EA035999B1 - Кристаллические сольваты и комплексы производных (1s)-1,5-ангидро-1-c-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола с аминокислотами в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к кристаллическим структурам соединений формул Ia и If, к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим указанную структуру соединения Ia.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к полиморфным кристаллическим структурам свободной кислоты ингибиторов SGLT2, к их фармацевтическим композициям, к способу для получения таких кристаллических структур и также к способам лечения заболеваний, таких как диабет.

Уровень техники

Приблизительно 100 млн человек во всем мире страдают от диабета типа II (NIDDM), который характеризуется гипергликемией из-за чрезмерной продукции глюкозы в печени и периферической резистентности к инсулину, первопричины для которых являются пока еще неизвестными. Постоянный контроль уровней глюкозы в плазме у пациентов с диабетом может уменьшить развитие диабетических осложнений и декомпенсации бета-клеток, отмечаемых в данном заболевании.

Глюкоза плазмы обычно фильтруется в клубочках почек и активно реабсорбируется в проксимальном канальце. Девяносто процентов обратного захвата глюкозы в почке происходит в эпителиальных клетках начального сегмента S1 ренальных кортикальных проксимальных канальцев. SGLT2, 672 аминокислот белка, содержащих 14 перекрывающих мембрану сегментов, которые преобладающе экспрессируются в начальном сегменте S1 ренальных проксимальных канальцев, который, вероятно, будет главным транспортером, ответственным за этот обратный захват. Субстратная специфичность, зависимость от натрия и локализация SGLT2 находятся в соответствии со свойствами высокой емкости, низкого сродства, зависимого от натрия переносчика глюкозы, предварительно охарактеризованного в человеческих кортикальных почечных проксимальных канальцах. Кроме того, исследования гибридного истощения выявили SGLT2 в качестве преобладающего сотранспортера №7глюкозы в сегменте S1 проксимального канальца, так как фактически вся активность переноса Na-зависимой глюкозы, закодированная в mRNA коры почки крысы, ингибируется антисмысловым олигонуклеотидом, характерным для крысы SGLT2. У людей мутации в SGLT2 были связаны с семейными формами почечной глюкозурии, обеспечивая дальнейшую очевидность первичной роли SGLT2 в почечной реабсорбции глюкозы. У таких пациентов морфология почек и функция почек отлична от нормальной. Ингибирование SGLT2 прогнозирует уменьшение уровней глюкозы в плазме посредством улучшенного выведения глюкозы из организма у пациентов с диабетом.

Селективное ингибирование SGLT2 у пациентов с диабетом могло бы нормализовать уровень глюкозы в плазме, увеличивая выделение глюкозы с мочой, таким образом улучшая чувствительность к инсулину и задерживая развитие диабетических осложнений, в отсутствие существенных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Сущность изобретения

Один из аспектов изобретения относится к кристаллическим структурам соединения формулы I °^Е* z-/¹ О

НО^Т γ ^7/он ОН I фармацевтическим композициям, содержащим кристаллические структуры соединения I, включая ^)-пропиленгликоль ((S)-PG) структуры Ia, который является формой SC-3 ов /-/^С| О но'^у^х°'у /-^А^СНз но он vX * ^Η2θ * ΗΟ^Ζ \ (ИЛИ --£ )

Ηθ\^χγ^ζ//ΟΗ он >сн₃ он

Соединение 1а (И)-пропиленгликоль ((R)-PG) структуры Ib, который является формой SD-3

- 1 035999 дигидрат этанола или моноэтанола структуры Ic, который является формой SA-1

способы получения таких кристаллических структур;

кристаллический 1:2 комплекс со структурой L-пролина Ih, который является формой 3

кристаллический 1: 1 комплекс со структурой L-пролина Ii, который является формой 6

гемигидрат кристаллического 1:1 комплекса со структурой L-пролина Ij, который является формой

Н.5-2

и кристаллический 1: 1 комплекс со структурой L-фенилаланина Ik, который является формой 2

Предложены также способы лечения диабета и соответствующих заболеваний с использованием кристаллических структур соединения I, соединения Ia, соединения Ib, соединения Ih, соединения Ii, со- 2 035999 единения Ij и соединения Ik и соединения II, как определено далее.

Соединение формулы I в форме некристаллического твердого вещества раскрыто в US 6515117, содержание которого полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.

Кроме того, другой аспект изобретения относится к кристаллическому соединению If, которое имеет структуру

(также названную как сольват 1,4-бутиндиола или сольват бутиндиола); и способу получения такой кристаллической структуры и применения ее для получения кристаллического соединения Ia (S)PG.

В еще другом аспекте настоящего изобретения также предлагается кристаллическое соединение Ig, которое имеет структуру

также названо как сольват диметанола и также предлагается способ получения сольвата диметанола Ig и применения Ig для получения кристаллического соединения Ia (S)-PG.

Сольват диметанола Ig и сольват 1,4-бутиндиола If могут использоваться как промежуточные соединения в получении кристаллического соединения формулы I настоящего изобретения.

В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения структуры (S)-PG структуры Ia (форма SC-3)

который включает стадии получения соединения А (полученного, как описано в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., примеры 17-20), структуры

обработкой соединения А спиртовым растворителем, таким как метанол или этанол и водным основанием, таким как гидроксид натрия, и водой, в случае необходимости, в инертной атмосфере и при повышенной температуре, в случае необходимости, добавлением кислоты, такой как соляная кислота, для нейтрализации реакционной смеси для получения соединения I структуры

и обработкой реакционной смеси, содержащей соединение I, органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир, алкилацетат, такой как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат, или бутилацетат и ^)-пропиленгликоль, необязательно добавлением затравки (S)-PG соединения Ia (SC-3) к смеси, для получения (S)-PG соединения Ia (форма SC-3).

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического со- 3 035999 единения (R)-PG структуры Ib (форма SD-3)

который является аналогичным способу получения (S)-PG (форма SC-3) Ia, описанному выше, за исключением того, что ^)-пропиленгликоль используется вместо ^)-пропиленгликоля.

В другом аспекте изобретения предлагается новый способ получения соединения Ia

для удаления метоксигруппы, посредством обработки соединения В (полученного, как описано в US № 10/745075, поданной 3 декабря 2003 г., пример 17), или кристаллического сольвата, такого как сольват диметанола Ig или сольват 1,4-бутиндиола (If), агентом восстановления, таким как триэтилсилилгидрид, и активирующей группой, которая является кислотой Льюиса, такой как BF₃-Et₂O или BF₃-2CH₃COOH, предпочтительно BF₃-2CH₃COOH, и органическим растворителем, таким как CH3CN, и добавлением воды, отделением соединения структуры I

и обработкой соединения I ^)-пропиленгликолем в присутствии растворителя, такого как метилтретбутиловый эфир, необязательно с затравкой соединения Ia ((S)-PG), чтобы получить кристаллическую суспензию соединения Ia ((S)-PG) и выделить соединение Ia ((S)-PG).

Вышеупомянутый способ по изобретению представляет собой однореакторную операцию, которая минимизирует получение промежуточных соединений, приводя к улучшенному выходу и свойству конечного кристаллического соединения Ia.

Кристаллическое соединение Ia, которое также упоминается как сольват ^)-пропиленгликоля соединения I, является новой кристаллической структурой и представляет собой объем объектов настоящего изобретения.

Соединение формулы В (аморфная форма) раскрыто в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения моно-EtOH-дигидрата (структура этанола или EtOH) формы SA-1, имеющей структуру Ic

который включает стадии растворения соединения I в этаноле и охлаждения раствора до температуры -20°С с получением кристаллов формулы Ic формы SA-1.

Соединение I может быть получено растворением соединения А в этаноле предпочтительно путем

- 4 035999 нагревания до кипения, чтобы получить продукт в виде масла, который является соединением I.

В еще другом воплощении изобретения предлагается способ получения структуры дигидрата этиленгликоля формулы Id

OEt

Этиленгликоль Id

Форма SB-1 который включает стадии растворения соединения I в водном этиленгликоле предпочтительно при нагревании, необязательно, последующего охлаждения, добавления к вышеупомянутому раствору затравки кристалла ^)-пропиленгликоля формы SC-3 (Ia) и выделения кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-1 (Id).

В дополнительном воплощении изобретения предлагается способ получения структуры дигидрата этиленгликоля формы SB-2

Этиленгликоль 1е

Форма SB-2 который включает стадии растворения соединения I в водном растворе этиленгликоля предпочтительно при нагревании;

необязательно, последующего охлаждения, добавления к вышеупомянутому раствору затравки кристалла моно-EtOH-дигидрата формы SA-1 (Ic) и выделения кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-2 (Ie).

В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического сольвата 1,4-бутиндиола If

который включает стадии растворения основного соединения В

в алкилацетате, таком как этилацетат, пропилацетат или бутилацетат, или в спирте, таком как изопропиловый спирт или бутанол, или воде, добавлением 2-бутин-1,4-диола к раствору соединения В, нагревание полученной смеси до тех пор, пока диол не растворится, охлаждение смеси и выделение кристаллов сольвата 1,4-бутиндиола If. Толуол или гептан могут использоваться как антирастворители, когда сольват If кристаллизуется в алкилацетате.

Сольват 1,4-бутиндиола If может быть выделен и может использоваться для получения соединения I или соединения Ia в непрерывном процессе или периодическом процессе, как описано в дальнейшем.

Кроме того, в другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического сольвата диметанола Ig

- 5 035999 в котором основное соединение В

обрабатывают метанолом с получением кристаллического сольвата диметанола Ig.

Затем в соответствии с изобретением предлагается способ получения кристаллического сольвата диметанола Ig, где основное соединение В растворяют в смеси метанол/толуол или в смеси метанол/толуол/гептан, или в смеси метанол/толуол/этилацетет, или другом алкилацетате, с добавлением затравки сольвата диметанола Ig.

Сольват диметанола Ig и сольват 1,4-бутиндиола If может использоваться для получения кристаллического соединения Ia, как описано в настоящей заявке.

В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического комплекса 1:2 с L-пролином структуры Ih (форма 3)

получения раствора L-пролина в воде и в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт, нагретом до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70 до приблизительно 95°С, обработки соединения I в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт, горячим раствором L-пролина (содержащим двухкратное количество молей Lпролина на соединение I) и охлаждения полученного раствора приблизительно до комнатной температуры для получения соединения Ih.

В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения 1: 1 комплекса с L-пролином структуры Ii (форма 6)

который включает стадии обеспечения соединения I, обработки раствора соединения I в спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол, с кипящим раствором L-пролина в растворителе спирт/вода, таком как этанол/вода (используя приблизительно пятикратный избыток соединения I к L-пролину) и охлаждения получающейся смеси (например, в интервале от приблизительно -10 до приблизительно -25°С), чтобы получить соединение Ii. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического 1:1 комплекса гемигидрата с L-пролином структуры Ij (форма Н.5-2), который имеет структуру

- 6 035999

который включает стадии обеспечения кристаллов затравки 1: 1 комплекса с L-пролином (структура Ii, форма 6), смешивания затравочных кристаллов, формы 6, с охлажденным раствором (в интервале от -10 до -25 °С) L-пролина и соединения I в растворителе спирт/вода и охлаждения получающейся смеси при температуре в интервале от приблизительно -10 до -25°С, чтобы получить структуру гемигидрата Ij (форма Н.5-2).

В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения кристаллического комплекса с L-фенилаланином структуры Ik формы 2

который включает стадии получения раствора L-фенилаланина в воде, нагретой в интервале от приблизительно 75 до приблизительно 85°С, смешивания раствора L-фенилаланина с соединением I, нагревания получающегося раствора в интервале от приблизительно 75 до приблизительно 85°С и охлаждения получающегося раствора до комнатной температуры, чтобы получить соединение Ik.

Другой аспект изобретения относится к кристаллическим структурам соединения формулы II

которое также упоминается как кристаллическая структура II ^)-пропиленгликоля ((S)-PG), где R1, R² и R^2a независимо являются водородом, ОН, OR⁵, алкилом, -OCHF2, -OCF3, -SR^5a или галогеном;

R³ и R4 независимо являются водородом, ОН, OR^5b, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, CF3, -OCHF2, -OCF3, галогеном, -CONR⁶R^6a, -CO2R^5c, -СО2Н, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5d)R^6d, -CN, -NHCOR^5e, -NHSO2R^5f, -NHSO2 арилом, -SR^5g, -SOR^5h, -SO2R⁵ⁱ, -SO₂ арилом, или пяти-, шести- или семичленным гетероциклом, который может содержать от 1 до 4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2, или R³ и R⁴ вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семи-членный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2;

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и R⁵ⁱ независимо являются алкилом и

R⁶, R^6a, R^6b, R^6c и R^5d независимо являются водородом, алкилом, арилом, алкиларилом или циклоалкилом или R⁶ и R^6a вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семи-членный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2.

Кроме того, в соответствии с изобретением также предлагаются фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую структуру соединения II и способы получения такой кристаллической структуры II.

Еще один аспект изобретения относится к кристаллическим структурам соединения формулы III

которое также упоминается как кристаллическая структура ^)-пропиленгликоля ((R)-PG) III, где R¹, R² и R^2a независимо являются водородом, ОН, OR⁵, алкилом, -OCHF2, -OCF3, -SR^5a или гало

- 7 035999 геном;

R³ и R4 независимо являются водородом, ОН, OR^5b, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, CF3, -OCHF2, -OCF3, галогеном, -CONR⁶R^6a, -CO2R^5c, -СО2Н, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5d)R^6d, -CN, -NHCOR^5e, -NHSO2R^5f, -NHSO2 арилом, -SR^5g, -SOR^5h, -SO2R⁵¹, -SO2 арилом, или пяти-, шести- или семичленным гетероциклом, который может содержать от 1 до 4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2, или R³ и R⁴ вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семи-членный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2;

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и R⁵¹ независимо являются алкилом и

R⁶, R^6a, R^6b, R^6c и R^5d независимо являются водородом, алкилом, арилом, алкиларилом или циклоалкилом или R⁶ и R^6a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂.

Кроме того, в соответствии с изобретением предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую структуру соединения III и способы получения такой кристаллической структуры III.

В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения (S)-PG структуры II, который включает стадии обеспечения соединения С (включая, где R³ или R⁴ - алкенил или алкинил, все из которых могут быть получены, используя методики, как описано в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., примеры 17-20), структуры

где R¹, R², R^2a, R³ и R4 являются такими, как описано выше;

обработки соединения С спиртовым растворителем, таким как метанол, и водным основанием, таким как гидроксид натрия, и водой, в случае необходимости, в инертной атмосфере и повышенной температуре, чтобы получить соединение D структуры

и обработки реакционной смеси, содержащей соединение D, органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир, алкилацетат, такой как этилцетат, метилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, и ^)-пропиленгликолем, необязательно добавляя затравку (S)-PG соединения II к смеси, чтобы получить (S)-PG соединение II.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения (R)-PG структуры III

который является аналогичным способу получения (S)-PG II, описанного выше, за исключением того, что ^)-пропиленгликоль используется вместо ^)-пропиленгликоля.

В другом аспекте изобретения предлагается новый способ получения соединения II

- 8 035999 который включает стадию восстановления соединения Е структуры

(который раскрыт в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г.) для удаления метоксигруппы обработкой соединения Е агентом восстановления, таким как триэтилсилилгидрид и активирующей группой, которая является кислотой Льюиса, такой как BF₃Et₂O, и органическим растворителем, таким как CH3CN, и водой, выделения соединения структуры D и обработку соединения D (S)пропиленгликолем в присутствии растворителя, такого как метилтретбутиловый эфир, необязательно, с затравкой соединения II ((S)-PG), чтобы получить кристаллическую суспензиию соединения II ((S)-PG), и выделения соединения II ((S)-PG).

Вышеупомянутый способ представляет собой однореакторную операцию, которая минимизирует получение промежуточных соединений.

Краткое описание чертежей

Изобретение проиллюстрировано ссылкой на прилагаемые чертежи, описанные ниже.

Фиг. 1 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре 25°С) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму (S)-PG кристаллической структуры Ia, форма SC-3.

Фиг. 2 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму (R)-PG кристаллической структуры Ib.

Фиг. 3 иллюстрирует ¹³С ЯМР спектр CPMAS для (S)-PG кристаллической структуры Ia формы SC3.

Фиг. 4 иллюстрирует ¹³С ЯМР спектр CPMAS для (R)-PG кристаллической структуры Ib.

Фиг. 5 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) (S)-PG кристаллической структуры Ia, формы SC-3.

Фиг. 6 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) (R)-PG кристаллической структуры Ib, формы SD-3.

Фиг. 7 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (S)-PG кристаллической структуры соединения формы Ia, форма SC-3.

Фиг. 8 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (R)-PG кристаллической структуры Ib.

Фиг. 9 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму кристаллической структуры сольвата 1,4-бутиндиола If.

Фиг. 10 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму кристаллической структуры сольвата диметанола Ig.

Фиг. 11 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры сольвата 1,4-бутиндиола If.

Фиг. 12 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры сольвата диметанола Ib.

Фиг. 13 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре -40°С), гибрид (при комнатной температуре) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковые рентгенограммы кристаллической структуры Ih комплекса L-пролина 1:2, формы 3,N-1.

Фиг. 14 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре -40°С), гибрид (при комнатной температуре) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковые рентгенограммы кристаллической структуры Ii комплекса L-пролина 1:1, формы 6,N-1.

Фиг. 15 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре -40°С), гибрид (при комнатной температуре) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковые рентгенограммы кристаллической структуры Ij гемигидрата L-пролина 1:1, формы Н.5-2.

Фиг. 16 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической структуры Ih комплекса L-пролина 1:2, формы 3,N-1.

Фиг. 17 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической структуры Ii комплекса L-пролина 1:1, формы 6,N-1.

Фиг. 18 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической структуры Ij гемигидрата L-пролина 1:1, формы Н.5-2.

Фиг. 19 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры Ih комплекса L-пролина 1:2, формы 3,N-1.

Фиг. 20 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры Ii L-пролина 1:1, формы 6,N-1.

- 9 035999

Фиг. 21 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры Ij гемигидрата L-пролина 1:1, формы Н.5-2.

Фиг. 22 является схематическим представлением непрерывного реакционного процесса.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает по крайней мере в части кристаллические структуры соединения I в качестве новых веществ.

Термин фармацевтически приемлемый, как используется в настоящей заявке, относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или дозированным формам, которые находятся в области традиционной медицинской практики, которые являются пригодными для контакта с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. В определенных предпочтительных воплощениях кристаллические структуры соединения I изобретения находятся, по существу, в чистой форме. Термин по существу, чистый, как используется в настоящей заявке, означает соединение, имеющее чистоту, больше чем приблизительно 90, включая, например, приблизительно 91, приблизительно 92, приблизительно 93, приблизительно 94, приблизительно 95, приблизительно 96, приблизительно 97, приблизительно 98, приблизительно 99 и приблизительно 100%.

Свойство соединения находится в виде различных кристаллических структур известно как полиморфизм. Как используется в настоящей заявке термин полиморф относится к кристаллическим формам, имеющим тот же самый химический состав, но различные пространственные расположения молекул, атомов и/или ионов, формирующих кристалл. В то время как полиморфы имеют тот же самый химический состав, они отличаются по упаковке и геометрическому расположению и могут показывать различные физические свойства, такие как температура плавления, форма, цвет, плотность, твердость, деформируемость, стабильность, растворимость и т.п. В зависимости от соотношения температурастабильность два полиморфа могут быть или монотроными или энантиотропными. Для монотропной системы относительная стабильность между двумя твердыми фазами остается неизменной, когда изменяется температура. Напротив, в энантиотропной системе существует температура перехода, при которой стабильность этих двух фаз полностью изменяется. (Theory and Origin of Polymorphism in Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1999) ISBN: -8247-0237).

Образцам кристаллических структур по изобретению можно обеспечить, по существу, чистую фазовую однородность, идентифицируемую наличием доминирующего количества единственной кристаллической структуры и, необязательно, незначительных количеств одной или более других кристаллических структур. Присутствие больше чем одной кристаллической структуры по изобретению в образце может быть определено методами, такими как порошковая дифракции рентгеновских лучей (PXRD) или твердофазная ядерная магнитно-резонансная спектроскопия (SSNMR). Например, присутствие экстрапиков при сравнении экспериментально измеренной рентгенограммы PXRD (наблюдаемой) с модельной рентгенограммой PXRD (вычисленной) может указывать на больше чем одну кристаллическую структуру в образце. Модельная рентгенограмма PXRD может быть вычислена на основе данных рентгеновского анализа монокристалла, (см. Smith, D.K., А FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963); см. также Yin, S., Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. and Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80). Предпочтительно кристаллическая структура имеет, по существу, чистую фазовую однородность, как обозначено посредством меньше чем 10, предпочтительно меньше чем 5 и более предпочтительно меньше чем 2% общей площади пика в экспериментальной рентгенограмме PXRD, являющейся результатом дополнительных пиков, которые отсутствуют на модельной рентгенограмме PXRD. Наиболее предпочтительна кристаллическая структура по изобретению, имеющая, по существу, чистую фазовую однородность с меньше чем 1% от общей площади пика в экспериментальной рентгенограмме PXRD, являющейся результатом дополнительных пиков, которые отсутствуют на модельной рентгенограмме PXRD.

