоВю) и АО 00/039077 (КагоВю).
Ингибиторы обратного захвата моноамина, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.
Аноректический агент, который может необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включает топирамат ОоНпюп & .ТоЬпкоп), дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.
Вышеупомянутые патенты и патентные заявки включены в настоящую заявку в качестве ссылки.
Вышеуказанные другие терапевтические агенты, когда используются в комбинации с соединением настоящего изобретения, могут использоваться, например, в тех количествах, указанных в РНуыаапх' Эе^к КеГегепсе, а также в патентах, приведенных выше, или как определено специалистом в данной области.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма (К)-РС (форма 8Ό-3) соединения, имеющего формулу 1Ь характеризующаяся одной или несколькими следующими характеристиками:
    a) рентгенограмма на порошке, включающая значения 2Θ (СиКа λ = 1.5418 А), выбранные из группы, состоящей из 3.9 ± 0.1, 8.0 ± 0.1, 8.7 ± 0.1, 15.3 ± 0.1, 15.6 ± 0.1, 17.2 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 19.9 ± 0.1 и 20.3 ± 0.1, при комнатной температуре;
    b) спектр ЯМР 13С в твердой фазе, имеющий, по существу, аналогичные положения пиков при 15.8, 17.6, 39.0, 60.9, 63.2, 67.4, 69.7, 77.3, 79.2, 79.8, 113.3, 123.6, 129.0, 130.4, 132.0, 135.6, 139.2 и 157.9 част. на млн, как определено на спектрометре 400 МГц относительно ТМ8 при нуле;
    c) термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющая эндотерму в диапазоне от приблизительно 43 до 60°С, или как показано на фиг. 8; или
    й) диаграмма термогравиметрического анализа с потерей веса приблизительно 18.7% от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 235°С, или как показано на фиг. 6.
  2. 2. Кристаллическая форма (К)-РС (форма 8Ό-3) по п.1, характеризующаяся рентгенограммой на порошке, включающей значения 2Θ (СиКа λ = 1.5418 А) 3.9 ± 0.1, 8.0 ± 0.1, 8.7 ± 0.1, 15.3 ± 0.1, 15.6 ± 0.1, 17.2 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 19.9 ± 0.1 и 20.3 ± 0.1, при комнатной температуре.
  3. 3. Кристаллическая форма ЕЮН (форма 8А-1) соединения, имеющего формулу 1с характеризующаяся одним или большим количеством параметров элементарной ячейки, по сущест- 36 020428 ву, равных следующим: размеры ячейки а = 11.519(1) А Ь = 4.799(1) А с = 22.648(1) А β = 94.58(1) градусов Пространственная группа = Р21 Молекулы / Асимметричная ячейка 1 где измерение указанной кристаллической структуры осуществляют при температуре -50°С, и которая характеризуется фракционными атомными координатами, по существу, являющимися такими, как приведено в табл. 6.
  4. 4. Кристаллическая форма ЕС (форма 8В-1) соединения, имеющего формулу 16 характеризующаяся 13С-ЯМР спектром в твердой фазе, имеющим, по существу, аналогичные положения пиков при 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09, 125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48 и 154.70 част. на млн, как определено на спектрометре 400 МГц относительно ТМ§ при нуле; или одним или большим количеством параметров элементарной ячейки, по существу, равных следующим:
    размеры ячейки а = 11.593(8) А Ь = 4.766(5) А с = 22.78(3) А β = 93.38(9) градусов Пространственная группа Р2,
    Молекулы / Асимметричная ячейка 1 где измерение указанной кристаллической структуры осуществляют при температуре -50°С, и которая характеризуется фракционными атомными координатами, по существу, являющимися такими, как приведено в табл. 8.
  5. 5. Кристаллическая форма ЕС (8В-2) соединения, имеющего формулу 1е характеризующаяся одним или большим количеством параметров элементарной ячейки, по существу, равных следующим:
    размеры ячейки а = 11.4950(1) А 6 = 4.7443(1) А с = 44.4154(5) А
    Пространственная группа Ρ2ι2|2ι Молекулы / Асимметричная ячейка 1 где измерение указанной кристаллической структуры - при комнатной температуре, и которая характеризуется фракционными атомными координатами, по существу, являющимися такими, как приведено в табл. 10.
