NO20221233A1

NO20221233A1 - Krystallinske solvater og komplekser av (1S)-1,5-anhydro-1-C-(3-((fenyl)metyl)fenyl)-D-glucitol-derivater med aminosyrer som SGLT2-inhibitorer for behandling av diabetes

Info

Publication number: NO20221233A1
Application number: NO20221233A
Authority: NO
Inventors: Janak Singh; Jack Z Gougoutas; Chiajen Lai; Hildegard Lobinger; Srividya Ramakrishnan; Prashant P Deshpande; Jeffrey T Bien; Chenchi Wang; Peter Riebel; John Anthony Grosso; Alexandra A Nirschi; John D Dimarco
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-06-28
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2009-01-20
Also published as: ES2521665T3; TW201509927A; TW200811127A; NO347770B1; IL214181A0; SG172741A1; IL245688A0; IL214180A; CY1115738T1; JP2015071636A; JP2017222681A; MX2008015377A; IL214180A0; IL214182A0; EP2069374A1; TWI519528B; CO6160299A2; JP2009545525A; EA201171333A1; BRPI0713544B8

Description

KRYSTALLINSKE SOLVATER OG KOMPLEKSER AV

(1S)-1,5-ANHYDRO-1-C-(3-((FENYL)METYL)FENYL)-D-GLUCITOL-

DERIVATER MED AMINOSYRER SOM SGLT2-INHIBITORER

FOR BEHANDLING AV DIABETES

OPPFINNELSENS OMRÅDE

[0001] Foreliggende oppfinnelse angår polymorfe krystallstrukturer av SGLT2-inhibitorer som fri syre, farmasøytiske preparater av disse, fremgangsmåte for fremstilling av slike krystallstrukturer, og metoder for behandling av lidelser, så som diabetes, med disse.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

[0002] På verdensbasis lider omtrent 100 millioner mennesker av diabetes type II (NIDDM), som er karakterisert ved hyperglykemi på grunn av for høy hepatisk glukoseproduksjon og perifer insulinresistens, og de grunnleggende årsaker til dette er foreløpig ukjent. Jevnlig kontroll av plasmaglukosenivået hos diabetespasienter kan forsinke utviklingen av diabetiske komplikasjoner og den beta-celle-svikt som observeres ved fremskreden sykdom.

[0003] Plasmaglukose blir normalt filtrert i glomerulus i nyrene og blir aktivt reabsorbert i den proksimale tubulus. Nitti prosent av glukose-reopptaket i nyrene skjer i epitelcellene i det tidlige S1-segment av nyrenes kortikale proksimale tubulus. SGLT2, et 672 aminosyrer stort protein som inneholder 14 membran-gjennomtrengende segmenter og som hovedsakelig blir uttrykt i det tidlige S1-segment av nyrenes proksimale tubulus, er sannsynligvis den viktigste transportøren og er ansvarlig for dette reopptaket. Substratspesifisitet, natriumavhengighet og lokalisering av SGLT2 er i overensstemmelse med egenskapene til den natrium-avhengige glukose-transportøren med høy kapasitet og lav affinitet, som tidligere er identifisert i humane nyrers kortikale proksimale tubulus. Dessuten tyder studier med hybrid-deplesjon på at SGLT2 er den dominerende Na<+>/glukose-ko-transportør i S1-segmentet av den proksimale tubulus, siden praktisk talt all Na-avhengig glukosetransport-aktivitet som kodes for av mRNA fra rotters nyrebark, blir inhibert et antisenseoligonukleotid som er spesifikt for rotters SGLT2. Hos mennesker er mutasjoner i SGLT2 relatert til familiære former for nyre-glukosuri, hvilket gir ytterligere bevis for den primære rolle til SGLT2 ved glukose-reabsorbsjon i nyrene. Hos slike pasienter er nyremorfologi og nyrefunksjon ellers normal. Det kan forutsies at inhibering av SGLT2 vil redusere plasmaglukosenivået ved forbedret glukoseutskilling hos diabetespasienter.

[0004] Selektiv inhibering av SGLT2 hos diabetespasienter kan normalisere plasmaglukose ved å øke utskillingen av glukose i urinen, og kan derved forbedre insulinsensitivitet og forsinke utviklingen av diabetiske komplikasjoner, uten gastrointestinale bivirkninger av betydning.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

[0005] Ett aspekt ved oppfinnelsen angår krystallstrukturer av en forbindelse med formel I

farmasøytiske preparater som inneholder krystallstrukturer av forbindelse I, som omfatter (S)-propylenglykol-struktur Ia ((S)-PG) som er form SC-3

(R)-propylenglykol-struktur Ib ((R)-PG) som er form SD-3

etanol- eller mono-etanol-dihydrat-struktur Ic som er form SA-1

;

etylenglykol-struktur Id som er form SB-

og

etylenglykol-struktur Ie som er form SB-2

;

fremgangsmåter for fremstilling av slike krystallstrukturer;

det krystallinske 1:2-komplekset med L-prolin-struktur Ih som er form 3

det krystallinske 1:1 komplekset med L-prolin-struktur Ii som er form 6

hemihydratet av det krystallinske 1:1 komplekset med L-prolin-struktur Ij som er form H.5-2

det krystallinske 1:1 komplekset med L-fenylalanin-struktur Ik som er form

; og

metoder for behandling av diabetes og relaterte sykdommer ved anvendelse av krystallstrukturene av forbindelse I, forbindelse Ia, forbindelse Ib, forbindelse Ih, forbindelse Ii, forbindelse Ij og forbindelse Ik og forbindelse II som definert her.

[0006] Forbindelsen med formel I i form av et ikke-krystallinsk, fast stoff, er beskrevet i US-patent nr.6.515.117, og beskrivelsen er inntatt her som referanse i sin helhet.

[0007] Dessuten er det ifølge et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebrakt en krystallinsk form av forbindelse If som har strukturen

(også kalt “1,4-butyn-diol-solvat” eller “butyn-diol-solvat”); og

en fremgangsmåte for fremstilling av en slik krystallstruktur og anvendelsen av en slik krystallstruktur for å fremstille krystallinsk forbindelse Ia (S)-PG.

[0008] I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en krystallinsk forbindelse Ig som har strukturen

også kalt ”dimetanol-solvat”, og en fremgangsmåte for fremstilling av dimetanolsolvatet Ig og anvendelsen av Ig for å fremstille krystallinsk forbindelse Ia (S)-PG.

[0009] Dimetanol-solvatet Ig og 1,4-butyn-diol-solvat If kan anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av krystallinsk forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen.

[0010] I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske forbindelseen (S)-PG med strukturen Ia (SC-3 form)

som omfatter trinnene å tilveiebringe en forbindelse A (fremstilt som beskrevet i US-søknad med serienr.10/745.075, innlevert 23. desember 2003, Eksempel 17 til 20) med strukturen

,

behandling av forbindelse A med et alkoholisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol, og vandig base, så som natriumhydroksid, og vann, om nødvendig under en inert atmosfære og forhøyet temperatur, om nødvendig ved tilsetning av en syre, så som saltsyre, for å nøytralisere reaksjonsblandingen, for å danne forbindelse I med strukturen

,

og behandling av reaksjonsblandingen som inneholder forbindelse I, med et organisk løsningsmiddel, så som metyl-t-butyleter, et alkylacetat, så som etylacetat, metylacetat, isopropylacetat eller butylacetat, og (S)-propylenglykol, eventuelt poding med (S)-PG-forbindelse Ia (SC-3) til blandingen, for å danne (S)-PG forbindelse Ia (SC-3 form).

[0011] I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske forbindelsen (R)-PG med strukturen Ib (SD-3 form)

som ligner fremgangsmåten for fremstilling av (S)-PG (SC-3 form) Ia som er beskrevet ovenfor, bortsett fra at (R)-propylenglykol blir anvendt istedenfor (S)-propylenglykol.

[0012] I et annet aspekt ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse Ia

,

som omfatter trinnet reduksjon av en forbindelse B med strukturen

for å fjerne metoksygruppen ved behandling av forbindelse B (fremstilt som beskrevet i US-søknad med serienr.10/745.075, innlevert 23. desember 2003, Eksempel 17), eller et krystallinsk solvat, så som dimetanol-solvat Ig eller 1,4-butyn-diol-solvat (If), med et reduksjonsmiddel, så som trietylsilylhydrid, og en aktiverende gruppe som er en Lewis-syre, så som BF3 ●Et2O eller

BF3 ●2CH3COOH, fortrinnsvis BF3 ●2CH3COOH, og et organisk løsningsmiddel, så som CH3CN, tilsetning av vann, separering av forbindelsen med strukturen I

og behandling av forbindelse I med (S)-propylenglykol i nærvær av et løsningsmiddel, så som t-butylmetyleter, eventuelt ved poding med forbindelse Ia ((S)-PG), for å danne en krystalloppslemning av forbindelse Ia ((S)-PG) og fraseparering av forbindelse Ia ((S)-PG).

[0013] Den ovennevnte fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er en énbeholder-operasjon som minimerer dannelse av mellomprodukter, resulterer i forbedret utbytte og prioriterer den krystallinske sluttforbindelsen Ia.

[0014] Den krystallinske forbindelsen Ia, som også kalles (S)-propylenglykolsolvat av forbindelse I, er en ny krystallinsk struktur og er en del av foreliggende oppfinnelse.

[0015] Forbindelsen med formel B (amorf form) er beskrevet i US-søknad med serienr.10/745.075, innlevert 23. desember 2003, og beskrivelsen er inntatt her som referanse i sin helhet.

[0016] I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av mono-EtOH-dihydratet (etanol- eller EtOH-struktur) form SA-1 som har strukturen Ic

Ic

som omfatter trinnene oppløsning av forbindelse I i etanol og avkjøling av løsningen til -20ºC for å danne krystaller med formel Ic form SA-1.

[0017] Forbindelse I kan fremstilles ved oppløsning av forbindelse A i etanol, fortrinnsvis oppvarming til koking for å danne et oljeaktig produkt som er forbindelse I.

[0018] I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for å danne etylenglykol-dihydrat-struktur med formel Id

som omfatter trinnene oppløsning av forbindelse I i vandig etylenglykol fortrinnsvis under oppvarming,

eventuelt poding med (S)-propylenglykol-krystallformen SC-3 (Ia) til den ovennevnte løsningen etter avkjøling, og utvinning av krystaller av etylenglykoldihydrat form SB-1 (Id).

[0019] I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for å danne etylenglykol-dihydrat-struktur form SB-2

som omfatter følgende trinn:

oppløsning av forbindelse I i vandig etylenglykol, fortrinnsvis under oppvarming;

eventuelt poding med mono-EtOH-dihydrat-krystallform SA-1 (Ic) til den ovennevnte løsning etter avkjøling; og

utvinning av krystaller av etylenglykol-dihydrat form SB-2 (Ie).

[0020] I enda en utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske 1,4-butyn-diolsolvat If

som omfatter trinnene oppløsning av base-forbindelse B

B

i et alkylacetat, så som etylacetat, propylacetat eller butylacetat, eller en alkohol, så som isopropanol eller butanol, eller vann, tilsetning av 2-butyn-1,4-diol til løsningen av forbindelse B, oppvarming av den resulterende blanding inntil diolen er oppløst, avkjøling av blandingen og utvinning av krystaller av 1,4-butyndiol-solvat If. Toluen eller heptan kan anvendes som et anti-løsningsmiddel når solvat If blir utkrystallisert i et alkylacetat.

[0021] 1,4-butyn-diol-solvat If kan isoleres og anvendes for å fremstille forbindelse I eller forbindelse Ia i en kontinuerlig prosess eller en batchprosess som beskrevet nedenfor.

[0022] I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det dessuten tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske dimetanolsolvat Ig

hvor base-forbindelse

blir behandlet med metanol for å danne det krystallinske dimetanol-solvat Ig.

[0023] I samsvar med oppfinnelsen er det også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske dimetanol-solvat Ig hvor base-forbindelse B blir oppløst i en blanding av metanol/toluen eller i en blanding av metanol/ toluen/heptan, eller i en blanding av metanol/toluen/etylacetat eller annet alkylacetat, ved poding med dimetanol-solvat Ig.

[0024] Dimetanol-solvat Ig og 1,4-butyn-diol-solvat If kan anvendes for å fremstille krystallinsk forbindelse Ia som beskrevet her.

[0025] I enda et aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske 1:2-kompleks med L-prolin med strukturen Ih (form 3)

som omfatter trinnene å tilveiebringe forbindelse I med strukturen

,

danne en løsning av L-prolin i vann og et alkoholisk løsningsmiddel, så som metanol, etanol eller isopropanol, oppvarmet til en temperatur i området fra ca.

70 til ca.95 ºC, behandling av forbindelse I i et alkoholisk løsningsmiddel, så som metanol, etanol eller isopropanol, med den oppvarmede løsning av L-prolin (som inneholder dobbelt så mange mol L-prolin som forbindelse I), og avkjøling av den resulterende løsning til omtrent romtemperatur for å danne forbindelse Ih.

[0026] I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske forbindelsen 1:1 kompleks med L-prolin med strukturen Ii (form 6)

som omfatter trinnene å tilveiebringe forbindelse I, behandling av en løsning av forbindelse I i et alkoholisk løsningsmiddel, så som etanol eller metanol, med en kokende løsning av L-prolin i et alkoholisk/vandig løsningsmiddel, så som etanol/vann (ved anvendelse av ca. fem ganger som mye forbindelse I som L-prolin), og avkjøling av den resulterende blanding (for eksempel til ca. -10 til ca. -25 ºC) for å danne forbindelse Ii.

[0027] I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske hemihydrat av 1:1 komplekset med L-prolin med strukturen Ij (form H.5-2) som har strukturen

som omfatter trinnene å tilveiebringe podekrystaller av 1:1 komplekset med L-prolin (struktur Ii, form 6), blande podekrystallene Ii form 6 med en avkjølt løsning av (-10 til -25 ºC) L-prolin og forbindelse I i et alkoholisk/vandig løsningsmiddel, og avkjøling av den resulterende blanding ved en temperatur fra ca. -10 til -25 ºC for å danne hemihydrat-struktur Ij (form H.5-2).

[0028] I enda et aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske 1:1 kompleks med L-fenylalanin struktur Ik form 2

som omfatter trinnene fremstilling av en løsning av L-fenylalanin i vann oppvarmet ved ca.75 til ca.85 ºC, blanding av L-fenylalanin-løsningen med forbindelse I, oppvarming av den resulterende løsning ved ca.75 til ca.85 ºC, og hensetting av den resulterende løsning for avkjøling til romtemperatur for å danne forbindelse Ik.

[0029] Et annet aspekt ved oppfinnelsen angår krystallstrukturer av en forbindelse med formel II

som også kalles (S)-propylenglykol ((S)-PG) krystallinsk struktur II, hvor:

R<1>, R<2 >og R<2a >er uavhengig valgt fra hydrogen, OH, OR<5>, alkyl, -OCHF2, -OCF3, -SR<5a >eller halogen;

R<3 >og R<4 >er uavhengig valgt fra hydrogen, OH, OR<5b>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, CF3, -OCHF2, -OCF3, halogen, -CONR<6>R<6a>, -CO2R<5c>, -CO2H, -COR<6b>, -CH(OH)R<6c>, -CH(OR<5d>)R<6d>, -CN, -NHCOR<5e>, -NHSO2R<5f>, -NHSO2Aryl, -SR<5g>, -SOR<5h>, -SO2R<5i>, -SO2Aryl, eller en fem-, seks- eller syv-leddet, heterocyklisk gruppe som kan inneholde 1 eller 4 heteroatomer i ringen, som er N, O, S, SO og/eller SO2, eller R<3 >og R<4 >danner sammen med karbonatomene de er koblet til, en ringformet, fem-, seks- eller syv-leddet, karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe som kan inneholde 1 til 4 heteroatomer i ringen, som er N, O, S, SO, og/eller SO2;

R<5>, R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>, R<5h >og R<5i >er uavhengig alkyl; og R<6>, R<6a>, R<6b>, R<6c >og R<5d >er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, alkylaryl eller cykloalkyl, eller R<6 >og R<6a >danner sammen med nitrogenet de er koblet til, en ringformet, fem-, seks- eller syv-leddet, heterocyklisk gruppe som kan inneholde 1 til 4 heteroatomer i ringen, som er N, O, S, SO, og/eller SO2.

[0030] Dessuten er det i overensstemmelse med oppfinnelsen tilveiebrakt farmasøytiske preparater som inneholder en krystallstruktur av forbindelse II, samt fremgangsmåter for fremstilling av en slik krystallstruktur.

[0031] Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen angår krystallstrukturer av en forbindelse med formel III

som også kalles (R)-propylenglykol ((R)-PG) krystallinsk struktur III, hvor R<1>, R<2 >og R<2a >er uavhengig valgt fra hydrogen, OH, OR<5>, alkyl, -OCHF2, -OCF3, -SR<5a >eller halogen;

R<3 >og R<4 >er uavhengig valgt fra hydrogen, OH, OR<5b>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, CF3, -OCHF2, -OCF3, halogen, -CONR<6>R<6a>, -CO2R<5c>, -CO2H, -COR<6b>, -CH(OH)R<6c>, -CH(OR<5d>)R<6d>, -CN, -NHCOR<5e>, -NHSO2R<5f>, -NHSO2Aryl, -SR<5g>, -SOR<5h>, -SO2R<5i>, -SO2Aryl, eller en fem-, seks- eller syv-leddet, heterocyklisk gruppe som kan inneholde 1 til 4 heteroatomer i ringen, som er N, O, S, SO, og/eller SO2, eller R<3 >og R<4 >danner sammen med karbonatomene de er koblet til, en ringformet, fem-, seks- eller syv-leddet, karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe som kan inneholde 1 til 4 heteroatomer i ringen, som er N, O, S, SO, og/eller SO2;

[0032] Dessuten er det i samsvar med oppfinnelsen tilveiebrakt farmasøytiske preparater som inneholder krystallstruktur av forbindelse III, samt fremgangsmåter for fremstilling av en slik krystallstruktur III.