Различные кристаллические структуры по изобретению, описанному в настоящей заявке, могут быть различимы друг от друга с помощью различных аналитических методов, известных специалисту в данной области. Такие методы включают, но не ограничиваясь, твердофазную ядерную магнитнорезонансную спектроскопию (SSNMR), порошковую дифракцию рентгеновских лучей (PXRD), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) и/или термогравиметрический анализ (TGA).

Получение кристаллических структур

Кристаллические структуры по изобретению могут быть получены разнообразными методами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, рост из расплава, переход в твердую фазу из другой фазы, кристаллизацию из суперкритической жидкости и реактивное распыление. Методы для кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из растворяющей смеси включают, например, выпаривание растворителя, уменьшение температуры растворяющей смеси, использование кристаллической затравки в пересыщенной растворяющей смеси молекулы и/или соли, замораживание, высушивающее растворяющую смесь и добавление антирастворителей (противорастворителей) к растворяющей смеси. Могут использоваться высокопроизводительные методы кристаллизации для получения кристаллических форм, включая полиморфы.

- 10 035999

Кристаллические лекарства, включая полиморфы, способы получения и характеристики кристаллов лекарства обсуждаются в Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer и J.G. Stowell, 2^nd Edition,

SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999.

Кристаллические затравки могут быть добавлены к любой смеси для кристаллизации для ускорения кристаллизации. Как будет понятно квалифицированному специалисту, применение затравки используется для управления ростом конкретной кристаллической структуры или для управления распределением размера частиц кристаллического продукта. Соответственно вычисление количества необходимых затравок зависит от размера доступной затравки и желательного размера средней частицы продукта, как описано, например, в Programmed Cooling of Batch Crystallizers, J.W. Mullin и J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. Вообще, затравки небольшого размера необходимы для эффективного управления ростом кристаллов в партии. Затравка небольшого размера может быть получена просеиванием, помолом или тонким измельчением больших кристаллов или микрокристаллизацией растворов. Должна быть предпринята осторожность, чтобы размалывание или тонкое измельчение кристаллов не привели ни к какому изменению в кристалличности формы заданной кристаллической структуры (то есть изменения на аморфную форму или на другой полиморф).

Как используется в настоящей заявке, термин комнатная температура или RT обозначает температуру окружающей среды от 20 до 25 °С (68-77°F).

Вообще, в получении кристаллического соединения Ia, как описано ниже, растворитель(и) будет использоваться для образования кристаллического соединения Ia, предпочтительно имеющего объемную плотность, как описано ниже.

Кристаллическое соединение структуры Ia (S-PG) SC-3 по изобретению получено согласно следующей сокращенной реакции, как показано на схеме I.

Схема I fF'Y™ _|ΐ<^γ'^ΟΗ l.Et₃SiH,BF₃OEt2HjraBF₃ 2СН₃СООН

О J^JL JL JI Н₂О(1экв.), ^НО I CH₃CN______________________

НО'' ДО ''ОН ► q_H 2. МТВЕ, (S)-PG и затравка

В

(Кристаллическое) соединение (la ((S)-PG) формы SC-3

Как отмечено на схеме I, соединение В или If, или Ig (все вместе относятся к соединению В), где соединение В в форме аморфного или кристаллического твердого вещества (If или Ig) обрабатывают агентом восстановления, таким как силилгидрид, предпочтительно алкилсилилгидрид, более предпочтительно триэтилсилан (или триэтилсилилгидрид), в присутствии активирующей группы, которая является кислотой Льюиса, такой как BCI₃-Me₂S, BBr₃, BF₃OEt₂, BCl₃ или BF₃-2CH₃COOH, предпочтительно BF₃OEt₂ или BF₃-2CH₃COOH, и органического растворителя, такого как CH3CN, ΟΙΚ'Ν ιόλχόλ или ОТ^^дихлорметан, метиленхлорид или вода, при температуре в пределах диапазона от приблизительно -15 до приблизительно 25°С, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 10°С, для восстановления соединения В и образования соответствующего основного соединения I

которое отделяют от реакционной смеси и обрабатывают ^)-пропиленгликолем ((S)-PG) и органическим растворителем, таким как алкилацетат, как изложено выше, предпочтительно изопропилацетат или метилтретбутиловый эфир (МТВЕ), и необязательно, затравкой соединения(^)-РО) Ia (молярное отношение затравка Ы:соединение В в пределах диапазона от приблизительно 0.1 приблизительно до 10%, предпочтительно приблизительно от 0.5 приблизительно до 3%), с образованием кристаллической суспензии соединения ((S)-PG) Ia, и выделяют кристаллическое соединение ((S)-PG) Ia из кристаллической суспензии.

При выполнении вышеупомянутой сокращенной реакции схемы I, силильный восстанавливающий агент будет использоваться в молярном соотношении к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 1.2:1 до приблизительно 4.5:1, предпочтительно от приблизительно 2:1 до приблизительно 4:1, в то время как активирующая группа (кислота Льюиса) будет использоваться в молярном соотношении к силильному восстанавливающему агенту в пределах диапазона от приблизительно 1.2:1 до приблизительно 4.5:1, предпочтительно от приблизительно 2:1 до приблизительно 4:1. ^)-Пропиленгликоль ((S)- 11 035999

PG) будет использоваться в молярном соотношении к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 0.9:1 до приблизительно 1.5:1, предпочтительно от приблизительно 0.98:1 до приблизительно

1.2:1; вода будет использоваться в молярном соотношении к (S)-PG в пределах диапазона от приблизительно 0.95:1 до приблизительно 5:1, предпочтительно от приблизительно 0.99:1 до приблизительно 2:1.

Кристаллическое соединение структуры Ia ((S)-PG) формы SC-3 по изобретению может также быть получено согласно реакционной схеме II, изложенной ниже.

Схема II

где соединение А обрабатывают спиртовым растворителем, таким как метанол, этанол или изопропиловый спирт, предпочтительно метанол, водой и водным основанием, таким как гидроксид щелочного металла, таким как NaOH, KOH или LiOH, предпочтительно NaOH, предпочтительно в инертной атмосфере, такой как азот, при повышенной температуре в пределах диапазона от приблизительно 50 до приблизительно 85°С, предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, чтобы получить соединение I.

Водное основание будет использоваться в молярном соотношении к соединению в пределах диапазона от приблизительно 3.5:1 до приблизительно 5.5:1, предпочтительно от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1.

Реакционную смесь, содержащую соединение I, обрабатывают органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир (МТВЕ) или алкилацетат, как описано выше, предпочтительно изопропилацетат или МТВЕ, выделяют соединение I, которое обрабатывают с ^)-пропиленгликолем, чтобы получить сгущенную суспензию, содержащую кристаллический продукт Ia (S)-PG, форма SC-3. Необязательно, добавляют затравку соединения ((S)-PG) Ia к реакционной смеси. Кристаллическое соединение Ia отделяют от суспензии с использованием традиционных процедур, например суспензию соединения Ia обрабатывают органическим растворителем, таким как циклогексан, изооктан или метилциклогексан, предпочтительно циклогексан, и выделяют кристаллическое соединение Ia.

В процессе образования соединения Ia, (S)-PG используется в молярном соотношении к соединению I в диапазоне от приблизительно 0.9:1 до приблизительно 1.5:1, предпочтительно от приблизительно 0.98:1 до приблизительно 1.2:1.

Как отмечалось ранее в настоящей заявке, сольват ^)-пропиленгликоля Ib соединения I может быть получен методом, подобным методу получения сольвата^)-пропиленгликоля Ia, за исключением того, что ^)-пропиленгликоль используется вместо ^)-пропиленгликоля.

Способ согласно изобретению для получения моно-EtOH-дигидрата (этанол или EtOH/структура) формы SA-1 (соединение Ic) показан на схеме III, приведенной ниже.

Схема III

где соединение А растворяют в этаноле посредством нагревания до кипения, затем добавляют воду при объемном соотношении к этанолу в пределах диапазона от приблизительно 1:1 до приблизительно

- 12 035999

3:1, предпочтительно от приблизительно 1.5:1 до приблизительно 2.5:1. Добавляют этанол и смесь охлаждают до температуры в диапазоне температур от приблизительно -10 до приблизительно -30°С, предпочтительно от приблизительно -15 до приблизительно -25°С. Соединение Ic выделяют в виде кристаллов моно-EtOH-дигидрата.

Способ согласно изобретению для получения структур формы SB-1 и формы SB-2 дигидрата этиленгликоля (соединений Id и Ie соответственно) осуществляют следующим образом.

Соединение Id формы SB-1 получают растворением соединения А в водном растворе этиленгликоля (вода:этиленгликоль от приблизительно 1:1 до приблизительно 0.4:1, предпочтительно от приблизительно 0.7:1 до приблизительно 0.5:1) посредством нагревания при температуре в пределах диапазона от приблизительно 35 до приблизительно 55°С, предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 50°С, в течение приблизительно от 1.5 до приблизительно 2 ч, предпочтительно от приблизительно 0.30 мин приблизительно до 1 ч. Смесь охлаждают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 10 до приблизительно 22°С, предпочтительно от приблизительно 14 до приблизительно 16°С и добавляют затравку кристаллов Ic моно-EtOH-дигидрата или кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-1 Id в молярном соотношении к соединению А в пределах диапазона от приблизительно 0.1 приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3%, для получения кристалла дигидрата этиленгликоля формы SB-1 Id.

В соответствии с настоящим изобретением кристалл дигидрата этиленгликоля формы SB-2 Ie образуется посредством растворения соединения А в водном растворе этиленгликоля (вода:этиленгликоль от приблизительно 1:1 до приблизительно 0.4:1, предпочтительно от приблизительно 0.7:1 до приблизительно 0.5:1), нагреванием при температуре в пределах диапазона от приблизительно 35 до приблизительно 55°С, предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 50°С, в течение приблизительно от 1.5 приблизительно до 2 ч, предпочтительно приблизительно от 0.30 мин приблизительно до 1 ч. Смесь охлаждают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 10 до приблизительно 30°С, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 25°С и добавляют затравку кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-2 Ie при молярном соотношении к соединению А в пределах диапазона от приблизительно 0.1 приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3%, для получения кристалла дигидрата этиленгликоля формы SB-2 Ie.

Способ согласно изобретению для получения кристаллической формы соединения В, которая является формой If, осуществляют в соответствии со схемой IV, изложенной ниже.

Кристаллический сольват 1,4-бутиндиола If по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме IV.

Схема IV

он см

Соединение В Кристаллический If где некристаллическое соединение В (которое может быть получено, как описано в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г. или в US 6515117), предпочтительно в, по существу, чистой форме (например, с чистотой от 50 до 100%) смешивают со смесью толуол/алкилацет (такой как этилацетат) и смесь нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 50 до приблизительно 70°С, предпочтительно от приблизительно 55 до приблизительно 65°С, добавляют 2-бутин-1,4-диол и нагревают, как указано выше, пока диол не растворится, добавляют затравку соединения If и смесь охлаждают до получения кристаллов соединения If.

В альтернативном способе получения кристаллического соединения If соединение В растворяют в алкилацетате (таком как бутилацетат) или в смеси алкилацетат/гептан (от 0.5:1 до 1.5:1) при повышенной температуре в пределах диапазона от приблизительно 50 до приблизительно 70°С, предпочтительно от приблизительно 55 до приблизительно 65°С, добавляют 1,4-бутиндиол и смесь охлаждают до комнатной температуры до образования кристаллов соединения If.

В предпочтительном воплощении соединение If кристаллизуют из смеси соединения В и толуол/алкилацета (предпочтительно этилацетата), содержащей объемное отношение толуола к алкилацетату в пределах диапазона от приблизительно 1:1 до приблизительно 19:1, предпочтительно от приблизительно 4:1 до приблизительно 9:1. Смесь толуол/алкилацетат будет включать достаточное количество толуола, чтобы получить молярное соотношению к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 40:1 до приблизительно 90:1, предпочтительно от приблизительно 60:1 до приблизительно 80:1, до образования сольвата 1,4-бутиндиола If.

Кристаллизация для образования сольвата 1,4-бутиндиола If может быть более легко осуществлена с использованием кристаллов затравки соединения If в количестве от приблизительно 0.1 приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3% в расчете на вес исходного

- 13 035999 соединения В.

В другом предпочтительном воплощении соединение If (которое может быть или может не быть очищено) кристаллизуют из смеси соединения В и алкилацетат/гептан (предпочтительно бутилацетат/толуол) необязательно с использованием затравки кристаллического соединения If, использующегося от приблизительно 0.1 до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3% затравки If в расчете на вес исходного соединения В. Алкилацетат будет использоваться при объемном соотношении с гептаном в пределах диапазона от приблизительно 0.5:1 до приблизительно 2:1, предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1.5.

Кристаллический сольват 1,4-бутиндиола If может также быть получен в непрерывном процессе, как показано на схеме IVA.

Синтез сольвата If включает две последовательные стадии с соединением Е и соединением D: (1) литирование соединения Е, чтобы получить литированное промежуточное соединение G, и (2) связывание литированного промежуточного соединения G с соединением D.

Схема IVA

Со ссылкой на фиг. 22 показана блок-схема процесса (подобного раскрытому в US 7164015, который включен в настоящую заявку в качестве ссылки). В этом воплощении весь способ получения соединения If, как показано на схеме IVA, выполняют при некриогенных условиях. Ароматический реагент Е, имеющий группу, подходящую для лития и галогенового обмена, хранят в первом сосуде 1 при комнатной температуре. Литиевый реактив Q подают во второй сосуд 2, также при комнатной температуре. Ароматический реагент Е и литиевый реактив Q перемещают из сосудов 1 и 2 с помощью насосов 3 и 4 соответственно к первому накрытому кожухом статическому миксеру 5. Температура реакции для получения литированных анионных частиц регулируется в диапазоне от приблизительно -30 до приблизительно 20°С в первом миксере 5 с помощью холодильника 6.

Литированные анионные частицы G, таким образом образованные, подаются непосредственно из первого миксера 5 во второй статический миксер 22 по обычной линии подачи 19. Карбонилом замещенный реагент D подается в третий сосуд 20 при комнатной температуре и перемещается насосом 21 через холодильник 26, где он охлаждается до температуры в пределах диапазона от приблизительно -10 до приблизительно -30°С, и затем перемещается во второй покрытый кожухом статический миксер 22. Реакция для получения продукт гликозида Н регулируется во втором миксере 22 с помощью второго холодильника 23.

Затем обработка в условиях гликозидирования происходит, где Н подается в обычный реактор 25, где его обрабатывают кислотой в спиртовом растворителе, предпочтительно MSA/MeOH или HCl/МеОН, с образованием Н' (десилилированного гемикеталя), который затем преобразовывают в гликозид В. Затем дополнительное выделение продукта и обратная экстракция и кристаллизация с 2-бутин-1,4-диолом (J) в смеси толуол/EtOAc позволяют получить кристаллический продукт If. Реактор 25 может поддерживаться при комнатной или другой некриогенной температуре в течение любых последующих реакций.

Используемый литиевый реагент представляет собой по желанию органолитиевый реагент. Подходящие органолитиевые реагенты включают n-BuLi, S-BuLi и t-BuLi. Другие будут очевидны квалифицированным в данной области специалистам.

После завершения реакции желаемый продукт If может быть выделен и очищен согласно методам, широко известным в данной области органической химии (например, осаждением, экстракцией растворителем, перекристаллизацией и хроматографией). Соединение If со снятием защитной группы само по себе может быть полезным в качестве промежуточного продукта или конечного продукта. Соединение If может реагировать далее с получением фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных или основных солей, с использованием методов, которые будут известны квалифицированным в данной области специалистам.

- 14 035999

Температура и время реакции - два важных параметра в непрерывном способе, показанном на схеме IVA: литированием можно управлять непрерывно от -30°С (или ниже) до 20°С (или выше), предпочтительно приблизительно от -17 до приблизительно -10°С, от минут до секунд времени реакции. Для последующей реакции связывания поток литированного производного G затем смешивают с потоком соединения D (третий поток подачи) в миксере. Смешанный поток можно затем направить в проточный реактор, если дополнительное время реакции необходимо для завершения. Реакцией связывания можно управлять непрерывно при более высоких температурах от -30 до -10°С (или выше), предпочтительно приблизительно от -30 до приблизительно -20° С, от минут до секунд времени реакции. Поток реакции связывания затем направляют в реактор периодического действия для дальнейших реакций, как описано в настоящей заявке. При непрерывном процессе и реакция литирования, и реакция связывания могут быть объединены и могут управляться при более высоких температурах, использующих меньшие проточные реакторы с эффективным температурным контролем, по сравнению с криогенными периодическими реакторами в масштабе.

Рабочая температура непрерывного литирования в вышеупомянутом процессе может быть до 20°С (не ограничиваясь), предпочтительно от -17 до -10°С, производя >95 RAP желательного литированного промежуточного продукта G.

В реакции связывания продукт связывания вышеупомянутого процесса при от -20 до -30°С предпочтительно находится в диапазоне 70-79 RAP.

Соединение If может использоваться для получения кристаллического промежуточного продукта, как показано на схеме IVB.

Схема IVB

Получения промежуточного продукта А

If Кристаллический конечный промежуточный продукт А

Со ссылкой на схему IVB, соединение If, твердый DMAP, жидкий ацетонитрил и жидкий уксусный ангидрид нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70 до приблизительно 85 °С и выдерживают до тех пор, пока реакция не завершится.

Загрузку охлаждают (например, 5°С). Триэтилсилан и комплекс трифторида бора с уксусной кислотой или другую кислоту Льюиса (как описано в отношении схемы I) добавляют к реакционной смеси. После того как реакция завершена, добавляют ацетон или другой растворитель. Загрузку нагревают (например, от приблизительно 20 до приблизительно 30°С) и выдерживают до тех пор, пока не израсходован триэтилсилан. Добавляют водный раствор NH4OAc и загрузку перемешивают и позволяют ей расслоиться на верхнюю и более нижнюю формы фаз. Восстанавливают загрузочный объем продукта в обогащенной верхней фазе, отгоняя ацетонитрил при минимальном перемешивании. SDA3A этанол добавляют при повышенной температуре (> 60°С).

Продукт А кристаллизуют охлаждением или охлаждением с добавлением затравки (5 вес.%, в расчете на соединение If влажного измельчения, измельченного в азотной струе, или предыдущую загрузку).

Продукт перекристаллизовывают или в виде влажного или сухого осадка из этанола SDA3A.

Кристаллический сольват диметанола Ig по изобретению получают согласно следующей схеме реакции V.

Схема V

OEt OEt

ОН ОН

Соединение В Кристаллический Ig где некристаллическое соединение В (которое может быть получено как описано в US № 10/745075 поданной 23 декабря 2003 г. или в US 6515117), предпочтительно в, по существу, чистой форме (чистота от 50 до 100%) растворяют в метаноле, смеси метанол/толуол или смеси метанол/толуол/гептан, смеси метанол/метилтретбутиловый эфир (МТВЕ)/гептан, или смеси метанол/толуол/этилацетат или другой алкилацетат, при перемешивании, с образованием белой суспензии, содержащей кристаллический сольват диметанола Ig. Кристаллический сольват диметанола Ig можно выделить из суспензии с использованием обычных методик, таких как фильтрация.

Вышеупомянутый процесс может быть выполнен при комнатной температуре, хотя могут использоваться повышенные температуры до приблизительно 20-25°С, чтобы усилить кристаллизацию.

- 15 035999

В предпочтительном воплощении соединение Ig кристаллизуют из смеси метанол/толуол, содержащей объемное соотношение метанола к толуолу в пределах диапазона от приблизительно 6:1 до приблизительно 1:1, предпочтительно от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1. Смесь метанол/толуол будет включать достаточное количество метанола, чтобы получить мольное соотношению к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 80:1 до приблизительно 10:1, предпочтительно от приблизительно 40:1 до приблизительно 20:1, чтобы способствовать образованию сольвата диметанола Ig.

Кристаллизация для образования сольвата диметанола Ig может быть более легко выполнена с использованием затравочных кристаллов соединения Ig в количестве от приблизительно 0.1 до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3%, в расчете на вес исходного соединения В.