    - 37 020428
  6. 6. Кристаллическая форма по любому из пп.1-5, находящаяся, по существу, в чистой форме.
  7. 7. Фармацевтическая композиция для лечения диабета, диабетической ретинопатии, диабетической невропатии, диабетической нефропатии, замедленного заживления ран, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, повышенных уровней в крови жирных кислот или глицерина, гиперлипидемии, дислипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, осложнений диабета, атеросклероза или гипертонии или для увеличения уровней липопротеина высокой плотности у млекопитающего, содержащая эффективное количество кристаллической формы по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой указанная кристаллическая форма находится, по существу, в чистой форме.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество кристаллической формы по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или большим количеством терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из антидиабетического агента, агента против ожирения, противогипертонического агента, антиатеросклеротического агента и липидопонижающего агента.
  10. 10. Способ лечения диабета, диабетической ретинопатии, диабетической невропатии, диабетической нефропатии, замедленного заживления ран, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, повышенных уровней в крови жирных кислот или глицерина, гиперлипидемии, дислипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, осложнений диабета, атеросклероза или гипертонии или для увеличения уровней липопротеина высокой плотности у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.16.
  11. 11. Способ по п.10, предназначенный для лечения диабета.
  12. 12. Способ получения кристаллической формы соединения, имеющего формулу 1Ь по п. 1 или 2, включающий реакцию соединения формулы А в органическом растворителе с основанием и (К)-пропиленгликолем, необязательно с добавлением затравки кристаллической формы (К)-РС соединения, имеющего формулу 1Ь, с получением кристаллической формы по п. 1 или 2.
  13. 13. Способ получения кристаллической формы соединения формулы 1с по п.3, который включает растворение соединения I структуры в этаноле при охлаждении до температуры в пределах от приблизительно -10 до приблизительно 30°С с образованием кристаллической формы по п.3.
  14. 14. Способ по п.13, включающий стадию образования соединения I растворением соединения А структуры
    - 38 020428 в водном спирте и водном основании нагреванием до кипения и затем нейтрализацией кислотой с образованием кристаллической формы по п.3.
  15. 15. Способ получения кристаллической формы соединения формулы И по п.4, который включает растворение соединения I структуры в водном растворе этиленгликоля с получением раствора и добавление затравки кристаллической формы 8С-3 соединения формулы !а (8)-пропиленгликоля с образованием кристаллической формы по п.4.
  16. 16. Способ получения кристаллической формы соединения формулы к по п.5, который включает растворение соединения I структуры в водном растворе этиленгликоля с получением раствора и добавление затравки кристаллической формы соединения формулы Тс (форма 8Α-1)
    - 39 020428 или кристаллической формы 8В-1 дигидрата этиленгликоля формулы И с образованием кристаллической формы по п.5.
EA201171333A 2006-06-28 2007-06-21 Кристаллические сольваты производных (1s)-1,5-ангидро-1-с-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета EA020428B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81711806P 2006-06-28 2006-06-28
US11/765,481 US7919598B2 (en) 2006-06-28 2007-06-20 Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171333A1 EA201171333A1 (ru) 2012-04-30
EA020428B1 true EA020428B1 (ru) 2014-11-28

Family

ID=38581970

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900066A EA018229B1 (ru) 2006-06-28 2007-06-21 Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета
EA201490902A EA028259B1 (ru) 2006-06-28 2007-06-21 Кристаллический сольват производного (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотой и способ его получения
EA201171333A EA020428B1 (ru) 2006-06-28 2007-06-21 Кристаллические сольваты производных (1s)-1,5-ангидро-1-с-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета
EA201791254A EA035999B1 (ru) 2006-06-28 2007-06-21 Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900066A EA018229B1 (ru) 2006-06-28 2007-06-21 Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета
EA201490902A EA028259B1 (ru) 2006-06-28 2007-06-21 Кристаллический сольват производного (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотой и способ его получения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791254A EA035999B1 (ru) 2006-06-28 2007-06-21 Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7919598B2 (ru)
EP (4) EP3363807B1 (ru)
JP (6) JP5313889B2 (ru)
KR (1) KR101493102B1 (ru)
CN (2) CN103145773B (ru)
AR (1) AR061730A1 (ru)
AU (1) AU2007265246B2 (ru)
BR (3) BR122017015106B8 (ru)
CA (3) CA2985797A1 (ru)
CL (1) CL2007001915A1 (ru)
CO (1) CO6160299A2 (ru)
CY (1) CY1115738T1 (ru)
DK (1) DK2069374T4 (ru)
EA (4) EA018229B1 (ru)
ES (3) ES2659862T3 (ru)
HK (1) HK1127359A1 (ru)
HR (1) HRP20141007T4 (ru)
IL (5) IL195882A (ru)
MX (3) MX367155B (ru)
MY (2) MY173930A (ru)
NO (2) NO346828B1 (ru)
NZ (4) NZ574346A (ru)
PE (2) PE20120776A1 (ru)
PH (1) PH12012500168A1 (ru)
PL (1) PL2069374T5 (ru)
PT (1) PT2069374E (ru)
RS (1) RS53638B2 (ru)
SG (2) SG10201402181SA (ru)