[0033] I enda et aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske forbindelsen (S)-PG med strukturen II, som omfatter trinnene å tilveiebringe en forbindelse C (inkludert hvor R<3 >eller R<4 >er alkenyl eller alkynyl, som kan fremstilles ved anvendelse av prosedyrer som beskrevet i US-søknad med serienr.10/745.075, innlevert 23. desember 2003, Eksempel 17 til 20), med strukturen

hvor R<1>, R<2>, R<2a>, R<3 >og R<4 >er som beskrevet ovenfor;

behandling av forbindelse C med et alkoholisk løsningsmiddel, så som metanol, og vandig base, så som natriumhydroksid, og vann, om nødvendig under en inert atmosfære og forhøyet temperatur, for å danne forbindelse D med strukturen

,

og behandling av reaksjonsblandingen som inneholder forbindelse D, med et organisk løsningsmiddel, så som metyl-t-butyleter, et alkylacetat, så som etylacetat, metylacetat, isopropylacetat eller butylacetat, og (S)-propylenglykol, eventuelt poding med (S)-PG forbindelse II til blandingen, for å danne (S)-PG forbindelse II.

[0034] I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske forbindelsen (R)-PG med strukturen III

som ligner fremgangsmåten for fremstilling av (S)-PG II som er beskrevet ovenfor, bortsett fra at (R)-propylenglykol blir anvendt istedenfor (S)-propylenglykol.

[0035] I et annet aspekt ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse II

som omfatter trinnet reduksjon av en forbindelse E med strukturen

(som er beskrevet i US-søknad med serienr.10/745.075, innlevert 23. desember 2003) for å fjerne metoksygruppen ved behandling av forbindelse E med et reduksjonsmiddel, så som trietylsilylhydrid, og en aktiverende gruppe som er en Lewis-syre, så som BF3 ●Et2O, og et organisk løsningsmiddel, så som CH3CN, og vann, separering av forbindelsen med strukturen D og behandling av forbindelse D med (S)-propylenglykol i nærvær av et løsningsmiddel, så som t-butylmetyleter, eventuelt med poding av forbindelse II ((S)-PG), for å danne en krystalloppslemning av forbindelse II ((S)-PG) og separering av forbindelse II ((S)-PG).

[0036] Den ovennevnte fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er en énbeholder-operasjon som minimerer dannelse av mellomprodukter.

KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE

[0037] Oppfinnelsen er illustrert ved henvisning til de ledsagende tegninger som er beskrevet nedenfor.

[0038] FIGUR 1 viser beregnede (simulert ved 25 ºC) og observerte (forsøk ved romtemperatur) pulverrøntgendiffraksjonmønstre for den krystallinske (S)-PG-struktur Ia, SC-3 form.

[0039] FIGUR 2 viser observert (forsøk ved romtemperatur) pulverrøntgendiffraksjonmønster for den krystallinske (R)-PG-struktur Ib.

[0040] FIGUR 3 viser <13>C-NMR-CPMAS-spekter for den krystallinske (S)-PG-struktur Ia, SC-3 form.

[0041] FIGUR 4 viser <13>C-NMR-CPMAS-spekter for den krystallinske (R)-PG-struktur av Ib.

[0042] FIGUR 5 viser en termogravimetrisk analyse (TGA-kurve) av den krystallinske (S)-PG-struktur av Ia, SC-3 form.

[0043] FIGUR 6 viser en termogravimetrisk analyse (TGA-kurve) av den krystallinske (R)-PG-struktur av Ib, SD-3 form.

[0044] FIGUR 7 viser differensiell scanningskalorimetri (DSC-termogram) av den krystallinske (S)-PG-struktur av forbindelsen ifølge form Ia, SC-3 form.

[0045] FIGUR 8 viser differensiell scanningskalorimetri (DSC-termogram) av den krystallinske (R)-PG-struktur av Ib.

[0046] FIGUR 9 viser et observert (forsøk ved romtemperatur) pulverrøntgendiffraksjonmønster for den krystallinske 1,4-butyn-diol-solvat-struktur If.

[0047] FIGUR 10 viser et observert (forsøk ved romtemperatur) pulverrøntgendiffraksjonmønster for den krystallinske dimetanol-solvat-struktur Ig.

[0048] FIGUR 11 viser differensiell scanningskalorimetri (DSC-termogram) av den krystallinske 1,4-butyn-diol-solvat-struktur If.

[0049] FIGUR 12 viser differensiell scanningskalorimetri (DSC-termogram) av den krystallinske dimetanol-solvat-struktur av Ib.

[0050] FIGUR 13 viser beregnede (simulert ved -40 ºC), hybrid (ved romtemperatur) og observerte (forsøk ved romtemperatur) pulverrøntgendiffraksjonmønstre for den krystallinske 1:2 L-prolin-kompleksstruktur Ih, form 3, N-1.

[0051] FIGUR 14 viser beregnet (simulert ved -40 ºC), hybrid (ved romtemperatur) og observert (forsøk ved romtemperatur) pulverrøntgendiffraksjonmønster for den krystallinske 1:1 L-prolin-kompleksstruktur Ii, form 6, N-1.

[0052] FIGUR 15 viser beregnet (simulert ved -40 ºC), hybrid (ved romtemperatur) og observert (forsøk ved romtemperatur) pulverrøntgendiffraksjonmønster for den krystallinske 1:1 L-prolin-hemihydrat-struktur Ij, form H.5-2.

[0053] FIGUR 16 viser en termogravimetrisk analyse (TGA-kurve) av den krystallinske 1:2 L-prolin-kompleks-struktur av Ih, form 3, N-1.

[0054] FIGUR 17 viser en termogravimetrisk analyse (TGA-kurve) av den krystallinske 1:1 L-prolin-kompleks-struktur av Ii, form 6, N-1.

[0055] FIGUR 18 viser en termogravimetrisk analyse (TGA-kurve) av den krystallinske 1:1 L-prolin-hemihydrat-struktur Ij, form H.5-2.

[0056] FIGUR 19 viser differensiell scanningskalorimetri (DSC-termogram) av den krystallinske 1:2 L-prolin-kompleks-struktur Ih, form 3, N-1.

[0057] FIGUR 20 viser differensiell scanningskalorimetri (DSC-termogram) av den krystallinske 1:1 L-prolin-kompleks-struktur av Ii, form 6, N-1.

[0058] FIGUR 21 viser differensiell scanningskalorimetri (DSC-termogram) av den krystallinske 1:1 L-prolin-hemihydrat-struktur Ij, form H.5-2.

[0059] FIGUR 22 er en skjematisk presentasjon av et oppsett for kontinuerlig reaksjon.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

[0060] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer, i det minste delvis, krystallinske strukturer av forbindelse I som et nytt materiale.

[0061] Betegnelsen “farmasøytisk akseptabel”, slik den blir anvendt her, viser til de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseformer som, innenfor sunt medisinsk skjønn, er egnet for kontakt med vevet til mennesker og dyr uten urimelig toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemer eller komplikasjoner og som er i samsvar med et rimelig nytte/risiko-forhold. I visse foretrukne utførelsesformer er de krystallinske strukturer av forbindelse I ifølge oppfinnelsen i hovedsakelig ren form. Betegnelsen “hovedsakelig ren”, slik den blir anvendt her, betyr en forbindelse som har en renhet på over ca.90%, inkludert for eksempel ca.91%, ca.92%, ca.93%, ca.94%, ca.95%, ca.96%, ca.97%, ca.98%, ca.99% og ca.100%.

[0062] Når en forbindelse kan foreligge i forskjellige krystallstrukturer, er det kjent som polymorfisme. Slik det blir anvendt her, viser “polymorf” til krystallinske former som har samme kjemiske sammensetning, men forskjellig romlig ordning av molekylene, atomene og/eller ionene som utgjør krystallen. Selv om polymorfer har samme kjemiske sammensetning, kan de avvike i pakking og geometrisk ordning og kan ha forskjellige fysiske egenskaper, så som smeltepunkt, form, farge, tetthet, hardhet, deformerbarhet, stabilitet, oppløsning, og lignende. Avhengig av forholdet mellom temperatur og stabilitet kan to polymorfer være enten monotrope eller enantiotrope. I et monotropt system er den relative stabilitet mellom de to faststoff-faser uendret ettersom temperaturen blir endret. I et enantiotropt system eksisterer det imidlertid en overgangstemperatur hvor stabiliteten til de to faser er fullstendig endret (Theory and Origin of Polymorphism in “Polymorhism in Pharmaceutical Solids” (1999) ISBN: )-8247-0237).

[0063] Prøver av de krystallinske strukturer ifølge oppfinnelsen kan være tilveiebrakt med hovedsakelig ren fase-homogenitet, hvilket indikerer tilstedeværelse av en dominerende mengde av én enkelt krystallinsk struktur og eventuelt mindre mengder av én eller flere andre krystallinske strukturer.

Tilstedeværelse av mer enn én krystallinsk struktur ifølge oppfinnelsen i en prøve, kan bestemmes ved teknikker så som pulverrøntgendiffraksjon (PXRD) eller kjernemagnetisk resonans-spektroskopi av fast stoff (SSNMR).

Eksempelvis kan tilstedeværelse av ekstra topper ved sammenligning av et eksperimentelt målt PXRD-mønster (observert) med et simulert PXRD-mønster (beregnet) tyde på mer enn én krystallinsk struktur i prøven. Det simulerte PXRD-mønsteret kan beregnes ut ifra røntgendata for enkeltkrystall (se Smith, D.K., “A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,” Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196, april 1963; se også Yin. S., Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. og Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80). Det er foretrukket at den strukturen har hovedsakelig ren fase-homogenitet, angitt ved at mindre enn 10%, fortrinnsvis mindre enn 5 %, og mer foretrukket mindre enn 2 % av det totale toppareal i det eksperimentelt målte PXRD-mønster, har opphav i de ekstra toppene, som er fraværende i det simulerte PXRD-mønsteret. Mest foretrukket er en krystallinsk struktur ifølge oppfinnelsen som har hovedsakelig ren fasehomogenitet, hvor mindre enn 1% av det totale toppareal i det eksperimentelt målte PXRD-mønster, har opphav i de ekstra toppene, som er fraværende i det simulerte PXRD-mønsteret.

[0064] De forskjellige krystallinske strukturer ifølge oppfinnelsen som er beskrevet her, kan skilles fra hverandre ved anvendelse av forskjellige analysemetoder som er kjente for en fagmann. Slike metoder omfatter, men er ikke begrenset til, kjernemagnetisk resonansspektroskopi av fast stoff (SSNMR), pulverrøntgendiffraksjon (PXRD), differensiell scanningskalorimetri (DSC) og/eller termogravimetrisk analyse (TGA).

FREMSTILLING AV KRYSTALLSTRUKTURER

[0065] De krystallinske strukturer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en rekke metoder, som omfatter for eksempel utkrystallisering eller omkrystallisering fra et egnet løsningsmiddel, sublimering, vekst i en smelte, omdanning til faststoff-tilstand fra en annen fase, utkrystallisering fra en superkritisk væske, samt jetspraying. Metoder for utkrystallisering eller omkrystallisering av krystallinske strukturer fra en løsningsmiddelblanding, omfatter for eksempel avdamping av løsningsmidlet, reduksjon av løsningsmiddelblandingens temperatur, krystallpoding av en supermettet løsningsmiddelblanding av molekylet og/eller saltet, frysetørking av løsningsmiddelblandingen og tilsetning av anti-løsningsmidler til løsningsmiddelblandingen. Utkrystalliseringsmetoder med høy ”throughput” kan anvendes for å fremstille krystallinske strukturer, inkludert polymorfer.

[0066] Krystaller av medikamenter, inkludert polymorfer, fremstillingsmetoder og karakterisering av medikamentkrystaller er beskrevet i Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, og J.G. Stowell, 2. utgave, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999.

[0067] Podekrystaller kan settes til en hvilken som helst utkrystalliseringsblanding for å fremme utkrystallisering. Fagfolk kjenner til poding som en metode for å kontrollere vekst av en spesiell krystallinsk struktur eller som en metode for å kontrollere partikkelstørrelsesfordelingen til det krystallinske produktet. Følgelig er beregning av mengden av podekrystaller som er nødvendig, avhengig av størrelsen av podekrystallene som er tilgjengelig, og de ønskede størrelse av en gjennomsnittlig produktpartikkel, som beskrevet i for eksempel “Programmed cooling of batch crystallizers,” J.W. Mullin og J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. Generelt er små podekrystaller nødvendige for effektiv kontroll av krystallvekst i batchen. Små podekrystaller kan dannes ved sikting, oppmaling eller mikronisering av større krystaller, eller ved mikro-utkrystallisering fra løsninger. Det må påsees at oppmaling eller mikronisering av krystaller ikke resulterer i en eventuell annen krystallform enn den ønskede krystallstruktur (dvs. endring til amorf form eller en annen polymorf).

[0068] Slik den blir anvendt her, betyr betegnelsen “romtemperatur” eller “RT” en omgivelsestemperatur fra 20 til 25°C (68-77°F).

[0069] Ved fremstilling av krystallinsk forbindelse Ia som beskrevet nedenfor, vil det vanligvis anvendes løsningsmiddel/midler for å muliggjøre dannelse av den krystallinske forbindelsen Ia, som fortrinnsvis har en bulktetthet som beskrevet nedenfor.

[0070] Den krystallinske forbindelsen med strukturen Ia (S-PG) SC-3 ifølge oppfinnelsen blir fremstilt i henhold til den følgende komprimerte reaksjon, vist i Skjema I.

SKJEMA I

[0071] Som vist i Skjema I, blir forbindelse B eller If eller Ig (samlet kalt forbindelse B), hvor forbindelse B foreligger som et amorft, fast stoff eller et krystallinsk, fast stoff (If eller Ig), behandlet med et reduksjonsmiddel, så som et silylhydrid, fortrinnsvis et alkylsilylhydrid, mer foretrukket trietylsilan (eller trietylsilylhydrid), i nærvær av en aktiverende gruppe som er en Lewis-syre, så som BCl3 ● Me2S, BBr3, BF3OEt2, BCl3 eller BF3 ● 2CH3COOH, fortrinnsvis BF3OEt2 eller BF3 ● 2CH3COOH, og et organisk løsningsmiddel, så som CH3CN, CH3CN/toluen eller CH3CN/diklormetan, metylenklorid eller vann, ved en temperatur innenfor området ca. -15 til ca.25 ºC, fortrinnsvis fra ca.5 til ca.10 ºC, for å redusere forbindelse B og danne den tilsvarende baseforbindelse I

som blir separert fra reaksjonsblandingen og behandlet med (S)-propylenglykol ((S)-PG) og et organisk løsningsmiddel, så som et alkylacetat som angitt ovenfor, fortrinnsvis isopropylacetat, eller t-butylmetyleter (MTBE), og eventuelt poding med forbindelse ((S)-PG) Ia (molforhold mellom poding Ia:forbindelse B innenfor området ca.0,1 til ca.10%, fortrinnsvis fra ca.0,5% til ca.3%), for å danne en krystalloppslemning av forbindelse ((S)-PG) Ia, og separering av krystallinsk forbindelse ((S)-PG) Ia fra krystalloppslemningen.

[0072] Ved utførelse av den ovennevnte komprimerte reaksjon i Skjema I, vil silyl-reduksjonsmidlet anvendes i et molforhold til forbindelse B innenfor området ca.1,2:1 til ca.4,5:1, fortrinnsvis fra ca.2:1 til ca.4:1, mens den aktiverende gruppen (Lewis-syre) anvendes i et molforhold til silyl-reduksjonsmidlet innenfor området ca.1,2:1 til ca.4,5:1, fortrinnsvis fra ca.2:1 til ca.4:1. (S)-propylenglykol ((S)-PG) vil anvendes i et molforhold til forbindelse B innenfor området ca.

0,9:1 til ca.1,5:1, fortrinnsvis fra ca.0,98:1 til ca.1,2:1; vann vil anvendes i et molforhold til (S)-PG innenfor området fra ca.0,95:1 til ca.5:1, fortrinnsvis fra ca.

0,99:1 til ca.2:1.

[0073] Den krystallinske forbindelsen med strukturen Ia ((S)-PG), form SC-3, ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles i henhold til reaksjonsskjema II som er angitt nedenfor.

SKJEMA II

hvor forbindelse A blir behandlet med et alkoholisk løsningsmiddel, så som metanol, etanol eller isopropylalkohol, fortrinnsvis metanol, vann og vandig base, så som et alkalimetallhydroksid, så som NaOH, KOH eller LiOH, fortrinnsvis NaOH, fortrinnsvis under en inert atmosfære, så som nitrogen, ved en forhøyet temperatur innenfor området fra ca.50 til ca.85 ºC, fortrinnsvis fra ca.60 til ca. 80 ºC for å danne forbindelse I.

[0074] Den vandige basen vil anvendes i et molforhold til forbindelse A innenfor området fra ca.3,5:1 til ca.5,5:1, fortrinnsvis fra ca.3:1 til ca.5:1.

[0075] Reaksjonsblandingen som inneholder forbindelse I, blir behandlet med et organisk løsningsmiddel, så som metylbutyleter (MTBE) eller et alkylacetat som beskrevet ovenfor, fortrinnsvis isopropylacetat, eller MTBE, for å separere forbindelse I, som blir behandlet med (S)-propylenglykol for å danne en tykk oppslemming som inneholder krystallinsk produkt Ia (S)-PG, form SC-3.

Podekrystaller av forbindelse ((S)-PG) Ia blir eventuelt satt til reaksjonsblandingen. Den krystallinske forbindelsen Ia blir separert fra oppslemmingen ved anvendelse av konvensjonelle metoder, oppslemmingen av forbindelse Ia blir behandlet med for eksempel et organisk løsningsmiddel, så som cykloheksan, iso-oktan eller metylcykloheksan, fortrinnsvis cykloheksan, og krystallinsk forbindelse Ia blir gjenvunnet.

[0076] Ved fremstilling av forbindelse Ia blir (S)-PG anvendt i et molforhold til forbindelse I i området fra ca.0,9:1 til ca.1,5:1, fortrinnsvis fra ca.0,98:1 til ca.

1,2:1.

[0077] Som angitt ovenfor, kan (R)-propylenglykol-solvat Ib av forbindelse I fremstilles på lignende måte som det tilsvarende (S)-propylenglykol-solvat Ia, bortsett fra at (R)-propylenglykol blir anvendt istedenfor (S)-propylenglykol.