В другом предпочтительном воплощении соединение Ig (которое может быть или, возможно, может не быть очищено) кристаллизуют из смеси метанол/толуол/гептан с добавлением затравки кристаллического соединения Ig, использующего в диапазоне от приблизительно 0.1 приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3%, в расчете на вес исходного соединения В. Метанол будет использоваться при объемном соотношении к толуолу в пределах диапазона от приблизительно 1:0.5 до приблизительно 1:6, предпочтительно от приблизительно 1:1.5 до приблизительно 1:2.5 и при объемном соотношении гептан:толуол в пределах диапазона от приблизительно 2:1 до приблизительно 0.5:1, предпочтительно от приблизительно 1.3:1 до приблизительно 0.5:1.

Кристаллический комплекс 1:2 L-пролина Ih по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме VI.

Схема VI

Кристаллический комплекс где раствор L-пролина в воде нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70 до приблизительно 90°С и добавляют спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или изопропиловый спирт, предпочтительно изопропиловый спирт. Раствор соединения I добавляют к вышеупомянутому раствору L-пролина (который размешивают), где соединение I используют при мольном соотношении к L-пролину приблизительно 0.5:1. Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры, в течение которого образуются твердые частицы. Раствор отфильтровывают, чтобы удалить твердые частицы, которые промывают спиртовым растворителем. Твердые частицы сушат и выделяют в форме белого твердого вещества, которое является кристаллическим комплексом 1:2 L-пролина Ih, формы 3,N-1.

Кристаллический комплекс 1: 1 L-пролина Ii по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме VII.

Схема VII

Раствор L-пролина в смеси этанол/вода нагревают до кипения и добавляют раствор соединения I в этаноле или другом спиртовом растворителе. Полученный раствор охлаждают в диапазоне температур от -10 до -25°С, при которой образуются твердые частицы, которые являются кристаллическим комплексом 1: 1 L-пролина Ii, который выделяют, используя обычные методы. В выполнении вышеупомянутого способа получения комплекса 1: 1 L-пролина Ii, L-пролин используется в молярном соотношении к соединению I в пределах диапазона от приблизительно 1:4 до приблизительно 1:6.

Кристаллический комплекс гемигидрата L-пролина Ij по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме VIII.

Схема VIII

где раствор L-пролина и соединения I (4.34 г, 10 ммоль) в смеси этанол/вода нагревают до температуры 70°С, чтобы получить прозрачный раствор. Полученный раствор охлаждают в диапазоне температур от -20 до -25°С и добавляют затравочные кристаллы комплекса 1:1, L-пролина Ii. Через 3 дня при температуре -20°С твердые частицы собирают фильтрацией и отфильтрованный осадок промывают холодным (-20°С) этанолом.

- 16 035999

Полученные твердые частицы суспендируют и выделяют в виде белого кристаллического твердого вещества Ij, Н0. 5-2, используя обычные методики.

Кристаллический комплекс L-фенилаланина Ik по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме IX.

Схема IX

Кристаллический комплекс

L-Фенилаланин растворяют в воде при нагревании. Полученный раствор отфильтровывают и добавляют к этанолу (или другому спирту) раствор, содержащий соединение I. Полученный раствор нагревают в диапазоне температур от 70 до 90°С и позволяют медленно охладиться до комнатной температуры (образование кристаллов наблюдается при температуре 55°С). Раствор подвергают обычным процедурам выделения. Комплексное соединение L-фенилаланина Ik регенерируют в виде белого твердого вещества, идентифицированного как комплекс 1:1 соединения I с L-Phe.

Следующие примеры обеспечиваются для описания изобретения в дальнейших деталях. Указанные примеры, которые формулируют лучший способ осуществления, рассматриваются для осуществления изобретения, предназначены для иллюстрации, а не для ограничения изобретения.

Получение соединений формулы I, главным образом, описано в US 6414126 и особенно раскрыто на схеме 1 и в примере 1 US 5515117. US 6414126 и US 5515117 полностью включены в настоящую заявку в качестве ссылки. Стабильные формы соединений формулы (I) могут быть кристаллизованы в виде сольватов (например, гидратов).

Примеры

Получение кристаллических структур

Пример 1. Получение ^)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры - формы SC-3 - формулы Ia

Соединение А может быть получено, как описано в примере 1, части Е US 6515117.

Стеклянный реактор на 10 л, оборудованный термопарой и вводом для азота, промывают МеОН (1.25 л), деминерализованной водой (3.6 л) и затем 50%-ным водным раствором NaOH (205.9 мл, 3.899 моль). Остаточный раствор NaOH в градуированном цилиндре помещают с водой (94 мл) в реактор. Добавляют соединение А (503.11 г, 0.872 моль) и смесь размешивают и нагревают до температуры ~68°С в течение более, чем 1.5 ч. Через 1 ч температуру бани с циркуляцией понижают от 80 до 70°С; внутренняя температура стала 65°С. После в общей сложности 3 ч ВЭЖХ¹ обозначает завершение реакции, Соединение I АР ~99.5. После того как смесь была охлаждена до температуры 25°С, добавляют изопропилацетат (2.5 л). Смесь размешивают в течение 10 мин и затем водный слой отделяют (рН 12.5) и органический слой промывают водой (1 л). В течение этой промывки рН двухфазной системы регулируют до 6.0 конц. HCl (5.0 мл) и затем водный слой отделяют². Органический слой собирают в отдельном сосуде. Реактор промывают водой (2 л), МеОН (2 л) и продувают азотом. Влажный раствор соединения В добавляют в реактор и вводят ^)-пропиленгликоль ((S)-PG) (67.03 г, 0.872 моль). Необязательно, на данной стадии могут быть добавлены затравочные кристаллы (S)-PG Ia. Мгновенная кристаллизация позволяет получить сгущенную суспензию. После перемешивания в течение 1 ч, быстро добавляют циклогексан (2.5 л) в течение 10 мин и перемешивание продолжают в течение 21 ч. Продукт фильтруют через фильтровальную бумагу (Whatman #5, воронка Бюхнера с диаметром 24). Фильтрация осуществляется быстро и занимает приблизительно 15 мин. Отфильтрованный осадок промывают смесью (1:1) МТВЕ/циклогексан (2x1 л) и сушат под вакуумом в течение 0.5 ч. Твердое вещество помещают на тарелку из пирекса и сушат под вакуумом (25 мм рт. ст.) в сушильном шкафу при температуре 25-30°С в течение двух дней, пока водный анализ KF не будет соответствовать моногидрату (3.6 вес.%). Получают продукт (S)-PG Ia (0.425 кг, выход 97%) в виде белоснежного твердого вещества, ВЭЖХ³ АР 99.7.

Затравочные кристаллы могут быть получены растворением соединения I в растворителе, таком как МТВЕ и обработкой получающегося раствора с ^)-пропиленгликолем и осуществлением процесса как

- 17 035999 описано выше, без использования затравки.

1ВЭЖХ: колонка: YMC ODS-A (С-18) S3, 4.6x50 мм. Растворитель А: 0.2% вод. раствор Н₃РО₄. Растворитель В: 90% CH₃CN/10% Н₂О. Исходное %В=0, конечное %В=100. Градиент времени 8 мин; время удерживания 3 мин. Интегрированное время остановки 11.0 мин. Расход 2.5 мл/мин. Длина волны УФ 220 нм.

² Была осуществлена нейтрализация перед фазовым разделением, чтобы предотвратить загрязнение продукта с NaOH. (S)-PG структура, полученная без нейтрализации, была немного основной [рН 8.3 суспензии, диспергированной с помощью ультразвука в воде (~20 мг/мл)].

³ВЭЖХ метод: мобильная фаза А: 0.05% TFA в Н₂О. Мобильная фаза В: TFA: 0.05% в CAN. Колонка: YMC Hydrosphere 4.6x150 (3 мк). Градиент: 30-90%В в течение 45 мин, удерживание 5 мин; обратно к 30%В и повторное уравновешивание в течение 10 мин. Длина волны: 220 нм. Объем инъекции: 10 мкл. Температура: окружающей среды.

Пример IA. ^)-Пропиленгликоль ((S)-PG) структура - форма SC-3 - формула Ia

Процедура.

г соединения А загружают в реактор при температуре и давлении окружающей среды. В реактор добавляют 30 мл метанола и 49.75 мл 3Н NaOH и реакционную смесь нагревают до температуры 80°С или кипятят с обратным холодильником и выдерживают приблизительно 2-3 ч для завершения реакции <0.5 АР. Загрузку охлаждают до температуры 20°С и нейтрализуют до рН 6.0-7.5 с использованием конц. HCl или 1Н уксусной кислоты (требуется ~ 1 мл/гм загрузки).

Экстракция.

Продукт экстрагируют из реакционной смеси 100 мл изопропилацетата, водную фазу отделяют и органическую фазу промывают водой до удельной электропроводности <10 мС (~4 мл/гм загрузки). Водную фазу отделяют.

Кристаллизация.

2.8 г (1.05 экв) (S)-(+)-1,2-пропандиола добавляют к реакционной смеси. В загрузку добавляют затравочные кристаллы 0.1 г соединения I. Добавляют 160 мл циклогексана и загрузку охлаждают от комнатной температуры до температуры 5°С. Загрузку перемешивают от комнатной температуры до температуры 5°С по крайней мере в течение 1 ч до выделения.

Выделение и сушка.

Каждый образец выделенного осадка промывают смесью 50/50 по объему изопропилацетат/циклогексан. Осадок сушат при температуре 30°С в вакуумном сушильном шкафу под глубоким вакуумом (осадок высушен, когда KF=3.6-4.1%). Выход=84% (без учета погрешностей). Характерная чистота=99.81 АР. Характерное содержание PG=15.1-15.8% посредством ГХ

Пример 2. Получение структуры ^)-пропиленгликоля - Ib

(К)-пропиленгликоль Ib

Сруктура ^)-пропиленгликоля была получена с использованием аналогичного способа, описанного выше для структуры ^)-пропиленгликоля Ia (пример 1), за исключением того, что ^)-пропиленгликоль используют вместо ^)-пропиленгликоля.

- 18 035999

Пример 3. Получение моно-EtOH-дигитрата (структура этанола или EtOH) - форма SA-1 - формула

Ic.

Соединение А (1.0 г) растворяют в EtOH (3.0 мл) нагреванием до кипения и раствор разбавляют водой (7 мл). Добавляют EtOH на 1 мл и смесь разделяют на три части для кристаллизации при температурах 20, 5 и -20°С. После охлаждения в интервале температур от -10 до -20°С, образуются кристаллы, которые имеют Т.пл. 40-41 °С.

Примеры 4 и 5. Получение структуры этиленгликоля формы SB-1 и SB-2 - формул Id и Ie соответственно

Чтобы получить полиморфную форму кристалла дигидрата этиленгликоля формы SB-1 Id, соединение А (0.5 г) растворяют в водном растворе этиленгликоля (0.3 мл воды: 0.5 мл этиленгликоля), нагреванием при температуре 45 °С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют затравку SB-1 (10 мг). Реакционную смесь размешивают в течение 16 ч, обеспечивая белое кристаллическое твердое вещество. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Для получения полиморфной формы затравочных кристаллов дигидрата этиленгликоля SB-1 Id, соединение А растворяют в водном растворе этиленгликоля, кристаллическую форму ^)-пропиленгликоля SC-3 Ia добавляют, чтобы получить кристаллическую форму дигидрата этиленгликоля SB-1 Id (пример 4). Указанные кристаллы отфильтровывают и промывают избытком воды.

Чтобы получить полиморфную форму дигидрата этиленгликоля кристаллической формы SB-2 Ie (пример 5), соединение А растворяют в водном растворе этиленгликоля нагреванием. После охлаждения добавляют затравку кристаллической формы моно-EtOH-дигидрата SA-1, Ic, чтобы получить кристаллическую форму дигидрата этиленгликоля SB-2 Ie (пример 5). Указанные кристаллы отфильтровывают и промывают избытком воды. ¹H ЯМР для форм SB-1 и SB-2: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 1.29 (т, 3Н, J=6.98 Гц, -СН3) 3.15 (м, 4Н,), 3.33 (уш.с, 6Н, -СН2), 3.42 (м, 3Н), 3.6 (уш.дд, J=11.4 Гц, 1Н), 3.9 (уш.м, 5Н, H-I, -2СН₂), 4.43 (т, 1H, J=7.4 Гц, ОН), 4.86 (д, 1H, J=2.4, ОН), 4.95 (к, 1H, -ОН), 6.82 (д, 2Н, J=11.47 Гц, Ar-Н), 7.8 (д, 2Н, J=11.4 Гц, Ar-Н), 7.22 (дд, 1Н, J=2.5 Гц, J=11.4 Гц, Ar-Н), 7.35 (т, 2Н, J=10.96, Ar-Н; ¹³С ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09, 125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48, 154.70.

Пример 6. Получение сольвата (S)-PG формы SC-3 Ia OEt \ 1.Et₃SiH,BF₃OEt₂

Н₂0(1экв.), НСГ^Т'' СН₃СЫ

I J^OMe ________________„

НО⁴' Ίί ^Ζ/ΟΗ ²· ^МТВЕ> (S)-PG илизатравка

А циклогексан он >85% аморфный белый монолитный

Соединение В __^OEt ,ο^ г⁷ γ но он

I I · ^x—С · н₂о ^Н°^Х 3k ^Z°^{H СНз} он кристаллический la

К ацетонитрилу (12 мл), при температуре бани 8-10°С в атмосфере азота загружают диэтилэтерат трифторида бора (2.3 мл, 18.4 ммоль) и воду (0.82 мл, 4.6 ммоль). После выдерживания вышеупомянутой

- 19 035999 смеси в течение приблизительно 1 ч, добавляют триэтилсилан (3 мл, 18.4 ммоль). Полученную смесь выдерживают в течение приблизительно 1 ч и затем добавляют соединение В (полученное как описано в примере 17) в 10 мл ацетонитрила. Загрузку выдерживают при температуре 5-10°С. При завершении реакции, как определяется ВЭЖХ, реакционную смесь гасят водным ацетатом аммония (24 мл; 85 г) в 200 мл воды. Фазы разделяют, и органическую фазу, обогащенную продуктом, сушат над сульфатом натрия. Органическую фазу, обогащенную продуктом, концентрируют при пониженном давлении.

Воду (13 мг, 0.7 ммоль в расчете на 0.3 г сырого соединения В в загрузке), ^)-пропиленгликоль (56 мг, 0.7 ммоль), метил-трет-бутиловый эфир (5 мл, ~17 мл/г соединения В в загрузке), затравку соединения Ia (~20 мг) смешивают и выдерживают в течение 1 ч, до образования суспензии кристаллов. Добавляют циклогексан (10 мл, 33 мл/г соединения В (загрузка)). Кристаллический продукт (1а) выделяют фильтрацией (4-5%) и сушат в вакууме при температуре 20-25°С.

Пример 7. Получение кристаллического сольвата МеОН Ig

Кристаллы метанольного сольвата Ig получают растворением чистого соединения В в метаноле и перемешиванием при комнатной температуре. Белая суспензия образуется после нескольких дней и как обнаруживают, является кристаллическим метанольным сольватом Ig.

Таким образом полученный кристаллический di-MeOH сольват, Ig может использоваться вместо соединения В в получении кристаллического соединения Ia, как описано в примере 6.

Пример 8. Получение кристаллического Di-MeOH сольвата Ig из неочищенного соединения В в смеси 80/20 метанол/толуол, используя затравку.

г соединения В (ВЭЖХ АР приблизительно 80%) растворяют в 15 мл смеси 80/20 метанол/толуол.

Добавляют затравочные кристаллы (приблизительно 1% от исходного соединения В) соединения Ig и смесь охлаждают, чтобы получить суспензию, содержащую кристаллы.

Суспензию размешивают в течение 6 ч перед выделением.

Влажный осадок, как было обнаружено, является кристаллическим метанольным сольватом, If, но теряет кристалличность, если оставлен открытым в течение нескольких часов.

Пример 9. Получение кристаллического сольвата Di-MeOH Ig из неочищенного соединения В в смеси метанол/толуол/гептан, используя затравку.

2.5 г соединения В (91.5%) добавляют в сцинтилляционный флакон с магнитной мешалкой.

Добавляют 4 мл толуола, чтобы растворить соединение Ia.

Добавляют 2 мл метанола. Затем добавляют затравочные кристаллы соединения Ig (приблизительно 1%).

Добавляют 4 мл гетана в течение 30 мин и смесь размешивают в течение 12 ч. Влажный осадок выделяют на воронке Бюхнера. Влажный осадок, как обнаруживают, является кристаллическим метанольным сольватом Ig. Его сушат под вакуумом при температуре 30°С. Полученный порошок теряет кристалличность.

Выход=1.7 г=74.5% (без учета погрешности). Исследование рентгенограммы XRD кристаллов: фиг. 10.

Таким образом образованный кристаллический сольват МеОН Ig может использоваться вместо соединения В в получении кристаллического соединения Ia, как описано в примере 6.

Пример 10. Получение кристаллического сольвата 1,4-бутиндиола If из соединения В в смеси толуол/этилацетат, используя затравку.

Сольват 1,4-бутиндиола может быть кристаллизован в алкилацетате (например, этил-, пропил- или бутилацетате), спирте (например, изопропаноле, бутаноле) или даже в воде. Толуол и гептан действуют как антирастворители, когда кристаллизуются в алкилацетате.

г (90.3 вес.% соединения В растворяют в 675 мл толуола. Раствор нагревают до температуры 60°С и добавляют 75 мл этилацетата. Добавляют 1.5 экв. 2-бутин-1,4-диола (=13.3 г) и смесь выдерживают при температуре 60°С до тех пор, пока бутиндиол не растворится. Раствор охлаждают до температуры 55°С и добавляют 0.1% затравки (50 мг) соединения 1,4-бутиндиола If. Смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 55°С. Соединение If начинает кристаллизоваться. Смесь охлаждают до температуры 25°С в течение 6 ч. Полученную суспензию размешивают в течение 3 ч перед выделением (концентрация маточного раствора составляет < 3 мг/мл), отфильтровывают и промывают 180 мл толуола + 20 мл этилацетата и сушат под вакуумом при температуре 45°С, чтобы получить кристаллы сольвата 1,4бутиндиола If.

- 20 035999

ВЭЖХ АР=99.5%. Активность=80.7 вес.% (рассчитанная активность=83.6% для сольвата 1:1). Выход=95%.

Пример 11. Получение кристаллического сольвата 1,4-бутиндиола If из соединения В в смеси бутилацетат/ге птан.

0.5 г Соединения В (91 вес.%) растворяют в 3.5 мл бутилацетата + 3.5 мл гептана при температуре 60°С. Добавляют 1.5 экв. 2-бутин-1,4-диола и смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную суспензию размешивают в течение 12 ч, фильтруют и промывают 1 мл смеси 1:1 бутилацетат:гептан и сушат под вакуумом при температуре 50°С, чтобы получить кристаллы сольвата 1,4-бутиндиола If. Активность=85.1%. Выход=90%.

Сольват 1,4-бутиндиола If может использоваться вместо соединения В при использовании кислоты Льюиса BF₃-2CH₃COOH вместо BF₃OEt₂, чтобы получить кристаллическое соединение Ia.

Пример 12. Получение кристаллического комплекса 1:2 с L-пролином - структура Ih, форма 3

кристаллический комплекс ih

Раствор L-пролина (11.5 г, 100 ммоль) в 10 мл воды нагревают до температуры 80°С и добавляют 100 мл изопропилового спирта. К быстро размешиваемому раствору L-пролина добавляют раствор соединения I при комнатной температуре (21.4 г, 50 ммоль) в 100 мл изопропанола. Образуются твердые частицы и раствор медленно охлаждают до комнатной температуры. Раствор отфильтровывают и полученные твердые частицы промывают изопропанолом, затем гексаном. Твердые частицы сушат в вакуумсушильном шкафу, чтобы получить 30.4 г белого твердого вещества, содержащего соединение I в виде кристаллического комплекса 1:2 с L-пролином (структура Ih, форма 3).

Пример 13. Получение кристаллического комплекса 1:1 с L-пролином - структура В, форма 6

Кристаллический Комплекс I!

Раствор L-пролина (0.23 г, 0.2 ммоль) в 1.1 мл 90%-ной смеси этанол/вода быстро нагревают до температуры кипения и добавляют раствор соединения I (0.4 г, 1 ммоль) в 4 мл этанола. Полученный раствор охлаждают до температуры -20°С в течение 2 ч, в течение которых образуются твердые частицы. Раствор хранят при комнатной температуре в течение 2 дней. Сосуд центрифугируют и супернатант удаляют. Остающиеся твердые частицы промывают в 1 мл МТВЕ и твердые частицы сушат под вакуумом, чтобы получить 0.025 г белого твердого вещества, содержащего соединение I в кристаллическом комплексе 1:1 с L-пролином (структура Ii, форма 6).