SI (1) SI2069374T2 (ru)
TW (4) TW201546054A (ru)
UA (1) UA96765C2 (ru)
WO (1) WO2008002824A1 (ru)
ZA (1) ZA200810475B (ru)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007000428A (es) 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
TWI370818B (en) * 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
EP2105442A4 (en) * 2006-12-21 2013-01-23 Astellas Pharma Inc PROCESS FOR PREPARING A C-GLYCOSIDE DERIVATIVE AND SYNTHETIC INTERMEDIATE PRODUCT THEREFOR
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
AR065809A1 (es) * 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
WO2008144346A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CN104387354A (zh) * 2007-12-27 2015-03-04 阿斯利康公司 Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法
CN103319445B (zh) * 2007-12-27 2016-01-20 阿斯利康公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
CA2711673A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical compositions for treating fatty liver disease
WO2009117367A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating cancers having high glucose requirements employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof
WO2009143021A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating and preventing kidney stones employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
EP2291189B1 (en) * 2008-05-22 2014-10-01 AstraZeneca AB Method for treating hyperuricemia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
US8518895B2 (en) * 2008-05-22 2013-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyponatremia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010009243A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
LT2324002T (lt) 2008-08-22 2016-12-27 Theracos Sub, Llc Sglt2 inhibitorių gavimo būdas
AU2014201286B2 (en) * 2008-08-22 2015-07-02 Theracosbio, Llc Processes for the preparation of SGLT2 inhibitors
CN102149717B (zh) 2008-08-28 2014-05-14 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
GEP20135962B (en) 2009-02-13 2013-11-11 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor, dpp-iv inhibitor, and optionally further antidiabetic agent; and usage thereof
ES2662072T3 (es) * 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
KR20120034644A (ko) * 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2429293B1 (en) * 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2010310956B2 (en) 2009-11-02 2014-05-08 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
RS57756B1 (sr) 2009-11-13 2018-12-31 Astrazeneca Ab Formulacije tableta sa dva sloja
PT2498759T (pt) 2009-11-13 2018-11-15 Astrazeneca Uk Ltd Formulações de comprimidos de libertação imediata
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20140088027A1 (en) 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
CN108354930A (zh) 2010-05-11 2018-08-03 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物的药物制剂
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
KR20130137624A (ko) 2010-09-03 2013-12-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 수용성 항산화제를 사용한 약물 제제
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AU2012212448B9 (en) 2011-02-01 2015-06-25 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical formulations including an amine compound
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2832938C (en) 2011-04-13 2019-09-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US9035044B2 (en) * 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
EA201301354A1 (ru) 2011-06-03 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы sglt-2, предназначенные для лечения метаболических нарушений у пациентов, леченных нейролептиками
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR20140097258A (ko) * 2011-10-31 2014-08-06 시노팜 타이완 리미티드 Sglt2 억제제의 결정성 및 비-결정성 형태
EP2597090A1 (en) * 2011-11-28 2013-05-29 Sandoz AG Crystalline dapagliflozin hydrate
WO2013090550A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 National Health Research Institutes Novel glycoside compounds
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
CN103910719B (zh) * 2012-12-31 2018-05-01 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用
CN103910769B (zh) * 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP3466431B1 (en) 2013-03-14 2023-11-15 MSD International GmbH Crystalline forms and methods for preparing sglt2 inhibitors
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
EP2991999B1 (en) 2013-04-29 2019-05-08 Mapi Pharma Limited Dapagliflozin lactose co-crystal
EP3049398A1 (en) 2013-09-23 2016-08-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of dapagliflozin
EP3049397A1 (en) 2013-09-27 2016-08-03 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of dapagliflozin
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
EP3063116A1 (en) 2013-10-31 2016-09-07 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
SI3862003T1 (sl) 2013-12-17 2024-02-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitor SGLT-2 za uporabo pri zdravljenju metabolične motnje pri mačjih živalih
AU2015208291B2 (en) * 2014-01-23 2019-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
CN104829572B (zh) * 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
US20170056365A1 (en) 2014-02-28 2017-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dapagliflozin compositions
IN2014CH01141A (ru) * 2014-03-06 2015-09-11 Msn Lab Private Ltd
MX2016012705A (es) 2014-04-01 2016-12-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos.