[0078] Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av mono-EtOH-dihydrat (etanol- eller EtOH-struktur), form SA-1 (forbindelse Ic), er vist i Skjema III nedenfor.

SKJEMA III

hvor forbindelse A blir oppløst i etanol ved oppvarming til koking og deretter tilsetning av vann i et volumforhold til etanol innenfor området fra ca.1:1 til ca. 3:1, fortrinnsvis fra ca.1,5:1 til ca.2,5:1. Etanol blir tilsatt, og blandingen blir avkjølt til en temperatur i området fra ca. -10 ºC til omtrent -30 ºC, fortrinnsvis fra ca. -15 ºC til omtrent -25 ºC. Forbindelse Ic blir oppnådd som krystaller av mono-EtOH-di-hydrat.

[0079] Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av etylenglykoldihydrat-strukturene form SB-1 og form SB-2 (henholdsvis forbindelse Id og Ie) blir utført på følgende måte.

[0080] Forbindelse Id, form SB-1, blir fremstilt ved oppløsning av forbindelse A i vandig etylenglykol (vann: etylenglykol fra ca.1:1 til ca.0,4:1, fortrinnsvis fra ca.0,7:1 til ca.0,5:1), ved oppvarming ved en temperatur innenfor området fra ca.35 til ca.55 ºC, fortrinnsvis fra ca.40 til ca.50 ºC, i ca.1,5 til ca.2 timer, fortrinnsvis fra ca.0,30 min til ca.1 time. Blandingen blir avkjølt til en temperatur innenfor området fra ca.10 til ca.22 ºC, fortrinnsvis fra ca.14 til ca. 16 ºC, og podekrystaller av mono-EtOH-dihydrat Ic eller etylenglykol-dihydrat form SB-1 Id blir tilsatt i et molforhold til forbindelse A innenfor området fra ca. 0,1 til ca.10%, fortrinnsvis fra ca.0,5 til ca.3%, for å danne etylenglykoldihydrat-krystallform SB-1 Id.

[0081] I samsvar med foreliggende oppfinnelse blir etylenglykol-dihydratkrystallform SB-2 Ie dannet ved oppløsning av forbindelse A i vandig etylenglykol (vann: etylenglykol fra ca.1:1 til ca.0,4:1, fortrinnsvis fra ca.0,7:1 til ca.0,5:1), ved oppvarming ved en temperatur innenfor området fra ca.35 til ca.55 ºC, fortrinnsvis fra ca.40 til ca.50 ºC, i ca.1,5 til ca.2 timer, fortrinnsvis fra ca.0,30 min til ca.1 time. Blandingen blir avkjølt til en temperatur innenfor området fra ca.10 til ca.30 ºC, fortrinnsvis fra ca.20 til ca.25 ºC, og podekrystaller etylenglykol-dihydrat form SB-2 Ie blir tilsatt i et molforhold til forbindelse A innenfor området fra ca.0,1 til ca.10%, fortrinnsvis fra ca.0,5 til ca.3%, for å danne etylenglykol-dihydrat-krystallform SB-2 Ie.

[0082] Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av den krystallinske form av forbindelse B, det vil si If, blir utført i samsvar med Skjema IV som er angitt nedenfor.

[0083] Det krystallinske 1,4-butyn-diol-solvat If ifølge oppfinnelsen blir fremstilt i henhold til det følgende reaksjonsskjema IV.

Skjema IV

hvor ikke-krystallinsk forbindelse B (som kan fremstilles som beskrevet i US-søknad med serienr.10/745.075, innlevert 23. desember 2003, eller i US-patent nr.6.515.117), fortrinnsvis i hovedsakelig ren form (for eksempel 50 til 100% ren), blir blandet med toluen/alkylacetat (så som etylacetat), og blandingen blir oppvarmet til en temperatur innenfor området fra ca.50 til ca.70 ºC, fortrinnsvis fra ca.55 til ca.65 ºC, 2-butyn-1,4-diol blir tilsatt og oppvarmet som angitt ovenfor inntil diolen er oppløst, podekrystaller av forbindelse If blir tilsatt og blandingen blir avkjølt for å danne krystaller av forbindelse If.

[0084] I en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk forbindelse If, blir forbindelse B oppløst i et alkylacetat (så som butylacetat) eller en alkylacetat/heptan-blanding (0,5:1 til 1,5:1) ved en forhøyet temperatur innenfor området fra ca.50 til ca.70 ºC, fortrinnsvis fra ca.55 til ca.65 ºC, 1,4-butyn-diol blir tilsatt og blandingen blir avkjølt til romtemperatur for å danne krystaller av forbindelse If.

[0085] I en foretrukket utførelsesform blir forbindelse If utkrystallisert fra en blanding av forbindelse B og toluen/alkylacetat (fortrinnsvis etylacetat) i et volumforhold mellom toluen og alkylacetat innenfor området fra ca.1:1 til ca.

19:1, fortrinnsvis fra ca.4:1 til ca.9:1. Blandingen av toluen/alkylacetat vil omfatte tilstrekkelig toluen til å gi et molforhold til forbindelse B innenfor området fra ca.40:1 til ca.90:1, fortrinnsvis fra ca.60:1 til ca.80:1, hvilket vil muliggjøre dannelse av 1,4-butyn-diol-solvat If.

[0086] Utkrystallisering for å danne 1,4-butyn-diol-solvat If kan utføres lettere ved anvendelse av podekrystaller av forbindelse If i en mengde fra ca.0,1 til ca.

10%, fortrinnsvis fra ca.0,5 til ca.3%, basert på vekten av startforbindelse B.

[0087] I en annen foretrukket utførelsesform blir forbindelse If (som eventuelt kan være renset) utkrystallisert fra en blanding av forbindelse B og alkylacetat/ heptan (fortrinnsvis butylacetat/toluen) eventuelt ved poding med krystallinsk forbindelse If ved anvendelse av ca.0,1 til ca.10%, fortrinnsvis fra ca.0,5 til ca.

3% podekrystaller av If, basert på vekten av startforbindelse B. Alkylacetatet vil anvendes i et volumforhold til heptan innenfor området fra ca.0,5:1 til ca.2:1, fortrinnsvis fra ca.1:1 til ca.1:1,5.

[0088] Det krystallinske 1,4-butyn-diol-solvat If kan også fremstilles i en kontinuerlig prosess som vist i Skjema IVA.

[0089] Syntesen av solvat If involverer to sekvensielle trinn med forbindelse E og forbindelse D: (1) Litiering av forbindelse E for å danne et litiert mellomprodukt G, og (2) kobling av det litierte mellomprodukt G med forbindelse D.

SKJEMA IVA (litiering)

[0090] Et skjematisk flytskjema for prosessen (se Figur 22, ligner det som er beskrevet i US-patent nr.7.164.015, som er inntatt her som referanse) er vist. I denne utførelsesformen blir hele fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse If som vist i Skjema IVA, utført under ikke-kryogene betingelser. En aromatisk reaktant E som har en gruppe som er egnet for Li og halogenutveksling, blir oppbevart i en første beholder 1 ved romtemperatur. Et litiumreagens Q blir hatt i en andre beholder 2, også ved romtemperatur. Den aromatiske reaktanten E og litiumreagens Q blir overført fra henholdsvis kar 1 og 2 via pumpe 3 og 4, til en første mantlet, statisk blander 5. Temperaturen i en reaksjon for fremstilling av en litiert anion-forbindelse blir regulert fra ca. -30 ºC til ca.20 ºC i den første blanderen 5 ved hjelp av en kjøler 6.

[0091] Den således dannede litierte anion-forbindelsen G blir overført direkte fra første blander 5 til en annen statisk blander 22 gjennom en konvensjonell overføringskobling 19. En karbonyl-substituert reaktant D blir hatt i en tredje beholder 20 ved romtemperatur og blir overført med pumpe 21 gjennom kjøler 26, hvor den blir avkjølt til en temperatur innenfor området fra ca. -10 til omtrent -30 ºC, og blir deretter overført til den andre mantlede, statiske blanderen 22. En reaksjon for å fremstille et glykosid-produkt H blir regulert i den andre blanderen 22 ved hjelp av en annen kjøler 23.

[0092] Videre prosessering under glykosiderings-betingelser skjer ved at H blir hatt i en konvensjonell reaktor 25, hvor den blir behandlet med syre i et alkoholisk løsningsmiddel, fortrinnsvis MSA/MeOH eller HCl/MeOH, for å danne H’ (desilylert hemiketal), som videre blir omdannet til glykosid B. Videre opparbeiding og tilbakeekstraksjon og utkrystallisering med 2-butyn-1,4-diol (J) i toluen/EtOAc gir krystallinsk produkt If. Reaktoren 25 kan oppbevares ved romtemepartur eller annen ikke-kryogen temperatur under forløpet av hvilke som helst av de påfølgende reaksjoner.

[0093] Litium-reagenset som blir anvendt, er fortrinnsvis et organolitiumreagens. Egnede organolitium-reagenser omfatter n-BuLi, s-BuLi og t-BuLi. Andre reagenser vil være opplagte for personer med ordinær fagkunnskap.

[0094] Etter fullført reaksjon kan det ønskede produkt If isoleres og renses i henhold til metoder som er velkjente innenfor området organisk kjemi (f.eks. utfelling, løsningsmiddel-ekstraksjon, omkrystallisering og kromatografi). Den avbeskyttede forbindelse If kan selv være et nyttig mellomprodukt eller sluttprodukt. Forbindelsen If kan omsettes videre for å oppnå farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter av disse, ved anvendelse av metoder som er velkjente for personer med ordinær fagkunnskap.

[0095] Temperatur og reaksjonstid er to viktige parametre i den kontinuerlige prosessen som er vist i Skjema IVA: litiering kan utføres kontinuerlig fra -30 ºC (eller lavere) og opp til 20 ºC (eller høyere), fortrinnsvis fra ca. -17 º til omtrent -10 ºC, med en reaksjonstid på minutter til sekunder. For den påfølgende koblingsreaksjon blir innstrømmende, litiert derivat G videre blandet med innstrømmende forbindelse D (tredje tilførsel) i en blander. Blandingen blir deretter overført til en flowreaktor dersom ekstra reaksjonstid er nødvendig for å fullføre reaksjonen. Koblingsreaksjonen kan skje kontinuerlig ved høyere temperaturer fra -30 ºC til -10 ºC (eller høyere), fortrinnsvis fra ca. -30 º til omtrent -20 ºC, med en reaksjonstid på minutter til sekunder. Blandingen blir deretter overført til en batchreaktor for videre reaksjoner som beskrevet her. Ved kontinuerlig prosessering kan både litierings- og koblingsreaksjoner være godt integrerte og skje ved høyere temperaturer ved anvendelse av mindre strømreaktorer med effektiv temperaturkontroll, sammenlignet med kryogene batchreaktorer i samme skala.

[0096] Reaksjonstemperaturen for kontinuerlig litiering i den ovennevnte prosessen kan være så høy som 20 ºC (ikke begrenset til dette), fortrinnsvis -17 til -10 ºC, mens det dannes >95 RAP, av det ønskede litiert mellomprodukt G.

[0097] I koblingsreaksjonen dannes koblingsproduktet fra den ovennevnte prosessen ved -20 ºC til -30 ºC, fortrinnsvis i området 70-79 RAP.

[0098] Forbindelse If kan anvendes for å fremstille krystallinsk mellomprodukt A som vist i Skjema IVB.

SKJEMA IVB

Fremstilling av Mellomprodukt A

[0099] I henhold til Skjema IVB blir fast forbindelse If, fast DMAP, flytende acetonitril og flytende eddiksyreanhydrid oppvarmet til en temperatur innenfor området fra ca.70 til ca.85 ºC og blir holdt ved denne temperaturen inntil fullstendig reaksjon.

[00100] Batchen blir avkjølt (f.eks. til 5 ºC). Trietylsilan og bortrifluorid/ eddiksyre-kompleks eller annen Lewis-syre (som beskrevet ifølge Skjema I) blir satt til reaksjonsblandingen. Etter fullført reaksjon blir aceton eller annet løsningsmiddel tilsatt. Batchen blir oppvarmet (for eksempel fra ca.20 til ca. 30 ºC) og holdt der inntil trietylsilanet er oppbrukt. Vandig NH4OAc blir tilsatt, batchen blir blandet og to faser får dannes. Batchvolumet av den produktrike, øvre fase blir redusert ved avdestillering av acetonitril til minimum omrøring. SDA3A etanol blir tilsatt ved forhøyet temperatur (> 60 ºC).

[00101] Produkt A utkrystalliseres ved avkjøling eller avkjøling med poding (5 vekt% basert på forbindelse If, våtmalt, nitrogenstrøm-malt, eller en tidligere batch).

[00102] Produktet blir omkrystallisert som enten en våt eller tørr kake fra SDA3A etanol.

[00103] Det krystallinske dimetanol-solvat Ig ifølge oppfinnelsen blir fremstilt i henhold til det følgende reaksjonsskjema V.

Skjema V

hvor ikke-krystallinsk forbindelse B (som kan fremstilles som beskrevet i US-søknad med serienr.10/745.075 innlevert 23. desember 2003, eller i US-patent nr.6.515.117), fortrinnsvis i hovedsakelig ren form (50 til 100% ren), blir oppløst i metanol, en blanding av metanol/toluen, eller en blanding av metanol/toluen/ heptan, en blanding av metanol/metyl-t-butyleter (MTBE)/heptan, eller en blanding av metanol/toluen/etylacetat eller annet alkylacetat, under omrøring, for å danne en hvit oppslemming som inneholder krystallinsk dimetanol-solvat Ig. Det krystallinske dimetanol-solvat Ig kan gjenvinnes fra oppslemmingen ved anvendelse av konvensjonelle metoder, så som filtrering.

[00104] Den ovennevnte prosessen kan utføres ved romtemperatur, men det kan også anvendes forhøyet temperaturer på opp til ca.20-25 ºC for å forbedre utkrystalliseringen.

[00105] I en foretrukket utførelsesform blir forbindelse Ig utkrystallisert fra en blanding av metanol/toluen i et volumforhold mellom metanol og toluen innenfor området fra ca.6:1 til ca.1:1, fortrinnsvis fra ca.3:1 til ca.5:1. Blandingen av metanol/toluen vil omfatte tilstrekkelig metanol til å gi et molforhold til forbindelse B innenfor området fra ca.80:1 til ca.10:1, fortrinnsvis fra ca.40:1 til ca.20:1, hvilket muliggjør dannelse av dimetanol-solvat Ig.

[00106] Utkrystallisering for å danne dimetanol-solvat Ig kan utføres lettere ved anvendelse av podekrystaller av forbindelse Ig i en mengde fra ca.0,1 til ca.

10%, fortrinnsvis fra ca.0,5 til ca.3% basert på vekten av startforbindelse B.

[00107] I en annen foretrukket utførelsesform blir forbindelse Ig (som eventuelt kan være renset) utkrystallisert fra en blanding av metanol/toluen/heptan med poding med krystallinsk forbindelse Ig ved anvendelse av fra ca.0,1 til ca.10%, fortrinnsvis fra ca.0,5 til ca.3%, basert på vekten av startforbindelse B. Metanol vil anvendes i et volumforhold til toluen innenfor området fra ca.1:0,5 til ca.1:6, fortrinnsvis fra ca.1:1,5 til ca.1:2,5, og et volumforhold av heptan:toluen innenfor området fra ca.2:1 til ca.0,5:1, fortrinnsvis fra ca.1,3:1 til ca.0,5:1.

[00108] Det krystallinske 1:2 L-prolin-kompleks Ih ifølge oppfinnelsen blir fremstilt i henhold til det følgende reaksjonsskjema VI.

SKJEMA VI

hvor en løsning av L-prolin i vann blir oppvarmet til en temperatur innenfor området fra ca.70 til ca.90 ºC, og et alkoholisk løsningsmiddel, så som metanol, etanol eller isopropylalkohol, fortrinnsvis isopropylalkohol, blir tilsatt. En løsning av forbindelse I blir satt til den ovennevnte L-prolin-løsning (som blir omrørt), hvor forbindelse I blir anvendt i et molforhold til L-prolin på ca.0,5:1. Løsningen blir langsomt avkjølt til romtemperatur, og et fast stoff dannes. Løsningen blir filtrert for å fjerne fast stoff, som blir vasket med alkoholisk løsningsmiddel. Det faste stoffet blir tørket og oppnådd i form av et hvitt, fast stoff som er det krystallinske 1:2 L-prolin-kompleks Ih, form 3, N-1.

[00109] Det krystallinske 1:1 L-prolin-kompleks Ii ifølge oppfinnelsen blir fremstilt i henhold til det følgende reaksjonsskjema VII.

SKJEMA VII

[00110] En løsning av L-prolin i etanol/vann blir oppvarmet til koking, og en løsning av forbindelse I i etanol eller annet alkoholisk løsningsmiddel blir tilsatt. De resulterende løsning blir avkjølt fra -10 til -25 ºC, og det dannes fast stoff som er det krystallinske 1:1 komplekset med L-prolin Ii og som blir opparbeidet ved anvendelse av konvensjonelle prosedyrer. Ved utførelse av den ovennevnte prosedyre for fremstilling av 1:1 L-prolin-kompleks Ii, blir L-prolin anvendt i et molforhold til forbindelse I innenfor området fra ca.1:4 til ca.1:6.

[00111] Det krystallinske L-prolin-hemihydrat-kompleks Ij ifølge oppfinnelsen blir fremstilt i henhold til det følgende reaksjonsskjema VIII.

SKJEMA VIII

hvor en løsning av L-prolin og forbindelse I (4,34 g, 10 mmol) i etanol/vann blir oppvarmet til 70 ºC, hvilket gir en klar løsning. Den resulterende løsning blir avkjølt fra -20 til -25 ºC, og podekrystaller av 1:1 kompleks med L-prolin Ii blir tilsatt. Etter 3 dager ved -20 ºC blir fast stoff oppsamlet ved filtrering, og filterkaken blir vasket med kald (-20 ºC) etanol. Det resulterende faste stoff blir oppslemmet og oppnådd som et hvitt, krystallinsk fast stoff Ij, H0.5-2, ved anvendelse av konvensjonelle metoder.

[00112] Det krystallinske L-fenylalanin-kompleks Ik ifølge oppfinnelsen blir fremstilt i henhold til det følgende reaksjonsskjema IX.