Пример 14. Получение кристаллической формы Н.5-2 L-пролина гемигидрата соединения Iструктура Ij

Кристаллический Комплекс Jj

Раствор L-пролина (0.23 г, 2 ммоль) и соединение I (4.34 г, 10 ммоль) в 31 мл 97%-ной смеси этанол/вода быстро нагревают до температуры 70°С, чтобы получить прозрачный раствор. Полученный раствор охлаждают до температуры -20°С и добавляют затравочные кристаллы 1: 1 комплекса соединения I с L-пролином структуры Ii формы 6. Через 3 дня при температуре -20°С твердые частицы собирают фильтрацией и отфильтрованный осадок промывают холодным (-20°С) этанолом. Полученные твердые частицы суспендируют в 5 мл гептана, с последующей фильтрацией и промывкой гептаном, чтобы получить 0.3 г белого твердого вещества. Продукт (0.02 г) затем кристаллизуют из смеси 20/1 EtOH/H₂O с медленным испарением растворителя и легким нагреванием/охлаждением, чтобы вырастить большие кристаллы качества, определяемого рентгенографическим методом, содержащие отношение 4 молекулы соединения I, 4 молекулы L-пролина и 2 молекулы воды на элементарную ячейку, гемигидратного комплекса 1:1 с L-пролином (структура Ij форма Н.5-2).

- 21 035999

Пример 15.

Получение кристаллического комплекса 1:1 с L-фенилаланином - структура Ik, форма 2

L-Фенилаланин (424 мг, 2.56 ммоль) растворяют в 6 мл воды при температуре 80°С. Полученный раствор отфильтровывают и добавляют к раствору этанола (6.5 мл), содержащему 1 г соединения I (2.36 ммоль). Полученный раствор нагревают до температуры 80°С и позволяют медленно охлаждаться до комнатной температуры (образование кристаллов сначала наблюдается при температуре 55°С). Раствор хранят при температуре 4°С. Раствор отфильтровывают и кристаллы промывают 20%-ной смесью вода/этанол, чтобы получить комплекс L-Phe: соединение I. Указанный продукт затем перекристаллизовывают из 10 мл 50%-ной смеси вода/этанол, как указано выше, чтобы получить 910 мг белого твердого вещества, идентифицированного как комплекс 1:1.3 соединения I с L-Phe (64%) структуры Ik, формы 2, как определено с помощью интегрирования ¹H ЯМР.

Пример 16.

Получение Соединения If с помощью Непрерывных Реакций Литирования и

Связывания

Используется схема реакции, подобная той, которая показана на схеме IVA и фиг. 22.

Устанавливают холодильник (-30°С) для реактора литирования 5 (снабженный рубашкой статический смеситель 5).

Устанавливают холодильник (-30°С) для реактора связывания 22 (снабженный рубашкой статический смеситель 22) и теплообменник предварительного охлаждения (не показан на фиг. 22) для смеси подачи соединение D/толуол.

Непрерывное литирование.

Два потока подачи смесь E/THF/толуол (2.74 мл/мин) и Q, а именно n-BuLi в гексане (0.41 мл/мин) смешивают и объединяют с помощью снабженного рубашкой статического смесителя 5 (-30°С).

Перед перекачкой потока подачи D/толуол, толуол (2.96 мл/мин) направляют в систему в виде свежего потока, для поддержания расхода общего потока постоянным при 6.1 мл/мин.

Образцы на выходе статического смесителя литирования 5 собирают для анализа ВЭЖХ. Образцы берут прежде (а) начала реакции связывания и (b) после сбора реакционной смеси в реакторе MSAMeOH.

Непрерывная реакция связывания.

Поток подачи D/толуол (2.96 мл/мин) предварительно охлаждают с помощью теплообменника перед смешиванием с потоком литирования.

Эти два потока, а именно G и D смешивают и объединяют в снабженном рубашкой статическом смесителе 22 (между -24 и -30°С).

Поток реакции является желтоватым по цвету.

Образцы собирают на выходе смесителя 22 для анализа ВЭЖХ.

Образцы берут до и после сбора в реакторе MSA-MeOH 25.

Метилгликозидирование.

Поток реакции связывания 24 направляют в реактор 25 на 500 мл, содержащий MSA и метанол или смесь HCl/МеОН при температуре <-10°С при перемешивании.

После окончания сбора, реакционную смесь хранят при температуре <-10°С при перемешивании в течение следующего 1 ч.

- 22 035999

Реакционную смесь нагревают до температуры 35°С. Реакцию считают завершенной (приблизительно 6 ч) тогда, когда анализ ВЭЖХ покажет, что RAP десилилированного гемикеталя Н' <0.3%. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20°С) и реакционную смесь выдерживают в течение 16 ч, чтобы получить соединение В.

Образование кристаллов If.

Соединение В кристаллизуют с 2-бутин-1,4-диолом (J) в смеси толуол/EtOAc, чтобы получить кристаллы If.

Пример 17.

Получение Промежуточного продукта А

Твердое соединение If (50.0 г), твердый DMAP (1.2 г), жидкий ацетонитрил (450 мл) и жидкий уксусный ангидрид (63 мл) загружают в реактор в виде сосуда на 250 мл.

Загрузку (77°С) нагревают и выдерживают до завершения реакции.

Загрузку охлаждают (5°С).

Триэтилсилан (72 мл) и комплекс уксусной кислоты и трифторида бора (63 мл) загружают в реактор.

После завершения реакции добавляют ацетон (36 мл).

Загрузку (21°С) нагревают и выдерживают, пока не израсходуется триэтилсилан.

Водный раствор NH₄OAc (33 вес.%, 450 мл) добавляют и загрузку перемешивают, позволяя расслоиться на верхнюю и нижнюю фазы, которые образуются.

Загрузочный объем продукта в богатой верхней фазе восстанавливают отгонкой ацетонитрила при минимальном перемешивании. Этанол SDA3A (1 л) загружают при повышенной температуре (> 60°С).

Продукт кристаллизуют охлаждением или охлаждением с добавлением затравки (5 вес.% в расчете на соединение If влажного измельчения, измельчения в струе азота или предыдущей загрузки). Продукт обычно выделяют с выходом > 75%.

Продукт перекристаллизовывают или в виде влажного или сухого осадка из этанола SDA3A.

Исследование кристаллических структур

Кристаллические структуры, эквивалентные кристаллическим структурам, описанным ниже и заявленным в настоящей заявке, могут демонстрировать подобные, но все же неидентичные, аналитические характеристики в пределах приемлемого диапазона погрешности, в зависимости от испытательных условий, чистоты, оборудования и других обычных переменных, известных квалифицированным в данной области специалистам.

Соответственно будет очевидно квалифицированным в данной технологии специалистам, что могут быть сделаны различные модификации и изменения в настоящем изобретении, не отступая от объема и сущности изобретения. Другие воплощения изобретения будут очевидны квалифицированным в технологии специалистам из соображения описания и практики изобретения, раскрытого в настоящей заявке. Указано, что описание и примеры необходимо рассматривать в качестве образца, но не ограничивая объем изобретения.

Дифракция рентгеновских лучей на порошке.

Квалифицированный в данной области специалист оценит, что дифракционная рентгенограмма может быть получена с погрешностью измерения, которая зависит от используемых условий измерения. В частности, общеизвестно, что интенсивность на дифракционной рентгенограмме на порошке может колебаться в зависимости от используемых условий измерения. Должно далее быть понятно, что относительные интенсивности могут также изменяться в зависимости от экспериментальных условий и соответственно точный порядок интенсивности не должен быть принят во внимание. Дополнительно, погрешность измерения угла дифракции для обычной дифракционной рентгенограммы на порошке составляет обычно приблизительно 5% или меньше и такая степень погрешности измерения должна быть принята во внимание, как имеющая отношение к вышеупомянутым углам дифракции. Следовательно, должно быть понятно, что кристаллические структуры настоящего изобретения не ограничиваются кристаллическими структурами, которые обеспечиваются дифракционными рентгенограммами на порошке, полностью идентичными дифракционным рентгенограммам на порошке, изображенным в приложенных чертежах, раскрытых в настоящей заявке. Любые кристаллические структуры, которые обеспечиваются дифракционными рентгенограммами на порошке, в основном идентичными раскрытым в приложенных чертежах, находятся в объеме настоящего изобретения. Способность устанавливать реальные тождества дифракционных рентгенограмм на порошке находится в пределах навыков квалифицированных в данной области специалистов.

- 23 035999 (S)-PG (форма SC-3), la, (R)-PG Ib, сольват 1,4-бутиндиола If и сольват диметанола Ig, гемигидрат комплекса 1:1 L-пролина Ij (H.5-2), комплекс 1:2 L-пролина Ih и комплекс 1:1 L-пролина структуры Ii

Приблизительно 200 мг помещают в образцедержатель прибора Philips для рентгеновского анализа (PXRD). Образец был перемещен в ячейку Philips MPD (45 KB, 40 мА, CuKa1). Данные собирают при комнатной температуре при 2-32 2-тета (способ непрерывного сканирования, частота сканирования 0.03°/с, щели автодивергенции и антирассеяния, приемная, получая щель: 0.2 мм, вращатель образца: ON).

Рентгенограммы на порошке для структур (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib) проиллюстрированы на фиг. 1 и 2 соответственно. Рентгенограммы на порошке для сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig проиллюстрированы на фиг. 9 и 10 соответственно. Рентгенограммы на порошке для структур комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij проиллюстрированы на фиг. 13-15 соответственно. Выбранные положения дифракционных пиков (градусы 2Θ ± 0.2) для (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij (Н.5-2), комплекса 1:2 L-пролина Ih и комплекса 1:1 L-пролина Ii показаны в табл. 1, приведенной ниже. Характерные положения дифракционного пика (градусы 2Θ ± 0.1) при КТ являются основанными на рентгенограмме высокого качества, снятой с помощью дифрактометра (CuKa) с вращающимся капилляром с 2θ, калиброванным Национальным институтом стандартов и методологии технологии и других пригодных стандартов, известных квалифицированным в данной области специалистам. Относительные интенсивности, однако, могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла.

Таблица 1

Выбранные пики PXRD (2θ ± 0.2°)

(S)-PG (la)	(R)-PG(Ib)	Н.5-2, 1:1 L-пролин (гемигидрат) (Ij)	N-l, 1:2 L-пролин (Ih)	N-l 1:1 L-пролин (h)
3.8	3.9	3.9	3.3	3.9
7.6	8.0	8.8	6.5	9.5
8.1	8.7	15.5	8.6	15.4
8.7	15.3	15.8	15.7	15.7
15.2	15.6	16.5	16.4	15.9
15.7	17.2	17.8	17.2	17.5
17.1	19.2	19.4	18.9	18.7
18.9	19.9	19.7	19.8	19.7
20.1	20.3	20.8	20.2	20.3

Ядерный магнитный резонанс в твердой фазе.

Структуры (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig охарактеризованы методами ЯМР в твердой фазе.

Все измерения ЯМР С-13 в твердой фазе были сделаны на приборе Bruker DSX-400, спектрометром ЯМР 400 МГц. Спектры с высоким разрешением получают, используя мощное протонное расщепление импульсного режима ТРРМ и поперечную поляризацию линейно нарастающей амплитуды (RAMP-CP) с магическим углом вращения (MAS) при приблизительно 12 кГц (А.Е. Bennett et al., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951; G. Metz, X. Wu и S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227). Приблизительно 70 мг образца, помещенного в контейнер с ротором из двуокиси циркония, использовалось для каждого эксперимента. Химические сдвиги (δ) были отнесены к внешнему адамантану с высокочастотным резонансом, установленным до 38.56 част, на млн. (W.L. Earl и D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).

Полученный ¹³С ЯМР CPMAS спектр для структуры (S)-PG и (R)-PG показан на фиг. 3 и 4 соответственно.

Основные резонансные пики для спектра углерода в твердой фазе (S)-PG и (R)-PG упомянуты ниже в табл. 1A и 2 и для сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig упомянуты ниже в табл. 2А и 2В соответственно. Кристаллические структуры, демонстрирующие в основном аналогичные положения пиков ¹³С ЯМР, где в основном аналогичный означает от 10 до 15% безразмерного значения, как считается, находятся в рамках настоящего изобретения (то есть эквиваленты к структурам, проиллюстрированным ниже).

Таблица 1А. Положения пика протонного ЯМР для сольвата ^)-пропиленгликоля Ia.

1H ЯМР (400 М Гц, 06-DMSO) δ 1.00 (д, 3Н, J=6.25 Гц, PG-CH3), 1.29 (т, 3Н, J=6.98 Гц, -CH2CH3), 3.0-3.30 (м, 4Н, Н2, Н3, Н4, Н-5), 3.43 (м, 1H, Н-6а), 3.53 (м, 1Н), 3.69 (уш.дд, Н, J=4.4 Гц, Н-6Ь), 3.9-4.1 (м, 5Н, H-I, -СН₂, -СН₂), 4.38 (д, 1Н, J=4.5 Гц, ОН), 4.44 (дт, 2Н, J=2.2 Гц, J=5.7 Гц), 4.82 (д, 1Н, J=5.7 Гц, ОН), 4.94 и 4.95 (2д, 2Н, 2-ОН), 6.82 (д, 2Н, J=8.6 Гц, Ar-Н), 7.09 (д, 2Н, J=8.6 Гц, Ar-Н), 7.22 (дд, 1Н, J=1.97 Гц, 8.25 Гц, Ar-Н), 7.31 (уш.д, 1H, 1.9 Гц, Ar-Н), 7.36 (д, 1Н, J=8.2 Гц, Ar-Н).

- 24 035999

Таблица 2 Положения пика SSNMR/δ (ч./млн) относительно TMS (тетраметилсилан)

(S)-PG	(R)-PG
δ/част.	δ /част.
на млн.	на млн.
16.2	15.8
17.6	17.6
39.3	39.0
60.9	60.9
63.3	63.2
69.8	67.4
76.9	69.7
78.7	77.3
79.4	79.2
113.8	79.8
123.6	113.3
129.3	123.6
130.5	129.0
132.0	130.4
135.7	132.0
139.1	135.6
158.0	139.2
	157.9

Указанные данные точно действительны для спектрофотометра на 400 М Гц.

Таблица 2А. Положения пика протонного ЯМР для сольвата 1,4-бутиндиола If.

1H ЯМР (400 М Гц, CDCL3) δ 1.33 (т, 3Н, J=7.1 Гц, -CH3), 2.90 (с, 2Н, -СН2), 3.39 (с, 9Н, -ОСН3), 3.43.65 (м, 3Н), 3.81 (уш.м, 2Н), 3.91 (q, 2H, J=7.1 Гц, -СН₂), 3.97 (м, 1H), 6.73 (д, 1Н, J=8.6 Гц, Ar-Н), 7.02 (д, 2Н, J=8.4 Гц, Ar-Н), 7.25 (с, 2Н, Ar-Н), 7.34 (с, 1H, Ar-Н); ¹³С (CDCb) δ 14,78, 38.43, 49.14, 50.57, 61.84, 63.34, 69.98, 72.53, 74.63, 100.95, 114.36, (2), 126.64, 129.19, 129.59, 129.71, 131.38, 134.30, 136.61, 138.50, 157.27. Т.пл. 103.08°С.

Таблица 2В. Положения пика протонного ЯМР для сольвата диметанола Ig.

¹НЯМР (400 МГц, DMSO-D6) δ 1.26 (т, 3Н, J=7.1 Гц, -СН3), 2.38-2.54 (м, 1Н), 2.5 (с, 2Н, -СН2), 3.2 (м, 1Н), 3.35 (м, 3Н, -ОСН3), 3.16-3.39 (м, 1H, Н-6), 3.41-3.42 (м, 1Н, Н-6), 3.9 (кв, 2Н, J=7.2 Гц, СН2), 4.05 (д, 4Н, -СН2), 4.52 (т, 1H), 4.75 (м, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 5.23 (т, 2Н), 6.82 (д, 2Н, J=8.6 Гц, Ar-Н), 7.07 (д, 2Н, J=8.6 Гц, Ar-Н) 7.4 (с, 2Н, Ar-Н), 7.50 (с, 1Н, Ar-Н); ¹³С (CDCb) δ 14.69, 48.28, 49.02, 60.81, 62.84, 70.05, 74.02, 76.81, 83.97, 100.64, 114.23, 127.40, 128.2, 129.44, 131.2, 131.4, 132.45, 137.38, 138.57, 156.84. Элементный анализ, расчетный для C26H₃₃ClO₉: расч. С 59.48, Н6.34, С1 6.75; найдено С 59.35, Н5.97, С1 6.19.

Термогравиметрический анализ.

Эксперименты термогравиметрического анализа (TGA) были выполнены на приборе ТА Instruments™ модели Q500. Образец (приблизительно 10-30 мг) помещают в платиновый резервуар, предварительно измеренный. Вес образца измеряют точно и регистрируют до тысячной миллиграмма с помощью прибора. Печь продувают азотом при 100 мл/мин. Данные собирают между комнатной температурой и 300°С при скорости нагревания 10°С/мин.

Диаграммы TGA для структур (S)-PG Ia и (R)-PG Ib показаны на фиг. 5 и 6 соответственно. Потери веса соответствуют 1 моль воды и 1 моль пропиленгликоля на 1 моль проанализированной структуры.

Диаграммы TGA для структур комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij показаны на фиг. 16-18 соответственно. Потери веса соответствуют 1 моль воды и 1 моль L-пролина на 1 моль проанализированной структуры.

Дифференциальная сканирующая калориметрия.

Температурный режим твердого состояния структур (S)-PG Ia, (R)-PG Ib, сольвата 1,4-бутиндиола If, сольвата диметанола Ig, комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij был исследован с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Диаграммы DSC для структур (S)-PG Ia и (R)-PG Ib показаны на фиг. 7 и 8 соответственно. Диаграммы DSC для структур сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig показаны на фиг. 11 и 12 соответственно. Кривые DSC для структур комплекса 1:2 L-пролина Ih, комлекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij показаны на фиг. 19-21 соответственно.

Эксперименты дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) были выполнены на приборе ТА Instruments™ модели Q1000. Образец (приблизительно 2-6 мг) взвешивают в алюминиевом резервуаре и взвешивают точно до одной сотой миллиграмма и направляют на DSC. Прибор продувают азотом при 50 мл/мин. Данные собирают между комнатной температурой и 300°С при скорости нагревания 10°С/мин. График сделан с эндотермическими пиками, направленными вниз.

- 25 035999

Специалисту, квалифицированному в данной области, будет понятно, что при измерении DSC есть определенная термодинамическая степень изменчивости в фактическом действительном масштабе измерений и пиковых температурах, в зависимости от скорости нагревания, кристаллической формы и чистоты и других параметров измерения.

Рентгенографический анализ монокристалла.

Монокристалл для структуры (S)-PG Ia и для структур сольвата 1,4-бутиндиола If, сольвата диметанола Ig, комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij получают и исследуют посредством дифракции рентгеновских лучей.

Данные собирают на дифрактометре серии Bruker-Nonius CAD4 (BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA). Параметры элементарной ячейки получают посредством анализа методом наименьших квадратов экспериментальных значений параметров дифрактометра при 25 отражениях под большими углами. Интенсивности были измерены, используя CuKa излучение (λ=1.5418 А) при постоянной температуре с θ-2θ различными методиками сканирования и были скорректированы только для факторов поляризации Лоренца. Фоновые индексы собирают при крайних наблюдаемых значениях в течение половины времени сканирования. Поочередно, данные монокристалла собирают на приборе Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 system используя CuKa излучение (λ=1.5418 А). Индексирование и проведение измерений данных интенсивности были выполнены с программным обеспечением HKL2000 (Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) в Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, p. 307-326) с пакетом программ (Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998).

Если указано, то кристаллы охлаждают в холодном потоке криосистемы Oxford cryo system во время сбора данных (Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier и A.M. Glazer, J. Appl. Cryst, 1986, 19, 105).

Структуры решены прямыми методами и уточнялись на основе наблюдаемых отражений, используя или пакет программ SDP (SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716 Scattering factors, including/'and/, in the SDP software were taken from the International Tables for Crystallography, KynochPress, Birmingham, England, 1974; Vol. IV, Tables 2.2A and 2.3.1) с незначительными изменениями, или пакет программ по кристаллографии MAXUS (maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, CJ. Gilmore, С Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data).

Полученные атомные параметры (координаты и температурные коэффициенты) уточнены с помощью метода наименьших квадратов с полной матрицей. Функция, минимизированная при уточнении, была ^sw(|F°| - |Fc|)² б, r определен как²И^р°1 ’ l^FcIIWo|, Где^{и =} [MI^F°I - |Fc|)²ZS_w|Fo|²]^1/2, где w - соответствующая весовая функция, основанная на погрешностях в наблюдаемых интенсивностях. Различные диаграммы исследованы на всех стадиях уточнения. Водороды введены в теоретических положениях с изотропными температурными коэффициентами, но водородные параметры не были изменены.

Параметры элементарной ячейки для структуры (S)-PG формы Ia, SC-3 упомянуты ниже в табл. 3. Как используется в настоящей заявке, параметр элементарной ячейки молекулы/на ячейку относится к количеству молекул соединения в элементарной ячейке.

Таблица 3

Данные элементарной ячейки для (S)-PG (Ia)

Структура	Т	а(А)	Ь(А)	с(А)	а0	β°	γ°	Vm	Z'	SG	DpacH.	R
1а (S)-PG	25	11.2688(8)	4.8093(3)	46.723(3)	90	90	90	633	1	P2i2i2i	1.319	.069

где Т=темп. (°С) для кристаллографических данных;

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку;

V_m=V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку);

R=остаточный индекс 0>2сигма(1));

D расч.=вычисленная плотность кристалла;

SG=пространственная группа.

Табл. 4, приведенная ниже, формулирует позиционные параметры для структуры (S)-PG Ia при температуре 25°С.

- 26 035999

Таблица 4

Позиционные параметры для (S)-PG при Т=25°С

Атом	X	Y	Z
CL	0.7313	0.4674	-0.2101
05	0.8119	0.5766	-0.0701
04	0.7202	0.5458	0.0056
03	0.5115	0.3666	-0.0246
06	0.9646	0.2671	-0.0316
02	0.4895	0.5889	-0.0811
С2	0.6024	0.5045	-0.0697
С12	0.7946	0.4228	-0.1261
С5	0.8198	0.6301	-0.0398
017	0.1633	0.2154	-0.2179
С8	0.6391	0.7665	-0.1320
С6	0.9425	0.5628	-0.0299
сз	0.5984	0.5441	-0.0373
С1	0.7059	0.6639	-0.0829
С7	0.7147	0.6097	-0.1148
С4	0.7190	0.4796	-0.0240
СЮ	0.7203	0.5412	-0.1732
С17	0.2586	0.3689	-0.2079
С19	0.4171	0.6835	-0.2198
СИ	0.7959	0.3822	-0.1562
С9	0.6397	0.7259	-0.1622
С13	0.5535	0.8771	-0.1822
С14	0.4508	0.6852	-0.1907
С15	0.3841	0.5376	-0.1712
С16	0.2861	0.3765	-0.1788
С20	0.1012	0.0595	-0.1979
С18	0.3232	0.5239	-0.2279
С21	0.0030	-0.0944	-0.2137
089	0.3708	0.0977	-0.0854
088	0.1294	0.2019	-0.0742
С88	0.1652	-0.0245	-0.0920
С89	0.2791	0.0335	-0.1051
С87	0.0645	-0.1005	-0.1124
099	0.2722	0.4482	-0.0319
Н21	0.6171	0.2877	-0.0753
Н121	0.8544	0.3092	-0.1123
Н51	0.7993	0.8404	-0.0347
Н81	0.5805	0.9176	-0.1225
Н61	0.9563	0.6296	-0.0070
Н62	1.0096	0.6774	-0.0422
Н31	0.5776	0.7529	-0.0321
НИ	0.6920	0.8863	-0.0793
Н41	0.7271	0.2607	-0.0265
Н191	0.4656	0.8069	-0.2353
НШ	0.8552	0.2316	-0.1658
Н131	0.5284	1.0619	-0.1717
Н132	0.6093	0.9308	-0.2010
Н151	0.4086	0.5437	-0.1488
Н161	0.2335	0.2640	-0.1632
Н201	0.1483	-0.1065	-0.1854
Н202	0.0535	0.1811	-0.1804
Н181	0.2987	0.5193	-0.2503
Н211	-0.0606	-0.2245	-0.2014
Н212	-0.0562	0.0572	-0.2256
Н213	0.0387	-0.2305	-0.2306
Н2	0.4362	0.4237	-0.0836
НЗ	0.4297	0.4310	-0.0299
Н4	0.7387	0.3750	0.0172
Н6	0.9827	0.1877	-0.0122
Н881	0.1809	-0.2154	-0.0792
Н891	0.2662	0.2151	-0.1200
Н892	0.3059	-0.1396	-0.1196
Н871	0.0875	-0.2595	-0.1270
Н872	-0.0137	-0.1453	-0.1008
Н873	0.0462	0.0938	-0.1255
Н89	0.4203	-0.0719	-0.0817
Н88	0.0653	0.1382	-0.0608
Н991	0.2473	0.6301	-0.0234
Н992	0.2108	0.3906	-0.0463

Параметры элементарной ячейки для дигидрата моноэтанола (структура этанола или EtOH) формы SA-1, формулы Ic, упомянуты ниже в табл. 5.

- 27 035999

Таблица 5

Данные элементарной ячейки для этанола SA-1 (Ic)

Форма	у0	а(А)	Ь(А)	с(А)	а0	β°	γ°	Ζ'	SG	Vm	R	Dpac4.
Ic SA-I	-50	11.519(1)	4.799(1)	22.648(1)	-	94.58(1)		1	P2i	624	1.307	0.05

где Т=темп. (°С) для кристаллографических данных;

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку;

Vm=V (элементарная ячейка)/^ молекулы препарата на ячейку);

R=остаточный индекс (I> 3 сигма (I));

D расч.=вычисленная плотность кристалла;

SG=пространственная группа.

В табл. 6, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для формы SA-1 (дигидрат моноэтанола), Ic при температуре -50°С.

Таблица 6

Фракционные атомные координаты для формы SA-1 при Т=-50°С

Atom	X	Y	Z
CL	0.7673	0.0854	-0.4142
02	0.8652	0.6413	-0.1468
05	0.8652	0.6413	-0.1468
06	1.0613	0.9910	-0.0876
C2	0.6634	0.5087	-0.1420
03	0.5964	0.4528	-0.0442
Cl	0.7531	0.6504	-0.1782
017	0.1965	-0.2110	-0.3797
04	0.7928	0.7549	0.0061
C7	0.7605	0.5175	-0.2375
C3	0.6679	0.6209	-0.0790
C14	0.4816	0.3213	-0.3866
CIO	0.7629	0.2551	-0.3461
C13	0.5827	0.5268	-0.3868
C8	0.6801	0.5902	-0.2843
C9	0.6770	0.4593	-0.3397
C6	0.9968	0.7646	-0.0652
C12	0.8423	0.3089	-0.2459
C4	0.7906	0.6184	-0.0498
C5	0.8704	0.7698	-0.0896
C15	0.4335	0.2531	-0.3337
Cll	0.8449	0.1815	-0.3008
C17	0.2911	-0.0396	-0.3851
C20	0.141	-0.3384	-0.4319
C19	0.4321	0.2052	-0.4377
C18	0.3377	0.0255	-0.4384
C16	0.3405	0.0751	-0.3330

- 28 035999

С21	0.0431	-0.5128	-0.4132
098	0.3643	0.6071	-0.0516
088	0.2324	-0.2097	-0.1501
С89	0.1155	-0.3014	-0.2376
С88	0.2065	-0.4150	-0.1969
099	0.4409	0.0604	-0.1784
Н21	0.6816	0.2833	-0.1387
НИ	0.7283	0.8620	-01.864
Н31	0.6356	0.8307	-0.0805
Н131	0.6184	0.5131	-0.4303
Н132	0.5505	0.7308	-0.3806
Н81	0.6182	0.7524	-0.2770
Н61	1.0365	0.5668	-0.0787
Н62	1.0037	0.7711	-0.0175
Н121	0.9040	0.2455	-0.2092
Н41	0.8196	0.4009	-0.0436
Н51	0.8385	0.9826	-0.0936
Н151	0.4692	0.3444	-0.2915
НШ	0.9111	0.0214	-0.3081
Н201	0.1146	-0.1875	-0.4650
Н202	0.2075	-0.4764	-0.4514
Н191	0.4703	0.2491	-0.4794
Н181	0.3000	-0.0606	-0.4802
Н161	0.3071	0.0128	-0.2910
НЗ	0.5153	0.5297	-0.0473
Н2	0.5091	0.3623	-0.1752
Н211	-0.0028	-0.6153	-0.4507
Н212	0.0724	-0.6675	-0.3807
Н213	-0.0204	-0.3772	-0.3928
Н6	1.1241	0.9168	-0.1118
Н4	0.8466	0.6527	0.0359
Н981	0.3836	0.7445	-0.0185
Н982	0.3063	0.4696	-0.0382
Н891	0.0626	-0.4601	-0.2593
Н892	0.0592	-0.1642	-0.2133
Н893	0.1534	-0.1727	-0.2709
Н881	0.2834	-0.4603	-0.2200
Н882	0.1765	-0.6100	-0.1783
Н88	0.2806	-0.2965	-0.1158
Н991	0.3630	-0.0141	-0.1685
Н992	0.4889	-0.1137	-0.1762

Параметры элементарной ячейки для этиленгликоля формы SB-1 формулы Id упомянуты ниже в табл. 7.

Таблица 7

Данные элементарной ячейки для EG-SB-1 (Id)

Форма	Т°	а(А)	Ь(А)	с(А)	а°	β°	γ°	Ζ'	SG	v,„	R	Dpac4.
Id SB-1	-50	11.593(8)	4,766(5)	22.78(3)	-	93.38(9)		1	P2i	628	.19	1.340

где Т=темп. (°С) для кристаллографических данных;

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку;

Vm=V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку);

R=остаточный индекс (I> 3 сигма (I));

D расч.=вычисленная плотность кристалла;

SG=пространственная группа.

В табл. 8, приведенной ниже, указаны позиционные параметры для формы SB-1 (этиленгликоля) Id при температуре -50°С.

- 29 035999

Таблица 8

Фракционные атомные координаты для формы SB-1 при Т=-50°С

Атом	X	Y	Z
CL	0.7590	0.0820	-0.4198
05	0.8631	0.5990	-0.1537
017	0.1901	-0.1911	-0.3791
С13	0.5791	0.5319	-03885
03	0.5941	0.4849	-0.0439
СИ	0.8381	0.1410	-0.3059
04	0.7851	0.8250	-0.0026
СЮ	0.7531	0.2610	-0.3514
02	0.5470	0.4971	-0.1739
С18	0.3341	0.0390	-0.4399
С14	0.4851	0.3559	-0.3849
С1	0.7451	0.6551	-0.1789
С12	0.8281	0.2849	-0.2539
С5	0.8711	0.7820	-0.0959
С19	0.4311	0.2230	-0.4349
С17	0.2810	-0.0380	-0.3919
С4	0.7791	0.6341	-0.0569
С7	0.7530	0.4769	-0.2399
С8	0.6751	0.5781	-0.2889
С9	0.6671	0.4150	-0.3429
С2	0.6601	0.4859	-0.1429
С15	0.4250	0.2791	-0.3379

С20	0.1391	-0.3181	-0.4309
С21	0.0331	-0.4761	-0.4109
сз	0.6660	0.6460	-0.0839
С16	0.3341	0.1049	-0.3399
Об	1.0280	0.4331	-0.0685
098	0.3689	0.6530	-0.0551
099	0.4310	0.0080	-0.1639
С6	0.9880	0.6960	-0.0759
088	0.1661	-0.7610	-0.1669
089	0.0461	-0.2291	-0.2249
С88	0.1970	-0.5606	-0.1946
С89	0.1423	-0.4698	-0.2450
Н89	-0.0093	-0.1368	-0.2011
Н88	0.0999	-0.9161	-0.1930
Н2	0.5081	0.3212	-0.1695
НЗ	0.5158	0.5512	-0.0479
Н6	1.0592	0.3693	-0.1043
Н981	0.3142	0.5218	-0.0410
Н982	0.3908	0.7860	-0.0248
Н991	0.4708	-0.1672	-0.1673
Н992	0.3887	0.0065	-0.1290
Н41	0.8040	0.4214	-0.0458
Н31	0.6366	0.8606	-0.0878
Н51	0.8478	0.9977	-0.1052
Н21	0.6886	0.2707	-0.1389
НИ	0.7300	0.8758	-0.1869
Н61	1.0435	0.7903	-0.1069
Н62	1.0031	0.7943	-0.0335
Н81	0.6253	0.7679	-0.2848
НШ	0.8971	-0.0296	-0.3127
Н121	0.8920	0.2316	-0.2193
Н151	0.4529	0.3653	-0.2956
Н161	0.2954	0.0652	-0.2987
Н181	0.3033	-0.0383	-0.4826
Н191	0.4696	0.2685	-0.4759
Н201	0.1135	-0.1601	-0.4631
Н202	0.1990	-0.4618	-0.4495
Н211	-0.0104	-0.5787	-0.4482
Н212	0.0603	-0.6313	-0.3784
Н213	-0.0253	-0.3295	-0.3920
Н891	0.0986	-0.6418	-0.2678
Н892	0.2033	-0.3761	-0.2733
Н881	0.2163	-0.3858	-0.1655
Н882	0.2762	-0.6665	-0.2039
Н131	0.6119	0.5248	-0.4319

|Н132 |0,5566 |θ,7453 |-0,3781 |

- 30 035999

Параметры элементарной ячейки для этиленгликоля формы SB-2, формулы Ie, упомянуты ниже в табл. 9.

Таблица 9

Данные элементарной ячейки для EG-SB-2 (Ie)

Форма	Т°	а(А)	Ь(А)	с(А)	а°	β°	γ°	Ζ'	SG	Vm	R	Dpac4.
Ie SB-2	-50	111.4950(1)	4.7443(1)	44.4154(5)	-		-	1	Ρ2ι2ι2ι	606	.050	1.390

где Т=темп. (°С) для кристаллографических данных;

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку;

Vm=V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку);

R=остаточный индекс (I>3 сигма (I));

D расч.=вычисленная плотность кристалла;

SG=пространственная группа.

В табл.10, представленной ниже, приведены позиционные параметры для формы SB-2 (этиленгликоля) Id при температуре -50°С.

Таблица 10

Фракционные атомные координаты для формы SB-2 при Т=-50°С

Atom	X	Y	Z
CL	0.7374	0.5149	-0.2111
01	0.8133	0.9822	-0.0746
02	0.5013	0.9285	-0.0845
04	0.7289	1.0601	0.0035
03	0.5256	0.8247	-0.0225
C13	0.5550	0.9627	-0.1935
06	0.9728	0.7735	-0.0353
C4	0.7265	0.9455	-0.0262
C3	0.6074	0.9836	-0.0396
C8	0.6428	0.9915	-0.1422
C5	0.8145	1.0938	-0.0449
C2	0.6104	0.8706	-0.0710
Cl	0.7042	1.0158	-0.0896
017	0.1616	0.2406	-0.1894
CIO	0.7254	0.6663	-0.1761
C14	0.4505	0.7632	0.1926

- 31 035999

С12	0.7921	0.6786	-0.1254
С7	0.7155	0.8961	-0.1199
С17	0.2595	0.4115	-0.1926
С9	0.6431	0.8746	-0.1706
СИ	0.7977	0.5663	-0.1538
С18	0.3043	0.4904	-0.2191
С6	0.9384	1.0646	-0.0348
С21	0.0106	-0.0544	-0.2044
С15	0.4002	0.6700	-0.1674
С16	0.3062	0.5028	-0.1664
С19	0.4048	0.6705	-0.2196
С20	0.1094	0.1211	-0.2133
089	0.1914	0.1344	-0.0851
088	0.0643	-0.3997	-0.0870
С88	0.0717	-0.2076	-0.1097
С89	0.1793	-0.0404	-0.1104
098	0.2861	-0.0622	-0.0315
099	0.3991	0.4406	-0.0899
Н131	0.5987	0.9339	-0.2163
Н132	0.5342	1.1796	-0.1916
Н41	0.7470	0.7230	-0.0250
Н31	0.5865	1.2077	-0.0378
Н81	0.5800	1.1634	-0.1366
Н51	0.7979	1.3174	-0.0455
Н21	0.6251	0.6488	-0.0697
НИ	0.6844	1.2377	-0.0920
Н121	0.8481	0.5958	-0.1080
Hill	0.8591	0.3889	-0.1576
Н181	0.2593	0.4179	-0.2399
Н151	0.4420	0.7303	-0.1453
Н161	0.2700	0.4433	-0.1446
Н191	0.4500	0.7270	-0.2410
Н61	0.9486	1.1532	-0.0124
Н62	0.9940	1.1868	-0.0502
Н201	0.0802	0.2769	-0.2296
Н202	0.1742	-0.0142	-0.2253
Н2И	-0.0281	-0.1580	-0.2236
Н212	0.0418	-0.2183	-0.1889
Н213	-0.0522	0.0728	-0.1931
Н2	0.4568	0.7450	-0.0867
НЗ	0.4455	0.9047	-00257
Н6	0.9900	0.7115	-0.0140
Н4	0.7487	0.9051	0.0180
Н891	0.1791	0.0911	-0.1307
Н892	0.2524	-0.1815	-0.1307

Н881	0.0688	-0.3227	-0.1317
Н882	-0.0006	-0.0646	-0.1095
Н89	0.1389	0.3052	-0.0871
Н88	0.0278	-0.3039	-0.0685
Н981	0.2546	-0.0138	-0.0523
Н991	0.3186	0.3564	-0.0924
Н992	0.4542	0.2696	-0.0893

Параметры элементарной ячейки для сольвата 1,4-бутиндиола If упомянуты ниже в табл. 11.

Таблица 11

Данные элементарной ячейки для сольвата 1,4-бутиндиола If

Форма	Т	а(А)	Ь(А)	с(А)	а°	β°	γ°	Ζ'	SG	Vm	R	D расч.
YD-l(If)	25	21.576(7)	6.755(1)	18.335(5)	-	102.96(1)	-	1	C2	651	.055	1.339
YD-l(If)	-50	21.537(4)	6.7273(6)	18.267(3)	-	102.924(7)	-	1	C2	645	.054	1.352

где Т=темп. (°С) для кристаллографических данных;

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку;

Vm=V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку);

R=остаточный индекс (I> 2сигма (I));

D расч.=вычисленная плотность кристалла;

SG=пространственная группа.

В табл. 12, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для сольвата 1,4-бутиндиола If при температуре 25 °С.

- 32 035999

Таблица 12

Таблица фракционных атомных координат для сольвата 1,4-бутиндиола If при Т=25°С

Атом	X	Y	Z
CL1	0.4766	0.0404	0.0954
01	0.4009	0.0489	0.4240
02	0.2487	0.0360	0.2866
03	0.3361	0.3116	0.3700
04	0.2980	-0.0335	0.5564
С1	0.4341	-0.0386	0.2933
С2	0.2694	-0.0045	0.4212
СЗ	0.3808	0.0618	0.4929
05	0.2184	-0.1421	0.4159
06	0.1438	0.7685	0.0893
С4	0.3553	0.1186	0.3597
С5	0.4405	0.0690	0.1713
С6	0.4608	-0.0547	0.2314
С7	0.2958	-0.0113	0.3508
С8	0.3662	0.2182	0.2312
С9	0.3737	0.3483	0.1029
07	0.4545	-0.2052	0.5425
СЮ	0.3205	-0.0595	0.4899
СИ	0.1993	0.4901	0.0635
С12	0.3137	0.4646	0.1010
С13	0.3863	0.0987	0.2935
С14	0.3927	0.2100	0.1692
С15	0.4368	-0.0055	0.5534
С16	0.2546	0.3872	0.0663
С17	0.2011	0.6771	0.0960
С18	0.3867	0.4541	0.3863
С19	0.3147	0.6507	0.1327
С20	0.2589	0.7579	0.1310
С21	0.0758	1.0412	0.0907
С22	0.1428	0.9704	0.1110
08	0.1617	0.3320	0.3009
С23	0.0884	0.7849	0.2826
С24	0.1613	0.4969	0.2531
С25	0.1208	0.6569	0.2679
С26	0.0508	0.9415	0.3041
09?*	0.0699	1.0883	0.3388
010*	0.0921	0.9885	0.3889
Н1	0.4482	-0.1199	0.3347
Н2	0.2539	0.1293	0.4275
НЗ	0.3717	0.2007	0.5020
Н4	0.4923	-0.1485	0.2306
Н5	0.3090	-0.1481	0.3449
Н6	0.3335	0.3078	0.2311
Н7	0.4083	0.4406	0.1034
Н8	03681	0.2711	0.0573
Н9	0.3310	-0.1996	0.4860
НЮ	0.1605	0.4349	0.0399
НИ	0.4728	0.0808	0.5536
Н12	0.4259	0.0056	0.6018
Н13	0.2525	0.2624	0.0444
Н14	0.4194	0.4073	0.4272
Н15	0.3705	0.5779	0.3998
Н16	0.4041	0.4724	0.3430
Н17	0.3536	0.7062	0.1557
Н18	0.2607	0.8821	0.1533

- 33 035999

Н19	0.0586	1.0179	0.0384
Н20	0.0746	1.1804	0.1009
Н21	0.0510	0.9710	0.1197
Н22	0.1691	1.0491	0.0855
Н23	0.1594	0.9831	0.1645
Н24	0.2242	0.1281	0.2970
Н25	0.1826	-0.0801	0.4013
Н26	0.2934	0.0916	0.5641
Н27	0.4478	-0.2782	0.5791
Н28	0.1742	0.3703	0.3468
НЗО	0.0208	0.9935	0.2512
Н31	0.0199	0.8683	0.3354
Н32	0.2091	0.5518	0.2594
НЗЗ	0.1436	0.4493	0.1953

* Атомный фактор заполнения обусловлен неупорядоченностью растворителя 2-бутин-1,4-диола в кристаллической структуре.