NZ725600A (en) 2014-05-19 2023-09-29 Pfizer Substituted-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3-diol compounds as targeting agents of asgpr
CN104031098A (zh) * 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
US9676741B1 (en) 2014-06-23 2017-06-13 Sun Pharmaceutical Industries Limited Co-crystal of dapagliflozin with citric acid
KR20160013770A (ko) * 2014-07-28 2016-02-05 한미정밀화학주식회사 다파글리프로진의 신규 결정질 복합체 및 이의 제조방법
MX2017003944A (es) 2014-09-25 2017-06-26 Astrazeneca Ab Combinacion de un acido graso omega-3 y un inhibidor de sglt-2 para tratar enfermedades hepaticas.
NZ728804A (en) 2014-09-25 2022-10-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN104496952B (zh) * 2014-11-28 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
EP3226874A1 (en) * 2014-12-03 2017-10-11 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Processes for the preparation of ertugliflozin
CZ2015110A3 (cs) * 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
WO2016147197A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 Harman Finochem Limited A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)pheny 1] -6-(hy droxy methyl)tetrahydro-2h-py ran-3,4,5-triol and its amorphous form
WO2016155578A1 (zh) * 2015-03-27 2016-10-06 苏州晶云药物科技有限公司 达格列净的新晶型及其制备方法
WO2016161995A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Zentiva, K.S. Solid forms of amorphous dapagliflozin
CN106146446B (zh) * 2015-04-17 2019-11-08 杭州领业医药科技有限公司 达格列净半水合物及其晶型、其制备方法及药物组合物
US10556877B2 (en) 2015-05-05 2020-02-11 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of dapagliflozin
CA2989431C (en) 2015-06-17 2023-08-29 Franklin Bymaster Crystalline compounds
WO2017042683A1 (en) * 2015-09-07 2017-03-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Isolated intermediate of dapagliflozin, process for the preparation of isolated intermediate of dapagliflozin, process for the preparation of dapagliflozin
WO2017046730A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Laurus Labs Private Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2017060925A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Harman Finochem Limited Novel pipecolic acid co-crystals of dapagliflozin and process for the preparation thereof
US9845303B2 (en) 2015-10-19 2017-12-19 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dapagliflozin
CN106810582B (zh) * 2015-11-27 2019-12-31 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物的复合物、制备方法和应用
WO2017099496A1 (ko) * 2015-12-11 2017-06-15 동아에스티 주식회사 다파글리플로진의 신규 용매화물 및 이의 제조방법
WO2017118945A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Lupin Limited Premix of dapagliflozin and process for the preparation thereof
CN105503802A (zh) * 2016-01-15 2016-04-20 中山大学 一种达格列净-柠檬酸共晶的制备方法
CA3016358A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of treating or reducing the risk of cardiovascular events and related diseases using sglt-2 inhibitors
JP2019512537A (ja) 2016-03-31 2019-05-16 ルピン・リミテッド ダパグリフロジンの医薬組成物
US10759772B2 (en) * 2016-05-02 2020-09-01 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of DL-proline co-crystal of Dapagliflozin
MX2018013729A (es) * 2016-05-24 2019-05-02 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd Forma cristalina nueva de dapagliflozina y metodo de preparacion y uso de la misma.
