BRPI0713544A2 - solvatos cristalinos complexos de derivados de (1s)-1,5-anidro-1-c-(3-((fenil) metil)fenil)-d-glucitol com aminoÁcidos como inibidores de sglt2 para o tratamento de diabetes - Google Patents

Abstract

SOLVATOS CRISTALINOS E COMPLEXOS DE DERIVADOS DE (1S)-1,5-ANIDRO-1-C-(3-((FENIL) METIL) FENIL)-D- GLUCITOL COM AMINOÁCIDOS COMO INIBIDORES DE SGLT2 PARA O TRATAMENTO DE DIABETES. A presente invenção refere-se às estruturas de cristal físicas de um composto da fórmula 1: em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 2a, R^ 3^ e R^ 4^ são como definidos aqui, especialmente composições farmacêuticas que contêm estruturas de composto I ou II, processos para preparar as mesmas, intermediários utilizados na preparação do mesmo, e métodos de tratar doenças tal como diabetes utilizando tal estrutura.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SOLVATOS CRISTALINOS E COMPLEXOS DE DERIVADOS DE (1S)-1,5-ANIDRO-1- C-(3-((FENIL) METIL) FENIL)-D-GLUCITOL COM AMINOÁCIDOS COMO INIBIDORES DE SGLT2 PARA O TRATAMENTO DE DIABETES".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se às estruturas de cristal polimórfi- cas de ácido livres de Inibidores de SGLT2, composições farmacêuticas des- tes, processo para preparar tais estruturas de cristal, e métodos de tratar distúrbios, tal como diabetes, a partir destes. ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

Cerca de 100 milhões de pessoas mundialmente sofrem de dia- betes tipo Il (NIDDM) que é caracterizado por hiperglicemia devido à produ- ção de glicose hepática excessiva e resistência à insulina periférica, as cau- sas raiz para a qual por enquanto estão desconhecidas. Controle consistente de níveis de glicose de plasma em pacientes com diabetes pode compensar o desenvolvimento de complicações diabéticas e fracasso da célula beta visto na doença avançada.

Glicose de plasma é normalmente filtrada no rim no glomérulo e ativamente reabsorvida no túbulo proximal. Noventa por cento da recaptação de glicose no rim ocorrem nas células epiteliais do segmente S1 precoce do túbulo proximal cortical renal. SGLT2, uma proteína de 672 aminoácidos que contém 14 segmentos de abrangência de membrana que é expressa predo- minantemente no segmento S1 precoce dos túbulos proximais renais, é pro- vável que seja o transportador principal responsável por esta re-captação. A especificidade de substrato, dependência de sódio, e localização de SGLT2 são consistentes com as propriedades do transportador de glicose depen- dente de sódio, de baixa afinidade, alta capacidade previamente caracteri- zado em túbulos proximais renais corticais humanos. Além disso, estudos de depleção híbridos implicam SGLT2 como o co-transportador de NaVgIicose predominante no segmento S1 do túbulo proximal, visto que virtualmente todas as atividade do transporte de glicose dependente de Na codificado em mRNA do córtex renal de rato são inibidas por um oligonucleotídeo anti- sentido específico para o SGLT2 de rato. Em seres humanos, mutações em SGLT2 foram associadas com formas familiares de glicosúria renal, forne- cendo outra evidência do papel primário de SGLT2 na reabsorção de glicose renal. Em tais pacientes, morfologia renal e função renal é de outra maneira normal. Inibição de SGLT2 seria predita para reduzir os níveis de glicose de plasma por excreção de glicose realçada em pacientes diabéticos.

Inibição seletiva de SGLT2 em pacientes diabéticos poderia normalizar a glicose de plasma realçando-se a excreção de glicose na urina, desse modo melhorando a sensibilidade à insulina assim, e retardando o desenvolvimento de complicações diabéticas, na ausência de efeitos colate- rais gastrointestinais significantes. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um aspecto da invenção refere-se às estruturas de cristal de um composto da fórmula I

composições farmacêuticas que contêm estruturas cristalinas de composto I, incluindo a estrutura de ((S)-PG) de (S)-propileno glicol Ia que é a forma SC- 3

OEt

vCH3 h0 oh

(or j

• HO

°H CH3

Composto Ia

a estrutura de ((R)-PG) de (R)-propileno glicol Ib que é a forma SD-3 HO

OEt

H0\VV^V//0H OH

Composto Ib

HO

rf

CH3

OH

or

HO^_^OH

'CH3

a estrutura de diidrato de monoetanol ou etanol Ic que é a forma SA-1

OEt

OH · 2 H2O

Composto Ic

a estrutura de etileno glicol Id que é a forma SB-1

OEt

H0\V γ^ν//0Η

OH

Etileno Glicol Forma SB-2

2 H2O

Composto Id

a estrutura de etileno glicol Ie que é a forma SB-2

OEt

ho\vN^V//OH

OH

HO

2 H2O

HO

Etileno glicol Forma SB-2

Composto Ie

processos para preparar tais estruturas de cristal; o complexo cristalino 1:2 com estrutura de L-prolina Ih que é a forma 3 o complexo cristalino 1:1 com estrutura de L-prolina Ii que é a forma 6

Composto Ii

J

o hemi-hidrato do complexo cristalino 1:1 com estrutura de L-prolina Ij que é

Composto Ij

; e

o complexo cristalino 1:1 com estrutura de L-fenilalanina Ik que é a forma 2

métodos de tratar diabetes e doenças relacionadas utilizando as estruturas cristalinas do composto I, composto Ia1 composto Ib1 composto Ih1 composto li, composto Ij e composto Ik, e composto Il como definido aqui.

O composto de fórmula I na forma de um sólido não cristalino é descrito na Patente U.S. Ns 6.515.117, a descrição de qual em sua totalida- de é incorporada aqui por referência.

Além disso, em outro aspecto da invenção, um cristalino de composto If que tem a estrutura

OEt

OH

H ;

(também chamado o "solvato de 1,4-butina-diol" ou "solvato de butina-diol"); e

um processo para preparar tal estrutura de cristal e utilizar tal estrutura de cristal para preparar o composto cristalino Ia (S)-PG também são fornecidos.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, um composto cristalino Ig que tem a estrutura

OEt

OH

■g

também chamado o "solvato de dimetanol", e um processo para preparar o solvato de dimetanol Ig e utilizar Ig para preparar o composto cristalino Ia (S)-PG também são fornecidos.

O solvato de dimetanol Igeo solvato de 1,4-butina-diol If podem ser utilizados como intermediários na preparação de composto cristalino de fórmula I da invenção. Em ainda outro aspecto da presente invenção, um processo pa-

ra a preparação do composto cristalino (S)-PG da estrutura Ia (forma SC-3) é fornecido OEt

H0\VX^V//0H OH

HO

vxCH3

OH

Composto Ia

que inclui as etapas de fornecer um composto A (preparado como descrito no pedido U.S. Série Nq 10/745.075 depositado em 23 de dezembro de 2003, Exemplos 17 a 20), da estrutura

OEt

OAc

Composto A

j

tratando o composto A com um solvente de álcool tal como metanol ou eta- nol, e base aquosa tal como hidróxido de sódio, e água, se necessário, sob uma atmosfera inerte, e temperatura elevada, se necessário, adicionando um ácido tal como ácido clorídrico para neutralizar a mistura reacional, para formar o composto I da estrutura

OEt

Composto I

*

e tratando a mistura reacional que contém o composto I com um solvente orgânico tal como éter t-butil metílico, um acetato de alquila tal como acetato de etila, acetato de metila, acetato de isopropila, ou acetato de butila, e (S)- propileno glicol, opcionalmente adicionando sementes de (S)-PG composto Ia (SC-3) à mistura, para formar (S)-PG composto Ia (forma SC-3). Em ainda outro aspecto da presente invenção, um processo pa- ra preparar o composto cristalino (R)-PG da estrutura Ib (forma SD-3)

OEt

^ ^ *CH3

Ib HO T /--Γ

• H2O · HO \

1Voh oh

OH

(R)-propileno glicol

é fornecido o qual é similar ao processo para preparar (S)-PG (forma SC-3) Ia descrito acima exceto que (R)-propileno glicol é empregado no lugar de (S)-propileno glicol.

Em ainda outro aspecto da invenção, um novo processo é forne- cido para preparar o composto Ia

H2O

Cristalino la

(S)-PG (SC-3)

que inclui a etapa de reduzir um composto B da estrutura

OEt

HO

hoV" _

OH

B

para remover o grupo metóxi tratando-se o composto B (preparado como descrito no Pedido U.S. Série N510/745.075 depositado em 23 de dezembro de 2003, Exemplo 17), ou um solvato cristalino tal como o solvato de dime- tanol Ig ou o solvato de 1,4-butina-diol (If), com agente redutor, tal como hi- dreto de trietilsilila e um grupo ativador que são um ácido de Lewis tal como BF3(Et2C) ou BF3*2CH3COOH, preferivelmente BF3*2CH3COOH, e um sol- vente orgânico tal como CH3CN, e água adicionada, separar o composto da estrutura I

OEt

e tratando o composto I com (S)-propileno glicol na presença de um solvente tal como éter t-butílmetílico, opcionalmente com sementes de composto Ia ((S)-PG), para formar uma suspensão cristalina de composto Ia ((S)-PG) e separando o composto Ia ((S)-PG).

O processo da invenção anterior é uma operação de um pote que minimiza a produção de intermediários, resultando no rendimento me- lhorado e prioridade do composto cristalino final Ia.

O composto cristalino Ia que é da mesma forma referido como o solvato de (S)-propileno glicol de composto I é uma nova estrutura de cristal e faz parte da presente invenção.

O composto da fórmula B (forma amorfa) é descrito no pedido U.S No. Serial 10/745.075 depositado em 23 de dezembro de 2003, a des- crição de qual em sua totalidade está incorporada aqui por referência. Em outro aspecto da presente invenção, um processo é forneci-

do para preparar a forma AS-1 do diidrato de mono-EtOH (estrutura de eta- nol ou EtOH) tendo a estrutura Ic

OEt

OH

Ic

que inclui as etapas de dissolver o composto I em etanol e resfriar a solução a -20SC para formar cristais de fórmula Ic forma SA-1. Composto I pode ser preparado dissolvendo-se o composto A

em etanol aquecendo preferivelmente em uma ebulição para formar um pro- duto oleoso que é o composto I. Em ainda outra modalidade da invenção, um processo é forneci- do para formar a estrutura de diidrato de etileno glicol de fórmula Id

OEt

HO

-V/0

HO\VYV//OH OH

Etileno glicol Forma SB-1

"Λ HO

2 H2O

Id

que inclui as etapas de dissolver o composto I em etileno glicol aquoso pre- ferivelmente com aquecimento,

opcionalmente, ao esfriar, adicionar sementes da forma SC-3 de cristal de (S)-propileno glicol (Ia) para a solução anterior, e recuperar os cristais da forma SB-1 de diidrato de etileno glicol (Id).

Em uma modalidade adicional da invenção, um processo é for- necido para formar a forma SB-2 de estrutura de diidrato de etileno glicol

OEt

HO

H0XvV^OH OH

\

Λ

HO

2 H2O

Etileno glicol Forma SB-2

Ie

que inclui as etapas de:

dissolver o composto I em etileno glicol aquoso, preferivelmente com aque- cimento;

opcionalmente, ao esfriar, adicionar sementes da forma SA-1 de cristal de diidrato de mono-EtOH (Ic) para a solução anterior; e recuperar cristais da forma SB-2 de diidrato de etileno glicol (le). Em ainda outra modalidade da presente invenção, um processo é fornecido para preparar o solvato de 1,4-butina-diol cristalino If

OEt

Cl

CH — C = C — CH

I I

HO OH

If

que inclui as etapas de dissolver o composto básico B

HO

OEt

OMe

HO\VX^V//OH OH

B

em um acetato de alquila tal como acetato de etila, acetato de propila ou a- cetato de butila ou um álcool tal como isopropanol ou butanol, ou água, adi- cionando 2-butina-1,4-diol à solução do composto B1 aquecendo a mistura resultante até que o diol dissolva, resfriando a mistura, e recuperando os cristais de solvato de 1,4-butina-diol lf. Tolueno ou heptano pode ser empre- gado como um antisolvente quando o solvato If é cristalizado em um acetato de alquila.

O solvato de 1,4-butina-diol If pode ser isolado e empregado pa- ra preparar o composto I ou composto Ia em um processo contínuo ou pro- cesso em bateladas como descrito em seguida.

Além disso, em outro aspecto da presente invenção, um proces- so para preparar o solvato de dimetanol cristalino Ig é fornecido

OEt

2MeOH

ig

em que o composto base B OEt

é tratado com metanol para formar o solvato de dimetanol cristalino Ig.

Ainda também de acordo com a invenção, um processo é forne- cido para preparar o solvato de dimetanol cristalino Ig em que composto ba- se B é dissolvido em uma mistura de metanol/tolueno ou em uma mistura de metanol/tolueno/heptano, ou em uma mistura de metanol/tolueno/acetato de etila ou outro acetato de alquila, com semeadura com sementes de solvato de dimetanol Ig.

O solvato de dimetanol Igeo solvato de 1,4-butina-diol If pode ser utilizado para preparar o composto cristalino Ia como descrito aqui.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, um processo pa-

ra a preparação do complexo 1:2 cristalino com L-prolina da estrutura Ih (forma 3) é fornecido

OEt

Composto Ih

Composto I,

formar uma solução de L-prolina em água e um solvente de álcool tal como metanol, etanol ou isopropanol aquecido a uma temperatura dentro da faixa de cerca de 70 a cerca de 95°C, tratar o composto I em um solvente de ál- cool tal como metanol, etanol, ou isopropanol, com a solução aquecida de L- prolina (contendo duas vezes o número de mois de L-prolina como composto I), e resfriar a solução resultante a cerca da temperatura ambiente para for- mar o composto Ih.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, um processo pa- ra preparar o complexo 1:1 do composto cristalino com L prolina da estrutura Ii (forma 6) é fornecido

OEt

Composto Ii

que inclui as etapas de fornecer o composto I, tratar uma solução de com- posto I em um solvente de álcool tal como etanol ou metanol com uma solu- ção fervente de L-prolina em um solvente de álcool/água tal como eta- nol/água (empregando cerca de cinco vezes tanto o composto I quanto L- prolina), e resfriar a mistura resultante (por exemplo de cerca de -10 a cerca de -25°C para formar o composto li.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, um processo pa- ra a preparação do hemi-hidrato cristalino do complexo 1:1 com L-prolina da estrutura Ij (forma H.5-2) que tem a estrutura

OEt

Composto Ij

é fornecido o qual inclui as etapas de proporcionar cristais de semente do complexo 1:1 com L-prolina (estrutura li, forma 6), misturar os cristais de semente Ii1 forma 6 com uma solução resfriada de (-10 a -25°C) de L-prolina e composto I em um solvente de álcool/água, e resfriar a mistura resultante em uma temperatura de cerca de -10 a -25°C para formar a estrutura de hemi-hidrato Ij (forma H.5-2).

Em ainda outro aspecto da presente invenção, um processo pa- ra preparar o complexo cristalino 1:1 com estrutura de L-fenilalanina Ik forma 2

OEt

Composto Ik

é fornecido, o qual inclui as etapas de formar uma solução de L-fenilalanina em água aquecida em cerca de 75 a cerca de 85°C, misturar a solução de L- fenilalanina com composto I, aquecer a solução resultante de cerca de 75 a cerca de 85°C, e permitir a solução resultante resfriar em temperatura ambi- ente para formar o composto Ik.

Outro aspecto da invenção se refere às estruturas de cristal de um composto da fórmula Il

R4

R3 .CH3

s

πυ τ T R2 . H2O · HO OH

HO\V^V//OH

OH Il

J

que também são chamadas como estrutura cristalina ((S)-PG) de (S)- propileno glicol II, em que:

R1, R2 e R2a são independentemente hidrogênio, OH, OR5, alqui- la, -OCHF2, -OCF3l-SR5a ou halogênio; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, OH1 OR5b, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, CF3, -OCHF2, -OCF3, halogênio, -CONR6R6a1 -CO2R5C1 -CO2H, -COR6b, -CH(OH)R6C, -CH(OR5d)R6d, -CN, -NHCOR5e, - NHSO2R5f, -NHSO2Arila, -SR5g, -SOR5h, -SO2R5i, -SO2AriIa1 ou um heteroci- clo de cinco, seis ou sete membros que pode conter 1 ou 4 heteroátomos no anel que são N, O, S, SO, e/ou SO2l ou R3 e R4 juntos com os carbonos aos quais eles são ligados formam um heterociclo ou carbociclo de cinco, seis ou sete membros anelado que pode conter 1 a 4 heteroátomos no anel que são N1 O, S1 SO1 e/ou SO2;

R51 R5a, R5b, R5C, R5d, R5e, R5f, R5g1 R5h e R5i são independente- mente alquila; e

R61 R6a, R6b1 R6C e R5d são independentemente hidrogênio, al- quila, arila, alquilarila ou cicloalquila, ou R6 e R6a juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de cinco, seis ou sete membros anelado que pode conter 1 a 4 heteroátomos no anel que são N, O1 S1 SO1 e/ou SO2.

Além disso, de acordo com a invenção, composições farmacêu- ticas que contêm uma estrutura de cristal de composto Il e processos para preparar tal estrutura de cristal Il também são fornecidos.

Ainda outro aspecto da invenção se refere às estruturas de cris- tal de um composto da fórmula Ill

R4

que também são chamadas como a estrutura cristalina ((R)-PG) de (R)- propileno glicol III, em que

R1, R2 e R2a são independentemente hidrogênio, OH, OR51 alqui- la, -OCHF2, -OCF3, -SR5a ou halogênio;

R3 e R4 são independentemente hidrogênio, OH, OR5b, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, CF3, -OCHF2l -OCF3, halogênio, -CONR6R6a, -CO2R5C1 -CO2H1 -COR6b1 -CH(OH)R6C1 -CH(OR5d)R6d1 -CN1 -NHCOR5e, - NHSO2R5f1 -NHSO2AriIa1 -SR5g1 -SOR5h1 -SO2R5i1 -SO2AriIa, ou um heteroci- clo de cinco, seis ou sete membros que pode conter 1 a 4 heteroátomos no anel que são N, O, S1 SO, e/ou SO2, ou R3 e R4 juntos com os carbonos aos quais eles são ligados formam um heterociclo ou carbociclo de cinco, seis ou sete membros anelado que pode conter 1 a 4 heteroátomos no anel que são N, O, S, SO, e/ou SO2;

R51 R5a, R5b1 R5C1 R5d, R5e, R5f, R59, R5h e R5i são independente- mente alquila; e

R6, R6a, R6b, R6C e R5d são independentemente hidrogênio, al-

quila, arila, alquilarila ou cicloalquila, ou R6 e R6a juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de cinco, seis ou sete membros anelado que pode conter 1 a 4 heteroátomos no anel que são N, O, S, SO, e/ou SO2.

Além disso, de acordo com a invenção, composições farmacêu-

ticas que contêm a estrutura de cristal do composto Ille processos para pre- parar tal estrutura de cristal Ill também são fornecidos.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, um processo pa- ra a preparação do composto cristalino (S)-PG da estrutura Il é fornecido

que inclui as etapas de fornecer um composto C (incluindo onde R3 ou R4 é alquenila ou alquinila todos dos quais podem ser preparados utilizando pro- cedimentos como descrito no pedido U.S. Série Ne 10/745,075 depositado em 23 de dezembro de 2003, Exemplos 17 a 20), da estrutura

R4

OAc

Composto C ,

em que R11 R2, R2a1 R3 e R4 são como descritos acima; tratar o composto C com um solvente de álcool tal como metanol, e base aquosa tal como hidróxido de sódio, e água, se necessário, sob uma atmos- fera inerte, e temperatura elevada para formar o composto D da estrutura

e tratar a mistura reacional contendo o composto D com um solvente orgâni- co tal como éter t-butil metílico, um acetato de alquila tal como acetato de etila, acetato de metila, acetato de isopropila, ou acetato de butila, e (S)- propileno glicol, opcionalmente adicionando sementes de (S)-PG composto Il à mistura, para formar (S)-PG composto II.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, um processo pa- ra preparar o composto cristalino (R)-PG da estrutura Ill

é fornecido o qual é similar ao processo para preparar (S)-PG Il descrito a- cima a não ser que (R)-propileno glicol seja empregado no lugar de (S)- propileno glicol.

Em ainda outro aspecto da invenção, um novo processo é forne- cido para preparar o composto Il

OH

Composto D

OH

Ill

(R)-propileno glicol HO

.CH3

OH

OH

Il

que inclui a etapa de reduzir um composto E da estrutura

R4

HO

E

OH

(que é descrito no pedido U.S. Série Ns 10/745,075 depositado em 23 de dezembro de 2003) para remover o grupo metóxi tratando o composto E com um agente redutor, tal como hidreto de trietilsilila e um grupo ativador que são um ácido de Lewis tal como BF3*Et20, e um solvente orgânico tal como CH3CN, e água, separando o composto da estrutura D e tratando o composto D com (S)-propileno glicol na presença de um solvente tal como éter t-butilmetílico, opcionalmente com sementes de ((S)-PG) do composto II, para formar uma suspensão de cristal do ((S)-PG) do composto Il e sepa- rar ((S)-PG) do composto II.

O anterior processo da invenção é uma operação de um pote que minimiza a produção de intermediários. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A invenção é ilustrada por referência aos desenhos acompa- nhantes descritos abaixo.

FIGURA 1 mostra padrões de difração de pó de raios X calcula- dos (simulados em 25°C) e observados (experimental em temperatura ambi- ente) da estrutura cristalina (S)-PG Ia, forma SC-3.

FIGURA 2 mostra (experimental em temperatura ambiente) pa- drão de difração de pó de raios X observado da estrutura cristalina (R)-PG Ib. FIGURA 3 mostra espectro de CPMAS de 13C RMN para a estru- tura cristalina (S)-PG Ia forma SC-3.

FIGURA 4 mostra espectro de CPMAS de 13C RMN para a estru- tura cristalina (R)-PG Ib. FIGURA 5 mostra uma curva de análise termogravimétrica

(TGA) da estrutura cristalina (S)-PG de Ia1 forma SC-3.

FIGURA 6 mostra uma curva de análise termogravimétrica (TGA) da estrutura cristalina (R)-PG de Ib, forma SD-3.

FIGURA 7 mostra um termograma de calorimetria de varredura 0 diferencial (DSC) da estrutura cristalina (S)-PG do composto de forma Ia, forma SC-3.

FIGURA 8 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da estrutura cristalina (R)-PG de Ib.

FIGURA 9 mostra um padrão de difração de pó de raios X ob- servado (experimental em temperatura ambiente) da estrutura cristalina de solvato de 1,4-butina-diol If.

FIGURA 10 mostra um padrão de difração de pó de raios X ob- servado (experimental em temperatura ambiente) da estrutura cristlina de solvato de dimetanol Ig.

FIGURA 11 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da estrutura cristalina de solvato de 1,4-butina-diol If.

FIGURA 12 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da estrutura cristlina de solvato de dimetanol de Ib.

FIGURA 13 mostra padrões de difração de pó de raios X calcu- lados (simulados a -40°C), híbridos (em temperatura ambiente) e observa- dos (experimental em temperatura ambiente) da estrutura cristalina do com- plexo 1:2 L-prolina Ih, forma 3, N-1.

FIGURA 14 mostra padrão de difração de pó de raios X calcula- dos (simulados a -40°C), híbridos (em temperatura ambiente) e observados (experimental em temperatura ambiente) da estrutura cristalina do complexo 1:1 L-prolina li, forma 6, N-1.

FIGURA 15 mostra padrão de difração de pó de raios X calcula- dos (simulados a -40°C), híbridos (em temperatura ambiente) e observados (experimental em temperatura ambiente) da estrutura cristalina 1:1 hemi- hidrato de L-prolina Ij, forma H.5-2.

FIGURA 16 mostra uma curva de análise termogravimétrica (TGA) da estrutura cristalina do complexo 1:2 L-prolina de Ih1 forma 3, N-1.

FIGURA 17 mostra uma curva de análise termogravimétrica (TGA) da estrutura cristalina de complexo 1:1 L-prolina de li, forma 6, N-1.

FIGURA 18 mostra uma curva de análise termogravimétrica (TGA) da estrutura cristalina 1:1 hemi-hidrato de L-prolina Ij1 forma H.5-2. FIGURA 19 mostra um termograma de calorimetria de varredura

diferencial (DSC) da estrutura cristlina do complexo 1:2 L-prolina Ih, forma 3, N-1.

FIGURA 20 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da estrutura cristlina do complexo 1:1 L-prolina de li, forma 6, N-1.

FIGURA 21 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da estrutura cristalina 1:1 hemi-hidrato de L-prolina Ij, for- ma H.5-2.

FIGURA 22 é uma representação esquemática de uma estrutura de reação contínua.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece, pelo menos em parte, estruturas cristalinas de composto I como um novo material.

O termo "farmaceuticamente aceitável", quando aqui utilizado, refere-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosa- gem que são, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outras complicações de problema comensurável com uma relação benefício/risco razoável. Em certas modali- dades preferidas, as estruturas cristalinas de composto I da invenção estão na forma substancialmente pura. O termo "substancialmente puro", quando aqui utilizado, significa um composto tendo uma pureza maior que cerca de 90% incluindo, por exemplo, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%,

«

cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, e cerca de 100%.