SKJEMA IX

[00113] L-fenylalanin blir oppløst i vann under oppvarming. Den resulterende løsning blir filtrert og satt til en etanol-løsning (eller annen alkohol) som inneholder forbindelse I. Den resulterende løsning blir oppvarmet ved 70 til 90 ºC og får avkjøles langsomt til romtemperatur (krystalldannelse blir observert ved 55 ºC). Løsningen blir underkastet konvensjonelle opparbeidingsprosedyrer. L-fenylalanin-kompleks Ik blir oppnådd som et hvitt, fast stoff som blir identifisert som 1:1 komplekset av forbindelse I med L-Phe.

[00114] De følgende eksempler blir gitt for å beskrive oppfinnelsen mer detaljert. Disse eksemplene, som angir den metoden som for tiden anses som best egnet for å utføre oppfinnelsen, er ment å illustrere og ikke å begrense oppfinnelsen.

[00115] Fremstilling av forbindelser med formel I er generelt beskrevet i US-patent 6.414.126 og er spesifikt beskrevet i Skjema 1 og i Eksempel 1 i US-patent 5.515.117. US-patent 6.414.126 og US-patent 5.515.117 er inntatt her som referanse i sin helhet. Stabile former av forbindelser med formel (I) kan utkrystalliseres som solvater (f.eks. hydrater).

EKSEMPLER

FREMSTILLING AV KRYSTALLSTRUKTURER

EKSEMPEL 1

Fremstilling av (S)-propylenglykol-struktur ((S)-PG)

Form SC-3 - Formel Ia

[00116] Forbindelse A kan fremstilles som beskrevet i Eksempel 1, Del E, i US-patent 6.515.117.

[00117] En 10 liters glassreaktor utstyrt med et termoelement og et nitrogeninntak, ble tilsatt MeOH (1,25 L), avionisert vann (3,6 L), fulgt av 50% vandig NaOH (205,9 ml, 3,899 mol). Den resterende NaOH-løsningen i målesylinderen ble overført med vann (94 ml) til reaksjonsbeholderen. Forbindelse A (503,11 g, 0,872 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og oppvarmet til ~68 ºC i løpet av 1,5 timer. Etter 1 time ble temperaturen i sirkulasjonsbadet redusert fra 80 til 70 ºC; slik at den indre temperaturen ble 65 ºC. Etter totalt 3 timer viste HPLC<1 >fullstendig reaksjon, Forbindelse I AP ~99,5. Etter at blandingen var avkjølt til 25 ºC, ble isopropylacetat (2,5 L) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 timer, deretter ble det vandige laget fraseparert (pH = 12,5) og det organiske laget ble vasket med vann (1 L). I løpet av denne vaskingen ble pH i det bifasiske systemet regulert til 6,0 med kons. HCl (5,0 ml), og deretter ble det vandige laget fraseparert.<2 >Det organiske laget ble oppsamlet i en separat beholder. Reaktoren ble vasket med vann (2 L) og MeOH (2 L) og ble spylt med nitrogengass. Den vannholdige løsningen av forbindelse B ble hatt tilbake i reaktoren, og (S)-propylenglykol ((S)-PG) (67,03 g, 0,872 mol) ble innført. Eventuelt kan podekrystaller av (S)-PG Ia tilsettes på dette stadiet. Øyeblikkelig utkrystallisering ga en tykk oppslemming. Etter omrøring i 1 time ble cykloheksan (2,5 L) raskt tilsatt i løpet av 10 minutter, og omrøringen ble fortsatt i 21 timer. Produktet ble filtrert gjennom et filterpapir (Whatman #5, Buchner-trakt 24” diameter). Filtreringen var rask og tok ca.15 minutter. Filterkaken ble vasket med en blanding (1:1) av MTBE/cykloheksan (2 x 1 L) og ble tørket under sug i 0,5 time. Det faste stoffet ble overført til en Pyrex-skål og ble tørket under vakuum (25 mm Hg) i en ovn ved 25-30 ºC i to dager inntil vannanalyse ved KF viste monohydratet (3,6 vekt.%). (S)-PG produkt Ia ble oppnådd (0,425 kg, utbytte 97%) som et snøhvitt, fast stoff, HPLC<3 >AP 99,7.

[00118] Podekrystaller kan fremstilles ved å oppløse forbindelse I i et løsningsmiddel, så som MTBE, og behandle den resulterende løsning med (S)-propylenglykol og fortsette som beskrevet ovenfor uten anvendelse av poding.

<1>HPLC: Kolonne: YMC ODS-A (C-18) S3, 4,6 x 50 mm.

Løsningsmiddel A: 0,2% vandig H3PO4. Løsningsmiddel B: 90% CH3CN/10%H2O Start %B = 0, avslutning %B = 100 Gradienttid 8 min; holdetid 3 min.

Integrasjonstans etter 11,0 min. Strømningshastighet 2,5 ml/min. UV-bølgelengde 220 nm.

<2>Nøytralisering før faseseparering ble utført for å forhindre forurensing av produktet med NaOH. (S)-PG-struktur fremstilt uten nøytralisering var svakt basisk [pH 8,3 i en suspensjon ultralydbehandlet i vann (~20 mg/ml)].

<3>HPLC metode: Mobil fase A: 0,05% TFA i H2O. Mobil fase B: 0,05% TFA i CAN. Kolonne: YMC Hydrosphere 4,6x150 (3 μ). Gradient: 30-90%B i løpet av 45 minutter, hold 5 minutter; tilbake til 30%B og reekvilibrering i 10 min.

Bølgelengde: 220 nm. Injeksjonsvolum: 10 μl. Temperatur: Omgivelsestemp.

EKSEMPEL 1A

(S)-propylenglykol ((S)-PG) Struktur - Form SC-3 - Formel Ia

Prosedyre

[00119] 20g forbindelse A ble hatt i en reaktor ved omgivelsestemperatur og -trykk. 30ml metanol og 49,75ml 3N NaOH ble satt til reaktoren, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 ºC eller tilbakeløp og ble holdt der i ca.2-3 timer for fullstendig reaksjon < 0,5 AP. Batchen ble avkjølt til 20 ºC og ble nøytralisert til pH 6,0-7,5 ved anvendelse av kons. HCl eller 1N eddiksyre (nødvendig med ~ 1ml/g).

Ekstraksjon

[00120] Produktet ble ekstrahert fra reaksjonsblandingen og over i 100ml isopropylacetat, den vandige fasen ble fraseparert og den organiske fasen ble vasket med vann inntil en ledningsevne på < 10mS (~ 4ml/g). Den vandige fasen ble fraseparert.

Utkrystallisering

[00121] 2,8g (1,05 ekv) (S)-(+)-1,2-propandiol ble satt til reaksjonsblandingen. Batchen ble podet med 0,1g krystaller av forbindelse I. 160ml cykloheksan ble tilsatt, og batchen ble avkjølt fra romtemperatur til 5 ºC . Batchen ble omrørt ved romtemperatur og ble avkjølt til 5 ºC i minst 1 time før isolering.

Isolering og tørking

[00122] Hver porsjon isolert filterkake ble vasket med 50/50 (volum) isopropylacetat/cykloheksan-blanding. Filterkaken ble tørket ved 30 ºC i en vakuumovn under høyvakuum. (Filterkaken er tørr når KF = 3,6% - 4,1%).

Utbytte = 84% (ukorrigert)

Typisk renhet = 99,81AP

Typisk PG-innhold = 15,1 - 15,8% ifølge GC

EKSEMPEL 2

Fremstilling av (R)-propylenglykol-struktur - Ib

[00123] (R)-propylenglykol-strukturen ble fremstilt ved anvendelse av samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor for (S)-propylenglykol-struktur Ia (Eksempel 1), bortsett fra at (R)-propylenglykol ble anvendt istedenfor (S)-propylenglykol.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av mono-EtOH-dihydrat (Etanol- eller EtOH-struktur) Form SA-1 - Formel Ic

[00124] Forbindelse A (1,0 g) ble oppløst i EtOH (3,0 ml) ved oppvarming til koking, og løsningen ble fortynnet med vann (7 ml). 1 ml EtOH ble tilsatt, og blandingen ble delt i tre porsjoner for utkrystallisering ved 20 ºC, 5 ºC og -20 ºC. Etter avkjøling til -10 til -20ºC ble det dannet krystaller som har sm.p.40-41ºC.

EKSEMPEL 4 OG 5

Fremstilling av etylenglykol-struktur Form SB-1 og SB-2 -henholdsvis formulering Id og Ie

[00125] For å oppnå den polymorfe form av etylenglykol-dihydrat-krystallform SB-1 Id ble forbindelse A (0,5 g) oppløst i vandig etylenglykol (0,3 ml vann: 0,5 ml etylenglykol) ved oppvarming ved 45 ºC i 30 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble podekrystaller av SB-1 (10 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer, hvilket ga et hvitt, krystallinsk, fast stoff. Krystallene ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. For å oppnå den polymorfe formen av etylenglykol-dihydrat-podekrystaller form SB-1 Id, ble forbindelse A oppløst i vandig etylenglykol. (S)-propylenglykol-krystallform SC-3 Ia ble tilsatt for å oppnå etylenglykol-dihydrat-krystallform SB-1 Id (Eksempel 4). Disse krystallene ble frafiltrert og vasket med overskudd av vann.

[00126] For å oppnå den polymorfe formen av etylenglykol-dihydratkrystallform SB-2 Ie (Eksempel 5), ble Forbindelse A oppløst i vandig etylenglykol under oppvarming. Etter avkjøling ble podekrystaller av mono-EtOH-dihydrat-krystallform SA-1 Ic tilsatt for å oppnå etylenglykol-dihydratkrystallform SB-2 Ie (Eksempel 5). Disse krystallene ble frafiltrert og vasket med overskudd av vann.

[00127] <1>H-NMR for form SB-1 og SB-2: <1>H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1,29 (t, 3H, J = 6,98 Hz, -CH3) 3,15 (m, 4H,), 3,33 (bs, 6H, -CH2), 3,42 (m, 3H), 3,6 (bdd, J = 11,4 Hz, 1H), 3,9 (bm, 5H, H-1, -2CH2), 4,43 (t, 1H, J = 7,4 Hz, OH), 4,86 (d, 1H, J = 2,4, OH), 4,95 (q, 1H, -OH), 6,82 (d, 2H, J = 11,47 Hz, Ar-H), 7,8 (d, 2H, J = 11,4 Hz, Ar-H), 7,22 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 11,4 Hz, Ar-H), 7,35 (t, 2H, J= 10,96, Ar-H; <13>C-NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,49, 59,16, 60,61, 60,69, 68,10, 72,51, 76,11, 78,51, 79,02, 112,09, 125,16, 126,47, 127,38, 128,61, 129,02, 129,73, 135,62, 137,48, 154,70.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av (S)-PG-solvat Form SC-3 Ia

[00128] Acetonitril (12 ml), ved en batchtemperatur på 8-10 ºC og under nitrogenatmosfære, ble tilsatt borontrifluorid-dietyleterat (2,3 ml, 18,4 mmol) og vann (0,82 ml, 4,6 mmol). Etter ca.1 time ble trietylsilan (3 ml, 18,4 mmol) tilsatt. Etter ca.1 time ble den resulterende blandingen tilsatt forbindelse B (fremstilt som beskrevet i Eksempel 17) i 10 ml acetonitril. Batchen ble holdt ved 5 til 10 ºC. Ved fullstendig reaksjon ifølge HPLC, ble reaksjonsblandingen tilsatt vandig ammoniumacetat (24 ml; 85 g) i 200 ml vann. Fasene ble separert, og den produktrike, organiske fasen ble tørket med natriumsulfat. Den produktrike, organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk.

[00129] Vann (13 mg, 0,7 mmol, basert på 0,3g rå forbindelse B), (S)-propylenglykol (56 mg, 0,7 mmol), t-butylmetyleter (5 ml,�17 ml/g forbindelse B), podekrystaller av forbindelse Ia (� 20 mg) ble blandet i 1 time, hvilket ga en krystalloppslemming. Cykloheksan (10 ml, 33 ml/g forbindelse B) ble tilsatt.

Det krystallinske produkt (Ia) ble isolert ved filtrering (4-5%) og tørket under vakuum ved 20-25 ºC.

EKSEMPEL 7

Fremstilling av krystallinsk MeOH-solvat Ig

[00130] Krystaller av metanol-solvat Ig ble oppnådd ved oppløsning av ren forbindelse B i metanol og omrøring ved romtemperatur. Etter noen få dager ble det dannet en hvit oppslemming, som ble funnet å inneholde krystallinsk metanol-solvat Ig.

[00131] Det dannede krystallinske di-MeOH-solvat Ig kan anvendes istedenfor forbindelse B ved fremstilling av krystallinsk forbindelse Ia som beskrevet i Eksempel 6.

EKSEMPEL 8

Fremstilling av krystallinsk Di-MeOH-solvat Ig fra urenset forbindelse B i 80/20 metanol/toluen ved anvendelse av podekrystaller [00132] 6g av forbindelse B (HPLC AP omtrent 80%) ble oppløst i 15 ml 80/20 metanol/toluen.

[00133] Podekrystaller (ca.1% av startforbindelse B) av forbindelse Ig ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt for å danne en oppslemming som inneholdt krystaller.

[00134] Oppslemmingen ble omrørt i 6 timer før isolering.

[00135] Den våte filterkaken ble funnet å være krystallinsk metanol-solvat If, som tapte sin krystallinitet om den fikk stå ubeskyttet i noen få timer.

EKSEMPEL 9

Fremstilling av krystallinsk Di-MeOH-solvat Ig fra urenset forbindelse B i metanol/toluen/heptan ved anvendelse av podekrystaller [00136] 2,5 g forbindelse B (91,5 %) ble hatt i en scintillasjonsflaske med en magnetisk rørestav.

[00137] 4 ml toluen ble tilsatt for å oppløse forbindelse Ia.

[00138] 2 ml metanol ble tilsatt. Deretter ble podekrystaller av forbindelse Ig (ca.1%) tilsatt.

[00139] 4 ml heptan ble tilsatt i løpet av 30 minutter, og blandingen ble omrørt i 12 timer. Den våte kaken ble isolert på en Buchner-trakt. Den våte filterkaken ble funnet å være krystallinsk metanol-solvat Ig. Den ble tørket under vakuum ved 30ºC. Det resulterende pulver tapte sin krystallinitet.

[00140] Utbytte = 1,7 g = 74,5% (korrigert). Karakteriserende røntgendiffraksjonmønster for krystaller: Figur 10.

[00141] Det dannede krystallinske MeOH-solvat Ig kan anvendes istedenfor forbindelse B ved fremstilling av krystallinsk forbindelse Ia som beskrevet i Eksempel 6.

EKSEMPEL 10

Fremstilling av krystallinsk 1,4-butyn-diol-solvat If fra forbindelse B i toluen/etylacetat ved anvendelse av podekrystaller

[00142] 1,4-butyn-diol-solvat kan utkrystalliseres i et alkylacetat (f.eks. etyl-, propyl- eller butylacetat), alkohol (f.eks. isopropanol, butanol) eller til og med vann. Toluen og heptan virker som anti-løsningsmidler ved utkrystallisering i alkylacetat.

[00143] 50g (90,3 vekt%) forbindelse B ble oppløst i 675ml toluen. Løsningen ble oppvarmet til 60°C, og 75ml etylacetat ble tilsatt. 1,5 ekv 2-butyn-1,4-diol (= 13,3g) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved 60°C inntil butyndiolen var oppløst. Løsningen ble avkjølt til 55°C, og 0,1% podekrystaller (50mg) av 1,4-butyn-diolforbindelse If ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved 55°C i 1 time.

Utkrystallisering av forbindelse If startet. Blandingen ble avkjølt til 25°C i løpet av 6 timer. Den resulterende oppslemming ble omrørt i 3 timer før isolering (moderlut-kons. var < 3mg/ml) ved filtrering, vasking med 180ml toluen 20ml etylacetat og tørking under vakuum ved 45°C, hvilket ga krystaller av 1,4-butyndiol-solvat If.

[00144] HPLC AP = 99,5%. Innhold = 80,7 vekt% (Forventet innhold = 83,6% for 1:1 solvat). Utbytte = 95%.

EKSEMPEL 11

Fremstilling av krystallinsk 1,4-butyn-diol-solvat If fra forbindelse B i butylacetat/heptan

[00145] 0,5g forbindelse B (91 vekt%) ble oppløst i 3,5ml butylacetat 3,5ml heptan ved 60°C. 1,5 ekv 2-butyn-1,4-diol ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Den resulterende oppslemming ble omrørt i 12 timer, ble filtrert og vasket med 1ml 1:1 butylacetat:heptan og ble tørket under vakuum ved 50°C, hvilket ga krystaller av 1,4-butyn-diol-solvat If. Styrke = 85,1%. Utbytte = 90%.

[00146] 1,4-butyn-diol-solvat If kan anvendes istedenfor forbindelse B og Lewis-syre BF3 ● 2CH3COOH kan anvendes istedenfor BF3OEt2 for å danne den krystallinske forbindelsen Ia.

EKSEMPEL 12

Fremstilling av krystallinsk 1:2 kompleks med L-prolin - Struktur Ih, Form 3

[00147] En løsning av L-prolin (11,5 g, 100 mmol) i 10 ml vann ble oppvarmet til 80 ºC, og 100 ml isopropanol ble tilsatt. Den raskt omrørte løsningen av L-prolin ble ved romtemperatur tilsatt en løsning av forbindelse I (21,4 g, 50 mmol) i 100 ml isopropanol. Fast stoff ble dannet, og løsningen ble langsomt avkjølt til romtemperatur. Løsningen ble filtrert, og det resulterende faste stoff ble vasket med isopropanol, fulgt av heksaner. Det faste stoffet ble tørket i vakuumovn, hvilket ga 30,4 g av et hvitt, fast stoff som inneholdt forbindelse I som et krystallinsk 1:2 kompleks med L-prolin (struktur Ih, form 3).