WO2017203457A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid state forms of empagliflozin
WO2017203229A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
JP6785523B2 (ja) * 2016-05-28 2020-11-18 ジ・リン・フイ・シェン・バイオ−ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＪｉ Ｌｉｎ Ｈｕｉ Ｓｈｅｎｇ Ｂｉｏ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ナトリウム−グルコース共輸送体２阻害剤の結晶形
CN107445932A (zh) * 2016-05-30 2017-12-08 上海医药工业研究院 达格列净共晶物的制备工艺
WO2017221211A1 (en) * 2016-06-24 2017-12-28 Biocon Limited Process for the preparation of dapagliflozin and its solvate thereof
CN107641139A (zh) 2016-07-22 2018-01-30 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净中间体的晶型及其制备方法
KR20190070956A (ko) 2016-10-19 2019-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ssao/vap-1 억제제 및 sglt2 억제제를 포함하는 복합제제 및 이의 용도
KR20180058510A (ko) 2016-11-24 2018-06-01 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제
WO2018124497A1 (ko) 2016-12-30 2018-07-05 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 항당뇨병제를 포함하는 약제학적 복합 제제
KR20180078762A (ko) * 2016-12-30 2018-07-10 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US11020412B2 (en) 2017-03-16 2021-06-01 Inventia Healthcare Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
CN107488156B (zh) * 2017-09-04 2020-05-26 上海现代制药股份有限公司 一种无定型葡萄糖醇的合成方法
MX2020002312A (es) * 2017-09-29 2020-09-17 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Farmaceutica combinada que comprende dapagliflozina l-prolina y metformina.
KR102369679B1 (ko) * 2017-09-29 2022-03-04 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제
CN108516966A (zh) * 2017-10-19 2018-09-11 浙江海正药业股份有限公司 达格列净的晶型及其制备方法和用途
KR20190115948A (ko) 2018-04-04 2019-10-14 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
JP2021530517A (ja) 2018-07-19 2021-11-11 アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag ダパグリフロジンを使用してＨＦｐＥＦを処置する方法、及びダパグリフロジンを含む組成物
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
BR112021004839A2 (pt) * 2018-09-26 2021-06-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
WO2020070539A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Astrazeneca Ab Compositions for reducing serum uric acid
CN109705075B (zh) * 2018-12-13 2022-12-23 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净的纯化方法
CN109705076B (zh) * 2019-01-21 2023-03-24 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净晶型、制备方法及其用途
CN111559997A (zh) * 2019-02-13 2020-08-21 罗欣药业(上海)有限公司 一种达格列净新晶型及其制备方法
CN111689936A (zh) * 2019-03-15 2020-09-22 罗欣药业(上海)有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
JP2023502004A (ja) 2019-11-07 2023-01-20 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１作動薬、ｓｇｌｔ２阻害剤、およびｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む固形組成物
MX2019014226A (es) * 2019-11-27 2022-09-23 Alparis Sa De Cv Nuevas fases sólidas de dapagliflozina.