A capacidade de um composto existir em estruturas cristalinas diferentes é conhecida como polimorfismo. Quando aqui utilizado "polimorfo" refere-se às formas cristalinas que têm a mesma composição química, po- rém, arranjos espaciais diferentes das moléculas, átomos, e/ou íons que formam o cristal. Enquanto polimorfo têm a mesma composição química, eles diferem-se no empacotamento e arranjo geométrico, e pode exibir pro- priedades físicas diferentes tal como posto de fusão, forma, cor, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade, dissolução, e similares. Dependendo da sua relação temperatura-estabilidade, dois polimorfos podem ser mono- trópicos ou enantiotrópicos. Para um sistema monotrópico, a estabilidade relativa entre as duas fases sólidas permanece inalterada quando a tempe- ratura é mudado. Ao contrário, em um sistema enantiotrópico, existe uma temperatura de transição a qual a estabilidade das duas fases reversas. ((Theory and Origin of Polymorphism in "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" (1999) ISBN: )-8247-0237).

Amostras das estruturas cristalinas da invenção podem ser for- necidas com homogeneidade de fase substancialmente pura, indicando a presença de uma quantidade dominante de uma única estrutura de cristal e quantidades opcionalmente menores de uma ou mais outras estruturas cris- talinas. A presença de mais de uma estrutura de cristal da invenção em uma amostra pode ser determinada por técnicas tais como difração de pó de rai- os X (PXRD) ou espectroscopia de ressonância magnético nuclear em esta- do sólido (SSNMR). Por exemplo, a presença de picos extras na compara- ção de um padrão de PXRD experimentalmente medido (observado) com um padrão de PXRD simulado (calculado) pode indicar mais de uma estrutu- ra de cristal na amostra. O PXRD simulado pode ser calculado a partir de dados de raios X simples, (veja Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Cal- culating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore1 Califórnia, UCRL-7196, Abril de 1963; veja também Yin. S., Sca- finge, R.P., DiMarco1 J., Galella1 Μ. and Gougoutas, J.Z., American Pharma- ceutical Review, 2003, 6, 2, 80). Preferivelmente, a estrutura de cristal tem homogeneidade substancialmente pura de fase como indicado por menos que 10%, preferivelmente menos que 5%, e mais preferivelmente menos que 2% da área de pico total no padrão de PXRD experimentalmente medido que surge a partir dos picos extras que são ausentes a partir do padrão de PXRD simulado. Mais preferido é uma estrutura de cristal da invenção tendo homogeneidade substancialmente pura de fase com menos que 1% da área de pico total no padrão de PXRD experimentalmente medido que surge a partir dos picos extras que são ausentes a partir do padrão de PXRD simu- lado.

As várias estruturas cristalinas da invenção descritas aqui po- dem ser distinguíveis um do outro através do uso de várias técnicas analíti- cas conhecidas por alguém de experiência ordinária na técnica. Tais técni- cas incluem, porém não são limitadas a, espectroscopia de ressonância magnética nuclear em estado sólido (SSNMR)1 difração de pó de raios X (P- XRD), calorimetria de varredura diferencial (DSC), e/ou análise termogravi- métrica (TGA).

PREPARAÇÃO DE ESTRUTURAS CRISTALINAS As estruturas cristalinas da invenção podem ser preparadas por

uma variedade de métodos, incluindo por exemplo, cristalização ou recrista- lização de um solvente adequado, sublimação, crescimento de uma fusão, transformação em estado sólido de outra fase, cristalização de um fluido su- percrítico, e vaporização a fluido. Técnicas para cristalização ou recristaliza- ção de estruturas cristalinas de uma mistura de solvente incluem, por exem- plo, evaporação do solvente, diminuição da temperatura da mistura de sol- vente, semeadura de cristal de uma mistura de solvente super-saturado da molécula e/ou sal, secagem por congelamento da mistura de solvente, e adi- ção de antissolventes (contra-solventes) à mistura de solvente. Técnicas de cristalização de alto processamento podem ser empregadas para preparar estruturas cristalinas, incluindo polimorfos.

Cristais de fármacos, incluindo polimorfos, métodos de prepara- ção, e caracterização de cristais de íármaco são discutidos em Solid-State ChemistryofDrugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer1 e J.G. Stowell1 2a Edição, SSCI1

West Lafayette1 Indiana, 1999.

Cristais de semente podem ser adicionados a qualquer mistura

de cristalização para promover a cristalização. Como ficará claro para o téc- nico versado, semeadura é utilizada como um meio de controlar o cresci- mento de uma estrutura de cristal particular ou como um meio de controlar a distribuição de tamanho de partícula do produto cristalino. Consequentemen- te, o cálculo da quantidade de sementes necessárias depende do tamanho da semente disponível e do tamanho desejado de uma partícula de produto média como descrito, por exemplo, em "Programmed cooling of batch crys- tallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. Em geral, sementes de tamanho pequeno são necessárias para eficazmente controlar o crescimento de cristais na batelada. Sementes de tamanho pequeno podem ser geradas por peneiramento, moagem, ou mi- cronização de cristais maiores, ou por microcristalização de soluções. Cui- dado deveria ser tomado que a moagem ou micronização de cristais não resulta em qualquer mudança na cristalinidade a partir da estrutura de cristal desejada (isto é, mudança para amorfo ou para outro polimorfo). Quando aqui utilizado, o termo "temperatura ambiente" ou "RT"

denota uma temperatura ambiente de 20 a 25°C (68-77°F).

Em geral, na prepação do composto cristalino Ia como descrito

abaixo, solvente(s) será(ão) empregado(s) para permitir a formação do com- posto cristalino Ia, preferivelmente tendo uma densidade em volume como

descrito abaixo.

O composto cristalino da estrutura Ia (S-PG) SC-3 da invenção

preparado de acordo com a seguinte reação encaixada como mostrado no Esquema I. OEt

OH

(Cristalino) composto (Ia ((S)-PG) forma SC-3

Como visto no Esquema I, composto B ou If ou Ig (coletivamente referido como composto B) em que o composto B na forma de um sólido amorfo ou sólido cristalino (If ou Ig) é tratado com um agente redutor tal co- mo um hidreto de silila, preferivelmente um hidreto de alquilsilila, mais prefe- rivelmente trietilsilano (ou hidreto de trietilsilila), na presença de um grupo ativador que é um ácido de Lewis, tal como BCI3 · Me2S, BBr3, BF3OEt2, B- Cl3, ou BF3 · 2CH3COOH, preferivelmente BF3OEt2 ou BF3 · 2CH3COOH (2CH3COOH e um solvente orgânico tal como CH3CN, CH3CN/tolueno ou CH3CN/diclorometano, cloreto de metileno ou água, a uma temperatura den- tro da faixa de cerca de -15 a cerca de 25°C, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 10°C, para reduzir o composto B e formar o composto básico cor- respondente I

OEt que é separado da mistura reacional e tratado com (S)-propileno glicol ((S)- PG) e um solvente orgânico tal como um acetato de alquila como apresenta- do aqui anteriormente, preferivelmente acetato de isopropila, ou éter t-butil metílico (MTBE), e opcionalmente sementes de composto ((S)-PG) Ia (rela- ção molar de sementes la:composto B dentro da faixa de cerca de 0,1 a cer- ca de 10%, preferivelmente de cerca de 0,5% a cerca de 3%), para formar uma suspensão cristalino do composto ((S)-PG) Ia e separar o composto cristalino ((S)-PG) Ia da suspensão cristalina.

Realizando a reação encaixada anterior do Esquema I, o agente redutor de silila será empregado em uma relação molar para o composto B dentro da faixa de cerca de 1,2:1 a cerca de 4,5:1, preferivelmente de cerca de 2:1 a cerca de 4:1, enquanto o grupo ativador (ácido de Lewis) será em- pregado em uma relação molar para o agente redutor de silila dentro da fai- xa de cerca de 1,2:1 a cerca de 4,5:1, preferivelmente de cerca de 2:1 a cer- ca de 4:1. (S)-propileno glicol ((S)-PG) será empregado em uma relação mo- lar para composto B dentro da faixa de cerca de 0,9:1 a cerca de 1,5:1, pre- ferivelmente de cerca de 0,98:1 a cerca de 1,2:1; água será empregada em uma relação molar para o (S)-PG dentro da faixa de cerca de 0,95:1 a cerca de 5:1, preferivelmente de cerca de 0,99:1 a cerca de 2:1. O composto cristalino da estrutura Ia ((S)-PG) forma SC-3 da

invenção também pode ser preparado de acordo com o Esquema de reação Il apresentado abaixo. ESQUEMA Il

OEt

L

Compound I

1) 4 - 4,5 eq. NaOH (como solução 1N)

metanol

1) MTBE, 1 eq. (S)-PG e smentes

2) ciclohexano

4 - 4.5 eq. NaOAc

OEt

.\ch3

„v OH

(S)-PG forma SC-3

em que composto A é tratado com um solvente de álcool tal como metanol, etanol ou álcool isopropílico, preferivelmente metanol, água e base aquosa tal como um hidróxido de metal de álcali tal como NaOH, KOH ou LiOH, pre- ferivelmente NaOH, preferivelmente sob uma atmosfera inerte tal como ni- trogênio, em uma temperatura elevada dentro da faixa de cerca de 50 a cer- ca de 85°C, preferivelmente de cerca de 60 a cerca de 80°C para formar o composto I.

A base aquosa será empregada em uma relação de molar de composto A dentro da faixa de cerca de 3,5:1 a cerca de 5,5:1, preferivel- mente de cerca de 3:1 a cerca de 5:1.

A mistura reacional que contém o composto I é tratada com um solvente orgânico tal como éter metil-butílico (MTBE) ou um acetato de alqui- Ia como descrito acima, preferivelmente acetato de isopropila, ou MTBE, pa- ra separar o composto I que é tratado com (S)-propileno glicol para formar uma suspensão espessa que contém o produto cristalino Ia (S)-PG, forma SC-3. Opcionalmente, sementes de composto ((S)-PG) Ia são adicionadas à mistura reacional. O composto cristalino Ia é separado da suspensão em- 10

15

pregando procedimentos convencionais, por exemplo, a suspensão do com- posto Ia é tratada com um solvente orgânico tal como cicloexano, iso-octano ou cicloexano de metila, preferivelmente cicloexano, e o composto cristalino Ia é recuperado.

Realizando a formação de composto Ia, o (S)-PG é empregado em uma relação de molar para composto I com a faixa de cerca de 0,9:1 a cerca de 1,5:1, preferivelmente de cerca de 0,98:1 a cerca de 1,2:1.

Como indicado aqui anteriormente, o solvato de (R)-propileno glicol Ib de composto I pode ser preparado de uma maneira similar ao solva- to de (S)-propileno glicol Ia correspondente exceto que (R)-propileno glicol é empregado no lugar de (S)-propileno glicol.

O processo da invenção para preparar o diidrato de Mono-EtOH (etanol ou EtOH/estrutura) forma SA-1 (composto Ic) é mostrado no Esque- ma Ill abaixo. ESQUEMA Ill

OEt

Composto I

EtOH aquoso cristalização

OEt

HOV YV//OH OH

2 H2O

20

diidrato de mono-EtOH forma SA-1

em que o composto A é dissolvido em etanol aquecendo em uma fervura em seguida adicionando água em relação de volume para o etanol dentro da faixa de cerca de 1:1 a cerca de 3:1, preferivelmente de cerca de 1,5:1 a cerca de 2,5:1. Etanol é adicionado e a mistura resfriada em uma temperatu- ra com a faixa de cerca de -IO0C a cerca de -30°C, preferivelmente de cerca de -15°C a cerca de -25°C. Composto Ic é recuperado como cristais do dii- drato de mono-EtOH.

O processo da invenção para preparar as estruturas de diidrato de etileno forma SB-1 e forma SB-2 (compostos Id e Ie1 respectivamente), é realizado como segue.

Composto Id forma SB-1 é preparado dissolvendo-se o compos-

to A em etileno glicol aquoso (água: etileno glicol de cerca de 1:1 a cerca de 0,4:1, preferivelmente de cerca de 0,7:1 a cerca de 0,5:1), aquecendo em uma temperatura dentro da faixa de cerca de 35 a cerca de 55°C, preferi- velmente de cerca de 40 a cerca de 50°C, a cerca de 1,5 a cerca de 2 horas, preferivelmente de cerca de 0,30 min a cerca de 1 hora. A mistura é resfria- da em uma temperatura dentro da faixa de cerca de 10 a cerca de 22°C, pre- ferivelmente de cerca de 14 a cerca de 16°C, e sementes dos cristais de Dii- drato de Mono-EtOH Ic ou cristais de diidrato de etileno glicol forma SB-1 Id são adicionados em uma relação molar para composto A dentro da faixa de cerca de 0,1 a cerca de 10%, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 3%, para formar a forma de cristal do diidrato de etileno glicol SB-1 Id.

De acordo com a presente invenção, o cristal do diidrato de eti- leno glicol forma SB-2 Ie é formada dissolvendo-se o composto A em etileno glicol aquoso (água: etileno glicol de cerca de 1:1 a cerca de 0,4:1, preferi- velmente de cerca de 0,7:1 a cerca de 0,5:1), aquecendo em uma tempera- tura dentro da faixa de cerca de 35 a cerca de 55°C, preferivelmente de cer- ca de 40 a cerca de 50°C, a cerca de 1,5 a cerca de 2 horas, preferivelmente de cerca de 0,30 min a cerca de 1 hora. A mistura é resfriada em uma tem- peratura dentro da faixa de cerca de 10 a cerca de 30°C, preferivelmente de cerca de 20 a cerca de 25°C, e sementes dos cristais de diidrato de etileno glicol forma SB-2 Ie são adicionadas em uma relação molar para o composto A dentro da faixa de cerca de 0,1 a cerca de 10%, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 3%, para formar o cristal do diidrato de etileno glicol forma SB-2 le.

O processo da invenção para preparar a forma cristalina do

composto B, que é Se, é realizado de acordo com o Esquema IV apresenta- do abaixo. O solvato de 1,4-butina-diol cristalino If da invenção é preparado de acordo com o seguinte Esquema de reação IV. ESQUEMA IV

Compoto B Cristalino If

em que o composto B não cristalino (que pode ser preparado como descrito no pedido de patente U.S. Série N5 10/745.075 depositado em 23 de de- zembro de 2003 ou na Patente U.S. Ng 6.515.117), preferivelmente na forma substancialmente pura (por exemplo, 50 a 100% puro), é misturado com to- Iueno/ acetato de alquila (tal como acetato de etila), e a mistura aquecida em uma temperatura dentro da faixa de cerca de 50 a cerca de 70°C, preferi- velmente de cerca de 55 a cerca de 65°C, 2-butina-1,4-diol é adicionado e aquecido como acima até que o diol dissolva, sementes de composto If são adicionados, e a mistura resfriada para formar cristais de composto If.

Em um processo alternativo para preparar o composto cristalino Se, composto B é dissolvido em um acetato de alquila (tal como acetato de butila) ou uma mistura de acetato de alquila/heptano (0,5:1 a 1,5:1) em uma temperatura elevada dentro da faixa de cerca de 50 a cerca de 70°C, prefe- rivelmente de cerca de 55 a cerca de 65°C, 1,4-butina-diol é adicionado, e a mistura é resfriada em temperatura ambiente para formar cristais do com- posto If.

Em uma modalidade preferida, Composto If é cristalizado a partir de uma mistura de composto B e tolueno/acetato de alquila (preferivelmente acetato de etila) contendo uma relação em volume de tolueno para acetato de alquila dentro da faixa de cerca de 1:1 a cerca de 19:1, preferivelmente de cerca de 4:1 a cerca de 9:1. A mistura de tolueno/acetato de alquila inclui- rá tolueno suficiente para fornecer uma relação de molar composto B dentro da faixa de cerca de 40:1 a cerca de 90:1, preferivelmente de cerca de 60:1 a cerca de 80:1, para permitir a formação do solvato de 1,4-butina-diol If.

A cristalização para formar o solvato de 1,4-butina-diol If pode ser mais facilmente realizada empregando cristais de semente de composto If em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10%, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 3% com base no peso do composto de partida B.

Em outra modalidade preferida, o Composto If (que pode ou não pode ser purificado) é cristalizado a partir de uma mistura de composto B e acetato de alquila/heptano (preferivelmente acetato de butila/tolueno) opcio- nalmente com a semeadura com sementes de composto cristalino If empre- gando de cerca de 0,1 a cerca de 10%, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 3% de sementes de If com base no peso do material de partida B. O acetato de alquila será empregado em uma relação em volume com hep- tano dentro da faixa de cerca de 0m5:1 a cerca de 2:1, preferivelmente de cerca de 1:1 a cerca de 1:1.5.

O solvato do 1,4-butina-diol cristalino If pode da mesma forma ser preparado em um processo contínuo como mostrado no Esquema IVA.

A síntese de solvato If envolve duas etapas seqüenciais com composto E e composto D: (1) Litiação do composto E para gerar um inter- mediário Iitiado G, e (2) acoplamento do intermediário Iitiado G com compos- to D.

ESQUEMA IVA

Litiação

n-BuLi em hexanos/ THFf Tol 8-30*C

HOCH2-.Osy^O OH

O-glicono-1,5-Iactona C

TMSOCH3

TMSOv Y" "'OTMS OTMS

TMSCl/NMM TMSOCH2 Ov^jO Tol. THF (preparaçAo em To)) >90% TTH SOvV% jj ''''OTMS OTMS + XyZcyoa G -30 a -10-C acoplamento

. MSA ou HCI/MaOH para HOCH-

Yormar o hemlacatel MmHIMo H'

2. NH40AC (EtOAc outra eitraçAo)

3. criatailzaçAo com 2- butina-1,«-dtol (J) am ToVEtOAc

Referindo-se agora a Figura 22, um diagrama de fluxo de pro- cesso esquemático (similar aquele descrito em Patente U.S. Nq 7.164.015 que está incorporado aqui por referência), é mostrado. Nesta modalidade, o processo total para preparar composto Se como mostrado no Esquema IVA é realizado sob condições não criogênicas. Um reagente aromático E tendo um grupo adequado para Li e troca de halogênio é armazenada em um pri- meiro vaso 1 em temperatura ambiente. Um reagente de Iftio Q é alimentado em um segundo vaso 2, da mesma forma em temperatura ambiente. O rea- gente aromático Eeo reagente de lítio Q são transferidos dos vasos 1 e 2 por meio de bombas 3 e 4, respectivamente, para um primeiro misturador estático encamisado 5. A temperatura de uma reação para produzir espécies de ânion Iitiadas é regulada a partir de cerca de -30°C a cerca de 20°C, no primeiro misturador 5 por um resfriador 6.

A espécie de ânion Iitiada G, desse modo, formada é alimentada diretamente a partir do primeiro misturador 5 em um segundo misturador es- tático 22 ao longo de uma linha de transferência convencional 19. Um rea- gente substituído de carbonila D é alimentado em um terceiro vaso 20 em temperatura ambiente e é transferido por meio de bomba 21 através do res- friador 26 onde é resfriado em uma temperatura dentro da faixa de cerca de -10 a cerca de -30°C, e em seguida passado ao segundo misturador estático encamisado 22. Uma reação para produzir um produto de glicosídeo H é regulado no segundo misturador 22 por um segundo resfriador 23.

Outro processamento sob condições de glicosidação ocorre on- de H é alimentado em um reator convencional 25 onde é tratado com ácido em um solvente de álcool, preferivelmente MSA/MeOH ou HCI/MeOH, para formar H' (hemicetal dessililado) que também converte para glicosídeo B. Outra preparação adicional acima e outra extração e cristalização com 2- butina-1,4-diol (J) em tolueno/EtOAc produzem o produto cristalino lf. O rea- tor 25 pode ser mantido em ambiente ou outra temperatura não criogênica durante o curso de quaisquer reações subsequentes. O reagente de lítio utilizado é desejavelmente um reagente de

organo lítio. Reagentes de organo lítio adequados incluem n-BuLi, s-BuLi e t- BuLi. Outros serão aparentes àqueles tendo experiência ordinária na técni- ca.

Depois da conclusão da reação, o produto desejado If pode ser isolado e purificado de acordo com técnicas amplamente conhecidas no campo de química orgânica (por exemplo, precipitação, extração de solven- te, recristalização, e cromatografia). O composto desprotegido If pode por si próprio ser um intermediário útil ou produto final. O composto If pode tam- bém ser reagido para obter adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou sais de base destes utilizando métodos que serão conhecidos àqueles tendo experiência ordinária na técnica. Temperatura e tempo de reação são dois parâmetros importan-

tes no esquema de processo contínuo mostrado no Esquema IVA: a litiação pode ser operada continuamente de -30°C (ou abaixo) até 20°C (ou mais alta), preferivelmente de cerca de -M0C a cerca de -10°C, com minutos a segundos de tempo de reação. Para a reação de acoplamento subsequente, a corrente do derivado Iitiado G é também misturado com a corrente do composto D (a terceira alimentação) em um misturador. O fluxo misturado pode ser em seguida enviado a um reator de fluxo se o tempo de reação extra for necessário para conclusão. A reação de acoplamento pode ser ope- rada continuamente em temperaturas mais altas a partir de -30°C a -10°C (ou mais alta), preferivelmente de cerca de -30°C a cerca de -20°C, com mi- nutos a segundos de tempo de reação. A corrente de acoplamento é em se- guida enviada a um reator de batelada para outras reações como descrito aqui. Com processamento contínuo, reações de litiação e acoplamento po- dem ser bem integradas e operadas em temperaturas mais altas utilizando reatores de fluxo menores com controle de temperatura eficiente, comparado com reatores de batelada criogênicos em escala.

A temperatura operacional de litiação contínua no processo aci- ma pode ser tão alta quanto 20°C (não limitada a), preferivelmente -17 a- 10°C, enquanto gerando >95 RAP, do intermediário Iitiado desejado G. Na reação de acoplamento, o produto de acoplamento a partir

do processo acima a -20°C a -30°C, preferivelmente variou em 70-79 RAP.

Composto If pode ser empregado para preparar o intermediário cristalino A como mostrado no Esquema IVB.

ESQUEMA IVB

Preparação do Intermediário A

Intermediário final cristalino A

If

Referindo-se ao Esquema IVB, composto sólido If1 DMAP sólido, acetonitrila líquida, e anidrido acético líquido são aquecidos em uma tempe- ratura dentro da faixa de cerca de 70 a cerca de 85°C e mantidos até que reação seja concluída.

A batelada é resfriada (por exemplo 5°C). Trietilsilano e comple- xo de trifluoreto de boro ácido acético ou outro ácido de Lewis (como descri- to com respeito ao Esquema I) são adicionados à mistura reacional. Depois da conclusão da reação, acetona ou outro solvente é adicionado. A batelada é aquecida (por exemplo, de cerca de 20 a cerca de 30°C e mantida até que trietilsilano seja consumido. NH4OAc aquoso é adicionado e a batelada é misturada, e permitida assentar até a forma de fases superior e inferior. Vo- lume de batelada do produto na fase superior rica está reduzido destilando- se acetonitrila a agitação mínima. Etanol de SDA3A é adicionado a tempera- tura elevada (> 60°C).

O produto A cristaliza-se por resfriamento ou resfriando com semeadura (5% em peso com base no composto If úmido-moído, jato de nitrogênio moído, ou uma batelada prévia).

O produto é re-cristalizado como uma massa úmida ou seca a partir de etanol de SDA3A.

O solvato de dimetanol cristalino Ig da invenção é preparado de acordo com o seguinte Esquema de reação V. ESQUEMA V

OEt OEt

Composto B Cristalino Ig em que composto B não cristalino (que pode ser preparado como descrito em pedido de patente U.S. de No. Serial 10/745.075 23 depositado em de- zembro de 2003 ou em Patente U.S. N- 6.515.117), preferivelmente na for- ma substancialmente pura (50 a 100% pura), é dissolvido em metanol, uma mistura de metanol/tolueno, ou uma mistura de metanol/tolueno/heptano, uma mistura de metanol / éter t-butil metílico / (MTBE) / heptano, ou uma mistura de metanol/tolueno/acetato de etila ou outro acetato de alquila com agitação, para formar uma suspensão branca contendo solvato de dimetanol cristalino lg. O solvato de dimetanol cristalino Ig pode ser recuperado a partir da suspensão utilizando procedimentos convencionais, tal como filtração.

O processo acima pode ser realizado em temperatura ambiente, embora temperaturas elevadas de até cerca de 20-25°C possam ser empre- gadas para realçar a cristalização.

Em uma modalidade preferida, composto Ig é cristalizado a partir de uma mistura de metanol/tolueno contendo uma relação em volume de metanol para tolueno dentro da faixa de cerca de 6:1 a cerca de 1:1, preferi- velmente de cerca de 3:1 a cerca de 5:1. A mistura de metanol/tolueno inclu- irá metanol suficiente para fornecer para uma relação molar com composto B dentro da faixa de cerca de 80:1 a cerca de 10:1,-preferivelmente de cerca de 40:1 a cerca de 20:1, para habilitar formação do solvato de dimetanol Ig.

A cristalização para formar solvato de dimetanol Ig pode ser mais facilmente efetuada empregando cristais de semente do composto Ig em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10%, preferivelmente de cer- ca de 0,5 a cerca de 3% com base no peso do composto B de partida. Em outra modalidade preferida, composto Ig (que pode ou não

pode ser purificado) é cristalizado a partir de uma mistura de meta- nol/tolueno/heptano com semeadura com sementes do composto Ig cristali- no empregando de cerca de 0,1 a cerca de 10%, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 3% com base no peso de composto de partida Β. O meta- nol será empregado em uma relação em volume com tolueno dentro da faixa de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:6, preferivelmente de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:2,5, e uma relação em volume de heptano.tolueno dentro da faixa de 10

15

cerca de 2:1 a cerca de 0,5:1, preferivelmente de cerca de 1,3:1 a cerca de 0,5:1.