EKSEMPEL 13

Fremstilling av krystallinsk 1:1 kompleks med L-prolin

- Struktur Ii, Form 6

[00148] En løsning av L-prolin (0,23 g, 0,2 mmol) i 1,1 ml 90% etanol/vann ble raskt oppvarmet til koking, og en løsning av forbindelse I (0,4 g, 1 mmol) i 4 ml etanol ble tilsatt. Den resulterende løsning ble avkjølt til -20 ºC i 2 timer, og et fast stoff ble dannet. Løsningen ble oppbevart ved romtemperatur i 2 dager. Beholderen ble sentrifugert, og supernatanten ble fjernet. Det gjenværende faste stoff ble vasket med 1 ml MTBE, og det faste stoffet ble tørket under vakuum, hvilket ga 0,025 g av et hvitt, fast stoff som inneholdt forbindelse I i et krystallinsk 1:1 kompleks med L-prolin (struktur Ii, form 6).

EKSEMPEL 14

Fremstilling av krystallinsk form H.5-2 av L-prolin-forbindelse I,

Hemihydrat - Struktur Ij

[00149] En løsning av L-prolin (0,23 g, 2 mmol) og forbindelse I (4,34 g, 10 mmol) i 31 ml 97% etanol/vann ble raskt oppvarmet til 70 ºC, hvilket ga en klar løsning. Den resulterende løsning ble avkjølt til -20 ºC, og podekrystaller av forbindelse I 1:1 kompleks med L-prolin-struktur Ii form 6, ble tilsatt. Etter 3 dager ved -20 ºC ble fast stoff oppsamlet ved filtrering, og filterkaken ble vasket med kald (-20 ºC) etanol. Det resulterende faste stoff ble oppslemmet i 5 ml heptan, fulgt av filtrering og vasking med heptan, hvilket ga 0,3 g av et hvitt, fast stoff. Materialet (0,02 g) ble videre utkrystallisert fra 20/1 EtOH/H2O ved langsom avdamping av løsningsmiddel og svak oppvarming/avkjøling for å oppnå vekst av større krystaller av røntgenkvalitet, som inneholdt et forhold på 4 molekyler av forbindelse I, 4 molekyler av L-prolin og 2 molekyler vann pr. enhetscelle, hemihydrat av 1:1 kompleks med L-prolin (struktur Ij form H.5-2).

EKSEMPEL 15

Fremstilling av krystallinsk 1:1 kompleks med L-fenylalanin -Struktur Ik, Form 2

[00150] L-fenylalanin (424 mg, 2,56 mmol) ble oppløst i 6 ml vann ved 80 ºC. Den resulterende løsning ble filtrert og satt til en etanol-løsning (6,5 ml) som inneholdt 1 gram forbindelse I (2,36 mmol). Den resulterende løsning ble oppvarmet til 80 ºC og fikk avkjøles langsomt til romtemperatur (krystalldannelse ble observert først ved 55 ºC). Løsningen ble oppbevart ved 4 ºC. Løsningen ble filtrert, og krystallene ble vasket med 20% vann/etanol, hvilket ga et kompleks av L-Phe:forbindelse I. Dette materialet ble videre omkrystallisert fra 10 ml 50% vann/etanol som ovenfor, hvilket ga 910 mg av et hvitt, fast stoff som ble identifisert som 1:1,3 kompleks av forbindelse I med L-Phe (64%) struktur Ik, form 2, bestemt ved <1>H-NMR-integrasjon.

EKSEMPEL 16

Fremstilling av forbindelse If ved kontinuerlig litiering

og koblingsreaksjoner

[00151] Det ble anvendt et lignende reaksjonsskjema som vist i Skjema IVA og Figur 22.

[00152] Det ble satt opp en -30°C kjøler for litieringsreaktor 5 (mantlet, statisk blander 5).

[00153] Det ble satt opp en kjøler (-30°C) for koblingsreaktor 22 (mantlet, statisk blander 22) og en foravkjølende varmeveksler (ikke vist i Figur 22) for forbindelse D/toluen-tilførselen.

Kontinuerlig litiering

[00154] De to tilførsler av E/THF/toluen (2,74 ml/min) og Q, dvs. n-BuLi i heksan (0,41 ml/min), ble blandet i en mantlet, statisk blander 5 (-30°C).

[00155] Før pumping av D/toluen-tilførselen ble toluen (2,96 ml/min) innført i systemet for å opprettholde den totale strøm konstant ved 6,1 ml/min.

[00156] Det ble tatt prøver for HPLC-analyse ved utløpet av den statiske litieringsblanderen 5. Prøvene ble tatt før (a) begynnende koblingsreaksjon og (b) etter oppsamling av reaksjonsblandingen i MSA-MeOH-reaktoren.

Kontinuerlig koblingsreaksjon

[00157] D/toluen-tilførselen (2,96 ml/min) ble foravkjølt med en varmeveksler før blanding med litieringsstrømmen.

[00158] De to strømmene, dvs. G og D, ble blandet i en mantlet, statisk blander 22 (ved mellom -24°C og -30°C).

[00159] Reaksjonsstrømmen var gulaktig.

[00160] Prøver for HPLC-analyse ble oppsamlet ved utløpet av blander 22.

Prøver ble tatt før og etter oppsamling i MSA-MeOH-reaktor 25.

Metylglykosidering

[00161] Koblingsreaksjon-strømmen 24 ble matet inn i en 500 ml reaktor 25 som inneholdtr MSA og metanol eller HCl/MeOH ved <-10°C og under omrøring.

[00162] Etter avsluttet oppsamling ble reaksjonsblandingen holdt ved <-10°C under omrøring i 1 time til.

[00163] Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35°C. Reaksjonen ble ansett som fullstendig (ca.6 timer) da HPLC-analyse viste desilylert hemiketal H` RAP < 0,3 %. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur (20°C), og reaksjonsblandingen ble hensatt i 16 timer for å danne forbindelse B.

Dannelse av krystaller av If

[00164] B ble utkrystallisert med 2-butyn-1,4-diol (J) i toluen/EtOAc, hvilket ga krystaller av If.

EKSEMPEL 17

Fremstilling av mellomprodukt A

[00165] Fast forbindelse If (50,0 g), fast DMAP (1,2 g), flytende acetonitril (450 ml) og flytende eddiksyreanhydrid (63 ml) ble hatt i en 250 ml kolbereaktor.

[00166] Batchen (77 ºC) ble oppvarmet og hensatt inntil fullstendig reaksjon.

[00167] Batchen ble avkjølt (5 ºC).

[00168] Trietylsilan (72 ml) og bortrifluorid/eddiksyre-kompleks (63 ml) ble hatt i reaktoren.

[00169] Etter fullført reaksjon ble aceton (36 ml) tilsatt.

[00170] Batchen (21 ºC) ble oppvarmet og hensatt inntil trietylsilan var forbrukt.

[00171] Vandig NH4OAc (33 vekt%, 450 ml) ble tilsatt, batchen ble blandet og øvre og nedre fase fikk dannes.

[00172] Batchvolumet av den produktrike øvre fase ble redusert ved avdestillering av acetonitril til minimum omrøring. Etanol SDA3A (1 L) ble tilsatt ved forhøyet temperatur (> 60 ºC).

[00173] Produktet ble utkrystalliser ved avkjøling eller avkjøling med poding (5 vekt% basert på forbindelse If, våtmalt, nitrogenstrøm-malt, eller en tidligere batch). Produktet ble typisk isolert i > 75% utbytte.

[00174] Produktet ble omkrystallisert som enten en våt eller tørr kake fra etanol SDA3A.

KARAKTERISERING AV KRYSTALLSTRUKTUR

[00175] Krystallstrukturer som tilsvarer krystallstrukturene som er beskrevet nedenfor og som er krevet her, kan ha lignende, men ikke identiske, analysekarakteristika innenfor et rimelig feilområde, avhengig av testbetingelser, renhet, utstyr og andre vanlige variabler som er kjente for fagfolk på området.

[00176] Det vil følgelig være opplagt for fagfolk på området at det kan fremstilles forskjellige modifikasjoner og varianter av foreliggende oppfinnelse uten at det avviker fra oppfinnelsens ånd og omfang. Andre utførelsesformer ifølge oppfinnelsen vil være opplagte for fagfolk på området i lys av beskrivelsen og ved praktisering av oppfinnelsen som er beskrevet her. Beskrivelsen og eksemplene skal betraktes som eksempler og ikke som en begrensning av oppfinnelsens omfang.

Pulverrøntgendiffraksjon

[00177] Fagfolk kjenner til at et pulverrøntgendiffraksjonmønster kan oppnås med en målefeil som er avhengig av de anvendte målebetingelser. Spesielt er det allment kjent at intensiteter i et pulverrøntgendiffraksjonmønster kan variere avhengig av de anvendte målebetingelser. Det er videre underforstått at relative intensiteter også kan variere avhengig av forsøksbetingelsene, og følgelig skal det ikke legges vekt på den nøyaktige intensitet. Dessuten er det typisk at målefeil for diffraksjonsvinkler i konvensjonelle pulverrøntgendiffraksjonmønstre er ca.5% eller mindre, og en slik målefeil bør tas i betraktning i forbindelse med de ovennevnte diffraksjonsvinkler. Det er følgelig underforstått at krystallstrukturene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til krystallstrukturene som gir røntgendiffraksjonmønstre som er fullstendig identiske med pulverrøntgendiffraksjonmønstrene som er vist i de ledsagende figurer som er beskrevet her. En hvilken som helst krystallstruktur som gir pulverrøntgendiffraksjonmønstre som i det vesentlige er identiske med de som er beskrevet i de ledsagende figurer, er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Å kunne fastslå vesentlige karaktertrekk ved pulverrøntgendiffraksjonmønstre er innenfor en fagmanns kompetanse.

Strukturer av (S)-PG (form SC-3) Ia, (R)-PG Ib, 1,4-butyn-diol-solvat If og dimetanol-solvat Ig, hemihydrat av 1:1 L-prolin-kompleks Ij (H.5-2), 1:2 L-prolin-kompleks Ih og 1:1 L-prolin-kompleks Ii

[00178] Omtrent 200 mg ble pakket i en Philips prøveholder for pulverrøntgendiffraksjon (PXRD). Prøven ble overført til en Philips MPD-enhet (45 KV, 40 mA, Cu K α1). Data ble oppsamlet ved romtemperatur i området 2 til 322-theta (modus for kontinuerlig scanning, scanningshastighet 0,03 grader/sek., autodivergens og antisprednings-spalter, mottaksspalte: 0,2 mm, prøvespinner : ON).

[00179] Pulverrøntgendiffraksjonmønstre for strukturene (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib) er illustrert i henholdsvis Figur 1 og 2. Pulverrøntgendiffraksjonmønstre for 1,4-butyn-diol-solvat If og dimetanol-solvat Ig er illustrert i henholdsvis Figur 9 og 10. Pulverrøntgendiffraksjonmønstre for strukturene 1:2 L-prolin-kompleks Ih, 1:1 L-prolin-kompleks Ii og 1:1 L-prolin-hemihydrat-kompleks Ij er illustrert i henholdsvis Figur 13, 14 og 15. Valgte diffraksjonstopp-stillinger (grader 2 θ ± 0,2) for (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib) hemihydrat av 1:1 L-prolin-kompleks Ij (H.5-2), 1:2 L-prolin-kompleks Ih og 1:1 L-prolin-kompleks Ii er vist i Tabell 1 nedenfor.

Karakteristiske diffraksjonstopp-stillinger (grader 2 θ ± 0,1) ved RT, er basert på et høykvalitets-mønster som er registrert på et diffraktometer (CuKα) med et spinnende kapillærrør med 2 θ kalibrert med en metode fra National Institute of Standards and Technology, samt annen egnet standard som er kjente for fagfolk på området. De relative intensiteter kan imidlertid variere avhengig av krystallenes størrelse og morfologi.

TABELL 1

Valgte PXRD-topper (2 θ ± 0,2 º)

(S)PG (I ) (R)PG H52 N1 N1

Kjernemagnetisk resonans i faststoff-tilstand

[00180] Strukturene av (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), 1,4-butyn-diol-solvat If og dimetanol-solvat Ig ble karakterisert ved NMR-metoder for faststoff-tilstand.

[00181] Alle C-13-NMR-målinger i faststoff-tilstand ble utført med et NMR-spektrometer av typen Bruker DSX-400, 400 MHz. Høyoppløsningsspektra ble oppnådd ved anvendelse av meget kraftig protondekobling og TPPM-pulssekvens og RAMP-CP (”ramp amplitude cross-polarizaton”) med spinning i magisk vinkel (MAS) ved omtrent 12 kHz (A.E. Bennett et al, J. Chem.

Phys.,1995, 103, 6951; G. Metz, X. Wu og S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,.1994, 110, 219-227). Omtrent 70 mg prøve, pakket i en trommelformet zirkondioksidrotor, ble anvendt for hvert forsøk. Kjemiske skift (δ) ble sammenlignet med ekstern adamantan hvor høyfrekvens-resonans ble innstilt på 38,56 ppm (W.L. Earl og D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).

[00182] Det resulterende <13>C-NMR-CPMAS-spekter for struktur (S)-PG og (R)-PG er vist i henholdsvis Figur 3 og 4.

[00183] De viktigste resonanstoppene i karbonspekteret for (S)-PG og (R)-PG som fast stoff, er oppgitt nedenfor i Tabell 1A og Tabell 2, og er for 1,4-butyndiol-solvat If og dimetanol-solvat Ig oppgitt nedenfor i henholdsvis Tabell 2A og 2B. Krystallstrukturer som har hovedsakelig lignende <13>C-NMR-topp-stillinger, hvor “hovedsakelig lignende” betyr 10 til 15% av dimensjonsløs verdi, anses å være innenfor omfanget av oppfinnelsen (dvs. tilsvarer strukturene som er illustrert nedenfor).

TABELL 1A

Topp-posisjoner for proton-NMR av (S)-propylenglykol-solvat Ia [00184] <1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1,00 (d, 3H, J = 6,25 Hz, PG-CH3), 1,29 (t, 3H, J = 6,98 Hz, -CH2CH3), 3,0-3,30 (m, 4H, H2, H3, H4, H-5), 3,43 (m, 1H, H-6a), 3,53 (m, 1H), 3,69 (bdd, H, J = 4,4 Hz, H-6b), 3,9-4,1 (m, 5H, H-1, -CH2, -CH2), 4,38 (d, 1H, J = 4,5 Hz, OH), 4,44 (dt, 2H, J = 2,2 Hz, J = 5,7 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 5,7 Hz, -OH), 4,94 og 4,95 (2d, 2H, 2-OH), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,09 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,22 (dd, 1H, J = 1,97 Hz, 8,25 Hz, Ar-H), 7,31 (bd, 1H, 1,9 Hz, Ar-H), 7,36 (d, 1H, J = 8,2 Hz, Ar-H).

TABELL 2

SSNMR Topp-posisjoner / δ (i ppm) i forhold til TMS (tetrametylilan)

[00185] Disse data er gyldige kun for et 400 MHz spektrofotometer.

TABELL 2A

Topp-posisjoner for proton-NMR av 1,4-butyn-diol-solvat If [00186] <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz, -CH3), 2,90 (s, 2H, -CH2), 3,39 (s, 9H, -OCH3), 3,4-3,65 (m, 3H), 3,81 (bm, 2H), 3,91 (q, 2H, J =7,1 Hz, -CH2), 3,97 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J=8,6 Hz, Ar-H), 7,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,25 (s, 2H, Ar-H), 7,34 (s, 1H, Ar-H); <13 >C (CDCl3) δ 14,78, 38,43, 49,14, 50,57, 61,84, 63,34, 69,98, 72,53, 74,63, 100,95, 114,36, (2), 126,64, 129,19, 129,59, 129,71, 131,38, 134,30, 136,61, 138,50, 157,27. SM.P.

103,08 ºC.

TABELL 2B

Topp-posisjoner for proton-NMR av dimetanol-solvat Ig

[00187] <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz, -CH3), 2,38-2,54 (m, 1H), 2,5 (s, 2H, -CH2), 3,2 (m, 1H), 3,35 (m, 3H, -OCH3), 3,16-3,39 (m, 1H, H-6), 3,41-3,42 (m, 1H, H-6), 3,9 (q, 2H, J=7,2 Hz, CH2), 4,05 (d, 4H, -CH2), 4,52 (t, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,95 (d, 2H), 5,23 (t, 2H), 6,82 (d, 2H, J =8,6 Hz, Ar-H), 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar-H) 7,4 (s, 2H, Ar-H), 7,50 (s, 1H, Ar-H); <13 >C (CDCl3) δ 14,69, 48,28, 49,02, 60,81, 62,84, 70,05, 74,02, 76,81, 83,97, 100,64, 114,23, 127,40, 128,2, 129,44, 131,2, 131,4, 132,45, 137,38, 138,57, 156,84.

Elementanalyse Beregnet for C26H33ClO9: Calc C 59,48, H6,34, Cl 6,75; Funnet C 59,35, H5,97, Cl 6,19.

Termogravimetrisk analyse

[00188] Termogravimetrisk analyse (TGA) ble utført i en TA Instruments™ modell Q500. Prøven (ca.10-30 mg) ble plassert i en på forhånd tarert platinabeholder. Vekten av prøven ble målt nøyaktig og ble registrert til et tusendels milligram med instrumentet. Ovnen ble spylt med nitrogengass ved 100ml/min. Data ble oppsamlet mellom romtemperatur og 300°C ved en oppvarmingshastighet på 10°C/min.

[00189] TGA-kurver for strukturer av (S)-PG Ia og (R)-PG Ib er vist i henholdsvis Figur 5 og 6. Vekttap tilsvarer ett mol vann og ett mol propylenglykol pr. mol analysert struktur.

[00190] TGA-kurver for 1:2 L-prolin-kompleks Ih, 1:1 L-prolin-kompleks Ii og 1:1 L-prolin-hemihydrat-kompleks Ij er vist i henholdsvis Figur 16, 17 og 18.

Vekttap tilsvarer ett mol vann og ett mol L-prolin pr. mol analysert struktur.

Differensiell scanningskalorimetri

[00191] Termisk adferd til faststoff-tilstanden av (S)-PG Ia, (R)-PG Ib, 1,4-butyn-diol-solvat If, dimetanol-solvat Ig, 1:2 L-prolin Ih, 1:1 L-prolin Ii og 1:1 L-prolin-hemihydrat Ij ble undersøkt ved differensiell scanningskalorimetri (DSC). DSC-kurvene for strukturer av (S)-PG Ia og (R)-PG Ib er vist i henholdsvis Figur 7 og 8. DSC-kurver for strukturer av 1,4-butyn-diol-solvat If og dimetanol-solvat Ig er vist i henholdsvis Figur 11 og 12. DSC-kurver for strukturer av 1:2 L-prolinkompleks Ih, 1:1 L-prolin-kompleks Ii og 1:1 L-prolin-hemihydrat Ij er vist i henholdsvis Figur 19, 20 og 21.

[00192] Differensiell scanningskalorimetri (DSC) ble utført i en TA Instruments™ modell Q1000. Prøven (ca.2-6 mg) ble veiet i en aluminiumsbeholder (registrert nøyaktig til et hundredels milligram) og ble overført til DSC-instrumentet. Instrumentet ble spylt med nitrogengass ved 50ml/min. Data ble oppsamlet mellom romtemperatur og 300°C ved en oppvarmingshastighet på 10°C/min. Plotting ble utført med de endoterme toppene pekende nedover.

[00193] En fagkyndig vil kjenne til at det ved DSC-måling er en viss grad av variabilitet for faktisk målt innsettende topp og topp-temperaturer, avhengig av oppvarmingshastighet, krystallform og renhet, samt andre måleparametre.

Røntgenanalyse av enkeltkrystall

[00194] En enkeltkrystall av strukturer av (S)-PG Ia og 1,4-butyn-diol-solvat If, dimetanol-solvat Ig, 1:2 L-prolin Ih, 1:1 L-prolin Ii og 1:1 L-prolin hemihydrat Ij ble oppnådd og undersøkt ved røntgendiffraksjon.

[00195] Data ble oppsamlet på et diffraktometer av typen Bruker-Nonius<1 >CAD4 Serial. Enhetscelle-parametre ble oppnådd ved minste kvadraters

<1 >BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA

analyse av de eksperimentelle diffraktometer-innstillinger for 25 høyvinkelrefleksjoner. Intensiteter ble målt ved anvendelse av Cu K α-stråling ( λ = 1,5418 Å) ved konstant temperatur med Ө-2Ө variabel scanneteknikk og ble korrigert bare for faktorer for Lorentz-polarisering. Bakgrunnstellinger ble registrert i enden av scanningene og over halve scannetiden. Alternativt ble det for enkeltkrystall registrert på et system av typen Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 ved anvendelse av Cu K α-stråling ( λ = 1,5418 Å). Indeksering og prosessering av data for målt intensitet, ble utført med programvarepakken HKL2000<2 >i The Collect program suite.<3>

[00196] Når det er angitt, ble krystaller under dataregistrering avkjølt i den kalde strømmen fra et Oxford kryosystem<4>.

[00197] Strukturene ble oppløst ved direkte metoder og ble forbedret på bakgrunn av observerte refleksjoner ved anvendelse av enten programvarepakken SDP<5 >med mindre lokale modifikasjoner, eller krystallografipakken maXus.<6>

[00198] De avledete atom-parametre (koordinater og temperatur-faktorer) ble forbedret ved full matriks minste kvadrater. Funksjonen som ble minimalisert ved forbedring, var Σw(|Fo| - |Fc|)<2. >R er definert som Σ ||Fo| - |Fc||/Σ |Fo| , mens

<2 >Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) i Macromolecular Crystallography, red. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), vol.276, s.307-326

<3 >Collect Brukergrensesnitt for dataregistrering og prosessering: Collect: Data collection software, R.

Hooft, Nonius B.V., 1998

<4 >Oxford Cryosystems Kryostrømkjøler: J. Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105 <5>SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716 Spredningsfaktorer, inkludert f ’ og f ’’, i SDP-programvaren ble tatt fra “The International Tables for Crystallography”, Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; vol. IV, Tabell 2.2A and 2.3.1

6 maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: et computerprogram for oppløsning og forbedring av krystallstrukturer fra diffraksjonsdata.

R 2

w = [Σw(|Fo| - |Fc|)2/Σw |Fo|]1/2 , hvor w er en hensiktsmessig vekting-funksjon basert på målefeil i de observerte intensiteter. Forskjellige kart ble undersøkt ved alle nivåer av forbedring. Hydrogener ble innført i idealiserte stillinger med isotrope temperatur-faktorer, men ingen hydrogen-parametre ble variert.

[00199] Enhetscelle-parametre for (S)-PG struktur Ia form SC-3 er oppgitt nedenfor i Tabell 3. Slik den blir anvendt her, viser enhetscelle-parameter “molekyler/pr. celle” til antall molekyler av forbindelse i enhetscellen.

TABELL 3

Enhetscelle-data for (S)-PG (Ia)

( ) ( ) ( ) ( )

T = temp ( ºC) for krystallografiske data.

Z’ = antall medikament-molekyler pr. asymmetrisk enhet

Vm = V(enhetscelle)/(Z medikament-molekyler pr. celle)

R = restindeks (I>2sigma(I))

Dcalc = beregnet tetthet av krystall

SG = romgruppe

[00200] Tabell 4 nedenfor oppgir posisjonsparametre for struktur (S)-PG Ia ved 25°C.

TABELL 4

Posisjonsparametre for (S)-PG ved T= 25°C

, , ,

[00201] Enhetscelle-parametre for mono-etanol-dihydrat (etanol- eller EtOH-struktur) form SA-1, formel Ic, er oppgitt nedenfor i Tabell 5.

TABELL 5

Enhetscelle-data for Etanol SA-1 (Ic)

( ) ( ) ( ) ( )

T = temp ( ºC) for krystallografiske data

Z’ = antall medikament-molekyler pr. asymmetrisk enhet

Vm = V (enhetscelle)/(Z medikament-molekyler pr. celle)

R = restindeks (I>3sigma(I))

Dcalc = beregnet tetthet for krystall

SG = romgruppe

[00202] Tabell 6 nedenfor oppgir posisjonsparametre for formen SA-1 (monoetanol-dihydrat), Ic ved -50 ºC.

TABELL 6

Fraksjonelle atom-koordinater for Form SA-1 ved T=-50 ºC

[00203] Enhetscelle-parametre for etylenglykol form SB-1, formel Id, er oppgitt nedenfor i Tabell 7.

TABELL 7

Enhetscelle-data for EG-SB-1 (Id)

T = temp ( ºC) for krystallografiske data

Z’ = antall medikament-molekyler pr. asymmetrisk enhet

Vm = V (enhetscelle)/(Z medikament-molekyler pr. celle)

R = restindeks (I>3sigma(I))

Dcalc = beregnet tetthet av krystall

SG = romgruppe

[00204] Tabell 8 nedenfor oppgir posisjonsparametere for formen SB-1 (etylenglykol) Id ved -50 ºC.

TABELL 8

Fraksjonelle atom-koordinater for Form SB-1 ved T=-50 ºC

[00205] Enhetscelle-parametre for etylenglykol form SB-2, formel Ie, er oppgitt nedenfor i Tabell 9.

TABELL 9

Enhetscelle-data for EG-SB-2 (Ie)

T = temp ( ºC) for krystallografiske data

Z’ = antall medikament-molekyler pr. asymmetrisk enhet

Vm = V (enhetscelle)/(Z medikament-molekyler pr. celle)

R = restindeks (I>3sigma(I))

Dcalc = beregnet tetthet av krystall

SG = romgruppe

[00206] Tabell 10 nedenfor oppgir posisjonsparametre for formen SB-2 (etylenglykol) Id ved -50 ºC.

TABELL 10

Fraksjonelle atom-koordinater for Form SB-2 ved T=-50 ºC

[00207] Enhetscelle-parametre for 1,4-butyn-diol-solvat If er oppgitt nedenfor i Tabell 11.

TABELL 11

Enhetscelle-data for 1,4-butyn-diol-solvat If

T = temp ( ºC) for krystallografiske data

Z’ = antall medikament-molekyler pr. asymmetrisk enhet

Vm = V(enhetscelle)/(Z medikament-molekyler pr. celle)

R = restindeks (I>2sigma(I))

Dcalc = beregnet tetthet av krystall

SG = romgruppe

[00208] Tabell 12 nedenfor oppgir posisjonsparametre for 1,4-butyn-diol-solvat If ved 25 ºC.

TABELL 12

Tabell over fraksjonelle atom-koordinater for

1,4-butyn-diol-solvat If ved T = 25 ºC

* atomokkupansfaktor (”atomic occupancy factor”) er 0,5 og skyldes forstyrrelse på grunn av 2-butyn-1,4-diol-løsningsmiddel i krystallstrukturen. ;;[00209] Tabell 13 nedenfor oppgir enhetscelle-parametre for dimetanol-solvat Ig. ;;;TABELL 13 ;Enhetscelle-data for dimetanol-solvat Ig ;;;;;T = temp ( ºC) for krystallografiske data ;Z’ = antall medikament-molekyler pr. asymmetrisk enhet ;Vm = V(enhetscelle)/(Z medikament-molekyler pr. celle) ;R = restindeks (I>2sigma(I)) ;Dcalc = beregnet tetthet av krystall ;SG = romgruppe ;;[00210] Tabell 14 nedenfor oppgir posisjonsparametre for dimetanol-solvat Ig ved -50 ºC. ;TABELL 14 ;Tabell over fraksjonelle atom-koordinater for dimetanol-solvat Ig ved T = -50 ºC ;;;;;;* Atomokkupansfaktor er 0,5 og skyldes forstyrrelse på grunn av metanolløsningsmiddel i krystallstrukturen.

[00211] Enhetscelle-paramatre for 1:2 L-prolin-kompleks form 3, formel Ih, er oppgitt nedenfor i Tabell 15.

TABELL 15

Enhetscelle-data for 1:2 L-prolin-kompleks (Ih)

T = temp ( ºC) for krystallografiske data

Z’ = antall medikament-molekyler pr. asymmetrisk enhet

Vm = V (enhetscelle)/(Z medikament-molekyler pr. celle)

R = restindeks (I>3sigma(I))

Dcalc = beregnet tetthet av krystall

SG = romgruppe

[00212] Tabell 15A nedenfor oppgir posisjonsparametre for 1:2 L-prolinkompleks (Ih) i ren form ved T = -60̊C.

TABELL 15A

Tabell over fraksjonelle atom-koordinater for Forbindelse Ih 1:2 kompleks med L-prolin

[00213] Enhetscelle-parametre for 1:1 L-prolin-kompleks (form 6), formel Ii, i ren form, er oppgitt nedenfor i Tabell 16.

TABELL 16

Enhetscelle-data for 1:1 L-prolin-kompleks (Ii)

T = temp ( ºC) for krystallografiske data

Z’ = antall medikament-molekyler pr. asymmetrisk enhet

Vm = V (enhetscelle)/(Z medikament-molekyler pr. celle)

R = restindeks (I>3sigma(I))

Dcalc = beregnet tetthet av krystall

SG = romgruppe

[00214] Tabell 16A nedenfor oppgir posisjonsparametre for 1:1 L-prolinkompleks (Ii) i ren form ved T = -40̊C.

TABELL 16A

Tabell over fraksjonelle atom-koordinater for Forbindelse Ii 1:1 kompleks med L-prolin

[00215] Enhetscelle-parametre for 1:1 L-prolin-hemihydrat-kompleks H.5-2 Ij er oppgitt nedenfor i Tabell 17.

TABELL 17

Enhetscelle-data for Forbindelse I-kompleks med

L-prolin-hemihydrat form H.5-2

T = temp ( ºC) for krystallografiske data

Z’ = antall medikament-molekyler pr. asymmetrisk enhet

Vm = V (enhetscelle)/(Z medikament-molekyler pr. celle)

R = restindeks (I>2sigma(I))

Dcalc = beregnet tetthet av krystall

SG = romgruppe

[00216] Tabell 18 nedenfor oppgir posisjonsparametre for 1:1 L-prolinhemihydrat form H.5-2 Ij.

TABELL 18

Tabell over fraksjonelle atom-koordinater for Forbindelse Ij 1:1 kompleks med L-prolin-hemihydrat form H.5-2 ved T = -40 ºC

NYTTE OG KOMBINASJONER

A. Nytte

[00217] Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har aktivitet som en inhibitor av de natriumavhengige glukosetransportører som finnes i pattedyrs tynntarm og nyrer. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis en selektiv inhibitor av nyrenes SGLT2-aktivitet og kan derfor anvendes ved behandling av sykdommer eller lidelser som er relaterte til SGLT2-aktivitet.

[00218] Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig administreres til pattedyr, fortrinnsvis mennesker, for behandling av en rekke tilstander og lidelser, inkludert, men ikke begrenset til, behandling eller forsinking av progresjon eller opptreden av diabetes (inkludert Type I og Type II, svekket glukosetoleranse, insulinresistens og diabetiske komplikasjoner, så som nefropati, retinopati, nevropati og katarakter), hyperglykemi, hyperinsulinisme, hyperkolesterolemi, dyslipidemi, forhøyet blodnivå av frie fettsyrer eller glycerol, hyperlipidemi, hypertriglyceridemi, fedme, sårheling, vevsiskemi, aterosklerose og hypertensjon. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for å øke blodnivået av lipoprotein med høy tetthet (HDL).

[00219] Dessuten kan tilstander, lidelser og sykdommer som samlet kalles “Syndrom X” eller Metabolsk Syndrom, nærmere beskrevet i Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), behandles ved anvendelse av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.

[00220] De krystallinske forbindelsene (S)-PG (SC-3) (Ia), (R)-PG (SD-3) (Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie) 1:2 L-prolin-kompleks form 3 (Ih), 1:1 L-prolinkompleks form 6 (Ii) 1:1 L-prolin-hemihydrat-kompleks form H.5-2 (Ij) og 1:1,3 L-fenylalanin-kompleks form 2 (Ik) kan administreres i doseformer og i doser som beskrevet i US-patent nr.6.515.117, og beskrivelsen er inntatt her som referanse i sin helhet.

B. Kombinasjoner

[00221] Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytiske preparater som omfatter som virkestoff en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, inkludert (S)-PG(form SC-3, Ia), (R)-PG (form SD-3, Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie), 1:2 L-prolin-kompleks form 3 (Ih), 1:1 L-prolin-kompleks form 6 (Ii), 1:1 L-prolin-hemihydrat-kompleks form H.5-2 (Ij), og 1:1,3 L-fenylalaninkompleks form 2 (Ik), alene eller i kombinasjon med en farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel. Eventuelt kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som en individuell behandling eller en kombinasjon med ett eller flere andre terapeutiske midler.

[00222] Andre “terapeutiske midler” som er egnet for kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter, men er ikke begrenset til, kjente terapeutiske midler som er anvendelige ved behandling av de ovennevnte lidelser, som omfatter: anti-diabetiske midler; anti-hyperglykemiske midler; hypolipidemiske/lipidsenkende midler; anti-fedme-midler; anti-hypertensive midler og appetittundertrykkende midler.

[00223] Eksempler på egnede anti-diabetiske midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter biguanider (f.eks. metformin eller fenformin), glukosidase-inhibitorer (f.eks. akarbose eller miglitol), insuliner (inkludert insulin-sekresjonsfremmere eller insulin-sensibilisatorer), meglitinider (f.eks. repaglinid), sulfonylurea-forbindelser (f.eks. glimepirid, glyburid, gliklazid, klorpropamid og glipizid), biguanid/glyburidkombinasjoner (f.eks. Glucovance <®>), tiazolidindioner (f.eks. troglitazon, rosiglitazon og pioglitazon), PPAR-alfa-agonister, PPAR-gamma-agonister, doble PPAR-alfa/gamma-agonister, glykogenfosforylase-inhibitorer, inhibitorer av fettsyre-bindingsprotein (aP2), glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) eller andre agonister av GLP-1-reseptor, samt innhibitorer av dipeptidylpeptidase IV (DPP4) i.

[00224] Det antas at anvendelse av forbindelsen med formel I i kombinasjon med minst ett eller flere andre antidiabetiske midler, tilveiebringer bedre antihyperglykemiske resultater enn det som er mulig å oppnå med hvert av disse medikamenten alene, og bedre enn de adderte anti-hyperglykemiske effekter av disse medikamentene.

[00225] Andre egnede tiazolidindioner omfatter Mitsubishis MCC-555 (beskrevet i US-patent nr.5.594.016), Glaxo-Wellcomes faraglitazar (GI-262570), englitazon (CP-68722, Pfizer) eller darglitazon (CP-86325, Pfizer, isaglitazon (MIT/J&J), reglitazar (JTT-501) (JPNT/P&U), rivoglitazon (R-119702) (Sankyo/WL), liraglutid (NN-2344) (Dr. Reddy/NN), eller (Z)-1,4-bis-4-[(3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidin-2-yl-metyl)]fenoksybut-2-en (YM-440, Yamanouchi).

[00226] Eksempler på PPAR-alfa-agonister, PPAR-gamma-agonister og doble PPAR-alfa/gamma-agonister omfatter muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-HO39242 Astra/Zeneca, GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), samt de som er beskrevet av Murakami et al, “A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Reseptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”, Diabetes 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 og i US-patent 6.653.314 (beskrivelsen er inntatt her som referanse), ved anvendelse av doser som er angitt der, og forbindelser som er angitt som foretrukne, er også foretrukket for anvendelse her.

[00227] Egnede aP2-inhibitorer omfatter de som er beskrevet i US-søknad med serienr.09/391.053, innlevert 7. september 1999, og i US-søknad med serienr.09/519.079, innlevert 6. mars 2000, ved anvendelse av doser som angitt her.

[00228] Egnede DPP4-inhibitorer omfatter de som er beskrevet i WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]etyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidin) (Novartis) som beskrevet av Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (tryptofyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre (beskrevet av Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett.8 (1998) 1537-1540), 2-cyanopyrrolidider og 4cyanopyrrolidider, som beskrevet av Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, nr.22, s.1163-1166 og 2745-2748 (1996), forbindelsene som er beskrevet i US-søknad med serienr.10/899.641, WO 01/68603 og US-patent 6.395.767, ved anvendelse av doser som angitt i de ovennevnte referanser.

[00229] Andre egnede meglitinider omfatter nateglinid (Novartis) eller KAD1229 (PF/Kissei).

[00230] Eksempler på egnede anti-hyperglykemiske midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1), så som GLP-1(1-36)-amid, GLP-1(7-36)-amid, GLP-1(7-37) (som beskrevet i US-patent nr.5.614.492), samt eksenatid (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), liraglutid (NovoNordic), ZP-10 (Zealand Pharamaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc) og forbindelsene som er beskrevet i WO 03/033671.

[00231] Eksempler på egnede hypolipidemiske/lipidsenkende midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter én eller flere MTP-inhibitorer, HMG CoA-reduktase-inhibitorer, skvalensyntetase-inhibitorer, fibrinsyre-derivater, ACAT-inhibitorer, lipoksygenase-inhibitorer, kolesterolabsorpsjon-inhibitorer, inhibitorer av ileal Na<+>/gallesyre-ko-transportør, oppregulatorer av LDL-reseptor-aktivitet, gallesyrekompleksdannere, kolesterolester-transferprotein (f.eks. CETP-inhibitorer, så som torcetrapib (CP-529414, Pfizer) og JTT-705 (Akros Pharma)), PPAR-agonister (som beskrevet ovenfor) og/eller nikotinsyre og derivater av denne.

[00232] MTP-inhibitorer som kan anvendes som beskrevet ovenfor, omfatter de som er beskrevet i US-patent nr.5.595.872, US-patent nr.5.739.135, US-patent nr.5.712.279, US-patent nr.5.760.246, US-patent nr.5.827.875, US-patent nr.5.885.983 og US-patent nr.5.962.440.

[00233] HMG CoA-reduktase-inhibitorer som kan anvendes i kombinasjon med én eller flere forbindelse med formel I, omfatter mevastatin og beslektede forbindelser, som beskrevet i US-patent nr.3.983.140, lovastatin (mevinolin) og beslektede forbindelser, som beskrevet i US-patent nr.4.231.938, pravastatin og beslektede forbindelser, så som beskrevet i US-patent nr.4.346.227, simvastatin og beslektede forbindelser, som beskrevet i US-patent nr.4.448.784 og 4.450.171. Andre HMG CoA-reduktase-inhibitorer som kan anvendes her, omfatter, men er ikke begrenset til, fluvastatin, beskrevet i US-patent nr.

5.354.772, cerivastatin, som beskrevet i US-patent nr.5.006.530 og 5.177.080, atorvastatin, som beskrevet i US-patent nr.4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 og 5.686.104, atavastatin (Nissan/Sankyos nisvastatin (NK-104)), som beskrevet i US-patent nr.5.011.930, visastatin (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), som beskrevet i US-patent nr.5.260.440, og beslektede statin-forbindelser som er beskrevet i US-patent nr.5.753.675, pyrazol-analoger av mevalonolaktonderivater, som beskrevet i US-patent nr.4.613.610, inden-analoger av mevalonolakton-derivater, som beskrevet i PCT-søknad WO 86/03488, 6-[2-(substituert-pyrrol-1-yl)-alkyl)pyran-2-oner og derivater derav, som beskrevet i US-patent nr.4.647.576, Searles SC-45355 (et 3-substituert pentandikarboksylsyre-derivat) dikloracetat, imidazol-analoger av mevalonolakton, som beskrevet i PCT-søknad WO 86/07054, 3-karboksy-2-hydroksy-propan-fosfonsyre-derivater, som beskrevet i fransk patent nr.

2.596.393, 2,3-disubstituerte pyrrol-, furan- og tiofen-derivater, som beskrevet i europeisk patentsøknad nr.0221025, naftyl-analoger av mevalonolakton, som beskrevet i US-patent nr.4.686.237, oktahydronaftalener, så som beskrevet i US-patent nr.4.499.289, keto-analoger av mevinolin (lovastatin), som beskrevet i europeisk patentsøknad nr.0142146 A2, samt kinolin- og pyridin-derivater, som beskrevet i US-patent nr.5.506.219 og 5.691.322.

[00234] Foretrukne hypolipidemiske midler er pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin og ZD-4522.

[00235] Dessuten er fosfinsyre-forbindelser som er anvendelige for inhibering av HMG CoA-reduktase, f.eks. de som er beskrevet i GB 2205837, egnet for anvendelse i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.

[00236] Skvalensyntetase-inhibitorer som er egnet for anvendelse her, omfatter, men er ikke begrenset til, α-fosfono-sulfonater som er beskrevet i US-patent nr.5.712.396, de som er beskrevet av Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol.31, nr.10, s.1869-1871, som omfatter isoprenoid (fosfinyl-metyl)fosfonater, så vel som andre kjente skvalensyntetase-inhibitorer, for eksempel de som er beskrevet i US-patent nr.4.871.721 og 4.924.024 og i Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., og Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

[00237] Andre skvalensyntetase-inhibitorer som er egnet for anvendelse her, omfatter terpenoidpyrofosfater som er beskrevet av P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, farnesyldifosfat-analog A og analoger av preskvalenpyrofosfat (PSQ-PP) som beskrevet av Corey og Volante, J. Am.

Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinylfosfonater som er beskrevet av McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544, og cyklopropaner som er beskrevet av Capson, T.L., doktordisputas, juni, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, sammendrag, innholdsfortegnelsen, s.16, 17, 40-43, 48-51, oppsummering.

[00238] Fibrinsyre-derivater som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen med formel I, omfatter fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, klinofibrat og lignende, probukol og beslektede forbindelser, som beskrevet i US-patent nr.3.674.836, hvor probukol og gemfibrozil er foretrukket, gallesyre-kompleksdannere, så som kolestyramin, kolestipol og DEAE-Sephadex (Secholex<®>, Policexide<®>), så vel som lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (et N-substituert etanolamin-derivat), imaniksil (HOE-402), tetrahydrolipostatin (THL), istigmastanylfos-forylkolin (SPC, Roche), aminocyklodekstrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azulen-derivat), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 og CL-283.546 (disubstituerte ureaderivater), nikotinsyre, acipimox, acifran, neomycin, p-aminosalicylsyre, acetylsalicylsyre, poly(diallylmetylamin)-derivater, så som beskrevet i US-patent nr.4.759.923, kvaternære amin-poly(diallyldimetylammonium-klorid) og ionener, så som beskrevet i US-patent nr.4.027.009, og andre kjente serumkolesterolsenkende midler.

[00239] ACAT-inhibitorer som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen med formel I, omfatter de som er beskrevet i Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); “The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; “The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; “RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”, Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; “ACAT inhibitorsr: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”, Krause et al, red.: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Utgiver: CRC, Boca Raton, Fla.; “ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents”, Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; “Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents.6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT).7. Development of a series of substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, eller TS-962 (Taisho Pharmaceutical co. Ltd).

[00240] Det hypolipidemiske midlet kan være en oppregulator av LD2-reseptoraktivitet, så som 1(3H)-isobenzofuranon,3-(13-hydroksy-10-oksotetradecyl)-5,7-dimetoksy- (MD-700, Taisho Pharmaceutical co. Ltd) og kolestan-3-ol,4-(2-propenyl)-(3a,4a,5a)- (LY295427, Eli Lilly).

[00241] Eksempler på egnede kolesterolabsorpsjon-inhibitorer for anvendelse i kombinasjon med forbindelsen ifølge oppfinnelsen, omfatter SCH48461 (Schering-Plough), så vel som de som er beskrevet i Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) og J. Med. Chem.41, 973 (1998).

[00242] Eksempler på egnede inhibitorer av ileal Na<+>/gallesyre-ko-transportør for anvendelse i kombinasjon med forbindelsen ifølge oppfinnelsen, omfatter forbindelser som beskrevet i Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

[00243] Lipoksygenase-inhibitorer som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen med formel I, omfatter inhibitorer av 15-lipoksygenase (15-LO), så som benzimidazol-derivater, som beskrevet i WO 97/12615, 15-LO-inhibitorer, som beskrevet i WO 97/12613, isotiazoloner, som beskrevet i WO 96/38144, og 15-LO-inhibitorer, som beskrevet av Sendobry et al “Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, og Cornicelli et al, “15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

[00244] Eksempler på egnede anti-hypertensive midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter betaadrenerge blokkere, kalsiumkanal-blokkere (L-type og T-type; f.eks. diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin og mybefradil), diuretika (f.eks. klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid, metylklortiazid, triklormetiazid, polytiazid, benztiazid, etakrynsyre-trikrynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), renininhibitorer, ACE-inhibitorer (f.eks. kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, kinapril, ramipril, lisinopril), AT-1-reseptor-antagonister (f.eks. losartan, irbesartan, valsartan), ET-reseptorantagonister (f.eks. sitaxsentan, atrsentan og forbindelser som er beskrevet i US-patent nr.5.612.359 og 6.043.265), doble ET/AII-antagonister (f.eks. forbindelser som er beskrevet i WO 00/01389), inhibitorer av nøytral endopeptidase (NEP), vasopepsidase-inhibitorer (doble NEP-ACE-inhibitorer) (f.eks. omapatrilat og gemopatrilat), samt nitrater.

[00245] Eksempler på egnede anti-fedme-midler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter en beta-3-adrenerg agonist, en lipase-inhibitor, en serotonin(og dopamin)-reopptaks-inhibitor, et tyroidreseptor-beta-medikament, 5HT2C-agonister, (så som Arena APD-356); MCHR1-antagonister, så som Synaptic SNAP-7941 og Takeda T-226926, agonister av melanokortin-reseptor (MC4R), antagonister av melaninkonsentrerende hormon-reseptor (MCHR) (så som Synaptic SNAP-7941 og Takeda T-226926), galaninreseptor-modulatorer, oreksin-antagonister, CCK-agonister, NPY1- eller NPY5-antagonister, NPY2- og NPY4-modulatorer, agonister av kortikotropin-frigjørende faktor, modulatorer av histamin-reseptor-3 (H3), 11-beta-HSD-1-inhibitorer, modulatorer av adinopektin-reseptor, monoaminreopptak-inhibitorer eller frigjørende midler, en ciliær nevrotrop faktor (CNTF, så som AXOKINE<® >fra Regeneron), BDNF (hjernederivert, nevrotrop faktor), leptin og leptinreseptor-modulatorer, kannabinoid-1-reseptor-antagonister (så som SR-141716 (Sanofi) eller SLV-319 (Solvay)) og/eller et anorektisk middel.

[00246] Beta-3-adrenerge agonister som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), eller CP331648 (Pfizer) eller andre kjente beta-3-agonister, som beskrevet i US-patent nr.5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 og 5.488.064.

[00247] Eksempler på lipase-inhibitorer som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter orlistat eller ATL-962 (Alizyme).

[00248] Serotonin(og dopamin)-reopptaksinhibitorer (eller serotoninreseptoragonister) som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være BVT-933 (Biovitrum), sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) eller aksokin (Regeneron).

[00249] Eksempler på tyroid-reseptor-beta-forbindelser som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter tyroidreseptor-ligander, så som de som er beskrevet i WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) og WO 00/039077 (KaroBio).

[00250] Inhibitorer av monoamin-reopptak som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter fenfluramin, deksfenfluramin, fluvoksamin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, klorfentermin, kloforex, klortermin, pikilorex, sibutramin, deksamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin eller mazindol.

[00251] Det anorektiske midlet som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter topiramat (Johnson & Johnson), deksamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin eller mazindol.

[00252] De ovennevnte patenter og patentsøknader er inntatt her som referanse.

[00253] Når de ovennevnte andre terapeutiske midler blir anvendt i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, kan de anvendes i for eksempel de mengder som er angitt i The Physicians’ Desk Reference, som i de ovennevnte patenter eller på annen måte som er bestemt av en person med ordinær fagkunnskap innen området.

Claims

PATENTKRAV

1. Krystallinsk struktur av en forbindelse med formel I

2. Kystallinsk struktur ifølge krav 1, som omfatter en struktur valgt fra gruppen som består av (S)-PG (form SC-3), (R)-PG (form SD-3), EtOH (form SA-1), etylenglykol-struktur (EG-struktur) (form SB-1) og etylenglykol-struktur (EG-struktur) (form SB-2), 1:2 L-prolin-struktur (form 3), 1:1 L-prolin-struktur (form 6), 1:1 L-prolin-hemihydrat-struktur (form H.5-2), og 1:1 L-fenylalanin-struktur (form 2).

3. Kystallinsk struktur ifølge krav 2, hvor hver av de nevnte strukturer foreligger i hovedsakelig ren form.

4. Krystallinsk struktur av en forbindelse med formel I

i form av propylenglykol-solvatet.

5. Et (S)-propylenglykol-solvat ((S)-PG-solvat) med strukturen (form SC-3) Ia

.

6. Kystallinsk struktur (S)-PG (form SC-3) ifølge krav 5, karakterisert ved én eller flere av de følgende:

a) Enhetscelle-parametre er hovedsakelig lik de følgende:

Celledimensjoner:

a = 11,2688(8) Å

b = 4,8093(3) Å

c = 46,723(3) Å

α = 90 grader

β = 90 grader

γ = 90 grader

Romgruppe = P212121

Molekyler/asymmetrisk enhet = 1

hvor måling av den nevnte krystallinske struktur skjer ved romtemperatur, og karakterisert ved fraksjonelle atom-koordinater hovedsakelig som oppgitt i Tabell 4;

b) et pulverrøntgendiffraksjonmønster som omfatter 2Ө-verdier (CuKα λ = 1,5418 Å) valgt fra gruppen som består av 3,8 ± 0,1, 7,6 ± 0,1, 8,1 ± 0,1, 8,7 ± 0,1, 15,2 ± 0,1, 15,7,4 ± 0,1, 17,1 ± 0,1, 18,9 ± 0,1 og 20,1 ± 0,1, ved romtemperatur; c) et 13C-NMR-spekter for faststoff-tilstand som har hovedsakelig lignende topp-posisjoner ved 16,2, 17,6, 39,3, 60,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 130,5, 132,0, 135,7, 139,1 og 158,0 ppm, bestemt på et 400MHz spektrometer hvor TMS er ved null;

d) et termogram for differensiell scanningskalorimetri som har en endoterm i området ca.50°C til 78°C eller som vist i Figur 7;

e) termogravimetrisk analyse- kurve med ca.18,7% vekttap fra ca. romtemperatur og opp til ca.240°C eller som vist i Figur 5; eller

f) som har et proton-NMR som har hovedsakelig lignende topp-posisjoner som oppgitt i Tabell 1A.

7. Kystallinsk struktur (R)-PG (form SD-3) ifølge krav 5, som har formelen 1b

Ib .

8. Kystallinsk struktur (R)-PG ifølge krav 2, som er karakterisert ved én eller flere av de følgende:

a) et pulverrøntgendiffraksjonmønster som omfatter 2Ө-verdier (CuKα λ = 1,5418 Å) valgt fra gruppen som består av 3,9 ± 0,1, 8,0 ± 0,1, 8,7 ± 0,1, 15,3 ± 0,1, 15,6 ± 0,1, 17,2 ± 0,1, 19,2 ± 0,1, 19,9 ± 0,1 og 20,3 ± 0,1, ved romtemperatur;

b) et 13C-NMR-spekter for faststoff-tilstand som har hovedsakelig lignende topp-posisjoner ved 15,8, 17,6, 39,0, 60,9, 63,2, 67,4, 69,7, 77,3, 79,2, 79,8, 113,3, 123,6, 129,0, 130,4, 132,0, 135,6, 139,2 og 157,9 ppm, bestemt på et 400MHz spektrometer hvor TMS er ved null;

c) et termogram for differensiell scanningskalorimetri som har en endoterm i området ca.43°C til 60°C eller som vist i Figur 8; eller

d) termogravimetrisk analysekurve med ca.18,7% vekttap fra ca. romtemperatur og opp til ca.235°C eller som vist i Figur 6.

9. Kystallinsk EtOH-struktur (form SA-1) ifølge krav 2, som er karakterisert ved at én eller flere enhetscelle-parametre er hovedsakelig lik de følgende:

Celledimensjoner:

a = 11,519(1) Å

b = 4,799(1) Å

c = 22,648(1) Å

α = - grader

β = 94,58(1) grader

γ = - grader

Romgruppe = P21

Molekyler/asymmetrisk enhet 1

hvor måling av den nevnte krystallinske struktur skjer ved -50 ºC, og karakterisert ved fraksjonelle atom-koordinater hovedsakelig som oppgitt i Tabell 6.

10. Kystallinsk struktur EG (form SB-1) ifølge krav 2, som er karakterisert ved at én eller flere enhetscelle-parametre er hovedsakelig lik de følgende:

13C-NMR-spekter for faststoff-tilstand som har hovedsakelig lignende toppposisjoner ved 12,49, 59,16, 60,61, 60,69, 68,10, 72,51, 76,11, 78,51, 79,02, 112,09, 125,16, 126,47, 127,38, 128,61, 129,02, 129,73, 135,62, 137,48, og 154,70 ppm, bestemt på et 400MHz spektrometer hvor TMS er ved null:

Celledimensjoner:

a = 11,593(8) Å

b = 4,766(5) Å

c = 22,78(3) Å

α = - grader

β = 93,38(9) grader

γ = - grader

Romgruppe P21

Molekyler/asymmetrisk enhet 1

hvor måling av den nevnte krystallinsk struktur skjer ved -50 ºC, og karakterisert ved fraksjonelle atom-koordinater hovedsakelig som oppgitt i Tabell 8.

11. Kystallinsk struktur EG (SB-2) ifølge krav 2, karakterisert ved at én eller flere enhetscelle-parametre er hovedsakelig lik de følgende:

Celledimensjoner:

a = 11,4950(1) Å

b = 4,7443(1) Å

c = 44,4154(5) Å

α = - grader

β = - grader

γ = - grader

Romgruppe P212121

Molekyler/asymmetrisk enhet 1

hvor måling av den nevnte krystallinske struktur skjer ved romtemperatur, og karakterisert ved fraksjonelle atom-koordinater hovedsakelig som oppgitt i Tabell 10.

12. Kystallinsk 1:2 L-prolin-kompleks-struktur Ih, form 3, ifølge krav 2, karakterisert ved én eller flere av de følgende:

Celledimensjoner (ved -60 ºC):

a = 10,311(1) Å

b = 11,334(1) Å

c = 27,497(1) Å

α = 95,94 grader

β = 99,22 grader

γ = 90 grader

Romgruppe = P1

Molekyler/asymmetrisk enhet 4

som er karakterisert ved fraksjonelle atom-koordinater som oppgitt i Tabell 15A; a) et pulverrøntgendiffraksjonmønster som omfatter 2Ө-verdier (CuKα λ = 1,5418 Å) valgt fra gruppen som består av 3,3 ± 0,1, 6,5 ± 0,1, 8,6 ± 0,1, 15,7 ± 0,1, 16,4 ± 0,1, 17,2 ± 0,1, 18,9 ± 0,1, 19,8 ± 0,1 og 20,3 ± 0,1, ved

romtemperatur;

b) et termogram for differensiell scanningskalorimetri som har en endoterm ved 185°C eller som vist i Figur 19; eller

c) termogravimetrisk analysekurve med neglisjerbart vekttap opp til 150°C eller som vist i Figur 16.

13. Kystallinsk 1:1 L-prolin-kompleks-struktur Ii, form 6, ifølge krav 2, karakterisert ved én eller flere av de følgende:

Celledimensjoner (ved -40 ºC):

a = 11,441(1) Å

b = 10,235(1) Å

c = 45,358(1) Å

α = 90 grader

β = 90 grader

γ = 90 grader

Romgruppe = P212121

Molekyler/asymmetrisk enhet 2

som er karakterisert ved fraksjonelle atom-koordinater som oppgitt i Tabell 16A; a) et pulverrøntgendiffraksjonmønster som omfatter 2Ө-verdier (CuKα λ = 1,5418 Å) valgt fra gruppen som består av 3,9 ± 0,1, 9,5 ± 0,1, 15,4 ± 0,1, 15,7 ± 0,1, 15,9 ± 0,1, 17,5 ± 0,1, 18,7 ± 0,1, 19,7 ± 0,1 og 20,3 ± 0,1, ved romtemperatur;

b) et termogram for differensiell scanningskalorimetri som har en endoterm ved ca.167°C eller som vist i Figur 20; eller

c) termogravimetrisk analysekurve med neglisjerbart vekttap fra ca. romtemperatur og opp til 150°C eller som vist i Figur 17.

14. Kystallinsk 1:1 L-prolin-hemihydrat-kompleks-struktur Ij, form H.5-2, ifølge krav 2, karakterisert ved én eller flere av de følgende:

Celledimensjoner (ved -40 ºC):

a = 11,539(1) Å

b = 10,199(1) Å

c = 23,183(1) Å

α = 103,96 grader

β = 97,16 grader

γ = 90,25 grader

Romgruppe = P1

Molekyler/asymmetrisk enhet 4

som er karakterisert ved fraksjonelle atom-koordinater som oppgitt i Tabell 18; a) et pulverrøntgendiffraksjonmønster som omfatter 2Ө-verdier (CuKα λ = 1,5418 Å) valgt fra gruppen som består av 3,9 ± 0,1, 8,8 ± 0,1, 15,5 ± 0,1, 15,8 ± 0,1, 16,5 ± 0,1, 17,8 ± 0,1, 19,4 ± 0,1, 19,7 ± 0,1 og 20,8 ± 0,1, ved romtemperatur;

b) et termogram for differensiell scanningskalorimetri som har en endoterm ved ca.25°C til 125 ºC eller som vist i Figur 21; eller

c) termogravimetrisk analysekurve med ca.1,7% vekttap fra ca. romtemperatur og opp til ca.125°C eller som vist i Figur 18.

15. Kystallinsk struktur som definert i krav 2, som er 1:1 L-fenylalanin-kompleks (L-Phe) Ik, form 2.

16. Farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en krystallstruktur av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.

17. Farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av (S)-PG-krystallstrukturen som definert i krav 5, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.

18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 16, hvor den nevnte krystallstruktur er valgt fra gruppen som består av:

<Ia >;

Ih ;

19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 16, hvor den nevnte krystallinske struktur er i hovedsakelig ren form.

20. Farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av krystallstrukturen ifølge krav 4, i kombinasjon med ett eller flere terapeutiske midler valgt fra gruppen som består av et anti-diabetisk middel, et anti-fedmemiddel, et anti-hypertensivt middel, et anti-aterosklerotisk middel og et lipidsenkende middel.

21. Metode for behandling av diabetes, diabetisk retinopati, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati, forsinket sårheling, insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinisme, forhøyet blodnivå av fettsyrer eller glycerol, hyperlipidemi, dyslipidemi, fedme, hypertriglyceridemi, syndrom X, diabetiske komplikasjoner, aterosklerose eller hypertensjon, eller for å øke nivået av lipoprotein med høy tetthet hos et pattedyr, som omfatter å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av den krystallinske strukturen ifølge krav 4.

22. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel Ia som definert i krav 5

Ia (form SC-3, (S)-PG)

som omfatter:

omsetning av en forbindelse med formelen A

i et organisk løsningsmiddel med base og (S)-propylenglykol, eventuelt poding med (S)-PG forbindelse Ia, hvilket gir forbindelsen med formel Ia.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvor podekrystaller av (S)-PG forbindelse Ia blir satt til reaksjonsblandingen for å muliggjøre dannelse av krystallinsk forbindelse Ia.

24. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel Ia som definert i krav 5

Ia (form SC-3, (S)-PG)

som omfatter:

omsetning av en forbindelse med formelen A

25. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel Ib som definert i krav 2

Ib (form SD-3, (R)-PG)

som omfatter:

omsetning av en forbindelse med formelen A

i et organisk løsningsmiddel med base og (R)-propylenglykol, eventuelt poding med (R)-PG-forbindelse Ib, hvilket gir forbindelsen med formel Ib.

26. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk forbindelse Ia som definert i krav 5, som omfatter omsetning av forbindelse B med strukturen

med et reduksjonsmiddel i nærvær av en aktiverende gruppe, for å danne forbindelse I med strukturen

omsetning av forbindelse I med (S)-propylenglykol, eventuelt poding med forbindelse Ia til reaksjonsblandingen, i nærvær av et organisk løsningsmiddel, for å danne krystallinsk forbindelse Ia

Ia .

27. Fremgangsmåte som definert i krav 26, hvor reduksjonsmidlet er et alkylsilylhydrid og den aktiverende gruppen er en Lewis-syre.

28. Fremgangsmåte som definert i krav 26, hvor reduksjonsmidlet er trietylsilan og den aktiverende gruppen er BF3OEt2 eller BF3 ●2CH3OOH.

29. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel Ia som definert i krav 2

Ia (form (S)-PG)

som omfatter omsetning av forbindelse If med strukturen

If

med eddiksyre-anhydrid i nærvær av dimetylaminopyridin CH3CN, for å danne

omsetning av forbindelsen ovenfor med et reduksjonsmiddel i nærvær av en aktiverende gruppe og CH3CN, for å danne forbindelse I med strukturen

omsetning av forbindelsen ovenfor med en base og deretter med (S)-propylenglykol, eventuelt poding med forbindelse Ia til reaksjonsblandingen, i nærvær av et organisk løsningsmiddel, for å danne krystallinsk forbindelse Ia

Ia .

30. Fremgangsmåte som definert i krav 29, hvor reduksjonsmidlet er et alkylsilylhydrid og den aktiverende gruppen er en Lewis-syre.

31. Fremgangsmåte som definert i krav 29, hvor reduksjonsmidlet er trietylsilan og den aktiverende gruppen er BF3OEt2 eller BF3 ●2CH3OOH.

32. Krystallstruktur av

som definert i krav 2.

33. Kystallinsk struktur av 1,4-butyn-diol-solvat med formel If

34. Kystallinsk struktur som definert i krav 33, karakterisert ved at én eller flere enhetscelle-parametre er hovedsakelig lik de følgende:

Celledimensjoner:

a = 21,576(7) Å

b = 6,755(1) Å

c = 18,335(5) Å

α = – grader

β = 102,96(1) grader

γ = – grader

Romgruppe C2

Molekyler/asymmetrisk enhet 1

hvor måling av den nevnte krystallinske struktur skjer ved 25 ºC, karakterisert ved fraksjonelle atom-koordinater hovedsakelig som oppgitt i Tabell 12,

eller

Celledimensjoner:

a = 21,537(4) Å

b = 6,7273(6) Å

c = 18,267(3) Å

α = – grader

β = 102,924(7) grader

γ = – grader

Romgruppe C2

Molekyler/asymmetrisk enhet 1

hvor måling av den nevnte krystallinske struktur skjer ved -50 ºC, eller proton-NMR som har hovedsakelig lignende topp-posisjoner som oppgitt i Tabell 2A.

35. Krystallstruktur av en forbindelse ifølge dimetanol-solvat-struktur Ig

Ig

karakterisert ved at én eller flere enhetscelle-parametre er hovedsakelig lik de følgende:

Celledimensjoner:

a = 20,948(3) Å

b = 6,794(2) Å

c = 18,333(2) Å

α = – grader

β = 102,91(2) grader

γ = – grader

Romgruppe C2

Molekyler/asymmetrisk enhet 1

hvor måling av den nevnte krystallinske struktur skjer ved -50 ºC, karakterisert ved fraksjonelle atom-koordinater hovedsakelig som oppgitt i Tabell 14, eller proton-NMR som har hovedsakelig lignende topp-posisjoner som oppgitt i Tabell 2B.

36. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk struktur med formel Ic

Ic

som definert i krav 2

som omfatter å

a) tilveiebringe forbindelse I med strukturen

b) oppløse forbindelse I i etanol under avkjøling til en temperatur innenfor området fra ca. -10 til omtrent -30 ºC, for å danne krystallinsk forbindelse Ic.

37. Fremgangsmåte som definert i krav 34, som omfatter trinnet å fremstille forbindelse I ved oppløsning av forbindelse A med strukturen

i vandig alkohol og vandig base ved oppvarming til koking og deretter nøytralisere med syre for å danne forbindelse Ic.

38. Fremgangsmåte for fremstilling av etylenglykol-struktur form SB-1, Id

Id

som definert i krav 2,

som omfatter

oppløsning av forbindelse I med strukturen

i vandig etylenglykol for å danne en løsning, og tilsetning av podekrystaller med formel Ia (S)-propylenglykol-krystall form SC-3

Ia

for å danne krystaller av etylenglykol-struktur form SB-1, Id.

39. Fremgangsmåte for fremstilling av etylenglykol-struktur Ie form SB-2

Ie

som definert i krav 2,

som omfatter

oppløsning av forbindelse I med strukturen

i vandig etylenglykol for å danne en løsning, og tilsetning av podekrystaller med formel Ic (form SA-1)

Ic

eller etylenglykol-dihydrat-krystaller form SB-1 Id for å danne krystaller av etylenglykol-struktur (form SB-2), Ie.

40. Fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske 1,4-butyn-diol-solvatforbindelse If

If

som definert i krav 33

som omfatter

a) blanding av forbindelse B med strukturen

B

med toluen og etylacetat;

b) oppvarming av blandingen ved en temperatur innenfor området fra ca.50 til ca. 70 ºC;

c) tilsetning av 1,4-butyn-diol;

d) oppvarming av blandingen inntil diolen er oppløst;

e) poding med forbindelse If til løsningen; og

f) avkjøling av blandingen for å danne krystaller av forbindelse If.

41. Fremgangsmåte for fremstilling av dimetanol-solvat Ig

som omfatter

a) behandling av forbindelse B med strukturen

med

metanol,

en blanding av metanol og toluen, eller

en blanding av metanol, toluen og heptan, eller en blanding av metanol, MTBE og heptan, for å danne en løsning;

b) eventuell tilsetning av podekrystaller med formel Ig dimetanol-solvat til løsningen; og

c) danne krystaller av dimetanol-solvat Ig.

42. Krystallinsk struktur av en forbindelse med formel II

som er (S)-propylenglykol-solvatet eller (R)-propylenglykol-solvatet eller en blanding derav,

hvor

R<1>, R<2 >og R<2a >er uavhengig valgt fra hydrogen, OH, OR<5>, alkyl, -OCHF<2>, -OCF<3>, -SR<5a >eller halogen;

R<3 >og R<4 >er uavhengig valgt fra hydrogen, OH, OR<5b>, alkyl, alken, alkyn, cykloalkyl, CF<3>, -OCHF<2>, -OCF<3>, halogen, -CONR<6>R<6a>, -CO2R<5c>, -CO2H, -COR<6b>, -CH(OH)R<6c>, -CH(OR<5d>)R<6d>, -CN, -NHCOR<5e>, -NHSO2R<5f>, -NHSO2Aryl, -SR<5g>, O2Aryl, eller en fem-, seks- eller syv-leddet, heterocyklisk gruppe som kan inneholde 1 eller 4 heteroatomer i ringen, som er N, O, S, SO og/eller SO2, eller R<3 >og R<4 >danner sammen med karbonatomene de er koblet til, en ringformet, fem-, seks- eller syv-leddet, karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe som kan inneholde 1 til 4 heteroatomer i ringen, som er N, O, S, SO og/eller SO2;

R<5>, R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>, R<5e>, R<5f>, R<5g>, R<5h >og R<5i >er uavhengig valgt fra alkyl, alken eller alkyn; og

R<6>, R<6a>, R<6b>, R<6c >og R<5d >er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, alkylaryl eller cykloalkyl, eller R<6 >og R<6a >danner sammen med nitrogenet de er koblet til, en ringformet, fem-, seks- eller syv-leddet, heterocyklisk gruppe som kan inneholde 1 til 4 heteroatomer i ringen, som er N, O, S, SO og/eller SO2.

43. Kystallinsk struktur som definert i krav 42, som er (S)-propylenglykolsolvatet.

44. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel II som definert i krav 42

eller det tilsvarende (R)-PG-solvat (III),

som omfatter:

omsetning av en forbindelse med formelen C

i et organisk løsningsmiddel med base og (S)-propylenglykol eller (R)-propylenglykol, eventuelt poding med (S)-PG-forbindelse II eller tilsvarende (R)-PG-forbindelse III, og utvinning av krystaller av forbindelsen av (S)-PG-solvat Formel II, hvor det blir anvendt Formel II podekrystaller, eller utvinning av krystaller av (R)-PG-solvat med formel III hvor det blir anvendt Formel III podekrystaller.

45. Fremgangsmåte ifølge krav 44, hvor propylenglykolen er (S)-propylenglykol og den dannede forbindelse har strukturen II

46. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk forbindelse II som definert i krav 44, som omfatter omsetning av forbindelse E med strukturen

med et reduksjonsmiddel i nærvær av en aktiverende gruppe, for å danne forbindelse D med strukturen

omsetning av forbindelse D med (S)-propylenglykol, eventuelt poding med forbindelse II til reaksjonsblandingen, i nærvær av et organisk løsningsmiddel, for å danne krystallinsk forbindelse II

47. Fremgangsmåte som definert i krav 46, hvor reduksjonsmidlet er et alkylsilylhydrid og den aktiverende gruppen er en Lewis-syre.

48. Fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske forbindelsen 1:2 kompleks med L-prolin med strukturen Ih (form 3)

som definert i krav 2,

som omfatter trinnene å:

a) tilveiebringe forbindelse I med strukturen

;

b) fremstille en løsning av L-prolin i vann oppvarmet til en temperatur innenfor området fra ca.70 til ca.90 ºC;

c) behandling av forbindelse I i et alkoholisk løsningsmiddel med en løsning av L-prolin i vann og et alkoholisk løsningsmiddel som inneholder ca. to ganger så mange mol L-prolin som forbindelse I; og

d) avkjøling av den resulterende løsning til omtrent romtemperatur, for å danne forbindelse Ih.

49. Fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske forbindelsen 1:1 kompleks med L prolin med strukturen Ii (form 6)

som definert i krav 2,

som omfatter trinnene :

a) tilveiebringe forbindelse I med strukturen

;

b) behandling av en løsning av forbindelse I i et alkoholisk løsningsmiddel med en kokende løsning av L-prolin i et alkoholisk/vandig løsningsmiddel ved anvendelse av ca. fem ganger så mye forbindelse I som L-prolin; og

c) avkjøling av den resulterende blanding for å danne forbindelse Ii.

50. Fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske hemihydrat av 1:1 kompleks med L-prolin med strukturen Ij (form H.5-2) som har strukturen

som definert i krav 2,

som omfatter trinnene å:

a) tilveiebringe podekrystaller av 1:1 kompleks med L-prolin Ii

(struktur Ii, form 6);

b) blanding av podekrystaller Ii, form 6, med en avkjølt løsning av L-prolin og forbindelse I i et alkoholisk/vandig løsningsmiddel; og

c) avkjøling av den resulterende blanding for å danne hemihydrat-struktur Ij (form H.5-2).

51. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk 1:1,3 kompleks med L-fenylalanin struktur Ik form 2

som definert i krav 2,

som omfatter trinnene å:

a) danne en løsning av L-fenylalanin i vann oppvarmet ved ca.75 til ca.85 ºC; b) blanding av L-fenylalanin-løsningen med forbindelse I med strukturen

;

c) oppvarming av den resulterende løsning fra ca.75 til ca.85 ºC; og d) la den resulterende løsning avkjøles til romtemperatur for å danne forbindelse Ik.

52. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med strukturen

If

ved anvendelse av en ikke-kryogen fremgangsmåte, som i en kontinuerlig prosess omfatter trinnene:

a) litiering av aromatisk reaktant E med strukturen

ved anvendelse av et litiumreagens ved ikke-kryogene temperaturer, for å danne et litiert anion g med strukturen

b) kobling av den ovennevnte litierte anion-forbindelse G med en karbonylsubstituert reaktant D med strukturen

D

ved ikke-kryogene temperaturer for å danne et glykosid H med strukturen

c) behandling av glykosid H, fremstilt i trinn b), med en syre for å danne et desilylert hemiacetal H`

som omdannes til forbindelse B

d) behandling av forbindelse B fra trinn c) med 2-butyn-1,4-diol J i toluen/EtOAc for å danne krystaller av forbindelse If.

53. Metode ifølge krav 52, hvor det nevnte litieringstrinn blir utført ved en temperatur fra ca. -30 ºC til ca.20 ºC.

54. Metode ifølge krav 52, hvor det nevnte litieringstrinn blir utført ved en temperatur fra ca. -17 ºC til omtrent -10 ºC.

55. Metode ifølge krav 54, hvor det nevnte litiumreagens er valgt fra gruppen som består av n-BuLi, s-BuLi og t-BuLi.

56. Metode ifølge krav 52, hvor det nevnte koblingstrinn blir utført ved en temperatur fra ca. -30 ºC til omtrent -10 ºC.