AU2020394498A1 (en) 2019-11-28 2022-06-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
EP4082532A4 (en) * 2019-12-24 2024-03-13 Hanmi Pharm Ind Co Ltd COMPLEX FORMULATION COMPRISING SITAGLIPTIN AND DAPAGLIFLOZIN, AND PREPARATION METHOD THEREFOR
AU2021222297A1 (en) 2020-02-17 2022-08-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
EP4106732A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
WO2021176096A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
WO2021214023A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
WO2021219691A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 Astrazeneca Ab Dapagliflozin and ambrisentan for the prevention and treatment of covid-19
KR20220007446A (ko) * 2020-07-10 2022-01-18 한미약품 주식회사 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
EP4206212A1 (en) 2020-09-30 2023-07-05 Beijing Creatron Institute of Pharmaceutical Research Co., Ltd. Sglt-2 inhibitor sarcosine co-crystal, preparation method therefor and use thereof
CA3224673A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
AU2022319909A1 (en) 2021-07-28 2024-02-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
CN114394993B (zh) * 2021-11-11 2023-11-10 苏州正济药业有限公司 一种达格列净中间体的制备方法
CN114213399A (zh) * 2021-12-20 2022-03-22 上海启讯医药科技有限公司 一种卡格列净丙酮水合物及其制备方法和用途
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
WO2024033519A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Astrazeneca Ab Combination therapies for treatment of cirrhosis with portal hypertension
WO2024047574A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Astrazeneca Ab Combination of sglt2 inhibitors and mineralcorticoid receptor modulators for use in treatment of cardiorenal diseases
WO2024062310A1 (en) * 2022-09-22 2024-03-28 Savoi Guilherme Co-crystals derived from empagliflozin and dapagliflozin with l-proline

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083066A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2004063209A2 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5612114B2 (ru) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
KR910003427B1 (ko) 1984-12-04 1991-05-31 산도즈 파마슈티칼스 코포레이션 메발로노락톤의 인덴동족체 및 이들의 유도체의 제법
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
WO1987002662A2 (en) 1985-10-25 1987-05-07 Sandoz Ag Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HU205125B (en) 1987-05-22 1992-03-30 Squibb & Sons Inc Process for producing phosphorous compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
EP0680320B1 (en) 1993-01-19 1999-04-14 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5340583A (en) 1993-05-06 1994-08-23 Allergan, Inc. Antimicrobial lenses and lens care systems
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
DE69636677D1 (de) 1995-12-13 2006-12-14 Univ California Kristalle der mit einem Ligand komplexierten Ligandenbindedomäne des Schilddrüsenhormonrezeptors
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
CA2319195A1 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
EP1062222A1 (en) 1998-03-09 2000-12-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
GB9807354D0 (en) * 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP1094816B1 (en) 1998-07-06 2008-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6069238A (en) 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
TW200514783A (en) 1999-09-22 2005-05-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
KR20020014570A (ko) * 2000-08-18 2002-02-25 김충섭 고체분산화시킨 무정형 이프리플라본의 제조방법
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
NZ539801A (en) * 2001-05-22 2006-10-27 Pfizer Prod Inc Crystal forms of azithromycin
JP2005514337A (ja) 2001-10-18 2005-05-19 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ヒトグルカゴン様ペプチド−１模倣体、並びに糖尿病および関連疾患の処置におけるその使用
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2003101392A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
WO2004060347A2 (en) 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
PL1609785T3 (pl) * 2003-03-14 2016-07-29 Astellas Pharma Inc Pochodne c-glikozydowe i ich sole