В табл. 13, приведенной ниже, представлены параметры элементарной ячейки для сольвата диметанола Ig.

Таблица 13

Данные элементарной ячейки для сольвата диметанола Ig

Форма	т	а(А)	Ь(А)	с(А)	а°	β°	У°	Ζ'	SG	Vrn	R	D расч.
М2-1 (ig)	-50	20.948(3)	6.794(2)	18.333(2)	-	102.91(2)	-	1	С2	636	.038	1.314

где Т=темп. (°С) для кристаллографических данных;

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку;

Vm=V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку);

R=остаточный индекс (I> 2сигма (I));

D расч.=вычисленная плотность кристалла;

SG=пространственная группа.

В табл. 14, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для сольвата диметанола Ig при температуре -50°С.

- 34 035999

Таблица 14

Таблица фракционных атомных координат для сольвата диметанола Ig при Т=-50°С

Атом	X	Y	Z
CL1	0.4845	0.0519	0.0975
01	0.3999	0.0334	0.4222
02	0.2438	0.0327	0.2837
03	0.2919	-0.0365	0.5534
04	0.2111	-0.1509	0.4115
05	0.1409	0.7749	0.0877
06	0.3348	0.2998	0.3692
С1	0.3785	0.0495	0.4912
07	0.4528	-0.2193	0.5428
С2	0.4372	-0.0463	0.2932
СЗ	0.3958	0.2046	0.1690
С4	0.3540	0.1054	0.3588
С5	0.2917	-0.0207	0.3471
С6	0.2638	-0.0141	0.4180
С7	0.4666	-0.0556	0.2324
С8	0.4348	-0.0197	0.5521
С9	0.3871	0.0889	0.2923
СЮ	0.3148	0.4622	0.1014
СИ	0.3669	0.2102	0.2310
С12	0.1971	0.4955	0.0616
С13	0.3756	0.3437	0.1035
С14	0.3159	-0.0680	0.4873
С15	0.2003	0.6811	0.0949
С16	0.2533	0.3883	0.0643
С17	0.4459	0.0675	0.1722
С18	0.3162	0.6471	0.1342

- 35 035999

C19	0.2592	0.7551	0.1318
C20	03858	0.4414	0.3857
C21	0.0747	1.0555	0.0906
C22	0.1419	0.9708	0.1140
08	0.1606	0.3410	0.3030
C23	0.1681	0.4908	0.2528
09?*	0.0905	1.0537	0.3488
C24	0.0506	0.9411	0.3047
OlO*	0.0871	0.9637	0.3888
Hl	0.3698	0.1882	0.5000
H2	0.4508	-0.1297	0.3339
H3	0.3403	-0.1573	0.3401
H4	0.2477	0.1190	0.4240
H5	0.5002	-0.1450	0.2324
H6	0.4724	0.0642	0.5527
H7	0.4230	-0.0062	0.6000
H8	0.3330	0.2987	0.2309
H9	0.1568	0.4439	0.0375
H10	0.4115	0.4344	0.1041
Hll	0.3694	0.2681	0.0576
H12	0.3262	-0.2083	0.4845
H13	0.2507	0.2654	0.0414
H14	0.3563	0.7000	0.1585
Hl 5	0.2614	0.8773	0.1551
H16	0.4247	0.3814	0.4147
H17	0.3726	0.5474	0.4136
Hl 8	0.3943	0.4912	0.3398
H19	0.0589	1.0375	0.0377
H20	0.0760	1.1934	0.1022
H21	0.0460	0.9899	0.1168
H22	0.1725	1.0486	0.0933

- 36 035999

Н23	0.1560	0.9729	0.1681
Н24	0.2910	0.0922	0.5653
Н25	0.1707	-0.0975	0.3970
Н26	0.4393	-0.3086	0.5727
Н27	0.2166	0.1321	0.2895
Н28	0.1613	0.6164	0.2738
Н29	0.1368	0.4726	0.2064
НЗО	0.2119	0.4855	0.2441
Н31	0.1761	0.3807	0.3503
Н32*	0.1139	1.1530	0.3322
НЗЗ*	0.0293	0.8376	0.3371
Н34*	0.0122	1.0286	0.2705
Н35*	0.0765	0.8620	0.2691
Н36?*	0.0718	0.8698	0.4154
Н37?*	0.0679	1.0520	0.2715
Н38?*	0.0601	0.7968	0.2848
Н39?*	-0.0015	0.9590	0.2996

*Атомный фактор заполнения обусловлен неупорядоченностью метанольного растворителя в кристаллической структуре.

Параметры элементарной ячейки для комплекса 1:2 L-пролина формы 3, формулы Ih упомянуты ниже в табл. 15.

Таблица 15

Данные элементарной ячейки для комплекса 1:2 L-пролина (III)

Форма	Т°	а(А)	Ь(А)	с(А)	а°	β°	7°	Ζ'	SG	Vm	R	Врасч.
N-1 (Ih)	-60	10.311(1)	11.334(1)	27.497(1)	95.94	99.22	90	4	Pi	789	0.1	1.343

где Т=темп. (°С) для кристаллографических данных;

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку;

V^m=V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку);

R=остаточный индекс (I> 3 сигма (I));

D расч.=вычисленная плотность кристалла;

SG=пространственная группа.

В табл. 15А, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для комплекса 1:2 Lпролина (Ih) беспримесной формы N-1 при Т=-60°С.

- 37 035999

Таблица 15А

Таблица фракционных атомных координат для соединения Ih комплекса 1:2 с L-пролином (форма N-1)

Атом	X	Y	Z
СП	0.8511	0.3142	0.4683
02	0.1890	0.4635	0.4796
03	0.7564	0.4104	0.2284
04	0.4729	0.5010	0.2885
05	0.4376	0.6313	0.2067
06	0.8989	0.3300	0.1500
С7	0.2926	0.3792	0.4153
С8	0.6818	0.2711	0.3799
С9	0.5724	0.5066	0.2584
СЮ	0.7120	0.3675	0.3085
СИ	0.6191	0.5325	0.1740
012	0.5675	0.5324	0.1226
С13	0.8659	0.4113	0.3834
С14	0.6573	0.3919	0.2567
С15	0.7888	0.3318	0.4049
С16	0.3975	0.3524	0.4995
С17	0.5114	0.5240	0.2053
С18	0.7053	0.4187	0.1784
С19	0.2907	0.3910	0.4630
С20	0.4894	0.2664	0.4264
С21	0.4996	0.2842	0.4793
С22	0.8273	0.4301	0.3341
С23	0.2056	0.4854	0.5344
С24	0.8279	0.4316	0.1519
С25	0.3898	0.3142	0.3967
С26	0.5990	0.1967	0.4055
С27	0.6395	0.2861	0.3305
С28	0.0776	0.5599	0.5411
С129	0.8615	0.7651	0.4622
030	0.4735	1.0020	0.2917

- 38 035999

031	0.4387	1.1337	0.2094
032	0.7479	0.9028	0.2288
033	0.8902	0.8251	0.1497
C34	0.8261	0.9016	0.3336
C35	0.6485	0.8878	0.2580
036	0.5610	1.0347	0.1249
C37	0.6759	0.7507	0.3797
C38	0.5079	1.0262	0.2062
C39	0.4780	0.7554	0.4220
C40	0.6312	0.7804	0.3315
041	0.1584	0.9450	0.4656
C42	0.7041	0.8583	0.3076
C43	0.3624	0.6994	0.4359
C44	0.8678	0.8769	0.3809
C45	0.5696	1.0064	0.2602
C46	0.6975	0.9154	0.1787
C47	0.3635	0.9472	0.4341
C48	0.6156	1.0330	0.1758
C49	0.2666	0.7602	0.4513
C50	0.2689	0.8865	0.4494
C51	0.4642	0.8736	0.4176
C52	0.8214	0.9316	0.1526
C53	0.5864	0.6836	0.4051
C54	0.7948	0.8027	0.4039
C55	0.1465	1.0758	0.4752
C56	0.2078	1.0792	0.5264
C73	0.7131	0.5906	0.5918
C74	0.6549	0.5814	0.5389
C175	0.0092	0.3008	0.6072
076	0.1209	0.5563	0.8403
077	0.3970	0.6243	0.7788
C78	0.2253	0.5273	0.8121
C79	0.3613	0.6922	0.8623
C80	0.1934	0.3303	0.6884
C81	0.1674	0.4723	0.7614
C82	0.2412	0.3835	0.7390
C83	-0.0019	0.4492	0.6892
084	0.4278	0.7982	0.8605
085	-0.0213	0.5180	0.9192
C86	0.0441	0.5055	0.7380
087	0.7087	0.4793	0.6025
C88	0.1729	0.5956	0.8909
C89	0.4982	0.4992	0.6339
C90	0.5097	0.2528	0.6324
C91	0.3008	0.6402	0.8083

- 39 035999

C92	0.3983	0.4301	0.6518
093	0.3078	0.7393	0.9449
C94	0.2809	0.2490	0.6650
C95	0.3930	0.3137	0.6470
C96	0.0746	0.3688	0.6663
C97	0.6122	0.3067	0.6180
C98	0.2545	0.7117	0.8934
C99	0.6095	0.4314	0.6189
C100	0.0478	0.6254	0.9173
СПО	0.0184	0.8459	0.6019
0102	0.3952	1.1247	0.7804
0103	0.1147	1.0661	0.8415
0104	0.6781	0.9872	0.5898
0105	0.4317	1.2935	0.8633
C106	0.5806	0.9279	0.6059
C107	0.4768	0.8827	0.6738
C108	0.1859	0.8490	0.6890
C109	0.5840	0.9396	0.6532
C110	0.3778	0.8134	0.5924
СИ 1	0.2988	1.1454	0.8102
0112	0.3053	1.2394	0.9473
0113	-0.0298	1.0236	0.9198
C114	0.1616	0.9797	0.7616
C115	0.4712	0.8729	0.5711
СПб	0.1655	1.0994	0.8923
С117	0.2173	1.0311	0.8129
С118	0.2502	1.2127	0.8951
С119	0.3763	0.8179	0.6434
С120	0.0002	0.9826	0.6866
С121	0.6693	0.9881	0.5388
С122	0.2312	0.8864	0.7377
С123	0.3605	1.1913	0.8637
С124	0.0428	1.0292	0.7357
С125	0.7936	1.0536	0.5306
С126	0.0458	1.1266	0.9182
С127	0.0732	0.8975	0.6629
С128	0.2697	0.7610	0.6655
0129	0.1176	0.8835	0.2145
N130	0.2152	0.6016	0.2596
С131	0.1172	0.6843	0.2345
0132	0.2914	0.8241	0.2651
С133	0.1853	0.8095	0.2384
С134	0.1980	0.6021	0.3121
С135	0.0814	0.6857	0.3187
С136	0.0075	0.6839	0.2657

- 40 035999

0137	0.5811	0.9560	0.8015
0138	0.7490	1.0434	0.8543
C139	0.7527	0.8332	0.8327
C140	0.6889	0.9523	0.8297
N141	0.6668	0.7335	0.8097
C142	0.6961	0.7064	0.7572
C143	0.8711	0.8236	0.8064
C144	0.8046	0.7903	0.7522
0145	0.2901	0.3199	0.2689
N146	0.2077	0.0992	0.2607
C147	0.1849	0.3081	0.2401
0148	0.1224	0.3825	0.2158
C149	0.1134	0.1822	0.2345
C150	-0.0001	0.1822	0.2639
C151	0.1765	0.0951	0.3122
C152	0.0624	0.1788	0.3149
C153	0.7503	0.3375	0.8345
0154	0.7509	0.5453	0.8549
0155	0.5797	0.4581	0.8039
N156	0.6576	0.2389	0.8101
C157	0.6884	0.4556	0.8306
C158	0.8656	0.3215	0.8057
C159	0.7926	0.2957	0.7527
C160	0.6813	0.2179	0.7580
057	0.2706	0.6596	0.1242
058	0.4116	0.7306	0.0823
N59	0.2962	0.9340	0.0695
C60	0.3243	0.7268	0.1018
C61	0.2366	0.8510	0.0985
C62	0.2021	0.9562	0.0266
C63	0.0946	0.8269	0.0685
C64	0.0736	0.9268	0.0393
065	0.2708	0.1591	0.1241
066	0.4177	0.2319	0.0834
N67	0.2949	0.4330	0.0684
C68	0.2341	0.3504	0.0971
C69	0.3311	0.2307	0.1033
C70	0.0690	0.4256	0.0394
C71	0.1944	0.4576	0.0266
C72	0.0916	0.3239	0.0659
C161	0.5540	0.4526	0.9706
0162	0.4543	0.4603	0.9840
0163	0.6026	0.3671	0.9467
N164	0.5722	0.6674	0.9975
C165	0.7962	0.6796	1.0284

- 41 035999

C166	0.7705	0.5623	1.0029
C167	0.6633	0.7048	1.0426
C168	0.6369	0.5668	0.9718
N169	0.5736	1.1664	0.9988
Cl 70	0.6413	1.0706	0.9734
C171	0.6566	1.2036	1.0440
C172	0.7913	1.1762	1.0303
Cl 73	0.7728	1.0572	1.0049
0174	0.5984	0.8670	0.9446
0175	0.4528	0.9612	0.9826
C176	0.5532	0.9542	0.9687
Hl 04	0.4098	0.4245	0.2757
Hl	0.5933	0.3154	0.2391
Hll	0.6757	0.6123	0.1863
H25	0.3866	0.3009	0.3571
H7	0.2181	0.4202	0.3906
H16	0.4003	0.3732	0.5389
H21	0.5801	0.2482	0.5031
H231	0.2065	0.4036	0.5514
H230	0.2944	0.5361	0.5495
H260	0.5550	0.1248	0.3793
H261	0.6617	0.1611	0.4357
H22	0.8817	0.4891	0.3161
H27	0.5549	0.2379	0.3095
H13	0.9521	0.4556	0.4051
H24B	0.8905	0.5029	0.1720
H24A	0.7945	0.4527	0.1146
Hl 8	0.6455	0.3409	0.1637
H9	0.6364	0.5818	0.2730
H17	0.4471	0.4497	0.1897
H6O	0.9902	0.3430	0.1754
H5O	0.3733	0.6344	0.1718
H12	0.5145	0.6132	0.1167
H730	0.4058	0.9277	0.2777
H35	0.5824	0.8169	0.2387
H34	0.8870	0.9544	0.3141
H48	0.6718	1.1140	0.1882
H43	0.3564	0.6038	0.4332
H49	0.1884	0.7171	0.4650
H51	0.5357	0.9155	0.4000
H47	0.3640	1.0426	0.4342
H550	0.2010	1.1248	0.4533
H551	0.0459	1.1049	0.4708
H53A	0.5434	0.6098	0.3796
H53B	0.6443	0.6506	0.4370

- 42 035999

H44	0.9590	0.9156	0.4010
H40	0.5387	0.7432	0.3119
H46	0.6347	0.8402	0.1631
H45	0.6370	1.0795	0.2743
H52B	0.8851	1.0006	0.1739
H52A	0.7895	0.9562	0.1157
H38	0.4415	0.9538	0.1901
НЗЗО	0.9838	0.8359	0.1739
Н36	0.5133	1.1183	0.1197
Н31	0.3740	1.1406	0.1748
Н78	0.2893	0.4626	0.8307
Н91	0.2300	0.7037	0.7933
Н79	0.4290	0.6296	0.8786
Н73А	0.8131	0.6240	0.5975
Н73В	0.6558	0.6475	0.6139
Н97	0.6926	0.2563	0.6062
Н90	0.5135	0.1579	0.6334
Н92	0.3254	0.4776	0.6699
Н89	0.4904	0.5936	0.6319
Н94В	0.3235	0.1904	0.6915
Н94А	0.2237	0.1976	0.6335
Н83	-0.0976	0.4703	0.6701
Н86	-0.0138	0.5707	0.7560
Н82	0.3324	0.3549	0.7591
Н98	0.1908	0.7806	0.8796
Н88	0.2352	0.5280	0.9067
Hl 00	-0.0156	0.6845	0.8964
Н101	0.0795	0.6672	0.9544
H77O	0.4635	0.5569	0.7921
H84O	0.4937	0.8202	0.8949
H93O	0.3569	0.8249	0.9503
H85O	-0.1149	0.5173	0.8950
H117	0.2800	0.9658	0.8316
Hl 23	0.4233	1.1238	0.8797
Hill	0.2317	1.2108	0.7948
H228	0.3143	0.7048	0.6931
H128	0.2074	0.7050	0.6363
H12A	0.6658	0.8985	0.5209
H12B	0.5824	1.0343	0.5241
H915	0.4621	0.8772	0.5316
H909	0.6624	0.9895	0.6775
Hl 07	0.4780	0.8924	0.7134
H910	0.3024	0.7608	0.5678
Hl 24	-0.0101	1.0987	0.7537
Hl 20	-0.0905	1.0129	0.6667

- 43 035999

Hl 22	0.3164	0.8472	0.7576
H116	0.2250	1.0292	0.9073
H926	-0.0153	1.1891	0.8983
H826	0.0798	1.1653	0.9557
H118	0.1903	1.2849	0.8822
H902	0.4593	1.0560	0.7941
Hl 05	0.4954	1.3127	0.8984
Hl 12	0.3566	1.3240	0.9528
НИЗ	-0.1207	1.0256	0.8942
H130	0.0880	0.6513	0.1960
H930	0.1989	0.5128	0.2411
H131	0.3065	0.6289	0.2579
H936	-0.0527	0.7614	0.2616
H137	-0.0535	0.6049	0.2555
H136	0.0202	0.6522	0.3427
H935	0.1160	0.7743	0.3334
H134	0.1753	0.5137	0.3200
H135	0.2861	0.6352	0.3365
H944	0.9296	0.9035	0.8114
Hl 43	0.9361	0.7508	0.8190
H244	0.8750	0.7504	0.7303
Hl 44	0.7682	0.8708	0.7360
H139	0.7802	0.8212	0.8719
H742	0.7271	0.6158	0.7513
H842	0.6099	0.7203	0.7306
H541	0.6871	0.6572	0.8300
H641	0.5726	0.7555	0.8089
H952	0.0994	0.2669	0.3315
H252	-0.0039	0.1476	0.3381
Hl 50	-0.0603	0.2607	0.2596
H250	-0.0651	0.1042	0.2518
H151	0.1486	0.0063	0.3177
Hl 52	0.2600	0.1251	0.3397
H460	0.1968	0.0115	0.2409
H461	0.3000	0.1287	0.2626
Hl 49	0.0881	0.1498	0.1958
H161	0.7059	0.1256	0.7481
Hl 60	0.5948	0.2388	0.7319
Hl 59	0.7564	0.3753	0.7372
H259	0.8547	0.2500	0.7286
Hl 53	0.7784	0.3252	0.8732
H958	0.9256	0.4012	0.8101
H959	0.9261	0.2481	0.8168
H957	0.6775	0.1597	0.8286
H956	0.5646	0.2627	0.8110

- 44 035999

Н620	0.2066	1.0481	0.0198
Н62	0.2205	0.9003	-0.0057
Н640	0.0377	1.0016	0.0607
Н64	0.0037	0.9030	0.0061
Н63	0.0897	0.7441	0.0449
Н630	0.0231	0.8249	0.0931
Н61	0.2352	0.8932	0.1354
Н590	0.3226	1.0165	0.0923
Н59	0.3766	0.8979	0.0586
Н68	0.2264	0.3961	0.1333
Н710	0.1967	0.5506	0.0213
Н71	0.2110	0.4051	-0.0068
Н700	0.0336	0.4977	0.0623
Н70	-0.0021	0.4046	0.0062
Н72	0.0901	0.2437	0.0409
Н720	0.0195	0.3163	0.0900
Н670	0.3256	0.5143	0.0915
Н67	0.3726	0.3954	0.0559
Н666	0.8439	0.5395	0.9797
Н766	0.7706	0.4978	1.0292
Н665	0.8720	0.6797	1.0604
Н765	0.8229	0.7417	1.0042
Н767	0.6538	0.7982	1.0537
Н667	0.6468	0.6543	1.0723
Н168	0.6429	0.5849	0.9344
Н664	0.4798	0.6384	1.0063
Н764	0.5568	0.7339	0.9761
Н170	0.6545	1.0931	0.9372
Н673	0.7695	0.9914	1.0304
Н773	0.8485	1.0349	0.9826
Н672	0.8184	1.2380	1.0061
Н772	0.8655	1.1783	1.0629
Н671	0.6469	1.2971	1.0548
Н771	0.6369	1.1536	1.0734
Н669	0.5570	1.2393	0.9763
Н769	0.4876	1.1366	1.0054

Параметры элементарной ячейки для комплекса 1:1 L-пролина беспримесной формы N-1 (форма 6), формулы Ii упомянуты ниже в табл. 16.

Таблица 16

Данные элементарной ячейки для комплекса 1: 1 L-пролина (Ii)

Форма	ψο	а(А)	Ь(А)	с(А)	а°	β°	γ°	Ζ'	SG	Vrn	R	Dpac4
N-1 (11)	-40	11.441(1)	10.235(1)	45.358(1)	90	90	90	2	Ρ2ι2ι2ι	664	0.08	1.311

где Т=темп. (°С) для кристаллографических данных;

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку;

Vm=V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку);

R=остаточный индекс (I> 3 сигма (I));

D расч.=вычисленная плотность кристалла;

SG=пространственная группа.

В табл. 16А, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для комплекса 1:1, Lпролина (Ii) беспримесной формы N-1 при Т=-40°С.

- 45 035999

Таблица 16А

Таблица фракционных атомных координат для соединения В комплекса 1:1 с L-пролином

Атом	X	Y	Z
СП	0.4598	-0.1973	0.4564
С1	0.5901	-0.2370	0.3766
С2	0.4455	-0.0618	0.3755
СЗ	0.4764	-0.1649	0.4212
С4	0.5631	-0.2563	0.4083
С5	0.5270	-0.1401	0.3597
С6	0.4236	-0.0847	0.4052
С7	0.3350	0.0181	0.4193
С8	0.4043	0.1572	0.4619
С9	0.4038	0.1366	0.4305
СЮ	0.4700	0.2275	0.4154
01	0.5531	-0.2303	0.3104
СИ	0.6684	-0.0473	0.3232
С12	0.6871	-0.1530	0.2745
02	0.6765	0.0755	0.3403
С13	0.5634	-0.2137	0.2780
С14	0.5532	-0.1047	0.3260
С15	0.6982	-0.0231	0.2901
С16	0.5401	-0.3394	0.2628
03	0.7021	-0.1304	0.2442

- 46 035999

04	0.8064	0.0378	0.2896
05	0.5831	0.4559	0.4668
C17	0.5134	0.3474	0.4583
C18	0.6039	0.5020	0.4977
C19	0.6740	0.6076	0.4990
Об	0.6178	-0.4307	0.2703
С20	0.4646	0.2450	0.4744
С21	0.5212	0.3364	0.4270
С12	-0.1014	-0.2193	0.4531
07	0.0403	-0.2096	0.3126
С22	0.0502	-0.0977	0.3307
С23	-0.0026	-0.1191	0.3614
С24	0.1707	-0.0312	0.3288
С25	0.0641	-0.1848	0.2832
С26	0.1903	-0.1171	0.2772
С27	0.0159	-0.2652	0.4010
С28	0.0413	-0.3076	0.2646
08	0.1732	0.0766	0.3473
С29	0.0527	-0.2262	0.3719
СЗО	-0.0488	-0.1911	0.4174
09	0.2066	-0.1046	0.2477
С31	-0.1057	-0.0845	0.4057
С32	-0.0805	-0.0464	0.3769
сзз	-0.1758	0.0315	0.4210
С34	-0.0962	0.3657	0.4497
С35	0.0119	0.1514	0.4289
С36	-0.1670	0.2596	0.4419
010	0.0892	0.4864	0.4561
С37	0.0235	0.3777	0.4487
С38	0.0796	0.2657	0.4373
С39	0.2088	0.4743	0.4694
С40	0.2378	0.6027	0.4670
С41	-0.1056	0.1472	0.4292
011	0.3103	0.0473	0.2955
С42	0.1927	-0.0117	0.2972
012	0.1209	-0.4060	0.2699
С43	-0.1355	0.5267	0.3371
С44	-0.1317	0.4102	0.3168
N1	-0.2217	0.3229	0.3311
С45	-0.1578	0.4809	0.3661
С46	-0.2328	0.3526	0.3628
013	0.0687	0.4002	0.3090
014	-0.0027	0.2411	0.3344
С47	-0.0235	0.3422	0.3215
С48	0.3738	0.4173	0.3220
С49	0.3666	0.5397	0.3405

- 47 035999

C50	0.3232	0.5141	0.3706
015	0.5678	0.3983	0.3126
016	0.4793	0.2316	0.3356
N2	0.2751	0.3408	0.3341
C51	0.2568	0.3858	0.3637
C52	0.4900	0.3392	0.3227
C53	0.1894	0.5037	0.4979
Hl	0.2977	-0.0348	0.4380
H2	0.5158	0.5126	0.5088
НЗ	0.6427	0.4151	0.5106
H4	0.4640	0.2425	0.4980
Н5	0.3557	0.0952	0.4743
H6	0.4028	0.0143	0.3656
H7	0.4846	-0.0412	0.3172
Н8	0.7354	-0.1139	0.3309
H9	0.6383	0.0438	0.2803
ню	0.7509	-0.2206	0.2829
НИ	0.4937	-0.1547	0.2692
H12	0.4535	-0.3750	0.2689
H13	0.5440	-0.3256	0.2395
Н14	0.5987	0.1273	0.3371
H15	0.5850	-0.4862	0.2863
H16	0.2740	0.0426	0.4038
H17	0.7825	-0.0885	0.2400
H18	0.8274	0.0552	0.2680
Н19	0.4902	0.2088	0.3946
H20	0.5540	0.4072	0.4143
H21	0.6504	-0.2925	0.3665
Н22	0.6030	-0.3278	0.4194
H23	0.2586	-0.1789	0.2863
Н24	0.1267	0.0606	0.2892
H25	0.2335	-0.1001	0.3377
H26	0.0060	-0.0175	0.3198
Н27	-0.0022	-0.1194	0.2737
H28	-0.0459	-0.3511	0.2701
Н29	0.0431	-0.2942	0.2411
нзо	0.1118	-0.2782	0.3606
H31	-0.1170	0.0351	0.3696
Н32	0.0467	-0.3485	0.4096
нзз	-0.2543	0.2691	0.4432
H34	-0.1353	0.4445	0.4589
H35	0.0544	0.0664	0.4241
H36	0.1640	0.2598	0.4365
Н37	-0.2417	0.0673	0.4058
H38	-0.2171	0.0017	0.4412
H39	0.2698	-0.0400	0.2435

H40	0.3320	0.0534	0.2734
H41	0.1058	0.1381	0.3420
Н42	0.0874	-0.4719	0.2852
H43	-0.1506	0.4388	0.2950
H44	-0.0541	0.5810	0.3377
H45	-0.2055	0.5941	0.3310
H46	-0.0797	0.4553	0.3782
H47	-0.2106	0.5460	0.3796
H48	-0.3210	0.3680	0.3662
H49	-0.1958	0.2728	0.3734
H50	-0.2972	0.3381	0.3195
H51	-0.1983	0.2279	0.3269
H52	0.3544	0.4339	0.2980
H53	0.2791	0.3273	0.3822
H54	0.1634	0.4233	0.3683
H55	0.4032	0.5053	0.3835
H56	0.2799	0.6038	0.3764
Н57	0.4555	0.5795	0.3393
H58	0.3097	0.6065	0.3283
H59	0.2013	0.3456	0.3219
H60	0.2977	0.2420	0.3345

- 48 035999

Параметры элементарной ячейки для комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина, Н.5-2 Ij упомянуты ниже в табл. 17.

Таблица 17

Данные элементарной ячейки для соединения I комплекса с L-пролином гемигидрата формы Н.5-2

Форма	Т °C	а(А)	Ь(А)	с(А)	а°	β°	γ°	Ζ'	SG	Vrn	R	D расч.
Н.5-2	-40	11.539	10.199	23.183	103.96	97.16	90.25	4	Pi	656	.06	1.349

где Т=темп. (°С) для кристаллографических данных;

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку;

Vm=V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку);

R=остаточный индекс (I> 2сигма (I));

D расч.=вычисленная плотность кристалла;

SG=пространственная группа.

В табл. 18, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для гемигидрата L-пролина 1:1 формы Н. 5-2 Ij.

Таблица 18

Таблица фракционных атомных координат для соединения Ij комплекса гемигидрата 1:1 с L-пролином формы Н.5-2 при Т=-40°С

Атом	X	Y	Z
Cll	-0.3207	0.2999	0.1007
02	-0.0812	0.4445	0.3860
03	0.1266	0.3986	0.5119
04	0.0226	0.1123	0.3131
05	0.1988	0.2024	0.4116
C6	-0.0400	0.4518	0.4471
C7	0.0829	0.3978	0.4505
C8	0.0836	0.2539	0.4134
09	0.0185	0.6897	0.4693
CIO	0.0320	0.2460	0.3495
Cll	-0.1475	0.3075	0.2867
C12	-0.0536	0.5937	0.4833
C13	-0.2858	0.1976	0.1996
014	-0.1314	-0.4139	0.0970
C15	-0.0913	0.3083	0.3494
C16	-0.2316	0.2099	0.2582
C17	-0.1691	0.4011	0.2002
C18	-0.1786	-0.0508	0.1507
C19	-0.3006	-0.0480	0.1494
C20	-0.3629	-0.1768	0.1287
C21	-0.1830	-0.2916	0.1133
C22	-0.1179	0.4052	0.2576
C23	-0.1249	-0.1696	0.1325
C24	-0.2541	0.3000	0.1727
C25	-0.3658	0.0787	0.1687
C26	-0.3038	-0.2938	0.1114
C27	-0.0150	-0.4216	0.0824
C28	-0.0248	-0.4143	0.0214
CL29	0.6985	0.3144	0.9332
030	0.9914	0.4113	0.6104
031	0.7834	0.1123	0.6447
032	0.8541	0.4766	0.7040
C33	0.7408	0.2570	0.7376
034	0.9142	0.1720	0.5162
035	0.7084	-0.1271	0.5485
C36	0.7611	0.2500	0.6736

- 49 035999

037	0.8359	0.9717	0.9453
C38	0.7967	0.0998	0.5824
C39	0.8661	0.3408	0.6732
C40	0.8113	-0.0517	0.5552
C41	0.6608	0.3487	0.7637
C42	0.8842	0.3295	0.6081
C43	0.7928	0.2013	0.8324
C44	0.6478	0.3693	0.8244
C45	0.9041	0.1825	0.5787
C46	0.7116	0.2945	0.8580
C47	0.7693	0.8565	0.9247
C48	0.6523	0.6699	0.9393
C49	0.6372	0.6130	0.8784
C50	0.6886	0.6798	0.8418
C51	0.8079	0.1861	0.7731
C52	0.7539	0.8018	0.8657
C53	0.7171	0.7906	0.9638
C54	0.8594	1.0293	1.0095
C55	0.5690	0.4784	0.8512
C56	0.9344	1.1572	1.0187
CL57	0.1318	0.2860	0.9213
058	0.2325	0.1474	0.6392
059	0.3774	0.4788	0.7078
060	0.3769	0.1826	0.5107
061	0.5074	0.3673	0.6076
C62	0.2155	0.2845	0.7366
C63	0.2440	0.2856	0.6735
C64	0.2590	0.1866	0.7641
C65	0.3642	0.3439	0.6737
C66	0.1310	0.6369	0.8752
C67	0.3659	0.1865	0.5718
C68	0.2203	-0.0149	0.5444
C69	0.2495	0.6414	0.8737
C70	0.2339	0.1891	0.8206
C71	0.2440	0.1366	0.5760
C72	0.2691	0.8826	0.9099
C73	0.3878	0.3310	0.6097
C74	0.0797	0.7646	0.8952
C75	0.1225	0.3883	0.8232
076	0.0935	-0.0372	0.5272
C77	0.1466	0.3834	0.7646
C78	0.1643	0.2886	0.8500
C79	0.3160	0.7598	0.8907
080	0.3243	1.0074	0.9263
C81	0.0564	0.5089	0.8537
C82	0.1501	0.8831	0.9123

- 50 035999

C83	0.4517	1.0168	0.9429
C84	0.4736	1.0085	1.0039
CL85	0.2353	0.2852	0.0943
086	0.4643	0.4578	0.3847
087	0.6924	0.1640	0.4142
C88	0.4307	0.3235	0.3510
089	0.6471	0.3804	0.5135
C90	0.5401	0.2370	0.3503
091	0.4314	0.6909	0.4760
C92	0.5025	0.4655	0.4471
C93	0.3782	0.3234	0.2879
094	0.3688	-0.3850	0.0770
C95	0.2412	0.2163	0.2011
096	0.5177	0.1054	0.3143
C97	0.5871	0.2380	0.4145
C98	0.5309	0.6092	0.4771
C99	0.6100	0.3805	0.4525
C100	0.3806	0.3946	0.1963
C101	0.2856	0.2342	0.2611
C102	0.3122	-0.2671	0.0968
C103	0.1491	0.1041	0.1716
C104	0.2436	-0.2032	0.0581
C105	0.2886	0.3016	0.1694
C106	0.3259	-0.2129	0.1566
C107	0.4243	0.4052	0.2556
C108	0.1916	-0.0835	0.0830
C109	0.3595	-0.4411	0.0145
C110	0.2039	-0.0262	0.1455
Clll	0.2741	-0.0939	0.1807
C112	0.4263	-0.5693	0.0039
0113	0.6465	0.6039	0.6797
0114	0.7349	0.7473	0.6386
N115	0.4575	0.7439	0.6955
C116	0.6529	0.7073	0.6592
C117	0.5581	0.9376	0.6856
C118	0.4708	0.8468	0.7558
C119	0.5406	0.7887	0.6584
C120	0.5558	0.9548	0.7523
0121	0.1830	0.6331	0.6898
0122	0.2453	0.7852	0.6450
N123	-0.0372	0.6985	0.6789
C124	0.0468	0.7797	0.6565
C125	0.0382	0.9228	0.6945
C126	0.1683	0.7269	0.6638
C127	0.0337	0.8955	0.7569
C128	-0.0365	0.7591	0.7436

- 51 035999

N129	-0.3701	-0.1217	0.3442
C130	-0.1562	-0.1273	0.3652
0131	-0.1554	-0.0439	0.3345
0132	-0.0663	-0.1700	0.3912
C133	-0.2876	-0.3360	0.3362
C134	-0.2710	-0.1891	0.3727
C135	-0.3924	-0.1926	0.2793
C136	-0.3216	-0.3192	0.2720
0137	0.4232	-0.1933	0.3831
0138	0.3366	-0.0501	0.3332
C139	0.2187	-0.2024	0.3678
N140	0.1226	-0.1310	0.3394
C141	0.3337	-0.1410	0.3604
C142	0.1992	-0.3502	0.3341
C143	0.1599	-0.3386	0.2693
C144	0.0885	-0.2109	0.2771
0145	0.2926	0.5997	0.5452
0146	0.5342	-0.0128	0.4878
Hl 50	-0.0975	0.3899	0.4641
H151	0.1418	0.4590	0.4337
Hl 52	0.0313	0.1936	0.4337
Hl 54	0.0862	0.3044	0.3298
H155	-0.1430	0.6195	0.4745
Hl 56	-0.0310	0.5943	0.5295
Hl 57	-0.1495	0.2477	0.3663
H158	-0.2539	0.1367	0.2824
Hl 59	-0.1435	0.4768	0.1772
Hl 60	-0.1255	0.0440	0.1660
H161	-0.4573	-0.1862	0.1271
Hl 62	-0.0551	0.4859	0.2809
Hl 63	-0.0294	-0.1642	0.1321
Hl 64	-0.4249	0.0580	0.1988
Hl 65	-0.4172	0.0974	0.1293
Hl 66	-0.3545	-0.3888	0.0944
Hl 67	0.0443	-0.3425	0.1127
Hl 68	0.0247	-0.5195	0.0867
Hl 69	0.0584	-0.4150	0.0027
Hl 70	-0.0829	-0.4910	-0.0091
H171	-0.0634	-0.3139	0.0169
Hl 76	0.6840	0.2850	0.6494
Hl 77	0.7179	0.1342	0.5591
Hl 78	0.9431	0.3006	0.6953
Hl 79	0.8770	-0.0884	0.5846
Hl 80	0.8408	-0.0648	0.5117
H181	0.6098	0.4044	0.7359
Hl 82	0.8091	0.3693	0.5861

- 52 035999

Hl 83	0.8427	0.1385	0.8583
Hl 84	0.9803	0.1446	0.6000
Hl 85	0.6091	0.6187	0.9683
Hl 86	0.6794	0.6399	0.7942
Hl 87	0.8728	0.1192	0.7530
Hl 88	0.7902	0.8541	0.8361
Hl 89	0.7271	0.8353	1.0122
Hl 90	0.7735	1.0569	1.0277
H191	0.8986	0.9597	1.0334
Hl 92	0.5005	0.4927	0.8176
Hl 93	0.5288	0.4505	0.8873
Hl 94	0.9545	1.2094	1.0658
Hl 95	1.0166	1.1315	1.0008
Hl 96	0.8915	1.2288	0.9952
H200	0.1797	0.3464	0.6531
H201	0.3128	0.1093	0.7423
H202	0.4283	0.2823	0.6914
H203	0.4309	0.1186	0.5873
H204	0.2676	-0.0437	0.5075
H205	0.2503	-0.0734	0.5778
H206	0.2938	0.5478	0.8573
H207	0.2667	0.1115	0.8435
H208	0.1813	0.2008	0.5579
H209	0.3311	0.3978	0.5902
H210	-0.0167	0.7728	0.8951
H212	0.1131	0.4619	0.7424
H213	0.4107	0.7527	0.8914
H214	0.0235	0.4869	0.8923
H215	-0.0164	0.5268	0.8227
H216	0.1131	0.9807	0.9295
H217	0.5000	0.9375	0.9142
H218	0.4930	1.1146	0.9386
H219	0.5658	1.0153	1.0225
H220	0.4299	1.0899	1.0326
H221	0.4370	0.9127	1.0082
H223	0.3659	0.2811	0.3724
H225	0.6059	0.2835	0.3311
H227	0.4295	0.4306	0.4673
H229	0.5247	0.1893	0.4346
H230	0.5953	0.6489	0.4536
H231	0.5686	0.6221	0.5232
H232	0.6812	0.4246	0.4357
H233	0.4161	0.4554	0.1692
H234	0.2450	0.1769	0.2870
H235	0.0958	0.0890	0.2045

- 53 035999

Н236	0.0943	0.1338	0.1355
Н237	0.2331	-0.2409	0.0101
Н238	0.3791	-0.2651	0.1858
Н239	0.4960	0.4787	0.2767
Н240	0.1390	-0.0325	0.0529
Н241	0.2692	-0.4672	-0.0046
Н242	0.3958	-0.3734	-0.0080
Н243	0.2899	-0.0523	0.2290
Н244	0.4221	-0.6177	-0.0443
Н245	0.5184	-0.5490	0.0216
Н246	0.3917	-0.6427	0.0251
Н248	0.4793	0.6449	0.7024
Н249	0.6424	0.9714	0.6756
Н250	0.4899	0.9910	0.6668
Н251	0.3871	0.8958	0.7636
Н252	0.4974	0.8010	0.7924
Н253	0.4998	0.7712	0.6119
Н254	0.6437	0.9322	0.7755
Н255	0.5346	1.0526	0.7757
Н257	-0.1244	0.7021	0.6547
Н258	0.0245	0.7713	0.6086
Н259	0.1125	0.9882	0.6931
Н260	-0.0412	0.9702	0.6791
Н261	0.1221	0.8814	0.7786
Н262	-0.0061	0.9737	0.7872
Н263	-0.1266	0.7806	0.7533
Н264	0.0003	0.6937	0.7698
Н265	-0.4482	-0.1282	0.3648
Н267	-0.2055	-0.3921	0.3406
Н268	-0.3541	-0.3919	0.3515
Н269	-0.2776	-0.1726	0.4197
Н270	-0.4835	-0.2219	0.2664
Н271	-0.3651	-0.1301	0.2520
Н272	-0.2450	-0.3036	0.2505
Н273	-0.3737	-0.4037	0.2429
Н275	0.2126	-0.1876	0.4150
Н276	0.0471	-0.1254	0.3631
Н277	0.2819	-0.4071	0.3370
Н278	0.1354	-0.4038	0.3515
Н279	0.2344	-0.3225	0.2459
Н280	0.1069	-0.4219	0.2420
Н281	-0.0019	-0.2405	0.2681
Н282	0.1098	-0.1545	0.2449
Н4О	-0.0494	0.0591	0.3246
Н5О	0.2411	0.2106	0.4570
НЗО	0.1948	0.4772	0.5288

Н9О	-0.0304	0.7367	0.4370
Н91О	0.4288	0.7378	0.4387
Н89О	0.5701	0.3737	0.5359
Н87О	0.7447	0.1972	0.4579
Н96О	0.4441	0.0598	0.3281
Н32О	0.7685	0.5088	0.6888
НЗО	1.0223	0.3832	0.5666
Н34	0.9788	0.0971	0.5019
Н35О	0.7109	-0.1813	0.5836
Н60О	0.4380	0.1072	0.4941
Н61	0.5322	0.4602	0.6402
Н59О	0.2991	0.5325	0.6984
Н76	0.0757	-0.1438	0.5063
H29N	-0.3483	-0.0232	0.3484
H40N	0.1520	-0.0373	0.3393
H15N	0.3746	0.7405	0.6748
H23N	-0.0113	0.6018	0.6728
Н946	0.4919	-0.0828	0.4471
H1W	0.2742	0.6734	0.5848
Н846	0.6016	-0.0665	0.5089
H2W	0.3486	0.6479	0.5212

Полезность и комбинации

А. Полезность.

Соединение настоящего изобретения обладает активностью ингибиторов натрийзависимых переносчиков глюкозы, найденных в кишечнике и почке млекопитающих. Предпочтительно соединение по

- 54 035999 изобретению является селективным ингибитором ренальной активности SGLT2 и поэтому может использоваться при лечении заболеваний или расстройств, связанных с активностью SGLT2.

Соответственно соединение настоящего изобретения можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения разновидности состояний и расстройств, включая, но не ограничиваясь, лечение или задержку прогрессирования или начала диабета (включая тип I и тип II, сниженную толерантность к глюкозе, инсулинрезистентность и осложнения диабета, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия и катаракта), гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, повышенные уровни жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, ожирение, лечение ран, ишемию тканей, атеросклероз и гипертонию. Соединение настоящего изобретения может также использоваться, чтобы увеличить в крови уровни липопротеина высокой плотности (HDL).

Кроме того, состояния, заболевания и расстройства, все вместе на которые ссылаются как на синдром X или метаболический синдром, как детально описано в Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), можно лечить, используя соединение настоящего изобретения.

Кристаллические соединения (S)-PG (SC-3) (Ia), (R)-PG (SD-3) (Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie) комплекс 1:2 L-пролина формы 3 (Ih), комплекс 1:1 L-пролина формы 6 (Ii), комплекс 1:1 L-пролина гемигидрата формы Н.5-2 (Ij) и комплекс 1:1.3 L-фенилаланина формы 2 (Ik) можно вводить в дозированных формах и в дозировках, как раскрыто в US 6515117, раскрытие которого полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.

В. Комбинации.

Настоящее изобретение включает в пределах его объема фармацевтические композиции, включающие активный компонент, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, включая (S)PG (форма SC-3, Ia), (R)-PG (форма SD-3, Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie), комплекс 1:2 L-пролина формы 3 (Ih), комплекс 1:1 L-пролина формы 6 (Ii), комплекс 1:1 L-пролина гемигидрата формы Н.5-2 (Ij) и комплекс 1:1.3 L-фенилаланина формы 2 (Ik), одно или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. Необязательно, соединение настоящего изобретения может использоваться в виде индивидуального лечения или использоваться в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентом(ами).

Другие терапевтические агент(ы) подходящие для комбинации с соединением настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь, известные терапевтические агенты, полезные в лечении вышеупомянутых расстройств, включая: антидиабетические агенты; антигиперглицемические агенты; гиполипидемические/липидпонижающие агенты; агенты против ожирения; противогипертонические агенты и супрессивные средства аппетита.

Примеры подходящих антидиабетических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бигуаниды (например, метформин или фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза или миглитол), инсулины (включая средства, усиливающие секрецию инсулина, или сенсибилизаторы инсулина), меглитинид (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид), комбинации бигуанид/глибурид (например, Glucovance® (Глюкованс)), тиазолидиндионы (например, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон), агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-гамма, двойные агонисты PPAR альфа/гамма, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы связывающего белка жирной кислоты (аР2), глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) или другие агонисты рецептора GLP-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP4).

Полагается, что использование соединения формулы I в комбинации по крайней мере с одним или несколькими другими антидиабетическими агентом(ами) обеспечивает антигиперглицемический эффект больше, чем это возможно от каждого в отдельности из этих лекарств, одних и больше, чем объединенные аддитивные антигиперглицемические эффекты, произведенные этими лекарствами.

Другие подходящие тиазолидиндионы включают Mitsubishi's MCC-555 (раскрытый в US 5 594 016), фараглитазар фирмы Glaxo-Wellcome (GI-262570), энглитазон (СР-68722, фирмы Pfizer) или дарглитазон (СР-86325, фирмы Pfizer, изаглитазон (MIT/J&J), реглитазар (JTT-501) (JPNT/P&U), ривоглитазон (R119702) (фирмы Sankyo/WL), лираглутид (NN-2344) (фирмы Dr. Reddy/NN) или (Z)-1,4-6uc-4-[(3,5диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-илметил)]феноксибут-2-ен (YM-440, фирмы Yamanouchi)).

Примеры агонистов PPAR-альфа, агонистов PPAR-гамма и двойных агонистов PPAR альфа/гамма включают мураглитазар, пелиглитазар, тесаглитазар AR-H039242 фирмы Astra/Zeneca, GW-501516 (фирмы Glaxo-Wellcome), KRP297 (фирмы Kyorin Merck), а также раскрытые в Murakami et al., A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats, Diabetes, 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 и в US 6653314, раскрытие которых полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки, используя дозы, такие же, как там изложено, где соединения, определяемые как предпочтительные, предпочтительны для использования в настоящей заявке.

Подходящие ингибиторы аР2 включают раскрытые в американской заявке № 09/391053, поданной 7 сентября 1999 г. и в американской заявке № 09/519079, поданной 6 марта 2000 г., используя дозы, как в

- 55 035999 них указано.

Подходящие ингибиторы DPP4 включают раскрытые в WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2[(5-цианопиридин-2-ил)амино|этил|амино|ацетил|-2-циано-(Ъ)пирролидин) (Novartis) как раскрыто Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота (раскрытая Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, как раскрыто Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett, Vol. 6, No. 22, p. 1163-1166 и 2745-2748 (1996), соединения, раскрытые в US № 10/899641, WO 01/68603 и в US 6395767, используя дозировки, как изложено в вышеупомянутых ссылках.

Другие подходящие меглитиниды включают натеглинид (Novartis) или KAD1229 (PF/Kissei).

Примеры подходящих антигиперглицемических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1), такой как GLP-1(136)амид, GLP-1(7-36)амид, GLP-1(7-37) (как раскрыто в US 5 614 492), а также такой как эксенатид (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), лираглутид (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc) и соединения, раскрытые в WO 03/033671.

Примеры подходящих гиполипидемических/липидпонижающих агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают один или более ингибиторов МТР, ингибиторов редуктазы HMG СоА, ингибиторов скваленсинтазы, производных фиброевой кислоты, ингибиторов АСАТ, ингибиторов липоксигеназы, ингибиторов абсорбции холестерина, ингибиторов сотранспортера Na'/желчная кислота, активаторов активности рецептора LDL, секвестрантов желчных кислот, белковпереносчиков эфиров холестерина (например, ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб (СР-529414, Pfizer) и JTT-705 (Akros Pharma)), агонистов PPAR (как описано выше) и/или никотиновой кислоты и ее производных.

Ингибиторы МТР, которые могут использоваться, как описано выше, включают раскрытые в US 5595872, US 5739135, US 5712279, US 5760246, US 5827875, US 5885983 и US 5962440.

Ингибиторы HMG СоА редуктазы, которые могут использоваться в комбинации с одним или более соединениями формулы I, включают мевастатин и соответствующие соединения, как раскрыто в US 3983140, ловастатин (мевинолин) и соответствующие соединения, как раскрыто в US 4231938, правастатин и соответствующие соединения, такие как раскрытые в US 4346227, симвастатин и соответствующие соединения, как раскрыто в US 4448784 и 4450171. Другие ингибиторы HMG СоА редуктазы, которые могут использоваться в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь, флувастатин, раскрыты в US 5354772, церивастатин, как раскрыто в US 5006530 и 5177080, аторвастатин, как раскрыто в US 4681893, 5273995, 5385929 и 5686104, атавастатин (нисвастатин фирмы Nissan/Sankyo (NK-104)), как раскрыто в US 5 011 930, висастатин (фирмы Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), как раскрыто в US 5260440 и соответствующие соединения статина, раскрытые в US 5753675, аналоги пиразола производных мевалонолактона, как раскрыто в US 4613610, аналоги индена производных мевалонолактона, как раскрыто в заявке WO 86/03488, 6-[2-(замещенный пиррол-1-ил)алкил)пиран-2-оны и их производные, как раскрыто в US 4647576, SC-45355 фирмы Searle (производное 3-замещенной пентандиовой кислоты) дихлорацетат, аналоги имидазола мевалонолактона, как раскрыто в заявке WO 86/07054, производные 3-карбокси-2гидроксипропанфосфоновой кислоты, как раскрыто во французском патенте FR 2596393, 2,3дизамещенные производные пиррола, фурана и тиофена, как раскрыто в ЕР 0221025, нафтильные аналоги мевалонолактона, как раскрыто в US 4686237, октагидронафталины, такие как раскрыты в US 4 499 289, кетоаналоги мевинолина (ловастатин), как раскрыто в ЕР 0142146 А2, и хинолиновые и пиридиновые производные, как раскрыто в US 5506219 и 5691322.

Предпочтительные гиполипидемические агенты представляют собой правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и ZD-4522.

Кроме того, соединения фосфиновой кислоты, полезные в ингибировании HMG СоА редуктазы, такие как раскрыты в GB 2205837, являются подходящими для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения.

Ингибиторы скваленсинтазы, подходящие для использования в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь, α-фосфоносульфонаты, раскрытые в US 5712396, раскрытые в Biller et al., I Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, p. 1869-1871, включая изопреноид(фосфинилметил)фосфонаты, а также другие известные ингибиторы скваленсинтазы, например, как раскрыто в US 4871721 и 4924024 и в Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., и Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

Кроме того, другие ингибиторы скваленсинтазы, подходящие для использования в настоящей заявке, включают терпеноидпирофосфаты, раскрытые в Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, фарнезилдифосфатный аналог А и прескваленпирофосфатные аналоги (PSQ-PP), как раскрыто в Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, фосфинилфосфонаты, раскрытые в McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 и циклопропаны, раскрытые в Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, p. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.

Производные фиброевой кислоты, которые могут использоваться в комбинации с соединением формулы I, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и

- 56 035999

т.п., пробукол и соответствующие соединения, как раскрыто в US 3674836, пробукол и гемфиброзил предпочтительны, секвестранты желчной кислоты, такие как холестирамин, холестипол и DEAESephadex (Secholexe®, Policexidee® ), а также липостабил (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (производное Nзамещенного этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (THL), истигмастанилфосфорилхолин (SPC, Roche), аминоциклодекстрин (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (производное азулена), мелинамид (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 и CL-283,546 (дизамещенные производные мочевины), никотиновая кислота, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловая кислота, аспирин, производные поли(диаллилметиламина) такие, как раскрыто в US 4759923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмония хлорид) и ионены, такие как раскрыты в US 4027009 и другие известные понижающие сывороточный холестерин агенты.

Ингибитор АСАТ, который может использоваться в комбинации с соединением формулы I, включает раскрытые в Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); The AC AT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters, Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOOcontaining lipoprotein, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor, Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals, Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; ACAT inhibitors: potential antiatherosclerotic agents, Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; Inhibitors of acylCoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity, Stout etal, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, или TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).

Гиполипидемический агент может быть активатором активности рецептора LD2, такой как 1(3Н)изобензофуранон, 3-(13-гидрокси-10-оксотетрαдецил)-5,7-диметокси-(MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) и холестан-3-ол, 4-(2-пропенил)-(3а,4а,5a)-(LY295427, Eli Lilly).

Примеры подходящего ингибитора абсорбции холестерина для использования в комбинации с соединением изобретения включают SCH48461 (Schering-Plough), а также раскрытые в Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) и J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

Примеры подходящих ингибиторов сотранспортера Na'/желчная кислота для использования в комбинации с соединением изобретения включают соединения, как раскрыто в Drugs of the Future, 24, 425430 (1999).

Ингибиторы липоксигеназы, которые могут использоваться в комбинации с соединением формулы I, включают ингибиторы 15-липоксигеназы (15-LO), такие как производные бензимидазола, как раскрыто в WO 97/12615, ингибиторы 15-LO, как раскрыто в WO 97/12613, изотиазолоны, как раскрыто в WO 96/38144 и ингибиторы 15-LO, как раскрыто Sendobry et al Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206 и Cornicelli et al., 15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Примеры подходящих противогипертонических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (L-тип и Т-тип; например дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), мочегонные средства (например, хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлоротиазид, трихлорометиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтрен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбезартан, валзартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, раскрытые в US 5612359 и 6043265), двойной антагонист ET/AII (например, соединения, раскрытые в WO 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопептидазы, (двойные ингибиторы NEP-ACE) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.

Примеры подходящих агентов против ожирения для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают бета-3 адренергический агонист, ингибитор липазы, ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина), бета-препарат тироидного рецептора, агонисты 5НТ2С (такие как Arena APD-356); антагонисты MCHRi, такие как Synaptic SNAP-7941 и Takeda T-226926, агонисты рецептора меланокортина (MC4R), антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (MCHR) (такого как Synaptic SNAP-7941 and Takeda T-226926), модуляторы рецептора галанина, антагонисты орексина, агонисты CCK, антагонист NPY1 или NPY5, модуляторы NPY2 и NPY4, агонисты фактора высвобождения кортикотропина, модуляторы гистаминового рецептора-3 (Н3), ингибиторы 11-бета- 57 035999

HSD-1, модуляторы рецептора адинопектина, ингибиторы обратного захвата моноамина или агенты высвобождения, модуляторы цилиарного нейротрофического фактора (CNTF, такой как AXOKINEe® Regeneron), BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), модуляторы лептина и рецептора лептина, антагонисты рецептора каннабиноида-1 (такой как SR-141716 (Sanofi) или SLV-319 (Solvay)), и/или аноректический агент.

Бета-3 адренергические агонисты, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), или СР331648 (Pfizer), или другие известные бета-3 адренергические агонисты, как раскрыто в US 5541204, 5770615,5491134, 5776983 и 5488064.

Примеры ингибиторов липазы, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают орлистат или ATL-962 (Alizyme).

Ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина) (или агонисты рецептора серотонина), который может необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, может быть BVT-933 (Biovitrum), сибутрамин, топирамат (Johnson & Johnson) или аксокин (Regeneron).

Примеры соединений бета тироидных рецепторов, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают лиганды тироидного рецептора, такие как раскрытые в WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) и WO 00/039077 (KaroBio).

Ингибиторы обратного захвата моноамина, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.

Аноректический агент, который может необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включает топирамат (Johnson & Johnson), дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.

Вышеупомянутые патенты и патентные заявки включены в настоящую заявку в качестве ссылки.

Вышеуказанные другие терапевтические агенты, когда используются в комбинации с соединением настоящего изобретения, могут использоваться, например, в тех количествах, указанных в Physicians' Desk Reference, а также в патентах, приведенных выше, или как определено специалистом в данной области.

Claims (21)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая композиция для лечения диабета, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллического сольвата ^)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) 1а

   OEt

   Соединение 1а характеризующегося порошковой рентгенограммой, включающей следующие значения 2Θ (CuKoX=1,5418 A): 3,8+0,1, 7,6+0,1, 8,1+0,1, 8,7+0,1, 15,2+0,1, 15,7+0,1, 17,1+0,1, 18,9+0,1 и 20,1+0,1, измеренные при комнатной температуре.
2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой кристаллический сольват ^)-пропиленгликоля ((S)-PG) характеризуется одним или несколькими из следующих:

   а) параметрами элементарной ячейки, по существу, равными следующим:

   размеры ячейки:

   а=11,2688(8) A, b=4,8093(3) A, с=46,723(3) A, α=90°, β=90°, γ=90°, пространственная группа=Р212121, количество молекул на асимметричную ячейку=1, причем измерение указанной кристаллической структуры выполнено при комнатной температуре, и при этом он характеризуется фракционными атомными координатами, которые, по существу, указаны в

   - 58 035999 табл. 4;

   b) ¹³C ЯМР спектром в твердой фазе, имеющим, по существу, схожие положения пика при 16,2, 17,6, 39,3, 60,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 130,5, 132,0, 135,7, 139,1 и 158,0 ч./млн, как определено на спектрометре на 400 МГц относительно TMS на нуле;

   c) термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей эндотерму в диапазоне от приблизительно 50 до 78°С или как показано на фиг. 7; или

   d) кривой термогравиметрического анализа с потерями веса приблизительно 18,7% от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 240°С или как показано на фиг. 5.
3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из антидиабетического агента, агента против ожирения, противогипертонического агента, антиатеросклеротического агента и гиполипидемического агента.
4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
5. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой кристаллический сольват (Ь)-пропиленгликоля ((S)-PG) находится, по существу, в чистой форме.
6. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой кристаллический сольват ^)-пропиленгликоля ((S)-PG) имеет, по существу, чистую фазовую однородность.
7. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой кристаллический сольват ^)-пропиленгликоля ((S)-PG) характеризуется параметрами элементарной ячейки, по существу, равными следующим:

   размеры ячейки:

   а=11,2688(8) А, b=4,8093(3) А, с=46,723(3) А, α=90°, β=90°, γ=90°, пространственная группа=Р2₁2₁2₁, количество молекул на асимметричную ячейку=1, причем измерение кристаллической структуры выполнено при комнатной температуре.
8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из антидиабетического агента, агента против ожирения, противогипертонического агента, антиатеросклеротического агента и гиполипидемического агента.
9. 9. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
10. 10. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой кристаллический сольват ^)-пропиленгликоля ((S)-PG) находится, по существу, в чистой форме.
11. 11. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой кристаллический сольват ^)-пропиленгликоля ((S)-PG) имеет, по существу, чистую фазовую однородность.
12. 12. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой кристаллический сольват ^)-пропиленгликоля ((S)-PG) характеризуется ¹³С ЯМР спектром в твердой фазе, имеющим, по существу, схожие положения пика при 16,2, 17,6, 39,3, 60,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 130,5, 132,0, 135,7, 139,1 и 158,0 ч./млн, как определено на спектрометре на 400 МГц относительно TMS на нуле.
13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, дополнительно содержащая один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из антидиабетического агента, агента против ожирения, противогипертонического агента, антиатеросклеротического агента и гиполипидемического агента.
14. 14. Фармацевтическая композиция по п.12, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
15. 15. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой кристаллический сольват (S)- пропиленгликоля ((S)-PG) находится, по существу, в чистой форме.
16. 16. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой кристаллический сольват (S)- пропиленгликоля ((S)-PG) имеет, по существу, чистую фазовую однородность.
17. 17. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой кристаллический сольват ^)-пропиленгликоля ((S)-PG) характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей эндотерму в диапазоне от приблизительно 50 до 78°С или как показано на фиг. 7.
18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, дополнительно содержащая один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из антидиабетического агента, агента против ожирения, противогипертонического агента, антиатеросклеротического агента и гиполипидемического агента.
19. 19. Фармацевтическая композиция по п.17, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

    - 59 035999
20. 20. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой кристаллический сольват (S)пропиленгликоля ((S)-PG) находится, по существу, в чистой форме.
21. 21. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой кристаллический сольват (S)пропиленгликоля ((S)-PG) имеет, по существу, чистую фазовую однородность.