O complexo cristalino 1:2 L-prolina Ih da invenção é preparado de acordo com o seguinte Esquema de reação VI. ESQUEMA Vl

20

Cl .OEl

Cl .OEt

H2O

OH

Composto I

\ ísopropanol

HO^' 'V//0H

L-prolina

"OH

Ja

complexo cristalino

em que uma solução de L-prolina em água é aquecida em uma temperatura dentro da faixa de cerca de 70 a cerca de 90°C e um solvente de álcool tal como metanol, etanol ou álcool isopropílico, preferivelmente álcool isopropí- lico, é adicionado. Uma solução do composto I é adicionada à solução de L- prolina acima (que é agitada), em que composto I é empregado em uma re- lação molar à L-prolina de cerca de 0,5:1. A solução é resfriada lentamente em temperatura ambiente durante cujo tempo os sólidos formam-se. A solu- ção é filtrada para remover sólidos que são lavados com solvente de álcool. Os sólidos são secados e recuperados na forma de um sólido branco que é o complexo cristalino 1:2 L-prolina Ih, forma 3, N-1.

O cristalino complexo 1:1 L-prolina Ii da invenção é preparado de acordo com o seguinte Esquema de reação VII. ESQUEMA Vll

HOxi'γ">ΟΗ OH

Composto I

H2O

etanol

Uma solução de L-prolina em etanol/água é aquecida em ebuli- ção e uma solução do composto I em etanol ou outro solvente de álcool é adicionado. A solução resultante é resfriada de -10 a -25°C cujo tempo sóli- dos formam-se, cujo sólidos é o complexo cristalino 1:1 com L-prolina Ii que é recuperado empregando procedimentos de convenção. Realizando o pro- cedimento anterior para preparar complexo 1:1 L-prolina li, a L-prolina é em- pregado em uma relação molar ao composto I dentro da faixa de cerca de 1:4 a cerca de 1:6.

O complexo de hemi-hidrato de L-prolina cristalino Ij da invenção é preparado de acordo com o seguinte Esquema de reação VIII. ESQUEMA Vlll

Composto I //~~0tt

em que uma solução de L-prolina e composto I (4,34 g, 10 mmols) em eta- nol/água é aquecido a 70°C para produzir uma solução clara. A solução re- sultante é resfriada a partir de -20 a -25°C e cristais de semente de comple- xo 1:1 com L-prolina Ii são adicionados. Depois de 3 dias a -20°C, os sólidos são coletados por meio de filtração, e a massa filtrada é lavada com etanol resfriado (-20°C). Os sólidos resultantes são suspensos e recuperados como um sólido cristalino branco Ij, HO,5-2 empregando procedimentos convencio- nais.

O complexo de L-fenilalanina cristalina Ik da invenção é prepa- rado de acordo com o seguinte Esquema de reação IX.

ESQUEMA IX

complexo cristalino

L-fenilalanina é dissolvida em água com aquecimento. A solução resultante é filtrada e adicionada a um etanol (ou outro álcool) solução con- tendo composto I. A solução resultante é aquecida de 70 a 90°C e permitida resfriar lentamente em temperatura ambiente (formação cristalina é obser- vada a 55°C). A solução é submetida a procedimentos de recuperação con- vencionais. O complexo de L-fenilalanina Ik é recuperado como um sólido branco identificado como complexo 1:1 do composto I com L-Phe.

Os seguintes exemplos são fornecidos para descrever a inven- ção em outros detalhes. Estes exemplos, que mencionam o melhor modo presentemente contemplado para realizar a invenção, são pretendidos ilus- trar e não limitar a invenção.

A preparação de compostos da fórmula I é geralmente descrita na Patente U.S. 6.414.126, e especificamente descrita no Esquema 1 e E- xemplo 1 de Patente U.S. 5.515.117. Patente U.S. 6.414.126, e Patente U.S. 5.515.117 incorporada aqui por referência em sua totalidade. Formas está- veis de compostos da fórmula (I) podem ser cristalizadas como solvatos (por exemplo, hidratos). EXEMPLOS

PREPARAÇÃO DE ESTRUTURAS CRISTALINAS EXEMPLO 1

Preparação da Estrutura (S)-PropiIeno Glicol ((S)-PG)- Forma SC-3 - Fórmula Ia

1)4- 4,5 eq. NaOH (como

AcO' ^ solução a 1N)

4 - 4.5 eq.

. 3Ac metanol ~ HO^ "ΌΗ

OAc

Composto I

Composto A

(S)-propileno gllcol forma SC-3

Composto A pode ser preparado como descrito no Exemplo 1, Parte E de Patente U.S. 6.515.117.

Um reator de vidro de 10-L equipado com um termo-elemento e uma entrada de nitrogênio foi carregado com MeOH (1,25 L), água desioni- zada (3,6 L) seguido por 50% de NaOH aquoso (205,9 ml, 3,899 mols). A solução residual de NaOH no cilindro de medição foi transferida com água (94 ml) para o vaso de reação. Composto A (503,11 g, 0,872 mol) foi adicio- nado e a mistura foi agitada e aquecida a ~68°C durante 1,5 hora. Depois de 1 hora, a temperatura de banho de circulação foi abaixada de 80 a 70°C; temperatura interna se tornou 65°C. Depois que um total de 3 h de HPLC1 indicou conclusão da reação, Composto I AP -99,5. Depois que a mistura foi resfriada a 25°C, acetato de isopropila (2,5 L) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 minutos e em seguida a camada aquosa foi separada (pH = 12,5) e camada orgânica foi lavada com água (1 L). Durante esta Ia- vagem o pH do sistema bifásico foi ajustado em 6,0 com HCI conc. (5,0 ml) e em seguida a camada aquosa foi separada2. A camada orgânica foi coletada em um vaso separado. O reator foi lavado com água (2 L), MeOH (2 L) e estimulado com gás de nitrogênio. A solução úmida do composto B foi recar- regada no reator e (S)-propileno glicol ((S)-PG) (67,03 g, 0,872 mol) foi intro- duzido. Opcionalmente, cristais de semente de (S)-PG Ia podem ser adicio- nados neste estágio. Cristalização instantânea produziu uma suspensão es- pessa. Depois de agitar durante 1 hora, cicloexano (2,5 L) foi adicionado ra- pidamente durante 10 minutos e a agitação foi continuada durante 21 horas. O produto foi filtrado através de um papel de filtro (Whatman #5, Buchner funnel 24" de diâmetro). A filtração foi rápida e levou cerca de 15 minutos. A massa filtrada foi lavada corn uma mistura (1:1) de MTBE/cicloexano (2x1 L) e secada sob sucção durante 0,5 hora. O sólido foi transferido em uma bandeja pyrex e secado sob vácuo (25 mm de Hg) em um forno a 25-30°C durante dois dias até que a análise de água por KF correspondesse ao mo- noidrato (3,6% em peso). O produto de (S)-PG Ia foi obtido (0,425 kg, rendi- mento 97%) como um sólido branco neve, HPLC3 AP 99,7.

Cristais de semente podem ser preparados dissolvendo-se o composto I em um solvente tal como MTBE e tratando-se a solução resultan- te com (S)-propileno glicol e procedendo-se como descrito acima sem o uso de semeadura.

1HPLC: Coluna: YMC ODS-A (C-18) S3, 4,6 χ 50 mm. Solvente A: 0,2% de H3PO4 aq. Solvente B: 90% de CH3CN/10% de H2O % B de par- tida= 0, % B final = 100 Gradiente tempo 8 minutos; tempo mantido 3 minu- tos. Tempo de parada de integração 11,0 min. Taxa de fluxo 2,5 ml/min comprimento de onda UV 220 nm.

2Neutralização antes que a divisão de fase fosse feita para pre- venir contaminação do produto com NaOH. Estrutura (S)-PG preparada sem neutralização foi ligeiramente básica [pH 8,3 de uma suspensão sonícada em água (-20 mg/ml)].

Método de 3HPLC: Fase Móvel A: 0,05% de TFA em H2O. Fase móvel B: 0,05% de TFA em CAN. Coluna: YMC Hidrosfera 4,6 χ 150 (3 μ). Gradiente: 30-90% de B durante 45 minutos, sustentar 5 minutos; outra vez a 30% de B e re-equilibrar durante 10 minutos. Comprimento de onda: 220 nm. Volume de injeção: 10 μΙ. Temperatura: Ambiente EXEMPLO 1A

Estrutura (S)-PropiIeno Glicol (ÍS)-PG) - Forma SC-3 - Fórmula Ia

.OEt 1)4- 4,5 eq. - \.OEt J I Γ Γ NaOH (como γ Ύ r If AcO^^· solução a 3N) IJ AcOv metanol 70-750C ΗΟν γ^ΟΗ OAc OH

+ 4 eq. NaOAc

Composto A

CnHjjCIOio Massa exata: 576,18 Peso mol: 577,02 C, 60,36; H, 5,76: Cl. 6,14; O, 27,73

1) neutralizar em pH 6 - 7,5

utilizando 1N de ácido acétido

2) acetato de Isopropila

3) (S)-(+)-1,2 propanodiol (1 eq.)

4) ciclohexano

I

CMHssCIOB Massa exata: 502,20 Peso mol: 502,98 C, 57,31; H, 7,01: Cl. 7,05; O, 28,63

Procedimento

20g do composto A foram carregados em um reator em tempera- tura ambiente e pressão. 30mL de Metanol e 49,75mL de 3N de NaOH fo- ram adicionados ao reator e a mistura reacional foi aquecida a 80°C ou re- fluxo, e mantidos cerca de 2-3 horas para conclusão da reação < 0,5 AP. A batelada foi resfriada a 20°C e neutralizada em pH 6,0-7,5 utilizando HCI concentrado ou 1N de ácido acético (requer ~ ImL/gm de contribuição). Extração

O produto foi extraído a partir da mistura reacional em 100 mL de acetato de isopropila, a fase aquosa foi dividida e a fase orgânica lavada com água até a condutividade < 10mS (~ 4mL7gm de contribuição). A fase aquosa foi dividida novamente. Cristalização

2,8g (1,05 eq) de (S)-(+)-1,2 Propanodiol foram adicionados à mistura reacional. A batelada foi semeada com 0,1g de semente do compos- to I. 160mL de cicloexano foram adicionados e a batelada resfriada a partir da temperatura ambiente a 5°C. O grupo foi permitido agitar em temperatura ambiente a 5°C pelo menos 1 hora antes do isolamento. Isolamento e Secagem

Cada carga da massa isolada foi lavada com 50/50 em volume de mistura de acetato de isopropila/cicloexano. A massa foi secada a 30°C em um forno a vácuo sob vácuo completo. (A massa é seca quando KF = 3,6% -4,1%).

Rendimento = 84% (não corrigido) Pureza típica = 99,81 AP Teor de PG típico =15,1 - 15,8% por GC

EXEMPLO 2

Preparação da Estrutura de (R)-PropiIeno Glicol - Ib

mesmo processo como descrito acima para a estrutura de (S)-propileno gli- col Ia (Exemplo 1) a não ser que (R)-propileno glicol seja empregado no lu- gar de (S)-propileno glicol. EXEMPLO 3

Preparação de Diidrato de Mono-EtOH (Estrutura de Etanol ou EtOH) - Forma SA-1 - Formula Ic

^CH3 OH

(R)-propileno glicol Ib A estrutura de (R)-propileno glicol foi preparada utilizando o Cl

AcO AcO^vVwOAc

OAe

Composto A

OEt

NaOH1 aq EtOH desproteção

OEt

Composto B

EtOH aquoso cristalização

2 H2O

Ie

diidrato de mono-EtOH forma SA-1 PF 40°C - 41 °C

Composto A (1,0 g) foi dissolvido em EtOH (3,0 ml) aquecendo- se em uma fervura e a solução foi diluída com água (7 ml). 1 ml de EtOH foi adicionado e a mistura foi dividida em três porções para cristalização a 20°C, 5°C e -20°C. Depois de resfriar a -10 a -20gC, os cristais foram formados os quais têm M.P. 40-415C. EXEMPLOS 4 E 5

Preparação de Formas de estrutura de Etileno Glicol SB-1 e SB-2 -

Formulação Id e le. Respectivamente

Cl ^ ^OEt

Id (forma SB-1) Ie (forma SB-2)

2H20

Etileno glicol

Para obter a forma polimórfica da forma de cristal do diidrato de etileno glicol SB-1 Id, Composto A (0,5 gm) foi dissolvido em etileno glicol aquoso (0,3 mL de água: 0,5 ml de etileno glicol) aquecendo a 45°C durante min. Ao esfriar em temperatura ambiente, as sementes de SB-1 (10 mg) foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada durante 16 h, para forne- cer o sólido cristalino branco. Os cristais foram filtrados, lavados com água e secados. Para obter a forma polimórfica da forma de cristais de semente de diidrato de etileno glicol SB-1 Id, Composto A foi dissolvido na forma de cris- tal de (S)-propileno glicol de etileno glicol aquoso SC-3 Ia, foi adicionado pa- ra obter a forma de cristal de diidrato de etileno glicol forma SB-1 Id (Exem- plo 4). Estes cristais foram filtrados e lavados com água em excesso.

Para obter a forma polimórfica da forma de cristal de diidrato de etileno glicol SB-2 Ie (Exemplo 5), Composto A foi dissolvido em etileno gli- col aquoso por aquecimento. Ao resfriar, as sementes da forma de cristal de diidrato de mono-EtOH SA-1, Ic foram adicionadas para obter a forma de cristal do diidrato de etileno glicol SB-2 Ie (Exemplo 5). Estes cristais foram filtrados e lavados com água em excesso.

1H RMN para formas SB-1 e SB-2: 1H RMN (400 MHz1 DMSO) δ 1,29 (t, 3H, J = 6,98 Hz, -CH3) 3,15 (m, 4H,), 3,33 (bs, 6H, -CH2), 3,42 (m, 3H), 3,6 (bdd, J = 11,4 Hz, 1H), 3,9 (bm, 5H, H-1, -2CH2), 4,43 (t, 1H, J = 7,4 Hz, OH), 4,86 (d, 1H, J = 2,4, OH), 4,95 (q, 1H, -OH), 6,82 (d, 2H, J = 11,47 Hz, Ar-H), 7,8 (d, 2H, J = 11,4 Hz, Ar-H), 7,22 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 11,4 Hz, Ar-H), 7,35 (t, 2H, J = 10,96, Ar-H; 13C RMN (400 MHz1 DMSO) (12,49, 59,16, 60,61, 60,69, 68,10, 72,51, 76,11, 78,51, 79,02, 112,09, 125,16, 126,47, 127,38, 128,61, 129,02, 129,73, 135,62, 137,48, 154,70,,,,. EXEMPLO 6

Preparação da Forma de Solvato de (S)-PG SC-3 Ia

OEt

1. Et3SiH, BF3 OEt2 H2O (1 eq.), CH3CN

2. MTBE, (S)-PG e sementes Ciclohexano >85%

Sólido branco amorfo Composto B

OEt

OH

Cristalino Ia

Para acetonitrila (12 ml_), em temperatura de batelada de 8-100C sob atmosfera de nitrogênio, foram carregados dietileterato de borotrifluoreto (2,3 mL, 18,4 mmol) e água (0,82 mL, 4,6 mmol). Depois de sustentar a mis- tura anterior durante cerca de 1 hora, trietilsilano (3 mL, 18,4 mmols) foi adi- cionado. A mistura resultante foi sustentada durante cerca de 1 hora, e em seguida o composto B (preparado como descrito no Exemplo 17) em 10 mL de acetonitrila foi adicionado. A batelada foi sustentada a 5 a 10°C. Na con- clusão da reação como determinado por HPLC, a mistura reacional foi extin- guida com acetato de amônio aquoso (24 mL; 85 g) em 200 mL de água. As fases foram separadas e a fase orgânica rica em produto foi secada em sul- fato de sódio. A fase orgânica rica em produto foi concentrada sob pressão reduzida.

Água (13 mg, 0,7 mmol, com base em 0,3g do consumo do composto B bruto), (S)-propileno glicol (56 mg, 0,7 mmol), éter t-butilmetílico (5 mL, ~ 17 mUg de consumo de composto B), sementes de composto Ia (~ 20 mg) foram misturados e sustentados durante 1 h, para formar uma sus- pensão de cristal. Cicloexano (10 mL, 33 mUg de composto B (consumo)) foi adicionado. O produto cristalino (Ia) foi isolado por filtração (4-5%) e secado em vácuo a 20-25°C. EXEMPLO 7

Composto B

«9

Cristais de solvato de metanol Ig foram obtidos dissolvendo-se composto B puro em metanol e agitando-se em temperatura ambiente. Uma suspensão branca formou-se depois de alguns dias, e foi constatado ser sol- vato de metanol cristalino Ig.

O solvato de di-MeOH cristalino assim formado Ig pode ser utili-

zado no lugar do composto B na preparação do composto cristalino Ia como descrito no Exemplo 6. EXEMPLO 8

Preparação de Solvato de Di-MeOH Cristalino Ig do Composto B Não purifi- cado em 80/20 de Metanol/Tolueno utilizando sementes 6g de composto B (HPLC AP aproximadamente 80%) foram dis-

solvidos em 15 mL de 80/20 de metanol/tolueno.

Sementes (cerca de 1% de composto B de partida) de cristais de composto Ig foram adicionadas e a mistura foi resfriada para formar uma suspensão que contém cristais. A suspensão foi agitada durante 6 horas antes de isolar.

A massa úmida foi constatada ser solvato de metanol cristalino If porém perde a cristalinidade se deixada aberto durante alguns horas. EXEMPLO 9

Preparação de Solvato de Di-MeOH Cristalino Ig do Composto B Não purifi- cado em Metanol/Tolueno/Heptano utilizando sementes

2,5 g de composto B (91,5%) foram adicionados a um frasco de cintilação com uma barra agitadora magnética.

4 mL de tolueno foram adicionados para dissolver o composto Ia.

2 mL de metanol foram adicionados. Em seguida, as sementes

de cristais do composto Ig (cerca de 1%) foram adicionados.

4 mL de heptano foram adicionados durante 30 minutos e a mis- tura foi agitada durante 12 horas. A massa úmida foi isolada em um funil de Buchner. A massa úmida foi constatada ser solvato de metanol cristalino Ig. Foi secada sob vazio a 309C. O pó resultante perdeu a cristalinidade.

Rendimento = 1,7 g = 74,5% (corrigido). Caracterização de pa- drão de XRD de cristais: Figura 10.

O solvato de MeOH cristalino assim formado Ig pode ser utiliza- do no lugar do composto B na preparação de composto cristalino Ia como descrito no Exemplo 6. EXEMPLO 10

Preparação de Solvato de 1,4-Butina-diol Cristalino If do Composto B em ToIueno/Acetato de Etila utilizando sementes

Solvato de 1,4-butina-diol pode ser cristalizado em um acetato de alquila (por exemplo, etila, propila ou acetato de butila), álcool (por exem- plo, isopropanol, butanol) ou até mesmo água. Tolueno e heptano agem co- mo anti-solventes quando cristalizados em acetato de alquila.

50g (90,3 % em peso) do composto B foram dissolvidos em 675ml_ de tolueno. A solução foi aquecida a 60°C e 75mL de acetato de etila adicionados. 1,5 eq de 2-butina-1,4-diol (= 13,3g) foi adicionado e a mistura sustentada a 60°C até que o butina diol dissolvesse. A solução foi resfriada a 55°C e 0,1% de semente (50mg) do composto de 1,4-butina-diol If foi adicio- nado. A mistura foi sustentada durante 1 hora a 55°C. Composto If começou cristalizando-se. A mistura foi resfriada a 25°C durante 6 horas. A suspensão resultante foi agitada durante 3 horas antes do isolamento (líquido mãe conc. foi < 3mg/mL), filtrada e lavada com 180mL de tolueno + 20mL de acetato de etila, e secada sob vácuo a 45°C para produzir os cristais de solvato de 1,4- butina-diol If.

HPLC AP = 99,5%. Potência = 80,7 % em peso (Potência espe- rada = 83,6% para 1:1 de solvato). Rendimento = 95%. EXEMPLO 11

Preparação de solvato de 1,4-butina-diol Cristalino If do Composto B em A- cetato de Butila/Heptano

0,5g do Compound B (91 % em peso) foi dissolvido em 3,5mL acetato de butila + 3,5mL de heptano a 60°C. 1,5 eq de 2-Butina-1,4-diol foi adicionado e a mistura resfriada em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada durante 12 horas, filtrada e lavada com 1mL de 1:1 de acetato de butila: heptano, e secada sob vácuo a 50°C para produzir os cris- tais de solvato de 1,4-butina-diol If. Potência = 85,1%. Rendimento = 90%.

O solvato de 1,4-butina-diol If pode ser empregado no lugar do composto B e empregando o ácido de Lewis BF3 · 2CH3COOH no lugar de BF3OEt2 para formar o composto cristalino Ia. EXEMPLO 12

Preparação do Complexo Cristalino 1:2 com L-Prolina - Estrutura Ih, Forma 3

10

15

20 OEt

OEt

HO

+

Hl

0'

OH

isopropanol

HO

OH

Composto I

L-prolina

O

complexo cristalino Ih

Uma solução de L-prolina (11,5 g, 100 mmols) em 10 mL de á-

gua foi aquecida a 80°C e 100 mL de isopropanol foram adicionados. À solu- ção rapidamente agitada de L-prolina foi adicionada uma solução em tempe- ratura ambiente do composto I (21,4 g, 50 mmols) em 100 mL de isopropa- nol. Os sólidos formaram-se, e a solução foi resfriada em temperatura ambi- ente lentamente. A solução foi filtrada e os sólidos resultantes foram lavados com isopropanol seguido por hexano. Os sólidos foram secados sob forno à vácuo para produzir 30,4 g de um sólido branco que contém o composto I como um complexo cristalino 1:2 com L-prolina (estrutura Ih1 forma 3). EXEMPLO 13

Preparação de Complexo Cristalino 1:1 com L-Prolina - Estrutura li, Forma 6

de etanol/água foi aquecida brevemente em fervura e uma solução de com- posto I (0,4 g, 1 mmol) em 4 mL de etanol foi adicionada. A solução resultan- te foi resfriada a -20°C por 2 h durante cujo tempo os sólidos formaram-se. A solução foi armazenada em temperatura ambiente durante 2 dias. O recipi- ente foi centrifugado e o sobrenadante foi removido. Os sólidos restantes foram lavados em 1 mL de MTBE, e os sólidos foram secados sob vácuo para produzir 0,025 g de um sólido branco que contém o composto I em um complexo cristalino 1:1 com L-prolina (estrutura li, forma 6). EXEMPLO 14

Preparação da Forma Cristalina H.5-2 do Hemi-hidrato de Composto I de L- Prolina - Estrutura Ij

Complexo cristalino Ii

Uma solução de L-prolina (0,23 g, 0,2 mmol) em 1,1 mL de 90% HO

OH

Composto I

OEt

+

ΗΓ

O'

OH

etanol

HO

O

Complexo cristalino Ij

Uma solução de L-prolina (0,23 g, 2 mmols) e composto I (4,34

g, 10 mmols) em 31 mL de 97% de etanol/água foi aquecida brevemente a 70°C para produzir uma solução clara. A solução resultante foi resfriada a - 20°C e os cristais de semente do complexo 1:1 do composto I com estrutura de L-prolina Ii forma 6 foram adicionados. Depois de 3 dias a -20°C, os sóli- dos foram coletados por filtração, e a massa filtrante foi lavada com etanol frio (-20°C). Os sólidos resultantes foram suspensos em 5 mL de heptano, seguido por filtração e lavado com heptano para produzir 0,3 g de um sólido branco. O material (0,02 g) foi também cristalizado a partir de 20/1 de E- t0H/H20 com evaporação lenta do solvente e aquecimento/resfriamento leve para cultivar os cristais de qualidade de Raios X maiores que contêm uma relação de 4 moléculas de composto I, 4 moléculas de L-prolina e 2 molécu- las de água por célula unitária, hemi-hidrato de complexo 1:1 com L-prolina (estrutura Ij forma H.5-2). EXEMPLO 15

Preparação de Complexo Cristalino 1:1 com L-Fenilalanina - Estrutura Ik1 Forma 2

água a 80°C. A solução resultante foi filtrada e adicionada a uma solução de etanol (6,5 mL) contendo 1 grama de composto I (2,36 mmols). A solução resultante foi aquecida a 80°C e permitida resfriar em temperatura ambiente lentamente (formação cristalina foi observada primeiro a 55°C). A solução foi armazenada a 4°C. A solução foi filtrada e os cristais foram lavados com

O'

Complexo cristalino Ik

L-fenilalanina (424 mg, 2,56 mmols) foi dissolvida em 6 mL de 20% de água/etanol para produzir um complexo de L-Phe:composto I. Este material foi também recristalizado a partir de 10 mL de 50% de água/etanol como acima para produzir 910 mg de um sólido branco identificado como complexo 1:1,3 do composto I com L-Phe (64%) estrutura Ik1 forma 2 como determinado por integração de 1H RMN. EXEMPLO 16

Preparação de Composto If por meio de Litiação Contínua e Reações de Acoplamento

Litiação

n-BuLi em hexanos/ THF, Tol a-10°C

HO^y^'''OH OH

D-glicono-1, S-Iactona

TMSCl / NMM THF (preparação em Tol)

TMSOCH2 .. 0^.0 TMSO^N^ ''OTMS

OTMS

OEt

-30 a -10°C Acoplamento

TMSOCH2

^ OLi TMSOx' Y ''OTMS OTMS

1. MSA ou HCl/MeOH para formar hemicetal dessililado H'

2. NH40AC (EtOAc outra extração)

3. cristalização com 2- butina-1,4-diol (J) em Tol/EtOAç

HOCH2

Um esquema de reação similar àquele mostrado no Esquema o IVA e Figura 22 foi empregado.

Um resfriador a -30°C para o reator de litiação 5 (misturador es- tático encamisado 5) foi fixado.

Um resfriador a -30°C para o reator de acoplamento 22 (mistu- rador estático encamisado 22) e trocador de calor de pré-resfriamento (não mostrado na Figura 22) para a alimentação do composto D/tolueno foi fixa- do.

Litiação Contínua

As duas alimentações de E/THF/tolueno (2,74 ml/min) e Q, isto é, n-BuLi em hexano (0,41 ml/min), foram misturadas e combinadas por mis- turador estático encamisado 5 (-30°C).

Antes de bombear a alimentação de D/tolueno, tolueno (2,96 ml/min) foi enviado no sistema como um fluxo de preparação para manter o fluxo global constante em 6,1 ml/min.

Amostras na saída do misturador estático de litiação 5 para aná- lise de HPLC foram coletadas. Amostras foram tiradas antes (a) do início da reação de acoplamento, e (b) depois da coleção da mistura reacional no rea- tor de MSA-MeOH.

Reação de Acoplamento Contínuo

A alimentação de D/tolueno (2,96 ml/min) foi pré-esfriada por um trocador de calor antes da misturação com o fluxo de litiação.

As duas correntes, isto é G e D, foram misturados e combinados por um misturador estático encamisado 22 (entre -24°C e -30°C).

A corrente de reação mostrou-se amarelada na cor.

As amostras foram coletadas na saída do misturador 22 para análise de HPLC. Amostras foram tiradas antes e depois da coleção no rea- tor de MSA-MeOH 25. Metil Glicosidação

A corrente de reação de acoplamento 24 foi alimentada em um

reator de 500-ml 25 contendo MSA e metanol ou HCi/MeOH a < -10°C com agitação.

Depois que a coleção foi finalizada, a mistura reacional foi man- tida a < -10°C com agitação durante mais uma hora.

A mistura reacional foi aquecida até 35°C. A reação foi julgada

completa (cerca de 6 h) até que análise de HPLC indicasse que hemicetal dessililado H1 RAP < 0,3%. A reação foi resfriada em temperatura ambiente (20°C) e a mistura reacional foi mantida durante 16 h para formar o compos- to B.

Formação de Cristais de IF

B foi cristalizado com 2-butina-1,4-diol (J) em tolueno/EtOAc pa- ra produzir cristais de If. EXEMPLO 17

Preparação de Intermediário A

HOCHs

HO

J 1. Et3SiH · BF3 · 2AC0H Ac( CH3CN

2. Acetona

3. SDA2A EtOH cristalização >80%

OEl

OEl

OH

OH

OH

OAc

OAc

B'

intermediário final cristalino A

Composto sólido If (50,0 g), DMAP sólido (1,2 g), acetonitrila lí- quida (450 mL), e anidrido acético líquido (63 ml_) foram carregados em um reator de frasco de 250 ml.

A batelada (210C) foi aquecida e mantida até que trietilsilano fos- se consumido.

NH4OAc aquoso (33 % em peso, 450 mL) foi adicionado e a ba- telada foi misturada, permitida assentar até as fases superiores e inferiores formarem-se.

Volume em batelada do produto na fase superior rica foi reduzi- do por destilação de acetonitrila em agitação mínima. Etanol SDA3A (1 L) foi carregado em temperatura elevada (> 60°C).

O produto foi cristalizado resfriando-se ou resfriando-se com semeadura (5 % em peso com base no composto If moído úmido, moído a jato de nitrogênio, ou uma batelada anterior). O produto foi tipicamente iso- lado em > 75% de rendimento.

O produto foi recristalizado como uma massa seca ou úmida de etanol SDA3A.

CARACTERIZAÇÃO DE ESTRUTURA CRISTALINA

Estruturas de cristal equivalentes às estruturas de cristal descri- tas abaixo e reivindicadas aqui podem demonstrar características similares, ainda não idênticas, analíticas dentro de uma faixa razoável de erro, depen- dendo das condições de teste, pureza, equipamento e outras variáveis co-

A batelada (77°C) foi aquecida e mantida até a reação concluir. A batelada foi resfriada (5°C).

Trietilsilano (72 mL), e complexo de trifluoreto de boro ácido acé-

10

tico (63 mL) foram carregados ao reator.

Depois de conclusão da reação, acetona (36 mL) foi adicionada. muns conhecidas por aqueles versados na técnica.

Consequentemente, ficará evidente para aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem afastar-se do escopo e espírito da invenção. Outras modali- dades da invenção serão aparentes àqueles versados na técnica a partir da consideração do relatório e prática da invenção descrita aqui. Requerentes pretendem que o relatório e exemplos sejam considerados como exempla- res, porém não Iimitantes ao escopo. Difração de Pó de Raios X Alguém de experiência ordinária na técnica apreciará que um

padrão de difração de pó Raios X pode ser obtido com um erro de medida que é dependente das condições de medida empregadas. Em particular, é geralmente conhecido que intensidades em um padrão de difração de pó de Raios X podem flutuar, dependendo das condições de medida empregadas. Deve ser também entendido que as intensidades relativas podem da mesma forma variar, dependendo das condições experimentais e, desta maneira, da ordem exata de intensidade não deveria ser levada em consideração. Adi- cionalmente, um erro de medida de ângulo de difração para um padrão de difração de pó de Raios X em pó convencional é tipicamente cerca de 5% ou menor, e tal grau de erro de medida deve ser levado em consideração como pertencendo aos ângulos de difração anteriormente mencionados. Conse- quentemente, deve ser entendido que as estruturas cristalinas da presente invenção não são limitadas às estruturas cristalinas que fornecem padrões de difração de Raios X completamente idênticos aos padrões de difração de pó de Raios X descritos nas Figuras acompanhantes descritas aqui. Quais- quer estruturas cristalinas que fornecem padrões de difração de pó de Raios X substancialmente idênticos àqueles descritos nas Figuras acompanhantes incluem-se no escopo da presente invenção. A capacidade de averiguar i- dentidades significativas de padrões de difração de pó de Raios X está den- tro da esfera de alguém de experiência ordinária na técnica.

(S)-PG (forma SC-3) Ia, (R)-PG lb, Solvato de 1,4-Butina-diol If e Solvato de Dimetanol Iq, Hemi-hidrato de Complexo 1:1 L-prolina Ii (H.5-2), Complexo 1-9 I -Prolina Ih e Estruturas fie Complexo 1:1 L-prolina Ii

Cerca de 200 mg foram empacotados em um suporte de amos- tra de difração de pó de Raios X Philips (PXRD). A amostra foi transferida para uma unidade Philips MPD (45 KV, 40 mA, Cu Ka1). Dados foram cole- tados em temperatura ambiente na faixa 2-teta de 2 a 32 (modo de varredu- ra contínuo, taxa de varredura 0,03 grau/s, auto-divergência e fendas de an- ti-dispersão, fenda de recepção: 0,2 mm, centrifugação de amostra: ON).

Padrões de difração de Pó de Raios X para as estruturas (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib) são ilustrados nas Figuras 1 e 2, respectivamente. Padrões de difração de Pó de Raios X para o solvato de 1,4-butina-diol If e o solvato de dimetanol Ig são ilustrados nas Figuras 9 e 10, respectivamente. Padrões de difração de pó de Raios X para o complexo 1:2 L-prolina Ih, complexo 1:1 L-prolina li, e as estruturas de complexo 1:1 hemi-hidrato de L-prolina Ij são ilustrados nas Figuras 13, 14 e 15, respectivamente. Posições de pico de difração selecionadas (graus 2Θ ± 0,2) para o hemi-hidrato (S)-PG (Ia), (R)- PG (Ib) de complexo 1:1 L-prolina Ij (H.5-2), complexo 1:2 L-prolina Ih e es- truturas de complexo 1:1 L-prolina Ii são mostradas na Tabela 1. Posições de pico de difração características (graus 2Θ ± 0,1) em temperatura ambien- te, são com base em um padrão de alta qualidade coletado com um difrac- tômetro (CuKa) com um capilar de centrifugação com 2Θ calibrado com uma metodologia de National Institute of Standards e Technology, e outro padrão adequado conhecido por aqueles versados na técnica. As intensidades rela- tivas, entretanto, podem mudar dependendo do tamanho do cristal e morfo-

logia. TABELA 1

PICOS DE PXRD SELECIONADOS (2Θ ± 0,2°)

I (S)-PG(Ia) (R)-PG (Ib) H.5-2, 1:1 L- prolina (he- mi-hidrato) (Ij) N-1, 1:2 L- prolina (Ih) N-1 1:1 L- prolina (li) 3,8 3,9 3,9 3,3 3,9 7,6 8,0 8,8 _6y5_ 9,5 8,1 8,7 15,5 8,6 15,4 f (S)-PG(Ia) (R)-PG (Ib) H.5-2, 1:1 L- prolina (he- mi-hidrato) (Ij) N-1, 1:2 L- prolina (Ih) N-1 1:1 L- prolina (li) 8,7 15,3 15,8 15,7 15,7 15,2 15,6 16,5 16,4 15,9 15,7 17,2 17,8 17,2 17,5 17,1 19,2 19,4 18,9 18,7 18,9 19,9 19,7 19,8 19,7 20,1 20,3 20,8 20,2 20,3

Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido

As estruturas (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib)1 solvato de 1,4-butina-diol If e solvato de dimetanol Ig foram caracterizadas por técnicas de RMN de estado sólido.

Todas as medidas de C-13 RMN de estado sólido foram feitas

com um espectrômetro de RMN Bruker DSX-400, 400 MHz. Espectros de alta resolução foram obtidos utilizando-se o desacoplamento de próton de alta capacidade e a seqüência de pulso de TPPM e polarização cruzada de amplitude de rampa (RAMP-CP) com centrifugação de ângulo mágico (MAS) em aproximadamente 12 kHz (A.E. Bennett e outros, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951; G. Metz, X. Wu e S.O. Smith, J. Magn. Reson. A. 1994, 110, 219- 227). Aproximadamente 70 mg de amostra, empacotados em um rotor de zircônia em forma de canister foram utilizados para cada experiência. Trocas químicas (δ) foram referenciadas em adamantano externo com a ressonân- cia de alta freqüência sendo fixadas em 38,56 ppm (W.L. Earl e D.L. Vande- rHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).

O espectro de CPMAS de 13C RMN resultante para estrutura (S)- PG e (R)-PG é mostrado nas Figuras 3 e 4 respectivamente.

Os picos de ressonância principais para o espectro de carbono em estado sólido de (S)-PG e (R)-PG são listados abaixo na Tabela 1A e Tabela 2 e para solvato de 1,4-butina-diol If e solvato de dimetanol Ig são listados abaixo nas Tabelas 2A e 2B, respectivamente. Estruturas de cristal demonstrando posições de pico de 13C RMN substancialmente similares, em que "substancialmente similar" significa 10 a 15% do valor adimensional, são julgadas incluir-se no escopo da invenção (isto é, equivalente às estruturas ilustradas abaixo). TABELA 1A

Posições de Pico de RMN de Próton para Solvato de (S)-PropiIeno Glicol Ia

1H RMN (400 MHz1 d6-DMSO) δ 1,00 (d, 3H, J = 6,25 Hz1 PG- CH3), 1,29 (t, 3H, J = 6,98 Hz, -CH2CH3), 3,0-3,30 (m, 4H, H2, H3, H4, H-5), 3,43 (m, 1H, H-6a), 3,53 (m, 1H), 3,69 (bdd, H, J = 4,4 Hz, H-6b), 3,9-4,1 (m, 5H, H-1, -CH2, -CH2), 4,38 (d, 1H, J = 4,5 Hz, OH), 4,44 (dt, 2H, J = 2,2 Hz, J = 5,7 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 5,7 Hz, -OH), 4,94 e 4,95 (2d, 2H, 2-OH), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,09 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,22 (dd, 1H, J = 1,97 Hz, 8,25 Hz, Ar-H), 7,31 (bd, 1H, 1,9 Hz, Ar-H), 7,36 (d, 1H, J = 8,2 Hz, Ar- H).

TABELA 2

POSIÇÕES DE PICO DE SSNMR / δ (EM PPM) RELATIVO A TMS (TE- TRAMETIL SILANO)

17.6 39,3 60,9

63.3

69.8

76.9

78.7

79.4 113,8

123.6 129,3 130,5

132.0

135.7

139.1 158,0

17.6 39,0 60,9

63.2 67,4

69.7

77.3 79,2

79.8

113.3 123,6 129,0

130.4 132,0 135,6 139,2 157,9

Estes dados são estritamente válidos para

um espectrofotômetro de 400 MHz. TABELA 2A

Posições de Pico de RMN de Próton para Solvato de 1.4-Butina-diol If

1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz, -CH3), 2,90 (s, 2H, -CH2), 3,39 (s, 9H, - OCH3), 3,4-3,65 (m, 3H), 3,81 (bm, 2H), 3,91 (q, 2H, J =7,1 Hz, -CH2), 3,97 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J=8,6 Hz, Ar-H), 7,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,25 (s, 2H, Ar-H), 7,34 (s, 1H, Ar-H); 13C (CDCI3), 14,78, 38,43, 49,14, 50,57, 61,84, 63,34, 69,98, 72,53, 74,63, 100,95, 114,36, (2), 126,64, 129,19, 129,59, 129,71, 131,38, 134,30, 136,61, 138,50, 157,27,. M.P. 103.08°C. TABELA 2B

Posições de Pico de RMN de Próton para Solvato de Dimetanol Ig

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz, -CH3), 2,38-2,54 (m, 1H), 2,5 (s, 2H, -CH2), 3,2 (m, 1H), 3,35 (m, 3H, - OCH3), 3,16- 3,39 (m, 1H, H-6), 3,41-3,42 (m, 1H, H-6), 3,9 (q, 2H, J=7,2 Hz, CH2), 4,05 (d, 4H, -CH2), 4,52 (t, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,95 (d, 2H), 5,23 (t, 2H), 6,82 (d, 2H, J =8,6 Hz, Ar-H), 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar-H) 7,4 (s, 2H, Ar-H), 7,50 (s, 1H, Ar-H); 13C (CDCI3), 14,69, 48,28, 49,02, 60,81, 62,84, 70,05, 74,02, 76,81, 83,97, 100,64, 114,23, 127,40, 128,2, 129,44, 131,2, 131,4, 132,45, 137,38, 138,57, 156,84. Análise elementar Calculada para C26H33CIO9: Cal- culado C 59,48, H6,34, Cl 6,75; Encontrado C 59,35, H5,97, Cl 6,19. Análise Gravimétrica Térmica

Experiências de análise gravimétrica térmica (TGA) foram reali- zadas em TA Instruments® modelo Q500. A amostra (cerca de 10-30 mg) foi colocada em uma panela de platina previamente degenerada. O peso da amostra foi medido com precisão e registrado a mil de um miligrama pelo instrumento. O forno foi purgado com gás nitrogênio a 10OmL/minutos. Os dados foram coletados entre temperatura ambiente e 300°C a 10°C/min de taxa de aquecimento. Curvas de TGA para as estruturas (S)-PG Ia e (R)-PG Ib são

mostradas nas Figuras 5 e 6, respectivamente. Perda de peso corresponde a um mol de água e um mol de propileno glicol por mol da estrutura analisa- da.

Curvas de TGA para o complexo 1:2 L-prolina Ih1 o complexo 1:1 L-prolina Ii e as estruturas de complexo de hemi-hidrato de 1:1 L-prolina Ij são mostradas nas Figuras 16, 17 e 18, respectivamente. Perda de peso corresponde a um mol de água e um mol de L-prolina por mol da estrutura analisada.

Calorimetria de Varredura Diferencial

O comportamento térmico de estado sólido do (S)-PG Ia, (R)-PG Ib1 solvato de 1,4-butina-diol If, solvato de dimetanol Ig, 1:2 L-prolina Ih, 1:1 L-prolina Ii e as estruturas de hemi-hidrato de 1:1 L-prolina Ij foram investi- gadas por calorimetria de varredura diferencial (DSC). As curvas de DSC para as estruturas (S)-PG Ia e (R)-PG Ib são mostradas nas Figuras 7 e 8, respectivamente. As curvas de DSC para o solvato de 1,4-butina-diol If e as estruturas de solvato de dimetanol Ig são mostradas nas Figuras 11 e 12, respectivamente. As curvas de DSC para o complexo 1:2 L-prolina Ih, o complexo 1:1 L-prolina Ii e as estruturas de complexo 1:1 hemi-hidrato L- prolina Ij são mostradas nas Figuras 19, 20 e 21, respectivamente.

Experiências de calorimetria de varredura diferencial (DSC) fo- ram realizadas em um TA Instruments® modelo Q1000. A amostra (cerca de 2-6 mg) foi pesada em uma panela de alumínio e registrada com precisão a um centésimo de um miligrama, e transferida à DSC. O instrumento foi pur- gado com gás de nitrogênio a 50mLymin. Dados foram coletados entre tem- peratura ambiente e 300°C a 10°C/min de taxa de aquecimento. A plotagem foi feita com os picos endotérmicos mostrados abaixo. Alguém de experiência na técnica entretanto, notará que na me-

dida de DSC há um certo grau de variabilidade nas temperaturas de pico e de início medidas atuais, dependendo da taxa de aquecimento, forma de cristal e pureza, e outros parâmetros de medida. Análise de Raios X de Cristal Único Um único cristal para a estrutura (S)-PG Ia, e para o solvato de

1,4-butina-diol If, solvato de dimetanol Ig, 1:2 L-prolina Ih, 1:1 L-prolina Ii e estruturas de hemi-hidrato de 1:1 L-prolina Ij foram obtidos e investigados por difração de raios X.

Dados foram coletados em um difractômetro serial Bruker- Nonius1 CAD4. Parâmetros de célula unitária foram obtidos através de análi- se de mínimos quadrados das colocações de difractômetro experimentais de 25 reflexões de ângulos altos. Intensidades foram medidas utilizando-se a radiação de Cu Κα (λ= 1,5418 Á) em uma temperatura constante com a téc- nica de varredura variável Θ-2Θ e foram corrigidas apenas para fatores de polarização de Lorentz. Contagens antecedentes foram coletadas aos ex- tremos da varredura durante a metade do tempo da varredura. Alternada- mente, dados de cristal único foram coletados em um sistema Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 utilizando radiação de Cu Κα (λ= 1,5418 Á). Indexação e processamento dos dados de intensidade medida foram realizados com o pacote2 de software HKL2000 no conjunto3 de programa Collect.

Quando indicados, os cristais foram resfriados na corrente fria de um sistema4 Oxford crio durante a coleção de dados.

As estruturas foram resolvidas por métodos diretos e refinadas com base nas reflexões observadas utilizando o pacote de software SDP5 com modificações locais secundárias ou o pacote cristalográfico, MAXUS6.

Os parâmetros atômicos derivados (coordenadas e fatores de temperatura) foram refinados por mínimos quadrados de matriz completos. A função minimizada nos refinamentos foi ZW(|F0 | - | Fc | )2. R está definido como Σ11F701 - |FC||/I|F0| enquanto Rw = [Zw(|Fo| - |FC| )2/Zw|Fo|2]1/2 onde w é uma função de pesagem apropriada com base nos erros nas intensidades observadas. Mapas de diferença foram examinados em todos os estágios de refinamento. Hidrogênios foram introduzidos em posições idealizadas com fatores de temperatura isotrópicos, porém nenhum parâmetro de hidrogênio foi variado.

Parâmetros de célula unitária para a estrutura (S)-PG Ia na for- ma SC-3 são listados abaixo na Tabela 3. Quando aqui utilizado, o parâme- tro de célula unitária "moléculas/por célula" refere-se ao número de molécu- las do Composto na célula unitária. TABELA 3

Dados de Célula Unitária para (S)-PG (IA)

I Estrutu- ra T a(Á) b (A) c(A) a0 β° γ° Vm Z' SG DcaIc R Ia (S)- PG 25 11,2688(8) 4,8093(3) 46,723(3) 90 90 90 633 1 P2,2,2, 1,319 ,069

T = temp. (0C ) para os dados cristalográficos.

Z' = número de moléculas de fármaco por unidade assimétrica

Vm = V(célula unitária)/(moléculas de fármaco Z por célula) R = índice residual (l>2sigma(l)) Dcaic = densidade de cristal calculada SG = grupo espacial

1 Otwinowsqui, Z. & Minor1 W. (1997) in Macromolecular Cristallographi, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp.307-326

1 Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collec- tion software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998

1 Oxford Criosistems Criostream cooler: J. Cosier e A.M. Glazer, J. Appl. Crist., 1986, 19, 105 1SDP1 Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716 Scattering factors, including f' and f", in the SDP software were taken from the" International Tables for Cristallographi", Kinoch Press, Birmingham1 England1 1974; Vol. IV, Tabelas 2.2A e 2.3.1

1 maXus solution and refinement software suite: S. Mackai, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremaine, N. Stewart, K. Shankland. maXus: a computer pro- gram for the solution and refinement de cristal structures from diffraction da- ta.

Tabela 4 abaixo mostra os parâmetros posicionais para a estru- tura (S)-PG Ia às 25°C. TABELA 4

PARÂMETROS POSICIONAIS PARA (S)-PG EM T = 25°C

Átomo X Y Z CL 0,7313 0,4674 -0,2101 05 0,8119 0,5766 -0,0701 I Átomo X Y Z 04 0,7202 0,5458 0,00549(13) 03 0,5115 0,3666 -0,0246 06 0,9646 0,2671 -0,0316 02 0,4895 0,5889 -0,0811 C2 0,6024 0,5045 -0,9697 C12 0,7946 0,4228 -0,1261 C5 0,8198 0,6301 -0,0398 017 0,1633 0,2154 -0,2179 C8 0,6391 0,7665 -0,1320 C6 0,9425 0,5628 -0, - 0299 C3 0,5984 0,5441 -0,0373 C1 0,7059 0,6639 -0,0829 C7 0,7147 0,6097 -0,1148 C4 0,7190 0,4796 -0,0240 C10 0,7203 0,5412 -0,1732 C17 0,2586 0,3689 -0,2079 C19 0,4171 0,6835 -0,2198 C11 0,7959 0,3822 -0,1562 C9 0,6397 0,7259 -0,1622 C13 0,5535 0,8771 -0,1822 C14 0,4508 0,6852 -0,1907 C15 0,3841 0,5376 -0,1712 C16 0,2861 0,3765 -0,1788 C20 0,1012 0,0595 -0,1979 C18 0,3232 0,5239 -0,2279 C21 0,0030 -0,0944 -0,2137 089 0,3708 0,0977 -0,0854 088 0,1294 0,2019 -0,0742 C88 0,1652 -0,0245 -0,0920 C89 0,2791 0,0335 -0,1051 C87 0,0645 -0,1005 -0,1124 099 0,2722 0,4482 -0,0319 H21 0,6171 0,2877 -0,0753 H121 0,8544 0,3092 -0,1123 I Átomo X Y Z H51 0,7993 0,8404 -0,0347 H81 0,5805 0,9176 -0,1225 H61 0,9563 0,6296 -0,0070 H62 1,0096 0,6774 -0,0422 H31 0,5776 0,7529 -0,0321 H11 0,6920 0,8863 -0,0793 H41 0,7271 0,2607 -0,0265 H191 0,4656 0,8069 -0,2353 H111 0,8552 0,2316 -0,1658 H131 0,5284 1,0619 -0,1717 H132 0,6093 0,9308 -0,2010 H151 0,4086 0,5437 -0,1488 H161 0,2335 0,2640 -0,1632 H201 0,1483 -0,1065 -0,1632 H202 0,0535 0,1811 -0,1804 H181 0,2987 0,5193 -0,2503 H211 -0,0606 -0,2245 -0,2014 H212 -0,0562 0,0572 -0,2256 H213 0,0387 -0,2305 -0,2306 H2 0,4362 0,4237 -0,0836 H3 0,4297 0,4310 -0,0299 H4 0,7387 0,3750 0,0172 H6 0,9827 0,1877 -0,0122 H881 0,1809 -0,2154 -0,0792 H891 0,2662 0,2151 -0,1200 H892 0,3059 -0,1396 -0,1196 H871 0,0875 -0,2595 -0,1270 H872 -0,0137 -0,1453 -0,1008 H873 0,0462 0,0938 -0,1255 H89 0,4203 -0,0719 -0,0817 H88 0,0653 0,1382 -0,0608 H991 0,2473 0,6301 -0,0234 H992 0,2108 0,3906 -0,0463

6maXus solution and refinement software suite: S. Mackai1 C.J. Gilmore, C. Edwards, Μ. Tremaine, Ν. Stewart1 Κ. Shankland. MaXus: a computer pro- gram for the solution and refinement de cristal structures from diffraction da- ta.

Parâmetros de célula unitária para o diidrato de monoetanol (es- trutura de etanol ou EtOH) forma SA-1, fórmula Ic são listados abaixo na Ta-

bela 5. TABELA 5

DADOS DE CÉLULA UNITÁRIA PARA ETANQL SA-1 (IC)

| Forma T0 a(Á) b(Á) C(A) OC0 β° t T SG Vm R Dcalc I Ic SA-1 -50 11,519(1) 4,799(1) 22,648(1) - 94,58(1) - 1 P2, 624 1,307 0,05 |

T = temporário (0C) para dados cristalográficos Z' = número de moléculas de fármaco por unidade assimétrica Vm = V (unidade celular)/(moléculas de fármaco Z por célula) R = índice residual (l>3sigma(l)) Dcaic = densidade de cristal calculada SG = grupo espacial

Tabela 6 abaixo mostra os parâmetros posicionais para a forma

SA-1 (diidrato de mono-etanol). Ic a -50°C. TABELA 6

COORDENADAS ATÔMICAS FRACIONAIS PARA FORMA SA-1 EM T=- 50°C

I Átomo X Y Z CL 0,7673 0,0854 -0,4142 O2 0,8652 0,6413 -0,1468 05 0,8652 0,6413 -0,1468 06 1,0613 0,9910 -0,0876 C2 0,6634 0,5087 -0,1420 03 0,5964 0,4528 -0,0442 C1 0,7531 0,6504 -0,1782 017 0,1965 -0,2110 -0,3797 04 0,7928 0,7549 0,0061 C 7 0,7605 0,5175 -0,2375 C3 .... 0,6679 0,6209 -0,0790 j Átomo X Y Z C14 0,4816 0,3213 -0,3866 C10 0,7629 0,2551 -0,3461 C13 0,5827 0,5268 -0,3868 C8 0,6801 0,5902 -0,2843 C9 0,6770 0,4593 -0,3397 C6 0,9968 0,7646 -0,0652 C12 0,8423 0,3089 -0,2459 C4 0,7906 0,6184 -0,0498 C5 0,8704 0,7698 -0,0896 C15 0,4335 0,2531 -0,3337 C11 0,8449 0,1815 -0,3008 C17 0,2911 -0,0396 -0,3851 C20 0,141 -0,3384 -0,4319 C19 0,4321 0,2052 -0,4377 C18 0,3377 0,0255 -0,4384 C16 0,3405 0,0751 -0,3330 C21 0,0431 -0,5128 -0,4132 098 0,3643 0,6071 -0,0516 088 0,2324 -0,2097 -0,1501 C89 0,1155 -0,3014 -0,2376 C88 0,2065 -0,4150 -0,1969 099 0,4409 0,0604 -0,1784 H21 0,6816 0,2833 -0,1387 H11 0,7283 0,8620 -01,864 H31 0,6356 0,8307 -0,0805 H131 0,6184 0,5131 -0,4303 H132 0,5505 0,7308 -0,3806 H81 0,6182 0,7524 -0,2770 H61 1,0365 0,5668 -0,0787 H 62 1,0037 0,7711 -0,0175 H121 0,9040 0,2455 -0,2092 H41 0,8196 0,4009 -0,0436 H51 0,8385 0,9826 -0,0936 H151 0,4692 0,3444 -0,2915 Átomo X Y Z H111 0,9111 0,0214 -0,3081 H201 0,1146 -0,1875 -0,4650 H202 0,2075 -0,4764 -0,4514 H191 0,4703 0,2491 -0,4794 H181 0,3000 -0,0606 -0,4802 H161 0,3071 0,0128 -0,2910 H3 0,5153 0,5297 -0,0473 H2 0,5091 0,3623 -0,1752 H211 -0,0028 -0,6153 -0,4507 H212 0,0724 -0,6675 -0,3807 H213 -0,0204 -0,3772 -0,3928 H6 1,1241 0,9168 -0,1118 H4 0,8466 0,6527 0,0359 H981 0,3836 0,7445 -0,0185 H982 0,3063 0,4696 -0,0382 H891 0,0626 -0,4601 -0,2593 H892 0,0592 -0,1642 -0,2133 H893 0,1534 -0,1727 -0,2709 H881 0,2834 -0,4603 -0,2200 H882 0,1765 -0,6100 -0,1783 H88 0,2806 -0,2965 -0,1158 H991 0,3630 -0,0141 -0,1685 H992 0,4889 -0,1137 -0,1762

Parâmetros de célula unitária para a forma de etileno glicol SB-1,

fórmula Id é listada abaixo na Tabela 7. TABELA 7

DADOS DE CÉLULA UNITÁRIA PARA EG-SB-1 (ID)

| Form T0 a(Á) b(A) C(A) a° β° T Z SG Vm R Dcalc I Id SB-1 -50 11,593(8) 4,766(5) 22,78(3) - 93,38(9) - 1 P2, 628 ,19 1,340

T = temporário (0C ) para dados cristalográficos Z' = número de moléculas de fármaco por unidade assimétrica Vm = V (célula unitária)/(moléculas de fármaco Z por célula) R = índice residual (l>3sigma(l)) Dcaic = densidade de cristal calculada SG = grupo espacial

Tabela 8 abaixo mostra os parâmetros posicionais para a forma SB-1 (etileno glicol) Id em -50°C. TABELA 8

COORDENADAS ATÔMICAS FRACIONAIS PARA FORMA SB-1 EM T=-

OqC

Átomo X Y Z CL 0,7590 0,0820 -0,4198 05 0,8631 0,5990 -0,1537 OM 0,1901 -0,1911 -0,3791 C13 0,5791 0,5319 -03885 03 0,5941 0,4849 -0,0439 C11 0,8381 0,1410 -0,3059 04 0,7851 0,8250 -0,0026 C10 0,7531 0,2610 -0,3514 O2 0,5470 0,4971 -0,1739 C18 0,3341 0,0390 -0,4399 C14 0,4851 0,3559 -0,3849 C1 0,7451 0,6551 -0,1789 C12 0,8281 0,2849 -0,2539 C5 0,8711 0,7820 -0,0959 C19 0,4311 0,2230 -0,4349 CM 0,2810 -0,0380 -0,3919 CA 0,7791 0,6341 -0,0569 C 7 0,7530 0,4769 -0,2399 C8 0,6751 0,5781 -0,2889 C9 0,6671 0,4150 -0,3429 C2 0,6601 0,4859 -0,1429 C15 0,4250 0,2791 -0,3379 C20 0,1391 -0,3181 -0,4309 C21 0,0331 -0,4761 -0,4109 C3 0,6660 0,6460 -0,0839 C16 0,3341 0,1049 -0,3399 Átomo X Y Z 06 1,0280 0,4331 -0,0685 098 0,3689 0,6530 -0,0551 099 0,4310 0,0080 -0,1639 C6 0,9880 0,6960 -0,0759 088 0,1661 -0,7610 -0,1669 089 0,0461 -0,2291 -0,2249 C88 0,1970 -0,5606 -0,1946 C89 0,1423 -0,4698 -0,2450 H89 -0,0093 -0,1368 -0,2011 H88 0,0999 -0,9161 -0,1930 H2 0,5081 0,3212 -0,1695 H3 0,5158 0,5512 -0,0479 H6 1,0592 0,3693 -0,1043 H981 0,3142 0,5218 -0,0410 H982 0,3908 0,7860 -0,0248 H991 0,4708 -0,1672 -0,1673 H992 0,3887 0,0065 -0,1290 H41 0,8040 0,4214 -0,0458 H31 0,6366 0,8606 -0,0878 H51 0,8478 0,9977 -0,1052 H21 0,6886 0,2707 -0,1389 H11 0,7300 0,8758 -0,1869 H61 1,0435 0,7903 -0,1069 H62 1,0031 0,7943 -0,0335 H81 0,6253 0,7679 -0,2848 H111 0,8971 -0,0296 -0,3127 H121 0,8920 0,2316 -0,2193 H151 0,4529 0,3653 -0,2956 H161 0,2954 0,0652 -0,2987 H181 0,3033 -0,0383 -0,4826 H191 0,4696 0,2685 -0,4759 H201 0,1135 -0,1601 -0,4631 H202 0,1990 -0,4618 -0,4495 H211 -0,0104 -0,5787 -0,4482 J Átomo X Y ζ H212 0,0603 -0,6313 -0,3784 H213 -0,0253 -0,3295 -0,3920 H891 0,0986 -0,6418 -0,2678 H892 0,2033 -0,3761 -0,2733 H881 0,2163 -0,3858 -0,1655 H882 0,2762 -0,6665 -0,2039 H131 0,6119 0,5248 -0,4319 H132 0,5566 0,7453 -0,3781

Parâmetros de célula unitária para a forma de etileno glicol SB-2,

fórmula Ie são listados abaixo na Tabela 9. TABELA 9

DADOS DE CÉLULA UNITÁRIA PARA EG-SB-2 (IE)

' Forma T0 a(Â) b(Â) C(A) a° β° γο Z SG Vm R DcaIc | Ie SB-2 -50 11,4950(1) 4,7443(1) 44,4154(5) - - - 1 P212121 606 ,050 1,390 |

T = temp. ( 0C ) para dados cristalográficos

Z1 = número de moléculas de fármaco por unidade assimétrica Vm = V (célula unitária)/(moléculas de fármaco Z por célula) R = índice residual (l>3sigma(l)) Dcaic = densidade de cristal calculada SG = grupo espacial

Tabela 10 abaixo mostra os parâmetros posicionais para a forma SB-2 (etileno glicol) Id a -50°C. TABELA 10

COORDENADAS ATÔMICAS FRACIONAIS PARA FORMA SB-2 EM T=-50°C

j Átomo X Y ζ CL 0,7374 0,5149 -0,2111 01 0,8133 0,9822 -0,0746 O2 0,5013 0,9285 -0,0845 04 0,7289 1,0601 0,0035 03 0,5256 0,8247 -0,0225 C13 0,5550 0,9627 -0,1935 Átomo X Y Z 06 0,9728 0,7735 -0,0353 04 0,7265 0,9455 -0,0262 C3 0,6074 0,9836 -0,0396 C8 0,6428 0,9915 -0,1422 05 0,8145 1,0938 -0,0449 02 0,6104 0,8706 -0,0710 C1 0,7042 1,0158 -0,0896 Ol 7 0,1616 0,2406 -0,1894 C10 0,7254 0,6663 -0,1761 C14 0,4505 0,7632 0,1926 C12 0,7921 0,6786 -0,1254 C7 0,7155 0,8961 -0,1199 C17 0,2595 0,4115 -0,1926 C9 0,6431 0,8746 -0,1706 C11 0,7977 0,5663 -0,1538 C18 0,3043 0,4904 -0,2191 C6 0,9384 1,0646 -0,0348 021 0,0106 -0,0544 -0,2044 C15 0,4002 0,6700 -0,1674 C16 0,3062 0,5028 -0,1664 C19 0,4048 0,6705 -0,2196 C20 0,1094 0,1211 -0,2133 089 0,1914 0,1344 -0,0851 088 0,0643 -0,3997 -0,0870 C88 0,0717 -0,2076 -0,1097 C89 0,1793 -0,0404 -0,1104 098 0,2861 -0,0622 -0,0315 099 0,3991 0,4406 -0,0899 H131 0,5987 0,9339 -0,2163 H132 0,5342 1,1796 -0,1916 H41 0,7470 0,7230 -0,0250 H31 0,5865 1,2077 -0,0378 H81 0,5800 1,1634 -0,1366 H51 0,7979 1,3174 -0,0455 Átomo X Y ζ I H21 0,6251 0,6488 -0,0697 H11 0,6844 1,2377 -0,0920 H121 0,8481 0,5958 -0,1080 H111 0,8591 0,3889 -0,1576 H181 0,2593 0,4179 -0,2399 H151 0,4420 0,7303 -0,1453 H161 0,2700 0,4433 -0,1446 H191 0,4500 0,7270 -0,2410 H61 0,9486 1,1532 -0,0124 H62 0,9940 1,1868 -0,0502 H201 0,0802 0,2769 -0,2296 H202 0,1742 -0,0142 -0,2253 H211 -0,0281 -0,1580 -0,2236 H212 0,0418 -0,2183 -0,1889 H213 -0,0522 0,0728 -0,1931 H2 0,4568 0,7450 -0,0867 H3 0,4455 0,9047 -00257 H6 0,9900 0,7115 -0,0140 H4 0,7487 0,9051 0,0180 H891 0,1791 0,0911 -0,1307 H892 0,2524 -0,1815 -0,1307 H881 0,0688 -0,3227 -0,1317 H882 -0,0006 -0,0646 -0,1095 H89 0,1389 0,3052 -0,0871 H88 0,0278 -0,3039 -0,0685 H981 0,2546 -0,0138 -0,0523 H991 0,3186 0,3564 -0,0924 H992 0,4542 0,2696 -0,0893

Parâmetros de célula unitária para o solvato de 1,4-butina-diol If

são listados abaixo na Tabela 11. TABELA 11

Dados de Célula unitária para Solvato de 1,4-Butina-diol If

I Forma T a(A) b(Á) c(A) CC0 t τ SG Vm R Dcalc J I YD-1 (If) 25 21,576(7) 6,755(1) 18,335(5) 102,96(1) - 1 C2 651 ,055 1,339 YD-1 (If) -50 21,537(4) 6,7273(6) 18,267(3) - 102,924(7) - 1 C2 645 ,054 1,352

T = temp. ( 0C ) para os dados cristalográficos Z' = número de moléculas de fármaco por unidade assimétrica Vm = V(célula unitária)/(moléculas de fármaco Z por célula) R = índice residual (l>2sigma(l)) Dcaic = densidade de cristal calculada SG = grupo espacial

Tabela 12 abaixo mostra os parâmetros posicionais para o sol- vato de 1,4-butina-diol If a 25°C. TABELA 12

Tabela de Coordenadas Atômicas Fracionais para Solvato de 1.4-Butina-diol If em T = 25°C

I Átomo X Y z | CL1 0,4766 0,0404 0,0954 OI 0,4009 0,0489 0,4240 O2 0,2487 0,0360 0,2866 03 0,3361 0,3116 0,3700 04 0,2980 -0,0335 0,5564 C1 0,4341 -0,0386 0,2933 C2 0,2694 -0,0045 0,4212 C3 0,3808 0,0618 0,4929 05 0,2184 -0,1421 0,4159 06 0,1438 0,7685 0,0893 C4 0,3553 0,1186 0,3597 C5 0,4405 0,0690 0,1713 C6 0,4608 -0,0547 0,2314 C7 0,2958 -0,0113 0,3508 C8 0,3662 0,2182 0,2312 C9 0,3737 0,3483 0,1029 07 0,4545 -0,2052 0,5425 C10 0,3205 -0,0595 0,4899 C11 0,1993 0,4901 0,0635 C12 0,3137 0,4646 0,1010 C13 0,3863 0,0987 0,2935 ' Átomo X Y Z C14 0,3927 0,2100 0,1692 C15 0,4368 -0,0055 0,5534 C16 0,2546 0,3872 0,0663 CM 0,2011 0,6771 0,0960 C18 0,3867 0,4541 0,3863 C19 0,3147 0,6507 0,1327 C20 0,2589 0,7579 0,1310 C21 0,0758 1,0412 0,0907 C22 0,1428 0,9704 0,1110 08 0,1617 0,3320 0,3009 C23 0,0884 0,7849 0,2826 C24 0,1613 0,4969 0,2531 C25 0,1208 0,6569 0,2679 C26 0,0508 0,9415 0,3041 09? * 0,0699 1,0883 0,3388 010 * 0,0921 0,9885 0,3889 Η1 0,4482 -0,1199 0,3347 H2 0,2539 0,1293 0,4275 H3 0,3717 0,2007 0,5020 H4 0,4923 -0,1485 0,2306 H5 0,3090 -0,1481 0,3449 H6 0,3335 0,3078 0,2311 H7 0,4083 0,4406 0,1034 H8 03681 0,2711 0,0573 H9 0,3310 -0,1996 0,4860 H10 0,1605 0,4349 0,0399 H11 0,4728 0,0808 0,5536 H12 0,4259 0,0056 0,6018 H13 I 0,2525 0,2624 0,0444 H14 0,4194 0,4073 0,4272 H15 0,3705 0,5779 0,3998 H16 0,4041 0,4724 0,3430 H17 0,3536 0,7062 0,1557 H18 0,2607 0,8821 0,1533 Átomo X Y Z H19 0,0586 1,0179 0,0384 H20 0,0746 1,1804 0,1009 H21 0,0510 0,9710 0,1197 H22 0,1691 1,0491 0,0855 H23 0,1594 0,9831 0,1645 H24 0,2242 0,1281 0,2970 H25 0,1826 -0,0801 0,4013 H26 0,2934 0,0916 0,5641 H27 0,4478 -0,2782 0,5791 H28 0,1742 0,3703 0,3468 H30 0,0208 0,9935 0,2512 H31 0,0199 0,8683 0,3354 H32 0,2091 0,5518 0,2594 H33 0,1436 0,4493 0,1953

"Fator de ocupação atômico é 0,5 devido ao distúrbio de solvente de 2- butina-1,4-diol na estrutura de cristal.

Tabela 13 abaixo mostra os parâmetros de célula unitária para o solvato de dimetanol Ig. TABELA 13

Dados de Célula unitária para Solvato de Dimetanol Ig

| Forma T a(Á) b(Â) c(À) CC0 β° f Z1 SG Vm R Dcaic M2-1 (ig) -50 20,948(3) 6,794(2) 18,333(2) - 102,91(2) - 1 C2 636 ,038 1,314

T = temp. ( 0C ) para os dados cristalográficos

Z' = número de moléculas de fármaco por unidade assimétrica

Vm = V(célula unitária)/(moléculas de fármaco Z por célula)

R = índice residual (l>2sigma(l))

Dcaic = densidade de cristal calculada

SG = grupo espacial

Tabela 14 abaixo mostra os parâmetros posicionais para o sol- vato de dimetanol Ig a -50°C. TABELA 14

Tabela de Coordenadas Atômicas Fracionais para Solvato de Dimetanol Ig em T = -50°C

Átomo X Y Z CL1 0,4845 0,0519 0,0975 01 0,3999 0,0334 0,4222 O2 0,2438 0,0327 0,2837 03 0,2919 -0,0365 0,5534 04 0,2111 -0,1509 0,4115 05 0,1409 0,7749 0,0877 06 0,3348 0,2998 0,3692 C1 0,3785 0,0495 0,4912 07 0,4528 -0,2193 0,5428 C2 0,4372 -0,0463 0,2932 C3 0,3958 0,2046 0,1690 C4 0,3540 0,1054 0,3588 C5 0,2917 -0,0207 0,3471 C6 0,2638 -0,0141 0,4180 C 7 0,4666 -0,0556 0,2324 C8 0,4348 -0,0197 0,5521 C9 0,3871 0,0889 0,2923 C10 0,3148 0,4622 0,1014 C11 0,3669 0,2102 0,2310 C12 0,1971 0,4955 0,0616 C13 0,3756 0,3437 0,1035 C14 0,3159 -0,0680 0,4873 C15 0,2003 0,6811 0,0949 C16 0,2533 0,3883 0,0643 C17 0,4459 0,0675 0,1722 C18 0,3162 0,6471 0,1342 C19 0,2592 0,7551 0,1318 C20 03858 0,4414 0,3857 C21 0,0747 1,0555 0,0906 C22 0,1419 0,9708 0,1140 08 0,1606 0,3410 0,3030 Átomo X Y Z C23 0,1681 0,4908 0,2528 09? * 0,0905 1,0537 0,3488 C24 0,0506 0,9411 0,3047 010* 0,0871 0,9637 0,3888 Η1 0,3698 0,1882 0,5000 H2 0,4508 -0,1297 0,3339 H3 0,3403 -0,1573 0,3401 H4 0,2477 0,1190 0,4240 H5 0,5002 -0,1450 0,2324 H6 0,4724 0,0642 0,5527 H7 0,4230 -0,0062 0,6000 H8 0,3330 0,2987 0,2309 H9 0,1568 0,4439 0,0375 H10 0,4115 0,4344 0,1041 H11 0,3694 0,2681 0,0576 H12 0,3262 -0,2083 0,4845 H13 0,2507 0,2654 0,0414 H14 0,3563 0,7000 0,1585 H15 0,2614 0,8773 0,1551 H16 0,4247 0,3814 0,4147 H17 0,3726 0,5474 0,4136 H18 0,3943 0,4912 0,3398 H19 I 0,0589 1,0375 0,0377 H20 0,0760 1,1934 0,1022 H21 0,0460 0,9899 0,1168 H22 0,1725 1,0486 0,0933 H23 0,1560 0,9729 0,1681 H24 0,2910 0,0922 0,5653 H25 0,1707 -0,0975 0,3970 H26 0,4393 -0,3086 0,5727 H27 0,2166 0,1321 0,2895 H28 0,1613 0,6164 0,2738 H29 0,1368 0,4726 0,2064 H30 0,2119 0,4855 0,2441 I Átomo X Y Z H31 0,1761 0,3807 0,3503 H32 * 0,1139 1,1530 0,3322 H33 * 0,0293 0,8376 0,3371 H34 * 0,0122 1,0286 0,2705 H35 * 0,0765 0,8620 0,2691 H36? * 0,0718 0,8698 0,4154 H37? * 0,0679 1,0520 0,2715 H38? * 0,0601 0,7968 0,2848 H39? * -0,0015 0,9590 0,2996

Fator de ocupação atômico é 0,5 devido ao distúrbio de solvente de metanol na estrutura de cristal.

Parâmatros de célula unitária para a fórmula de complexo de 1:2 L-prolina 3, fórmula Ih são listados abaixo na Tabela 15. TABELA 15

Dados de Célula unitária para Complexo de 1:2 L-Prolina (Ih)

| Forma T0 a(A) b(Á) c(Á) a° β° γΡ Z' SG Vm R Dcalc Ih -60 10,311(1) 11,334(1) 27,497(1) 95,94 99,22 90 4 789 0,1 1,343

T = temp. ( 0C ) para dados cristalográficos

Z' = número de moléculas de fármaco por unidade assimétrica

Vm = V (célula unitária)/(moléculas de fármaco Z por célula)

R = índice residual (l>3sigma(l))

Dcaic = densidade de cristal calculada

SG = grupo espacial

Tabela 15A abaixo mostra os parâmetros posicionais para a forma N-1 líquida de complexo de 1:2 L-prolina (Ih) em T = -60°C. TABELA 15A

Tabela de Coordenadas Atômicas Fracionais para Complexo de Composto Ih 1:2 com L-Prolina

I Átomo X Y Z CI1 Cl 0,85111 0,31422 0,46826 01 O 0,18896 0,46351 0,47964 O2O 0,75641 0,41042 0,22840 I Átomo X Y Z 03 0 0,47292 0,50098 0,28853 04 0 0,43763 0,63131 0,20672 05 0 0,89891 0,32995 0,14996 C1 C 0,29261 0,37915 0,41533 C2C 0,68180 0,27105 0,37993 C3C 0,57236 0,50661 0,25840 C4C 0,71196 0,36748 0,30845 C5C 0,61909 0,53253 0,17401 06 0 0,56750 0,53238 0,12259 C6C 0,86588 0,41127 0,38338 C7C 0,65730 0,39191 0,25673 C8 C 0,78881 0,33176 0,40486 C9C 0,39754 0,35235 0,49953 C10 C 0,51141 0,52401 0,20529 C11 C 0,70532 0,41867 0,17838 C12 C 0,29068 0,39099 0,46302 C13 C 0,48935 0,26642 0,42636 C14C 0,49963 0,28416 0,47926 C15 C 0,82727 0,43007 0,33414 C16C 0,20564 0,48544 0,53443 C17C 0,82794 0,43164 0,15188 C18 C 0,38981 0,31422 0,39674 C19C 0,59903 0,19673 0,40553 C20C 0,63951 0,28606 0,33052 C21 C 0,07763 0,55993 0,54111 CI2 Cl 0,86145 0,76511 0,46221 07 0 0,47347 1,00201 0,29171 08 0 0,43870 1,13367 0,20935 09 0 0,74789 0,90279 0,22881 0100 0,89022 0,82513 0,14970 C22C 0,82607 0,90155 0,33358 C23 C 0,64852 0,88783 0,25795 011 O 0,56104 1,03470 0,12494 C24 C 0,67590 0,75074 0,37968 I Átomo X Y Z C25C 0,50793 1,02623 0,20618 C26C 0,47804 0,75538 0,42204 C27C 0,63115 0,78041 0,33152 0120 0,15838 0,94502 0,46555 C28C 0,70407 0,85832 0,30764 C29C 0,36236 0,69943 0,43588 C30C 0,86777 0,87690 0,38094 C31 C 0,56963 1,00638 0,26019 C32 C 0,69750 0,91543 0,17865 C33C 0,36354 0,94724 0,43411 C34C 0,61563 1,03297 0,17581 C35 C 0,26659 0,76019 0,45131 C36C 0,26885 0,88652 0,44944 C37C 0,46420 0,87357 0,41757 C38C 0,82143 0,93164 0,15260 C39C 0,58643 0,68363 0,40508 C40C 0,79479 0,80266 0,40390 C41 C 0,14648 1,07583 0,47520 C42C 0,20784 1,07916 0,52636 C43C 0,71305 0,59063 0,59176 C44C 0,65490 0,58136 0,53887 CI3 Cl 0,00917 0,30076 0,60717 0130 0,12094 0,55629 0,84028 0140 0,39700 0,62434 0,77881 C45C 0,22533 0,52726 0,81205 C46C 0,36134 0,69219 0,86232 C47C 0,19340 0,33028 0,68837 C48C 0,16738 0,47227 0,76139 C49C 0,24115 0,38353 0,73902 C50C -0,00186 0,44924 0,68916 015 O 0,42784 0,79820 0,86046 0160 -0,02131 0,51797 0,91915 C51 C 0,04414 0,50554 0,73804 0170 0,70866 0,47934 0,60247 Átomo X Y ζ C52C 0,17292 0,59563 0,89093 C53C 0,49816 0,49915 0,63390 C54C 0,50965 0,25282 0,63242 C55 C 0,30077 0,64024 0,80827 C56C 0,39830 0,43011 0,65178 018 O 0,30779 0,73932 0,94491 C57 C 0,28087 0,24901 0,66498 C58 C 0,39301 0,31373 0,64695 C59 C 0,07456 0,36883 0,66633 C60C 0,61215 0,30665 0,61795 C61 C 0,25451 0,71166 0,89337 C62 C 0,60953 0,43139 0,61888 C63C 0,04782 0,62540 0,91726 CI4 Cl 0,01841 0,84589 0,60194 019 O 0,39515 1,12472 0,78040 O2OO 0,11466 1,06611 0,84150 O2I o 0,67811 0,98722 0,58983 022 O 0,43166 1,29353 0,86326 C64C 0,58059 0,92787 0,60591 C65 C 0,47682 0,88268 0,67379 C66C 0,18589 0,84896 0,68902 C67C 0,58397 0,93964 0,65324 C68 C 0,37780 0,81338 0,59241 C69C 0,29877 1,14535 0,81020 023 0 0,30531 1,23935 0,94728 024 O -0,02983 1,02359 0,91975 C70C 0,16162 0,97971 0,76157 C71 C 0,47123 0,87285 0,57108 C72C 0,16551 1,09935 0,89230 C73C 0,21734 1,03106 0,81288 C74C 0,25016 1,21272 0,89512 C75 C 0,37634 0,81792 0,64344 C76C 0,00022 0,98255 0,68661 C77C 0,66931 0,98813 0,53875 I Átomo X Y Z C78C 0,23117 0,88643 0,73773 C79C 0,36051 1,19129 0,86371 C80C 0,04276 1,02919 0,73572 C81 C 0,79362 1,05362 0,53055 C82C 0,04581 1,12657 0,91820 C83C 0,07316 0,89751 0,66291 C84C 0,26972 0,76100 0,66549 025 O 0,11761 0,88348 0,21449 N1 N 0,21521 0,60157 0,25957 C85 C 0,11721 0,68433 0,23446 026 0 0,29137 0,82406 0,26514 C86C 0,18530 0,80950 0,23843 C87C 0,19797 0,60205 0,31214 C88 C 0,08141 0,68574 0,31868 C89C 0,00746 0,68389 0,26568 027 0 0,58109 0,95603 0,80146 028 O 0,74901 1,04342 0,85427 C90C 0,75272 0,83315 0,83269 C91 C 0,68886 0,95233 0,82966 N2 N 0,66676 0,73350 0,80965 C92 C 0,69614 0,70642 0,75717 C93C 0,87106 0,82355 0,80636 C 94 C 0,80463 0,79025 0,75220 029 0 0,29007 0,31989 0,26893 N3 N 0,20774 0,09918 0,26072 C95 C 0,18489 0,30813 0,24006 030 0 0,12237 0,38247 0,21583 C96 C 0,11335 0,18224 0,23446 C97C -0,00009 0,18222 0,26390 C98C 0,17654 0,09514 0,31216 C99C 0,06242 0,17879 0,31489 C100C 0,75033 0,33752 0,83453 031 O 0,75092 0,54528 0,85490 032 O 0,57974 0,45811 0,80387 I Átomo X Y Z N4 N 0,65758 0,23887 0,81010 C101 C 0,68844 0,45557 0,83056 C102C 0,86563 0,32151 0,80567 C103C 0,79256 0,29573 0,75267 C104C 0,68127 0,21789 0,75804 033 0 0,27064 0,65961 0,12419 034 0 0,41160 0,73056 0,08231 N5 N 0,29621 0,93397 0,06952 C105 C 0,32428 0,72684 0,10178 C106 C 0,23662 0,85102 0,09847 C107 C 0,20214 0,95615 0,02662 C108 C 0,09460 0,82687 0,06851 C109 C 0,07362 0,92684 0,03933 035 O 0,27082 0,15909 0,12411 036 O 0,41774 0,23188 0,08342 N6 N 0,29487 0,43297 0,06839 C110C 0,23409 0,35041 0,09706 cm c 0,33112 0,23072 0,10327 C112 C 0,06902 0,42557 0,03936 C113C 0,19436 0,45760 0,02664 C114 C 0,09163 0,32389 0,06593 C115 C 0,55404 0,45256 0,97056 037 O 0,45434 0,46026 0,98396 038 0 0,60264 0,36706 0,94666 N7 N 0,57224 0,66736 0,99746 C116C 0,79624 0,67957 1,02836 C117C 0,77054 0,56226 1,00286 C118C 0,66334 0,70476 1,04256 C119C 0,63694 0,56676 0,97176 N8 N 0,57364 1,16636 0,99876 C120C 0,64134 1,07056 0,97336 C121 C 0,65664 1,20357 1,04396 C122 C 0,79134 1,17617 1,03026 C123 C 0,77284 1,05717 1,00486 I I Atomo X Y Z 039 0 0,59844 0,86696 0,94456 040 0 0,45284 0,96116 0,98256 C124 C 0,55324 0,95416 0,96866 Η1 H 0,40975 0,42448 0,27566 Η2 H 0,59334 0,31536 0,23906 Η3 H 0,67574 0,61227 0,18626 Η4 H 0,38660 0,30090 0,35710 Η5 H 0,21814 0,42020 0,39061 Η6 H 0,40026 0,37317 0,53891 H 7 H 0,58013 0,24823 0,50313 Η8 H 0,20645 0,40356 0,55137 Η9 H 0,29435 0,53605 0,54947 Η10 H 0,55498 0,12476 0,37926 Η11 H 0,66166 0,16114 0,43571 Η12 H 0,88168 0,48910 0,31610 Η13 H 0,55488 0,23792 0,30950 Η14 H 0,95212 0,45559 0,40506 Η15 H 0,89051 0,50286 0,17198 Η16 H 0,79447 0,45265 0,11455 Η17 H 0,64546 0,34094 0,16371 Η18 H 0,63637 0,58176 0,27299 Η19 H 0,44713 0,44973 0,18967 Η20 H I 0,99023 0,34299 0,17543 Η21 H 0,37331 0,63435 0,17179 Η22 H 0,51452 0,61321 0,11671 Η23 H 0,40584 0,92769 0,27766 Η24 H 0,58244 0,81686 0,23866 Η25 H 0,88704 0,95436 0,31406 Η26 H 0,67184 1,11397 0,18816 Η27 H 0,35644 0,60378 0,43315 Η28 H 0,18835 0,71711 0,46501 Η29 H 0,53566 0,91554 0,39995 Η30 H 0,36395 1,04256 0,43421 Η31 H 0,20103 1,12477 0,45325 Átomo X Y ζ . H32 H 0,04592 1,10490 0,47078 H33 H 0,54344 0,60984 0,37958 H34 H 0,64428 0,65062 0,43700 H35H 0,95904 0,91563 0,40101 H36H 0,53870 0,74324 0,31185 H37H 0,63469 0,84015 0,16306 H38H 0,63704 1,07947 0,27425 H39H 0,88514 1,00058 0,17387 H40H 0,78950 0,95623 0,11571 H41 H 0,44151 0,95375 0,19014 H42 H 0,98375 0,83589 0,17394 H43H 0,51330 1,11829 0,11967 H44H 0,37402 1,14063 0,17479 H45 H 0,28934 0,46256 0,83066 H46 H 0,23004 0,70366 0,79326 H47 H 0,42904 0,62956 0,87856 H48H 0,81305 0,62397 0,59748 __H49 H 0,65584 0,64750 0,61385 H50 H 0,69259 0,25626 0,60619 H51 H 0,51351 0,15786 0,63340 H52H 0,32540 0,47761 0,66986 H53 H 0,49037 0,59361 0,63189 H54 H 0,32350 0,19036 0,69154 H55 H 0,22371 0,19761 0,63354 H56H -0,09761 0,47030 0,67010 H57H -0,01378 0,57074 0,75603 H58 H 0,33242 0,35490 0,75911 H59 H 0,19082 0,78062 0,87963 H60H 0,23515 0,52802 0,90669 H61 H -0,01559 0,68453 0,89635 H62 H 0,07947 0,66718 0,95440 H63 H 0,46352 0,55685 0,79209 H64 H 0,49371 0,82019 0,89493 H 65 H 0,35691 0,82494 0,95031 I Átomo X Y ζ - H66 H -0,11489 0,51726 0,89497 H67H 0,28004 0,96576 0,83156 H68 H 0,42334 1,12377 0,87966 H69H 0,23174 1,21077 0,79476 H70H 0,31434 0,70477 0,69306 H71 H 0,20744 0,70497 0,63626 H72 H 0,66577 0,89849 0,52085 H 73 H 0,58241 1,03426 0,52409 H 74 H 0,46207 0,87715 0,53163 H75 H 0,66239 0,98950 0,67746 H76 H 0,47802 0,89241 0,71335 H77 H 0,30236 0,76084 0,56777 H78 H -0,01007 1,09870 0,75367 H 79 H -0,09050 1,01285 0,66674 H 80 H 0,31643 0,84719 0,75763 H81 H 0,22502 1,02915 0,90728 H82 H -0,01525 1,18905 0,89833 H83 H 0,07975 1,16525 0,95565 H84H 0,19031 1,28488 0,88218 H85 H 0,45928 1,05600 0,79409 H86 H 0,49544 1,31269 0,89841 H87 H 0,35655 1,32398 0,95277 H88 H -0,12074 1,02556 0,89415 H89 H 0,08795 0,65125 0,19599 H90H 0,19890 0,51278 0,24106 H91 H 0,30646 0,62891 0,25793 H92H -0,05272 0,76136 0,26163 H93 H -0,05347 0,60490 0,25546 H94 H 0,02016 0,65222 0,34273 H95 H 0,11596 0,77425 0,33337 H96 H 0,17534 0,51365 0,32002 H97H 0,28605 0,63518 0,33646 H98 H 0,92964 0,90346 0,81136 H99 H 0,93614 0,75076 0,81896 I Átomo X Y Z H100 H 0,87504 0,75036 0,73026 H101 H 0,76824 0,87077 0,73596 H102 H 0,78024 0,82117 0,87186 H103 H 0,72714 0,61575 0,75131 H104 H 0,60987 0,72030 0,73057 H105 H 0,68710 0,65724 0,82999 H106 H 0,57258 0,75551 0,80886 H107 H 0,09944 0,26686 0,33146 H108 H -0,00386 0,14756 0,33806 H109 H -0,06026 0,26066 0,25956 H110 H -0,06506 0,10416 0,25176 H111 H 0,14855 0,00627 0,31766 H112 H 0,26004 0,12512 0,33965 H113 H 0,19680 0,01149 0,24087 H114 H 0,29998 0,12872 0,26262 H115 H 0,08805 0,14977 0,19575 H116 H 0,70594 0,12556 0,74806 H117 H 0,59484 0,23876 0,73186 H118 H 0,75644 0,37526 0,73716 H119 H 0,85474 0,24996 0,72856 H120 H 0,77840 0,32518 0,87320 H121 H 0,92564 0,40118 0,81006 H122 H 0,92614 0,24811 0,81681 H123 H 0,67745 0,15967 0,82857 H124 H 0,56455 0,26265 0,81103 H125 H 0,20660 1,04811 0,01982 H126 H 0,22054 0,90027 -0,00574 H127 H 0,03766 1,00157 0,06068 H128 H 0,00373 0,90295 0,00608 H129 H 0,08974 0,74414 0,04491 H130 H 0,02306 0,82491 0,09314 H131 H 0,23516 0,89322 0,13543 H132 H 0,32260 1,01650 0,09234 H133 H 0,37663 0,89793 0,05856 j Átomo X Y Z H134 H 0,22644 0,39606 0,13326 H135 H 0,19666 0,55061 0,02130 H136 H 0,21095 0,40514 -0,00682 H137 H 0,03359 0,49768 0,06230 H138 H -0,00206 0,40456 0,00619 H139 H 0,09010 0,24368 0,04092 H140 H 0,01951 0,31632 0,08996 H141 H 0,32559 0,51426 0,09147 H142 H 0,37259 0,39542 0,05587 H143 H 0,84386 0,53948 0,97965 H144 H 0,77062 0,49777 1,02916 H145 H 0,87196 0,67974 1,06044 H146 H 0,82290 0,74169 1,00424 H147 H 0,65378 0,79816 1,05369 H148 H 0,64682 0,65428 1,07230 H149 H 0,64287 0,58492 0,93439 H150 H 0,47977 0,63844 1,00630 H151 H 0,55677 0,73393 0,97614 H152 H 0,65445 1,09312 0,93723 H153 H 0,76945 0,99141 1,03041 H154 H 0,84850 1,03493 0,98264 H155 H 0,81844 1,23796 1,00609 H156 H 0,86545 1,17826 1,06292 H157 H 0,64693 1,29711 1,05476 H158 H 0,63685 1,15357 1,07341 H159 H 0,55704 1,23931 0,97630 H160 H 0,48755 1,13662 1,00542

Parâmetros de célula unitária para a forma N-1 líquida de com-

plexo de 1:1 L-prolina, fórmula Ii são listados abaixo na Tabela 16.

TABELA 16

Dados de Célula Unitária para Complexo de 1:1 L-Prolina (li)

I Form T0 a(Á) b(Á) c(A) a° β° t Z' SG Vm R Dcaic Ii -40 11,441(1) 10,235(1) 45,358(1) 90 90 90 2 P212121 664 ι 0,08 1,311

T = temp. (0C ) para dados cristalográficos Z1 = número de moléculas de fármaco por unidade assimétrica Vm = V (célula unitária)/(moléculas de fármaco Z por célula) R = índice residual (l>3sigma(l)) Dcaic = densidade de cristal calculada SG = grupo espacial

Tabela 16A abaixo mostra os parâmetros posicionais para a forma N-1 líquida de c omplexo de 1:1 L-prolina (li). TABELA 16A

Tabela de Coordenadas Atômicas Fracionais para o Complexo de Composto Ii 1:1 com L-Prolina

j Átomo X Y - I CM Cl 0,45982 -0,19726 0,45644 C1 C 0,59006 -0,23696 0,37660 C2C 0,44549 -0,06182 0,37550 C3C 0,47642 -0,16493 0,42124 C4C 0,56308 -0,25632 0,40832 C5C 0,52699 -0,14014 0,35973 C6C 0,42357 -0,08474 0,40521 C7C 0,33501 0,01811 0,41934 C8 C 0,40433 0,15720 0,46189 C9C 0,40381 0,13658 0,43047 C10C 0,47002 0,22747 0,41541 01 O 0,55307 -0,23028 0,31035 C11 C 0,66839 -0,04730 0,32319 C12 C 0,68711 -0,15298 0,27451 02 0 0,67647 0,07552 0,34029 C13 C 0,56343 -0,21366 0,27802 C14C 0,55323 -0,10474 0,32595 C15 C 0,69819 -0,02306 0,29010 C16C 0,54012 -0,33939 0,26277 03 0 0,70214 -0,13043 0,24423 04 0 0,80641 0,03777 0,28956 05 0 0,58312 0,45586 0,46676 CMC 0,51342 0,34743 0,45832 I Átomo X Y Z C18 C 0,60387 0,50195 0,49773 C19C 0,67402 0,60755 0,49895 06 0 0,61775 -0,43071 0,27028 C20C 0,46459 0,24495 0,47443 C21 C 0,52118 0,33640 0,42700 CI2 Cl -0,10140 -0,21930 0,45310 07 0 0,04026 -0,20956 0,31256 C22C 0,05017 -0,09766 0,33070 C23C -0,00256 -0,11913 0,36141 C24C 0,17066 -0,03117 0,32880 C25C 0,06405 -0,18479 0,28324 C26C 0,19030 -0,11713 0,27723 C27C 0,01587 -0,26521 0,40101 C28C 0,04127 -0,30764 0,26461 08 0 0,17319 0,07655 0,34731 C29C 0,05274 -0,22624 0,37192 C30C -0,04880 -0,19111 0,41735 09 0 0,20663 -0,10456 0,24772 C31 C -0,10572 -0,08445 0,40571 C32C -0,08047 -0,04641 0,37689 C33C -0,17583 0,03150 0,42104 C34C -0,09617 0,36569 0,44974 C35C 0,01188 0,15136 0,42890 036 C -0,16695 0,25964 0,44191 0100 0,08922 0,48635 0,45611 037 C 0,02353 0,37765 0,44871 038 C 0,07955 0,26573 0,43732 039 0 0,20878 0,47426 0,46937 C40C 0,23777 0,60268 0,46703 041 C -0,10557 0,14715 0,42921 011 O 0,31025 0,04728 0,29545 042 C 0,19269 -0,01165 0,29716 012 O 0,12090 -0,40600 0,26989 043 C -0,13549 0,52668 0,33706 I Átomo X Y ζ I C44C -0,13170 0,41023 0,31680 Ν1 N -0,22169 0,32290 0,33111 C45C -0,15781 0,48089 0,36608 C46C -0,23276 0,35262 0,36276 0130 0,06870 0,40019 0,30900 0140 -0,00269 0,24105 0,33443 C47C -0,02349 0,34220 0,32145 C48 C 0,37379 0,41729 0,32196 C49C 0,36661 0,53966 0,34052 C50C 0,32315 0,51413 0,37056 015 O 0,56782 0,39831 0,31260 016 O 0,47934 0,23157 0,33563 N2 N 0,27509 0,34075 0,33412 C51 C 0,25682 0,38581 0,36370 C52C 0,49002 0,33918 0,32269 C53C 0,18937 0,50368 0,49789 Η1 H 0,29770 -0,03480 0,43800 Η2 H 0,51580 0,51260 0,50880 Η3 H 0,64270 0,41510 0,51060 Η4 H 0,46400 0,24250 0,49800 Η5 H 0,35570 0,09520 0,47430 Η6 H 0,40280 0,01430 0,36560 Η7 H 0,48460 -0,04120 0,31720 Η8 H 0,73540 -0,11390 0,33090 Η9 H 0,63830 0,04380 0,28030 Η10 H 0,75090 -0,22060 0,28290 Η11 H 0,49370 -0,15470 0,26920 Η12 H 0,45350 -0,37500 0,26890 Η13 H 0,54400 -0,32560 0,23950 Η14 H 0,59870 0,12730 0,33710 Η15 H 0,58500 -0,48620 0,28630 Η16 H 0,27400 0,04260 0,40380 Η17 H 0,78250 -0,08850 0,24000 Η18 H 0,82740 0,05520 0,26800 Átomo X Y Z H19 H 0,49020 0,20880 0,39460 H20 H 0,55400 0,40720 0,41430 H21 H 0,65040 -0,29250 0,36650 H22 H 0,60300 -0,32780 0,41940 H23 H 0,25860 -0,17890 0,28630 H24 H 0,12670 0,06060 0,28920 H25 H 0,23350 -0,10010 0,33770 H26 H 0,00600 -0,01750 0,31980 H27 H -0,00220 -0,11940 0,27370 H28 H -0,04590 -0,35110 0,27010 H29 H 0,04310 -0,29420 0,24110 H30 H 0,11180 -0,27820 0,36060 H31 H -0,11700 0,03510 0,36960 H32 H 0,04670 -0,34850 0,40960 H33 H -0,25430 0,26910 0,44320 H34 H -0,13530 0,44450 0,45890 H35 H 0,05440 0,06640 0,42410 H36 H 0,16400 0,25980 0,43650 H37 H -0,24170 0,06730 0,40580 H38 H -0,21710 0,00170 0,44120 H39 H 0,26980 -0,04000 0,24350 H40 H 0,33200 0,05340 0,27340 H41 H 0,10580 0,13810 0,34200 H42 H 0,08740 -0,47190 0,28520 H43 H -0,15060 0,43880 0,29500 H44 H -0,05410 0,58100 0,33770 H45 H -0,20550 0,59410 0,33100 H46 H -0,07970 0,45530 0,37820 H47 H -0,21060 0,54600 0,37960 H48 H -0,32100 0,36800 0,36620 H49 H -0,19580 0,27280 0,37340 H50 H -0,29720 0,33810 0,31950 H51 H -0,19830 0,22790 0,32690 H52 H 0,35440 0,43390 0,29800 I Átomo X Y ζ I H53 H 0,27910 0,32730 0,38220 H54 H 0,16340 0,42330 0,36830 H55 H 0,40320 0,50530 0,38350 H56 H 0,27990 0,60380 0,37640 H57 H 0,45550 0,57950 0,33930 H58 H 0,30970 0,60650 0,32830 H59 H 0,20130 0,34560 0,32190 H60 H 0,29770 0,24200 0,33450

Parâmetros de célula unitária para o complexo de hemi-hidrato

de L-prolina 1:1 H.5-2 Ij são listados abaixo na Tabela 17. TABELA 17

Dados de Célula Unitária para Complexo de Composto I com Forma de He- mi-hidrato de L-Prolina H.5-2

Forma T0C a(Á) b(A) C(A) a0 β° r Z1 SG Vm R DcaIc H.5-2 -40 11,539 10,199 23,183 103,96 97,16 90,25 4 Pi 656 ,06 1,349

T = temp. (0C ) para dados cristalográficos Z' = número de moléculas de fármaco por unidade assimétrica Vm = V (célula unitária)/(moléculas de fármaco Z por célula) R = residual in- dex (l>2sigma(l)) Dcaic = densidade de cristal calculada SG = grupo espacial

Tabela 18 abaixo mostra os parâmetros posicionais para a forma de 1:1 de hemi-hidrato de L-prolina H.5-2 Ij. TABELA 18

Tabela de Coordenadas Atômicas Fracionais para Complexo de 1:1 do Composto Ii com Forma de Hemi-hidrato de L-Prolina H.5-2 em T = -40°C

Átomo X Y Z CL1 -0,3207 0,2999 0,1007 02 -0,0812 0,4445 0,3860 03 0,1266 0,3986 0,5119 04 0,0226 0,1123 0,3131 05 0,1988 0,2024 0,4116 I Átomo X Y Z J C6 -0,0400 0,4518 0,4471 07 0,0829 0,3978 0,4505 C8 0,0836 0,2539 0,4134 09 0,0185 0,6897 0,4693 C10 0,0320 0,2460 0,3495 C11 -0,1475 0,3075 0,2867 C12 -0,0536 0,5937 0,4833 C13 -0,2858 0,1976 0,1996 014 -0,1314 -0,4139 0,0970 C15 -0,0913 0,3083 0,3494 C16 -0,2316 0,2099 0,2582 C17 -0,1691 0,4011 0,2002 C18 -0,1786 -0,0508 0,1507 C19 -0,3006 -0,0480 0,1494 C20 -0,3629 -0,1768 0,1287 C21 -0,1830 -0,2916 0,1133 C22 -0,1179 0,4052 0,2576 C23 -0,1249 -0,1696 0,1325 C24 -0,2541 0,3000 0,1727 C25 -0,3658 0,0787 0,1687 C26 -0,3038 -0,2938 0,1114 C27 -0,0150 -0,4216 0,0824 C28 -0,0248 -0,4143 0,0214 CL29 0,6985 0,3144 0,9332 030 0,9914 0,4113 0,6104 031 0,7834 0,1123 0,6447 032 0,8541 0,4766 0,7040 C33 0,7408 0,2570 0,7376 034 0,9142 0,1720 0,5162 035 0,7084 -0,1271 0,5485 C36 0,7611 0,2500 0,6736 037 0,8359 0,9717 0,9453 C38 0,7967 0,0998 0,5824 C39 0,8661 0,3408 0,6732 I Átomo X Y Z C40 0,8113 -0,0517 0,5552 C41 0,6608 0,3487 0,7637 C42 0,8842 0,3295 0,6081 C43 0,7928 0,2013 0,8324 C44 0,6478 0,3693 0,8244 C45 0,9041 0,1825 0,5787 C46 0,7116 0,2945 0,8580 C47 0,7693 0,8565 0,9247 C48 0,6523 0,6699 0,9393 C49 0,6372 0,6130 0,8784 C50 0,6886 0,6798 0,8418 C51 0,8079 0,1861 0,7731 C52 0,7539 0,8018 0,8657 C53 0,7171 0,7906 0,9638 C54 0,8594 1,0293 1,0095 C55 0,5690 0,4784 0,8512 C56 0,9344 1,1572 1,0187 CL57 0,1318 0,2860 0,9213 058 0,2325 0,1474 0,6392 059 0,3774 0,4788 0,7078 060 0,3769 0,1826 0,5107 061 0,5074 0,3673 0,6076 C62 0,2155 0,2845 0,7366 C63 0,2440 0,2856 0,6735 C64 0,2590 0,1866 0,7641 C65 0,3642 0,3439 0,6737 C66 0,1310 0,6369 0,8752 C67 0,3659 0,1865 0,5718 C68 0,2203 -0,0149 0,5444 C69 0,2495 0,6414 0,8737 C70 0,2339 0,1891 0,8206 C71 0,2440 0,1366 0,5760 C72 0,2691 0,8826 0,9099 C73 0,3878 0,3310 0,6097 [ Átomo X Y ζ I C74 0,0797 0,7646 0,8952 C75 0,1225 0,3883 0,8232 076 0,0935 -0,0372 0,5272 C77 0,1466 0,3834 0,7646 C78 0,1643 0,2886 0,8500 C79 0,3160 0,7598 0,8907 080 0,3243 1,0074 0,9263 C81 0,0564 0,5089 0,8537 C82 0,1501 0,8831 0,9123 C83 0,4517 1,0168 0,9429 C84 0,4736 1,0085 1,0039 CL85 0,2353 0,2852 0,0943 086 0,4643 0,4578 0,3847 087 0,6924 0,1640 0,4142 C88 0,4307 0,3235 0,3510 089 0,6471 0,3804 0,5135 C90 0,5401 0,2370 0,3503 091 0,4314 0,6909 0,4760 C 92 0,5025 0,4655 0,4471 C93 0,3782 0,3234 0,2879 094 0,3688 -0,3850 0,0770 C95 0,2412 0,2163 0,2011 096 0,5177 0,1054 0,3143 C97 0,5871 0,2380 0,4145 C98 0,5309 0,6092 0,4771 C99 0,6100 0,3805 0,4525 C100 0,3806 0,3946 0,1963 C101 0,2856 0,2342 0,2611 C102 0,3122 -0,2671 0,0968 C103 0,1491 0,1041 0,1716 C104 0,2436 -0,2032 0,0581 C105 0,2886 0,3016 0,1694 C106 0,3259 -0,2129 0,1566 C107 0,4243 0,4052 0,2556 J Átomo X Y Z__J C108 0,1916 -0,0835 0,0830 C109 0,3595 -0,4411 0,0145 C110 0,2039 -0,0262 0,1455 cm 0,2741 -0,0939 0,1807 C112 0,4263 -0,5693 0,0039 0113 0,6465 0,6039 0,6797 0114 0,7349 0,7473 0,6386 N115 0,4575 0,7439 0,6955 C116 0,6529 0,7073 0,6592 C117 0,5581 0,9376 0,6856 C118 0,4708 0,8468 0,7558 C119 0,5406 0,7887 0,6584 C120 0,5558 0,9548 0,7523 0121 0,1830 0,6331 0,6898 0122 0,2453 0,7852 0,6450 N123 -0,0372 0,6985 0,6789 C124 0,0468 0,7797 0,6565 C125 0,0382 0,9228 0,6945 C126 0,1683 0,7269 0,6638 C127 0,0337 0,8955 0,7569 C128 -0,0365 0,7591 0,7436 N129 -0,3701 -0,1217 0,3442 C130 -0,1562 -0,1273 0,3652 0131 -0,1554 -0,0439 0,3345 0132 -0,0663 -0,1700 0,3912 C133 -0,2876 -0,3360 0,3362 C134 -0,2710 -0,1891 0,3727 C135 -0,3924 -0,1926 0,2793 C136 -0,3216 -0,3192 0,2720 0137 0,4232 -0,1933 0,3831 0138 0,3366 -0,0501 0,3332 C139 0,2187 -0,2024 0,3678 N140 0,1226 -0,1310 0,3394 C141 0,3337 -0,1410 0,3604 I Átomo X Y Z C142 0,1992 -0,3502 0,3341 C143 0,1599 -0,3386 0,2693 C144 0,0885 -0,2109 0,2771 0145 0,2926 0,5997 0,5452 0146 0,5342 -0,0128 0,4878 H150 -0,0975 0,3899 0,4641 H151 0,1418 0,4590 0,4337 H152 0,0313 0,1936 0,4337 H154 0,0862 0,3044 0,3298 H155 -0,1430 0,6195 0,4745 H156 -0,0310 0,5943 0,5295 H157 -0,1495 0,2477 0,3663 H158 -0,2539 0,1367 0,2824 H159 -0,1435 0,4768 0,1772 H160 -0,1255 0,0440 0,1660 H161 -0,4573 -0,1862 0,1271 H162 -0,0551 0,4859 0,2809 H163 -0,0294 -0,1642 0,1321 H164 -0,4249 0,0580 0,1988 H165 -0,4172 0,0974 0,1293 H166 -0,3545 -0,3888 0,0944 H167 0,0443 -0,3425 0,1127 H168 0,0247 -0,5195 0,0867 H169 0,0584 -0,4150 0,0027 H170 -0,0829 -0,4910 -0,0091 H171 -0,0634 -0,3139 0,0169 H176 0,6840 0,2850 0,6494 H177 0,7179 0,1342 0,5591 H178 0,9431 0,3006 0,6953 H179 0,8770 -0,0884 0,5846 H180 0,8408 -0,0648 0,5117 H181 0,6098 0,4044 0,7359 H182 0,8091 0,3693 0,5861 H183 0,8427 0,1385 0,8583 Átomo X Y ζ I H184 0,9803 0,1446 0,6000 H185 0,6091 0,6187 0,9683 H186 0,6794 0,6399 0,7942 Η187 0,8728 0,1192 0,7530 H188 0,7902 0,8541 0,8361 H189 0,7271 0,8353 1,0122 H190 0,7735 1,0569 1,0277 Η191 0,8986 0,9597 1,0334 H192 0,5005 0,4927 0,8176 Η193 0,5288 0,4505 0,8873 Η194 0,9545 1,2094 1,0658 H195 1,0166 1,1315 1,0008 H196 0,8915 1,2288 0,9952 Η200 0,1797 0,3464 0,6531 Η201 0,3128 0,1093 0,7423 Η202 0,4283 0,2823 0,6914 Η203 0,4309 0,1186 0,5873 Η204 0,2676 -0,0437 0,5075 Η205 0,2503 -0,0734 0,5778 Η206 0,2938 0,5478 0,8573 Η207 0,2667 0,1115 0,8435 Η208 0,1813 0,2008 0,5579 Η209 0,3311 0,3978 0,5902 Η210 -0,0167 0,7728 0,8951 Η212 0,1131 0,4619 0,7424 Η213 0,4107 0,7527 0,8914 Η214 0,0235 0,4869 0,8923 Η215 -0,0164 0,5268 0,8227 Η216 0,1131 0,9807 0,9295 Η217 0,5000 0,9375 0,9142 Η218 0,4930 1,1146 0,9386 Η219 0,5658 1,0153 1,0225 Η220 0,4299 1,0899 1,0326 Η221 0,4370 0,9127 1,0082 I Átomo X Y Z H223 0,3659 0,2811 0,3724 H225 0,6059 0,2835 0,3311 H227 0,4295 0,4306 0,4673 H229 0,5247 0,1893 0,4346 H230 0,5953 0,6489 0,4536 H231 0,5686 0,6221 0,5232 H232 0,6812 0,4246 0,4357 H233 0,4161 0,4554 0,1692 H234 0,2450 0,1769 0,2870 H235 0,0958 0,0890 0,2045 H236 0,0943 0,1338 0,1355 H237 0,2331 -0,2409 0,0101 H238 0,3791 -0,2651 0,1858 H239 0,4960 0,4787 0,2767 H240 0,1390 -0,0325 0,0529 H241 0,2692 -0,4672 -0,0046 H242 0,3958 -0,3734 -0,0080 H243 0,2899 -0,0523 0,2290 H244 0,4221 -0,6177 -0,0443 H245 0,5184 -0,5490 0,0216 H246 0,3917 -0,6427 0,0251 H248 0,4793 0,6449 0,7024 H249 0,6424 0,9714 0,6756 H250 0,4899 0,9910 0,6668 H251 0,3871 0,8958 0,7636 H252 0,4974 0,8010 0,7924 H253 0,4998 0,7712 0,6119 H254 0,6437 0,9322 0,7755 H255 0,5346 1,0526 0,7757 H257 -0,1244 0,7021 0,6547 H258 0,0245 0,7713 0,6086 H259 0,1125 0,9882 0,6931 H260 -0,0412 0,9702 0,6791 H261 0,1221 0,8814 0,7786 J Átomo X Y Z H262 -0,0061 0,9737 0,7872 H263 -0,1266 0,7806 0,7533 H264 0,0003 0,6937 0,7698 H265 -0,4482 -0,1282 0,3648 H267 -0,2055 -0,3921 0,3406 H268 -0,3541 -0,3919 0,3515 H269 -0,2776 -0,1726 0,4197 H270 -0,4835 -0,2219 0,2664 H271 -0,3651 -0,1301 0,2520 H272 -0,2450 -0,3036 0,2505 H273 -0,3737 -0,4037 0,2429 H275 0,2126 -0,1876 0,4150 H276 0,0471 -0,1254 0,3631 H277 0,2819 -0,4071 0,3370 H278 0,1354 -0,4038 0,3515 H279 0,2344 -0,3225 0,2459 H280 0,1069 -0,4219 0,2420 H281 -0,0019 -0,2405 0,2681 H282 0,1098 -0,1545 0,2449 H40 -0,0494 0,0591 0,3246 H50 0,2411 0,2106 0,4570 H30 0,1948 0,4772 0,5288 H90 -0,0304 0,7367 0,4370 H910 0,4288 0,7378 0,4387 H890 0,5701 0,3737 0,5359 H870 0,7447 0,1972 0,4579 H960 0,4441 0,0598 0,3281 H320 0,7685 0,5088 0,6888 H30 1,0223 0,3832 0,5666 H34 0,9788 0,0971 0,5019 H350 0,7109 -0,1813 0,5836 H600 0,4380 0,1072 0,4941 H61 0,5322 0,4602 0,6402 H590 0,2991 0,5325 0,6984 j Átomo X Y Z H76 0,0757 -0,1438 0,5063 H29N -0,3483 -0,0232 0,3484 H40N 0,1520 -0,0373 0,3393 H15N 0,3746 0,7405 0,6748 H23N -0,0113 0,6018 0,6728 H946 0,4919 -0,0828 0,4471 H1W 0,2742 0,6734 0,5848 H846 0,6016 -0,0665 0,5089 H2W 0,3486 0,6479 0,5212

UTILIDADES E COMBINAÇÕES

Utilidades

O composto da presente invenção possui atividade como um inibidor dos transportadores de glicose dependentes de sódio encontrados no intestino e rim de mamíferos. Preferivelmente, o composto da invenção é um inibidor seletivo de atividade de SGLT2 renal, e portanto pode ser utiliza- do no tratamento de doenças ou distúrbios associado com atividade de S- GLT2.

Consequentemente, o composto da presente invenção pode ser administrado em mamíferos, preferivelmente seres humanos, para o trata- mento de uma variedade de condições e distúrbios, que incluem, porém não limitados ao, tratamento ou atraso do progresso ou início de diabetes (inclu- indo Tipo I e Tipo Il1 tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, e complicações diabéticas, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia e cata- ratas), hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, ní- veis de sangue elevados de ácidos graxo livres ou glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidade, cicatrização de ferimento, isquemia de teci- do, aterosclerose e hipertensão. O composto da presente invenção também pode ser utilizado para aumentar os níveis de sangue de Iipoproteína de alta densidade (HDL).

Além disso, as condições, doenças, e enfermidades coletiva- mente referenciadas como "Síndrome X" ou Síndrome Metabólica como de- talhado em Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), po- dem ser tratadas empregando o composto da presente invenção.

Os compostos cristalinos (S)-PG (SC-3) (Ia), (R)-PG (SD-3) (Ib), SA-1 (Ic)1 SB-1 (Id)1 SB-2 (Ie) complexo 1:2 L-prolina forma 3 (Ih), complexo 1:1 L-prolina forma 6 (li) complexo 1:1 hemi-hidrato de L-prolina forma H.5-2 (Ij) e complexo 1:1,3 L-fenilalanina forma 2 (Ik) podem ser administrados em formas de dosagem e em dosagens como descrito na Patente U.S. N2 6.515.117, a descrição da qual em sua totalidade está aqui incorporado por referência. B. Combinações

A presente invenção inclui dentro de seu escopo, composições

farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, incluindo (S)- PG(forma SC-3, Ia), (R)-PG (forma SD-3, Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (le), complexo 1:2 L-prolina forma 3 (Ih), complexo 1:1 L-prolina forma 6 (li),

complexo 1:1 hemi-hidrato de L-prolina forma H.5-2 (Ij), e complexo 1:1.3 L- fenilalanina forma 2 (Ik), sozinhos ou em combinação com o veículo farma- cêutico ou diluente. Opcionalmente, o composto da presente invenção pode ser utilizado como um tratamento individual, ou utilizado em combinação com um ou mais outro(s) agente(s) terapêutico(s).

Outro(s) "agente(s) terapêutico(s)" adequado(s) para combina-

ção com o composto da presente invenção inclui(em), porém não é(são) Iimi- tado(s) a, agentes terapêuticos conhecidos úteis no tratamento dos distúr- bios acima mencionados que incluem: agentes antidiabéticos; agentes anti- hiperglicêmicos; agentes hipolipidêmicos/redutores de lipídeo; agentes anti- obesidade; agentes anti-hipertensivos e supressores de apetite.

Exemplos de agentes antidiabéticos adequados para uso em combinação com o composto da presente invenção incluem biguanidas (por exemplo, metformina or fenformina), inibidores de glicosidase (por exemplo, acarbose ou miglitol), insulinas (incluindo secretagogos de insulina ou sensi- bilizadores de insulina), meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfoniluréi- as (por exemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida e glipizida), combinações de biguanida/gliburida (por exemplo, Glucovance®), tiazolidi- nadionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gama, agonistas duais de PPAR al- fa/gama, inibidores de glicogênio fosíorilase, inibidores de proteína de liga- ção de ácido graxo (aP2), peptídeo-1 glucagon-símile (GLP-1) ou outro ago- nistas do receptor de GLP-1, e inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4).

Acredita-se que o uso do composto de fórmula I em combinação com pelo menos um ou mais outro(s) agente(s) antidiabético(s) fornece re- sultados anti-hiperglicêmicos maiores que aqueles possíveis a partir de cada um destes medicamentos sozinhos e maiores que os efeitos anti- hiperglicêmicos aditivos combinados produzidos por estes medicamentos.

Outras tiazolidinedionas adequadas incluem Mitsubishi's MCC- 555 (descrito na Patente U.S. Ne 5,594,016), faraglitazar de Glaxo-Wellcome (GI-262570), englitazona (CP-68722, Pfizer) ou darglitazona (CP-86325, Pfi- zer, isaglitazona (MIT/J&J), reglitazar (JTT-501) (JPNT/P&U), rivoglitazona (R-119702) (Sanquio/WL), Iiraglutida (NN-2344) (Dr. Reddy/NN), ou (Z)-1,4- bis-4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il-metil)] fenoxibut-2-eno (YM-440, Yamanouchi).

Exemplos de agonists de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gama e agonistas duais de PPAR alfa/gama incluem muraglitazar, peliglitazar, te- saglitazar AR-H039242 Astra/Zeneca, GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) bem como aqueles descritos por Murakami e outro, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 e na patente U.S. 6.653.314, a descrição dos quais está aqui incorporada por referência, empregando do- sagens como apresentadas nestes, cujos compostos designados como pre- feridos são preferidos para uso aqui.

Inibidores de aP2 adequados incluem aqueles descritos no pedi- do U.S. Série N2 09/391.053, depositado em 7 de setembro de 1999, e no pedido U.S. Série N9 09/519.079, depositado em 6 de março de 2000, em- pregando dosagens como apresentadas nestes. Inibidores de DPP4 adequados incluem aqueles descritos nos WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5- cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) como descrito por Hughes e outro, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 ácido (triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (disclosed by Yamada e outro, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537- 1540), 2-cianopirrolididas e 4-cianopirrolididas, como descrito por Ashworth e outro, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, no. 22, pp. 1163-1166 e 2745-2748 (1996), os compostos descritos no pedido U.S. Série N- 10/899.641, WO 01/68603 e Patente U.S. 6.395.767, empregando dosagens como apresen- tado nas referências anteriores.

Outras meglitinidas adequadas incluem nateglinida (Novartis) ou KAD1229 (PF/Kissei). Exemplos de agentes anti-hiperglicêmicos adequados para uso

em combinação com o composto da presente invenção incluem peptídeo-1 glucagon-símile (GLP-1) tal como GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1(7-37) (como descrito na Patente U.S. N9 5.614.492), bem como exe- natida (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), Iiraglutida (Novo- Nordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc), e os compostos descritos no WO 03/033671.

Exemplos hipolipidêmicos/redutores de lipídio adequados para uso em combinação com o composto da presente invenção incluem um ou mais inibidores de MTP, inibidores de HMG CoA reductase, inibidores de esqualeno sintetase, derivados de ácido fíbrico, inibidores de ACAT1 inibido- res de lipoxigenase, inibidores de re-captação de colesterol, inibidores de co- transportador de Na+/ ácido biliar ileais, supra-reguladores de atividade de receptor de LDL, sequestrantes de ácido biliar, proteína de transferência de éster de colesterol (por exemplo, inibidores de CETP, tais como torcetrapibe (CP-529414, Pfizer) e JTT-705 (Akros Pharma)), agonistas de PPAR (como acima descrito) e/ou ácido nicotínico e derivados destes.

Inibidores de MTP que podem ser empregados como descrito acima incluem aqueles descritos na Patente U.S. N9 5.595.872, Patente U.S. N5 5.739.135, Patente U.S. Nq 5.712.279, Patente U.S. N9 5.760.246, Paten- te U.S. N- 5.827.875, Patente U.S. N9 5.885.983 e Patente U.S. N9 5.962.440.

Os inibidores de HMG CoA reductase que podem ser emprega-

dos em combinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem me- vastatina e compostos relacionados, como descrito na Patente U.S. N9 3.983.140, Iovastatina (mevinolina) e compostos relacionados, como descrito na Patente U.S. N9 4.231.938, pravastatina e compostos relacionados, tal como descrito na Patente U.S. N9 4.346.227, sinvastatina e compostos rela- cionados, como descrito na Patente U.S. N9S 4.448.784 e 4.450.171. Outro inibidores de HMG CoA reductase que podem ser empregados aqui incluem, porém não são limitados a, fluvastatina, descrito na Patente U.S. N9 5.354.772, cerivastatina, como descrito na Patente U.S. N9S 5.006.530 e 5.177.080, atorvastatina, como descrito na Patente U.S. N9S 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 e 5.686.104, atavastatina (nisvastatina de Nis- san/Sankyo (NK-104)), como descrito na Patente U.S. N9 5.011.930, visasta- tina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), como descrito na Patente U.S. N9 5.260.440, e compostos de estatina relacionados descritos na Patente U.S. N9 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, como descrito na Patente U.S. N9 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, como descrito no pedido PCT WO 86/03488, 6-[2- (substituído-pirrol-1-il)-alquil)piran-2-onas e derivado, como descrito na Pa- tente U.S. N9 4.647.576, dicloroacetato Searle's SC-45355 (um derivado de ácido pentanodióico 3-substituído), análogos de imidazol de mevalonolacto- na, como descrito no pedido PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3- carbóxi-2-hidróxi-propano-fosfônico, como descrito na Patente Francesa No. 2.596.393, pirrol 2,3-dissubstituído, furano e derivados de tiofeno, como des- crito no Pedido de Patente Européia No. 0221025, análogos de naftila de mevalonolactona, como descrito na Patente U.S. N9 4.686.237, octaidronaf- talenos, tal como descrito na Patente U.S. N9 4.499.289, análogos de ceto de mevinolina (lovastatina), como descrito no Pedido de Patente Européia No. 0142146 Α2, e derivados de quinolina e piridina, como descrito na Pa- tente U.S. N9 5.506.219 e 5.691.322.

Agentes hipolipidêmicos preferidos são pravastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina e ZD- 4522.

Além disso, compostos de ácido fosfínico úteis na inibição de HMG CoA reductase, tais como aqueles descritos na GB 2205837, são ade- quados para uso em combinação com o composto da presente invenção.

Os inibidores de esqualeno sintetase adequados para uso aqui incluem, porém não são limitados a, α-fosfono-sulfonatos descritos na Pa- tente U.S. Ne 5.712.396, aqueles descritos por Biller e outro, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, no. 10, pp 1869-1871, incluindo isoprenóide (fosfinil- metil)fosfonatos, bem como outros inibidores de esqualeno sintetase conhe- cidos, por exemplo, como descrito na Patente U.S. N- 4.871.721 e 4.924.024 e em Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., e Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

Além disso, outros inibidores de esqualeno sintetase adequados para uso aqui incluem os pirofosfatos terpenóides descrito por P. Ortiz de Montellano e outro, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, o análogo de difosfa- to de farnesila A e análogos de pirofosfato de presqualeno (PSQ-PP) como descrito por Corey e Volante, o J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos relatados por McCIard, R.W. e outro, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 e ciclopropanos relatados por Capson, T.L., PhD dissertation, junho, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.

Os derivados de ácido fíbrico que podem ser empregados em combinação com o composto de fórmula I incluem fenofibrato, genfibrozila, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato e similares, probucol, e com- postos relacionados, como descrito na Patente U.S. N2 3.674.836, probucol e genfibrozila que são preferidos, sequestrantes de ácido biliar, tais como colestiramina, colestipol e DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), bem como Iipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado de etanolamina N-substituído), imanixil (HOE-402), tetraidrolipstatina (THL), istigmastanilfos- forilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo)1 Sandoz 58-035, A- merican Cyanamid CL-277,082 e CL-283,546 (derivado de uréia dissubstitu- ida), derivados de ácido nicotínico, acipimox, acifrano, neomicina, ácido p- aminossalicílico, aspirina, de poli(dialilmetilamina), tais como descritos na Patente U.S. N2 4.759.923, cloreto de poli(dialildimetilamônio de amina qua- ternário) e ionenos, tais como descritos na Patente U.S. Ns 4.027.009, e ou- tros agentes redutores de colesterol de soro conhecidos. O inibidor de ACAT que pode ser empregado em combinação

com o composto de fórmula I inclui aqueles descritos em Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi e outro., Atherosclerosis (Shannon, Irei). (1998), 137(1), 77-85; "The pharma- cological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipi- demic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBIOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl- diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., e outro, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypol- ipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animais", Krause e outro, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic e outro., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O- acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water- soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl- CoAxhoIesteroI acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of sub- stituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypo- cholesterolemic activity", Stout e outro, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, ou TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).

O agente hipolipidêmico pode ser um supra-regulador de ativi- dade de receptor LD2, tal como 1(3H)-isobenzofuranona,3-(13-hidróxi-10- oxotetradecil)-5,7-dimetóxi-(MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) e co- lestan-3-ol,4-(2-propenil)-(3a,4a,5a) - (LY295427, Eli Lilly).

Exemplos de inibidor de recaptação de colesterol adequado para uso em combinação com o composto da invenção incluem SCH48461 (S- chering-Plough), bem como aqueles descritos em Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) e J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

Exemplos de inibidores de co-transportador de Na+/ácido biliar ileal adequados para uso em combinação com o composto da invenção in- cluem compostos como descrito em Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Os inibidores de Iipoxigenase que podem ser empregados em combinação com o composto de fórmula I incluemo inibidores de 15- Iipoxigenase (15-LO), tal como derivado de benzimidazol, como descrito no WO 97/12615, inibidores de 15-LO, como descrito no WO 97/12613, isotia- zolonas, como descrito no WO 96/38144, e inibidores de 15-LO, como des- crito por Sendcbry e outro "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase ínhibitor Iacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, e Cor- nicelli e outro, "15-Lipoxygenase and its lnhibition: A Novel Therapeutic Tar- get for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Exemplos de agentes anti-hipertensivos adequados para uso em combinação com o composto da presente invenção incluem bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores do canal de cálcio (tipo L e tipo T; por e- xemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, anlodipina e mibefradil), diuréticos (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazi- da, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triantreneno, amilorida, espironolactona), inibidores de renina, inibidores de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antago- nistas de receptor AT-1 (por exemplo, losartana, irbesartana, valsartana), antagonistas de receptor ET (por exemplo, sitaxsentana, atrsentana e com- postos descritos na Patente U.S. N5S 5.612.359 e 6.043.265), o antagonista de ET/AII Dual (por exemplo, compostos descritos em WO 00/01389), inibi- dores de endopeptidase neutra (NEP), inibidores de vasopepsidase (inibido- res de NEP-ACE duais) (por exemplo, omapatrilate e gemopatrilate), e nitra- to.

Exemplos de agentes antiobesidade adequados para uso em combinação com o composto da presente invenção incluem um agonista beta 3 adrenérgico, um inibidor de lipase, um inibidor de recaptação de sero- tonina (e dopamina), um fármaco beta de receptor da tireóide, agonistas de 5HT2C, (tal como Arena APD-356); antagonistas de MCHR1 tal como Sy- naptic SNAP-7941 e Takeda T-226926, agonistas de receptor de melanocor- tina (MC4R), antagonistas do receplor de hormônio concentrador de melani- na (MCHR) (tal como Synaptic SNAP-7941 e Takeda T-226926), modulado- res de receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonista de NPY1 ou NPY5, moduladores de NPY2 e NPY4, agonistas do fator Iiberador Cj^ corticotropina, moduladores do receptor-3 de histamina (H3), inibidores de 11-beta-HSD-1, moduladores de receptor de adinopecti- na, inibidores de re-captação de monoamina ou agentes liberadores, um fa- tor neurotrófico ciliar (CNTF, tal como AXOKINE® por Regeneron), BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), moduladores de Ieptina e receptor de leptina, antagonistas do receptor de canabinóide-1 (tal como SR-141716 (Sanofi) ou SLV-319 (SoIvay)), e/ou agente anoréxico.

Os agonistas beta 3 adrenérgicos que podem ser opcionalmente empregados em combinação com o composto da presente invenção incluem AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ou CP331648 (Pfizer,) ou outros agonistas beta 3 conhecidos, como descrito na Patente U.S. Nes 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 e 5.488.064.

Exemplos de inibidores de lipase que podem ser empregados opcionalmente em combinação com o composto da presente invenção inclu- em orlistate ou ATL-962 (Alizyme).

O inibidor de recaptação de serotonina (e dopamina) (ou agonis- tas de receptor de serotonina) que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto da presente invenção pode ser BVT-933 (Bi- ovitrum), sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) ou axoquina (Rege- neron).

Exemplos de compostos beta de receptor da tiróide que podem ser opcionalmente empregados em combinação com o composto da presen- te invenção incluem Iigandos do receptor da tiróide, tais como aqueles des- critos nos WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) e WO 00/039077 (KaroBio).

Os inibidores de re-captação de monoamina que podem ser op- cionalmente empregados em combinação com o composto da presente in- venção incluem fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paro- xetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol.

O agente anoréxico que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o composto da presente invenção inclui topiramato (John- son & Johnson), dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazin- dol.

As patentes e pedidos de patente acima mencionados estão in- corporados aqui por referência.

Os outros agentes terapêuticos anteriores, quando empregados em combinação com o composto da presente invenção podem ser utilizados, por exemplo, naqueles quantidades indicadas na Phisician's Desk Referen- ce, como nas patentes estabelecidas ou como de outra maneira determinado por alguém de experiência ordinária na técnica.

Claims (56)

1. Estrutura de cristal de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 108</formula>

2. Estrutura de cristal, de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma estrutura selecionada a partir do grupo que consiste em (S)-PG (forma SC-3). (R)-PG (forma SD-3), EtOH (forma SA-1), estrutura de etileno glicol (EG) (forma SB-1) e estrutura de etileno glicol (EG) (forma SB-2), estrutura de 1:2 L-prolina (forma 3), estrutura de 1:1 L-prolina (forma 6), estrutura de 1:1 hemi-hidrato de L-prolina (forma H.5-2), e estrutura de 1:1 L- fenilalanina (forma 2).

3. Estrutuia de cristal, de acordo com a reivindicação 2. em que cada uma das referidas estruturas está na forma substancialmente pura.

4. Estrutura de cristal de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 108</formula> na forma de seu solvato de propileno glicol.

5. Solvato de (S)-propileno glicol ((S)-PG) da estrutura (forma <formula>formula see original document page 108</formula> Composto Ia.

6. Estrutura de cristal (S)-PG (forma SC-3), de acordo com a rei- vindicação 5, caracterizada por um ou mais dos seguintes: a) parâmetros de célula unitária substancialmente igual ao se- guinte: Dimensões de célula: a = 11,2688(8) Â b = 4,8093(3) Á c = 46,723(3) À α = 90 graus β = 90 graus γ= 90 graus Grupo espacial = P212121 Moléculas/ unidade assimétrica = 1 em que medida da referida estrutura de cristal está em temperatura ambien- te e que é caracterizada substancialmente por coordenadas atômicas fracio- nais como listado na Tabela 4; b) um padrão de difração de pó de raios X que compreende va- lores 2Θ (CuKaÀ = 1,5418 Á) selecionado a partir do grupo que consiste em 3,8 ± 0,1, 7,6 ± 0,1, 8,1 ±0,1, 8,7 ± 0,1, 15,2 ± 0,1, 15,7,4 ± 0,1, 17,1 ± 0,1, 18,9 ± 0,1 e 20,1 ± 0,1, em temperatura ambiente; c) um espectro de 13C RMN em estado sólido tendo posições de pico substancialmente similares a ,16,2, ,17,6, ,39,3, ,60,9, ,63,3, ,69,8, ,76,9, ,78,7, ,79,4, ,113,8,123,6, ,129,3, ,130,5, ,132,0,135,7, 139,1 e ,158,0 ppm, co- mo determinado em um espectrômetro de 400MHz relativo a TMS em zero; d) um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um endoterma na faixa de cerca de 50°C a 78°C ou como mostrado na Figu- ra 7; e) curva de análise gravimétrica térmica com cerca de 18,7% de perda de peso de cerca de temperatura ambiente até cerca de 240°C ou como mostrado na Figura 5; ou f) tendo um RMN de próton tendo posições de pico substancial- mente similares como listado na Tabela 1A.

7. Estrutura de cristal (R)-PG (forma SD-3), de acordo com a Reivindicação 5 tendo a fórmula 1b <formula>formula see original document page 110</formula>

8. Estrutura de cristal (R)-PG de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por um ou mais dos seguinte: a) um padrão de difração de pó de raios X que compreende va- Iores 2Θ (CuKa λ = 1,5418 Á) selecionado a partir do grupo que consiste em 3,9 ± 0,1, 8,0 ± 0,1, 8,7 ± 0,1, 15,3 ± 0,1, 15,6 ± 0,1, 17,2 ± 0,1, 19,2 ± 0,1,19,9 ± 0,1 e 20,3 ± 0,1, em temperatura ambiente; b) um espectro de 13C RMN em estado sólido tendo posições de pico substancialmente similares a 15,8, 17,6, 39,0, 60,9, 63,2, 67,4, 69,7, 77,3, 79,2, 79,8, 113,3, 123,6, 129,0, 130,4, 132,0, 135,6, 139,2 e 157,9 ppm, como determinado em um espectrômetro de 400MHz relativo a TMS em zero; c) um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um endoterma na faixa de cerca de 43°C a 60°C ou como mostrado na Figu- ra 8; ou d) curva de análise gravimétrica térmica com cerca de 18,7% de perda de peso a partir de cerca da temperatura ambiente até cerca de 235°C ou como mostrado na Figura 6.

9. Estrutura de cristal EtOH (forma SA-1), de acordo com a Rei- vindicação 2 caracterizada por um ou mais dos parâmetros de célula unitária substancialmente igual aos seguintes: Dimensões de célula: a= 11,519(1) Á b = 4,799(1) A c = 22,648(1 )Á α = - graus β = 94,58(1) graus γ = - graus Grupo espacial = P21 Moléculas/unidade assimétrica 1 em que a medida da referida estrutura de cristal está a -50°C e que é carac- terizada substancialmente por coordenadas atômicas íracionais como listado na Tabela 6.

10. Estrutura de cristal EG (íorma SB-1), de acordo com a rei- vindicação 2, caracterizada por um ou mais parâmetros de célula unitária substancialmente igual aos seguintes: um espectro de 13C RMN em estado sólido tendo posições de pico substancialmente similares a 12,49, 59,16, 60,61, 60,69, 68,10, 72,51, 76,11, 78,51, 79,02, 112,09, 125,16, 126,47,127,38, 128,61, 129,02, 129,73,135,62, 137,48, e 154,70 ppm, como determinado em um espectrômetro de 400MHz relativo a TMS em zero: Dmensões de célula: a = 11.593(8) Á b = 4.766(5) Á c = 22.78(3) Á α = - graus β = 93.38(9) graus γ = - graus Grupo espacial P21 Moléculas/unidade assimétrica 1 em que medida da referida estrutura de cristal está a -50°C e que é caracte- rizada substancialmente por coordenadas atômicas fracionais como listado na Tabela 8.

11. Estrutura de cristal EG (SB-2), de acordo com a reivindica- ção 2, caracterizada por um ou mais parâmetros de célula unitária substan- cialmente igual aos seguintes: Dimensões da célula: a = 11.4950(1) À b = 4,7443(1) Á C = 44,4154(5) Á α = - graus β = - graus γ = - graus Grupo espacial P212121 Moléculas/unidade assimétrica 1 em que medida da referida estrutura de cristal está a temperatura ambiente e que é caracterizada substancialmente por coordenadas atômicas fracio- nais como listado na Tabela 10.

12. Forma 3 de Ih de complexo de 1:2 L-prolina de estrutura de cristal, como definida na reivindicação 2, caracterizada por um ou mais dos seguintes: Dimensões de célula (a -60°C): a = 10,311 (1) Â b= 11,334(1) Á C = 27,497(1) Á α = 95,94 graus β = 99.22 graus γ = 90 graus Grupo espacial = P1 Moléculas/unidade assimétrica 4 que é caracterizada por coordenadas atômicas fracionais como listado na Tabela 15A; a) um padrão de difração de pó de raios X que compreende va- Iores 2Θ (CuKa λ = 1,5418 Á) selecionado a partir do grupo que consiste em3,3 ± 0,1, 6,5 ±0,1, 8,6 ± 0,1, 15,7 ± 0,1, 16,4 ±0,1, 17,2 ± 0,1, 18,9 ± 0,1, 19,8 ± 0,1 e 20,3 ± 0,1, em temperatura ambiente; b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um endoterma de 185°C ou como mostrado na Figura 19; ou c) curva de análise gravimétrica térmica com perda de peso desprezível até 150°C ou como mostrado na Figura 16.

13. Forma 6 de Ii do complexo de 1:1 L-prolina de estrutura de cristal, como definida na reivindicação 2, caracterizada por um ou mais dos seguintes: Dimensões da célula (a -40°C): a = 11,441(1) Á que é caracterizada por coordenadas atômicas !racionais como listado na Tabela 16A; a) um padrão de difração de pó de raios X que compreende va- lores 2Θ (CuKa λ = 1,5418 Á) selecionado a partir do grupo que consiste em 9 ± 0,1, 9,5 ±0,1, 15,4 ± 0,1, 15,7 ± 0,1, 15,9±0,1, 17,5 ± 0,1, 18,7±0,1, 19,7 ± 0,1 e 20,3 ± 0,1, em temperatura ambiente; b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um endoterma a cerca de 167CC ou como mostrado na Figura 20; ou c) curva de análise gravimétrica térmica com perda de peso desprezível a partir de cerca da temperatura ambiente até 150°C ou como mostrado na Figura 17.

14. Forma H.5-2 de Ij do complexo de 1:1 hemi-hidrato de L- prolina de estrutura de cristal, como definida na reivindicação 2, caracteriza- da por um ou mais dos seguintes: b = 10,235(1 )Á C = 45,358(1 )Á α = 90 graus β = 90 graus γ = 90 graus Grupo espacial = Ρ2ι2·ι2ι Moléculas/unidade assimétrica 2 Dimensões da célula (a -40°C): a = 11,539(1) À b = 10,199(1) Á c = 23,183(1) Á α = 103,96 graus β = 97,16 graus γ = 90,25 graus Grupo espacial = P1 Moléculas/unidade assimétrica 4 que é caracterizada por coordenadas atômicas tracionais como listado na Tabela 18; a) um padrão de difração de pó de raios X que compreende va- lores 2Θ (CuKa γ = 1,5418 Á) selecionado a partir do grupo que consiste em ,3,9 ± 0,1, 8,8 ± 0,1, 15,5 ± 0,1, 15,8 ± 0,1, ,16,5 ± 0,1, 17,8 ± 0,1, 19,4 ± 0,1, ,19,7 ± 0,1 e 20,8 ± 0,1, em temperatura ambiente; b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um endoterma a cerca de 25°C a 125°C ou como mostrado na Figura 21; ou c) curva de análise gravimétrica térmica com cerca de 1,7% de perda de peso a partir de cerca da temperatura ambiente até cerca de 125°C ou como mostrado na Figura 18.

15. Estrutura de cristal, de acordo com a reivindicação 2, que é a forma 2 de Ik do complexo de 1:1 L-fenilalanina (L-Phe).

16. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de uma estrutura de cristal de um composto de fórmula I, de acordo com a Reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluen- te.

17. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da estrutura de cristal de (S)-PG, de acordo com a Reivindicação 5, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, em que a referida estrutura de cristal é selecionada a partir do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 114</formula> <formula>formula see original document page 115</formula> <formula>formula see original document page 116</formula>

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, em que a referida estrutura de cristal está na forma substancialmente pura.

20. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz da estrutura de cristal, como definida na reivindicação 4, em combina- ção com um ou agentes mais terapêuticos selecionados a partir do grupo que consiste em agente antidiabético, agente antiobesidade, agente anti- hipertensivo. agente antiaterosclerótico e um agente de redução de lipídio.

21. Método de tratar diabetes, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, cicatrização de ferimento demorada, resis- tência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, níveis de sangue elevados de ácidos graxo ou glicerol, hiperlipidemia, dislipidemia, obesidade, hipertri- gliceridemia. Síndrome X, complicações diabéticas, aterosclerose ou hiper- tensão, ou para aumentar os níveis de lipoproteína de densidade alta em um mamífero compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade tera- peuticamente eficaz da estrutura de cristal, como definida na reivindicação 4.

22. Processo de preparar para o composto de Fórmula Ia, de acordo com a reivindicação 5 <formula>formula see original document page 27</formula> compreendendo: reagir um composto de Fórmula A <formula>formula see original document page 117</formula> em um solvente orgânico com base e (S)-propileno glicol, opcionalmente adicionando sementes do composto Ia de (S)-PG, para produzir o composto de Fórmula Ia.

23. Processo, de acordo com a Reivindicação 22, em que se- mentes do Composto Ia de (S)-PG são adicionadas à mistura reacional para permitir a formação do composto cristalino Ia.

24. Processo de preparar o composto de Fórmula Ia como defi- nido na reivindicação 5 <formula>formula see original document page 117</formula> compreendendo: reagir um composto de Fórmula A em um solvente orgânico com base e (S)-propileno glicol, opcionalmente adicionando sementes do composto Ia de (S)-PG, para produzir o composto de Fórmula Ia. <formula>formula see original document page 117</formula>

25. Processo de preparar o composto de Fórmula Ib como defi- nido na reivindação 2, <formula>formula see original document page 117</formula> compreendendo: reagir um composto de Fórmula A em um soivente orgânico com base e (R)-propiieno glicoi, opcionalmente adicionando sementes do composto Ib de (R)-PG1 para produzir o composto de Fórmula Ib.

26. Processo para preparar um composto cristalino Ia1 de acordo com a reivindicação 5, que compreende reagir o composto B da estrutura <formula>formula see original document page 118</formula> com agente redutor na presença de um grupo ativador para formar o com- posto I da estrutura reagir o composto I com (S)-propileno glicol, opcionalmente adicionando se- mentes do composto Ia à mistura reacional, na presença de um solvente orgânico para formar o composto cristalino Ia Ia .

27. Processo, de acordo com a reivindicação 26, em que o agen- te redutor é um hidreto de alquilsilila e o grupo ativador é um ácido de Lewis.

28. Processo, de acordo com a reivindicação 26, em que o agen- te redutor é trietiisilano, o grupo ativador é BF3OEt2 ou BF3*2CH3OOH.

29. Processo de preparar o composto de Fórmula Ia como defi- nido na reivindicação 2 <formula>formula see original document page 119</formula>Ia (forma (S)-PG) que compreende reagir o composto If da estrutura <formula>formula see original document page 119</formula> com anidrido acético na presença de dimetilaminopiridina CH3CN para for- mar <formula>formula see original document page 119</formula> reagir o composto anterior com um agente redutor na presença de um grupo ativador e CH3CN para formar o composto I da estrutura reagir o composto anterior com uma base e em seguida com (S)-propileno glicol, opcionalmente adicionando sementes do composto Ia à mistura rea- cional, na presença de um solvente orgânico para formar o composto crista- lino Ia

30. Processo, de acordo com a reivindicação 29, em que o agen- te redutor é um hidreto de alquilsilila e o grupo ativador é um ácido de Lewis.

31. Processo, de acordo com a reivindicação 29, em que o agen- <formula>formula see original document page 119</formula> te redutor é trietilsilano, o grupo ativador é BF3OEt2 ou BF3^CH3OOH.

32. Estrutura de cristal de <formula>formula see original document page 120</formula> como definido na Reivindicação 2.

33. Estrutura de cristal do solvato de 1,4-butina-diol de fórmula If <formula>formula see original document page 120</formula>

34. Estrutura de cristal, de acordo com a Reivindicação 33, ca- racterizada por um ou mais parâmetros de célula unitária substancialmente igual aos seguintes: Dimensões de célula: a = 21,576(7) Λ b = 6,755(1) Á c = 18,335(5) À α = - graus β = 102,96(1) graus γ = -graus Grupo espacial C2 Moléculas/unidade assimétrica 1 em que medida da referida estrutura de cristal é a 25°C e que é caracteriza- da substancialmente por coordenadas atômicas fracionais como listado na Tabela 12, ou Dimensões de célula: a = 21,537(4) Á b = 6,7273(6) Λ c = 18,267(3) Λ α = -graus β = 102,924(7) graus γ = - graus Grupo espacial C2 Moléculas/unidade assimétrica 1 em que medida da referida estrutura de cristal é a -50°C ou RMN de próton tendo posições de pico substancialmente similares como listado na Tabela 2 A.

35. Estrutura de cristal de um composto da estrutura Ig do solva- to de dimetanol <formula>formula see original document page 121</formula> caracterizada por um ou mais parâmetros de célula unitária substancialmen- te igual aos seguintes: Dimensões de célula: a = 20,948(3) Á b = 6,794(2) Á c= 18,333(2) À α = - graus β = 102,91(2) graus γ = - graus Grupo espacial C2 Moléculas/unidade assimétrica 1 em que medida da referida estrutura de cristal é a -50°C e que é caracteri- zada substancialmente por coordenadas atômicas fracionais como listado na Tabela 14, ou RMN de próton tendo posições de pico substancialmente simi- lares como listado na Tabela 2B.

36. Processo para prepaiar uma estrutura cristalina da fórmula Ic <formula>formula see original document page 122</formula> como definido na reivindicação 2 que compreende a) fornecer o composto I ca estrutura <formula>formula see original document page 122</formula> b) dissolver o composto 1 f m etanol enquanto resfriando em uma temperatura dentro da faixa de cerca de -10 a cerca de -30°C para formar o composto cristalino Ic.

37. Processo, de acordo com a reivindicação 34, incluindo a eta- pa de formar o composto I dissolvendo-se o composto A da estrutura <formula>formula see original document page 122</formula> em álcool aquoso e base aquosa aquecendo-se em uma ebulição e em se- guida neutralizando com ácido para formar o composto Ic.

38. Processo para preparar a forma SB-1 da estrutura de etileno glicol, Id <formula>formula see original document page 123</formula> como definido na reivindicação 2, que compreende dissolver o composto I da estrutura <formula>formula see original document page 123</formula> Composto I em etileno glicol aquoso para formar uma solução, e adicionar sementes da forma de cristal SC-3 de (S)-propileno glicol de fórmula Ia <formula>formula see original document page 123</formula> para formar cristais da forma SB-1 da estrutura de etileno glicol, Id.

39. Processo para preparar a forma SB-2 da estrutura de etileno glicol Ie <formula>formula see original document page 123</formula> OH . 2H20 Ie como definido na reivindicação 2 que compreende dissolver o composto I da estrutura <formula>formula see original document page 124</formula> Composto I em etileno glicol aquoso para formar uma solução, e adicionando-se semen- tes da fórmula cristal Ic (forma SA-1) <formula>formula see original document page 124</formula> ou Id da forma SB-1 de cristais de diidrato de etileno glicol para formar cris- tais da estrutura de etileno glicol (forma SB-2), le.

40. Processo para preparar o composto If do solvato de 1,4- butina-dio! cristalino <formula>formula see original document page 124</formula> como definido na reivindicação 33 que compreende a) misturar o composto B da estrutura com tolueno e acetato de etila; b) aquecer a mistura em uma temperatura dentro da faixa de cerca de 50 a cerca de 70°C; c) adicionar 1,4-butina-diol; d) aquecer a mistura até que o diol dissolva; e) adicionar sementes do composto If à solução; e f) resfriar a mistura para formar cristais de composto If.

41. Processo para preparar o solvato de dimetanol Ig <formula>formula see original document page 125</formula> que compreende a) tratar o composto B da estrutura OH Composto B com metanol, uma mistura de metanol e tolueno, ou uma mistura de metanol, tolueno e heptano, ou uma mistura de metanol, MTBE e heptano, para formar uma solução; b) adicionar sementes opcionais do solvato de dimetanol da fór- mula Ig à solução; e c) formar cristais do solvato de dimetanol Ig.

42. Estrutura de cristal de um composto de fórmula Il <formula>formula see original document page 125</formula> que é o solvato de solvato de (S)-propileno glicol ou o solvato de (R)- propileno glicol ou uma mistura deste, em que R1, R2 e R2a são independentemente hidrogênio, OH, OR51 alqui- Ia1 -OCHF2, -OCF3, -SR5a ou halogênio; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, OH1 OR5b, alquila, alceno, alcina, cicloalquila, CF3, -OCHF2, -OCF3, halogênio, -CONR6R6a1 - CO2R5C1 -CO2H, -COR6b, -CH(OH)R6C, -CH(OR5d)R6d, -CN, -NHCOR5e, - NHSO2R5f, -NHSO2AriIa, -SR50, -SOR5h, -SO2R5i, -SO2AriIa, ou um heteroci- clo de cinco, seis ou sete membros que pode conter 1 ou 4 heteroátomos no anel que são N, O, S, SO, e/ou SO2, ou R3 e R4 juntos com os carbonos aos quais eles são ligados formam um heterociclo ou carbociclo de cinco, seis ou sete membros anelado que pode conter 1 a 4 heteroátomos no anel que são N, O, S, SO, e/ou SO2; R6, R5a, R5b1 R5C1 R5d, R5e, R5f, R59, R5h e R5i são independente- mente alquila, alceno ou alcina; e R6, R6a, R6b, R6C e R5d são independentemente hidrogênio, al- quila, arila, alquilarila ou cicloalquila, ou R6 e R6a juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de cinco, seis ou sete membros anelado que pode conter 1 a 4 heteroátomos no arei que são N, O1 S, SO, e/ou SO2.

43. Estrutura de cristal, de acordo com a Reivindicaçã0 42, que é o solvato de (S)-propileno glycol.

44. Processo de preparer o composto de Fórmula II, de acordo com a reivindicação 42, <formula>formula see original document page 126</formula> (S)-PG solvato ou o solvato de (R)-PG correspondendo deste (III) compreendendo: reagir um composto de Fórmula C <formula>formula see original document page 127</formula> em um solvente orgânico com base e (S)-propileno glicol ou (R)-propileno glicol, opcionalmente adicionando sementes do composto Il de (S)-PG Il ou composto Ill (R)-PG correspondente, e recuperar os cristais do composto da Fórmula Il do solvato de (S)-PG onde as sementes de Fórmula Il são utiliza- das ou recuperando os cristais do solvato de (R)-PG de Fórmula Ill onde as sementes de Fórmula Ill são utilizadas.

45. Processo, de acordo com a reivindicação 44, em que o propi- Ieno glicol é (S)-propileno glicol e o composto formado têm a estrutura Il

46. Processo, para preparar um composto cristalino II, de acordo com a Reivindicação 44, que compreende reagir o composto E da estrutura com um agente redutor na presença de um grupo ativador para formar o composto D da estrutura <formula>formula see original document page 128</formula> Composto D reagie o composto D com (S)-propileno glicol, opcionalmente adicionando sementes do composto Il à mistura reacional, na presença de um solvente orgânico para formar o composto cristalino Il <formula>formula see original document page 128</formula>

47. Processo, de acordo com a reivindicação 46, em que o agen- te redutor é um hidreto de alquilsilila e o grupo ativador é um ácido de Lewis.

48. Processo para a preparação do complexo 1:2 do composto <formula>formula see original document page 128</formula> como definido na Reivindicação 2, que compreende as etapas de: a) fornecer o composto I da estrutura <formula>formula see original document page 129</formula> Composto I b) preparar uma solução de L-prolina em água aquecida em uma temperatura dentro da faixa de cerca de 70 a cerca de 90°C; c) tratar o composto I em um solvente de álcool com uma solu- ção de L-prolina em água e um solvente de álcool que contêm cerca de duas vezes o número de mois de L-prolina como composto I; e d) resfriar a solução resultante a cerca da temperatura ambiente para formar o composto Ih.

49. Processo para preparar o complexo 1:1 do composto cristali- no com L-prolina da estrutura Ii (forma 6) <formula>formula see original document page 129</formula> Composto Ii como definido na Reivindicação 2, que compreende as etapas de: a) fornecer o composto I da estrutura <formula>formula see original document page 129</formula>Composto I b) tratar uma solução do composto I em um solvente de álcool com uma solução íervente de L-prolina em um solvente de álcool/água que emprega cerca de cinco vezes tanto o composto I quanto L-prolina; e c) resfriar a mistura resultante para formar o composto li.

50. Processo para a preparação do hemi-hidrato cristalino do complexo 1:1 com L-prolina da estrutura Ij (forma H.5-2) que tem a estrutura <formula>formula see original document page 130</formula> como definido na reivindicação 2, que compreende as etapas de: a) fornecer os cristais de semente do complexo 1:1 com L- prolina Ii <formula>formula see original document page 130</formula> Composto Ii (estrutura li, forma 6); b) misturar os cristais de semente li, forma 6 com uma solução resfriada de L-prolina e composto I em um solvente de álcool/água; e c) resfriar a mistura resultante para formar a estrutura de hemi- hidrato Ij (forma H.5-2).

51. Processo para preparar o complexo cristalino 1:1.3 com es- trutura de L-fenilalanina Ik forma 2 <formula>formula see original document page 130</formula> Composto Ik como definido na Reivindicação 2, que compreende as etapas de: a) formar uma solução de L-fenilalanina em água aquecida de cerca de 75 a cerca de 85°C; b) misturar a solução de L-fenilalanina com composto I da estru- <formula>formula see original document page 131</formula> Composto I c) aquecer a solução resultante de cerca de 75 a cerca de 85°C; e d) permitir a solução resultante esfriar em temperatura ambiente para formar composto Ik.

52. Processo para preparar um composto da estrutura <formula>formula see original document page 131</formula> utilizando um processo não criogênico compreendendo, em um processo contínuo, as etapas de: a) Iitiar um reagente aromático E da estrutura <formula>formula see original document page 131</formula> utilizando um reagente de lítio em temperaturas não criogênicos para formar um ânion Iitiado G da estrutura <formula>formula see original document page 131</formula> b) acoplar as espécies de ânion Iitiadas anteriores G com um reagente substituído de carbonila D da estrutura <formula>formula see original document page 132</formula> em temperaturas não criogênicas para íormar um glicosídeo H da estrutura <formula>formula see original document page 132</formula> c) tratar o glicosídeo H preparado na etapa b) com um ácido pa- ra íormar um hemiacetal desililado H' <formula>formula see original document page 132</formula> que converte para composto B d) tratar o composto B da etapa c) com 2-butina-1,4-diol J em tolueno/EtOAc para formar cristais de composto If.

53. Processo de acordo com a reivindicação 52, em que a referi- da etapa de litiação é realizada em uma temperatura de cerca de -30°C a cerca de 20°C.

54. Processo de acordo com a reivindicação 52, em que a referi- da etapa de litiação é realizada em uma temperatura de cerca de -17°C a cerca de -10°C.

55. Processo de acordo com a reivindicação 54, em que o referi- do reagente de Iftio é selecionado a partir do grupo que consiste em n-BuLi, S-BuLi e t-BuLi.

56. Processo de acordo com a reivindicação 52, em que a referi- da etapa de acoplamento é realizada em uma temperatura de cerca de - 30°C a cerca de -10°C.