EP1595880A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 Speedel Pharma AG Crystalline forms of a pyridinyl-sulfonamide and their use as endothelin receptor antagonists
PL1761528T3 (pl) * 2004-06-11 2008-05-30 Japan Tobacco Inc Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-D]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia raka
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
CN104829572B (zh) 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083066A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2004063209A2 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US9453039B2 (en) 2016-09-27
HRP20141007T1 (en) 2014-12-05
JP2019059779A (ja) 2019-04-18
JP5937187B2 (ja) 2016-06-22
AU2007265246B2 (en) 2013-02-07
NZ574346A (en) 2010-12-24
EA201490902A1 (ru) 2015-02-27
JP2015071636A (ja) 2015-04-16
IL214182A0 (en) 2011-08-31
HK1127359A1 (en) 2009-09-25
CL2007001915A1 (es) 2008-01-18
UA96765C2 (ru) 2011-12-12
US8501698B2 (en) 2013-08-06
NO347770B1 (no) 2024-03-18
MX367155B (es) 2019-08-07
EA035999B1 (ru) 2020-09-10
IL214180A (en) 2017-09-28
IL214181A (en) 2017-06-29
CN103145773A (zh) 2013-06-12
CN101479287B (zh) 2013-03-27
PH12012500168B1 (en) 2015-11-09
DK2069374T4 (da) 2021-10-18
RS53638B1 (en) 2015-04-30
BRPI0713544B8 (pt) 2021-05-25
CO6160299A2 (es) 2010-05-20
SI2069374T1 (sl) 2014-11-28
JP2013209394A (ja) 2013-10-10
AU2007265246A1 (en) 2008-01-03
CA2653344C (en) 2016-06-07
BR122017021516B1 (pt) 2021-03-16
JP2017222681A (ja) 2017-12-21
MX2008015377A (es) 2008-12-16
DK2069374T3 (da) 2014-11-03
EP3363807A1 (en) 2018-08-22
IL214182A (en) 2017-06-29
JP2016172758A (ja) 2016-09-29
CA2924318C (en) 2019-12-24
PL2069374T5 (pl) 2021-11-08
IL245688A0 (en) 2016-06-30
EP2069374B1 (en) 2014-07-30
IL195882A (en) 2016-06-30
NZ589202A (en) 2011-09-30
BR122017015106B8 (pt) 2021-07-27
PE20080349A1 (es) 2008-04-25
EP3045466B1 (en) 2017-12-06
EA028259B1 (ru) 2017-10-31
SG172741A1 (en) 2011-07-28
TW201509927A (zh) 2015-03-16
EP3045466A1 (en) 2016-07-20
TW201406743A (zh) 2014-02-16
JP2009545525A (ja) 2009-12-24
US20080004336A1 (en) 2008-01-03
ES2659862T3 (es) 2018-03-19
MY173930A (en) 2020-02-27
NO20221233A1 (no) 2009-01-20
EP3363807B1 (en) 2019-11-13
KR101493102B1 (ko) 2015-02-16
CN101479287A (zh) 2009-07-08
TWI466876B (zh) 2015-01-01
BR122017015106B1 (pt) 2019-10-15
EA018229B1 (ru) 2013-06-28
IL214181A0 (en) 2011-08-31
RS53638B2 (sr) 2021-10-29
US7919598B2 (en) 2011-04-05
AR061730A1 (es) 2008-09-17
PT2069374E (pt) 2014-10-30
JP5313889B2 (ja) 2013-10-09
TW201546054A (zh) 2015-12-16
WO2008002824A1 (en) 2008-01-03
IL214180A0 (en) 2011-08-31
US20110172176A1 (en) 2011-07-14
CY1115738T1 (el) 2017-01-25
EP2069374B2 (en) 2021-07-28
MX339143B (es) 2016-05-13
BRPI0713544B1 (pt) 2018-04-17
BRPI0713544A2 (pt) 2013-01-08
EA200900066A1 (ru) 2009-06-30
EP2457918A3 (en) 2012-08-29
EP2069374A1 (en) 2009-06-17
EP2457918A2 (en) 2012-05-30
PH12012500168A1 (en) 2015-11-09
SG10201402181SA (en) 2014-07-30
HRP20141007T4 (hr) 2021-11-12
KR20090023643A (ko) 2009-03-05
NZ589190A (en) 2011-09-30
US20130303467A1 (en) 2013-11-14
EA201791254A1 (ru) 2018-03-30
PE20120776A1 (es) 2012-06-27
BR122017021516B8 (pt) 2021-07-27
NZ589195A (en) 2011-09-30
CA2653344A1 (en) 2008-01-03
MY148566A (en) 2013-04-30
EA201171333A1 (ru) 2012-04-30
NO20085169L (no) 2009-01-20
ES2521665T5 (es) 2022-02-01
CN103145773B (zh) 2015-07-22
ES2521665T3 (es) 2014-11-13
PL2069374T3 (pl) 2015-01-30
ZA200810475B (en) 2010-02-24
NO346828B1 (no) 2023-01-23
SI2069374T2 (sl) 2021-11-30
CA2924318A1 (en) 2008-01-03
TW200811127A (en) 2008-03-01
IL195882A0 (en) 2009-09-01
JP5666651B2 (ja) 2015-02-12
ES2769130T3 (es) 2020-06-24
TWI421245B (zh) 2014-01-01
TWI519528B (zh) 2016-02-01
CA2985797A1 (en) 2008-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020428B1 (ru) Кристаллические сольваты производных (1s)-1,5-ангидро-1-с-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета
CN101687793B (zh) 沙格列汀的晶形及其制备方法
TWI310770B (en) C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
US20080287529A1 (en) Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
EA042128B1 (ru) Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM