TW202423417A - 用於治療肝硬化伴門靜脈高壓之組合療法 - Google Patents

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Abstract

揭露了一種治療有需要的受試者的肝硬化之方法。該方法包括向該受試者投與組成物。該組成物包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨。

Description

用於治療肝硬化伴門靜脈高壓之組合療法
本揭露提供了用於治療有需要的受試者的肝硬化之方法和組成物，並且特別地，包含治療有效量的齊泊騰坦（zibotentan）和達格列淨（dapagliflozin）的組成物以及投與該等組成物之方法。
肝硬化係慢性肝損傷或慢性肝病的終末期結果，並且其特徵可以是晚期纖維化。肝硬化的常見病因包括病毒性肝炎（B型和C型肝炎）、酒精性肝病、和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），而肝硬化不太常見的病因包括自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性膽管炎、血色素沉積症、膽道閉鎖、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症和囊性纖維化相關的肝硬化、以及威爾森氏症（Wilson’s disease）（Romanelli等人, 2016）。肝硬化可以是代償性的，其中未發生影響結局的臨床併發症（即，失代償事件，諸如靜脈曲張出血、腹水、肝腎綜合症或急性腎損傷、肝性腦病、肝細胞癌）；或失代償性的，其中患者患有至少一種臨床併發症。在失代償患者中，肝臟執行重要代謝、合成和儲存功能的能力降低（Tsochatzis等人, 2014）。肝硬化可能是一種嚴重的病症，其導致顯著的發病率、資源密集型併發症、肝細胞癌，並且在沒有肝移植的情況下會導致死亡。2017年的全球疾病負擔研究報告顯示，全球有超過132萬例肝硬化相關死亡，占全球所有死亡人數的大約2.4%（GBD 2017 Cirrhosis Collaborators [肝硬化協作者], 2020）。
門靜脈高壓係慢性肝病的常見特徵。肝硬化中門靜脈高壓的主要病因係肝內血管阻力增加，這係由於與纖維化相關聯的結構改變和肝微循環血管張力增加（Iwakiri, 2014）。隨著門靜脈高壓的發展，會發生動脈血管舒張，這導致RAAS和交感神經系統的活化，並且導致門脈循環的血流量增加（Iwakiri, 2014）。最終，可能發展高動力循環綜合症，從而導致門靜脈高壓進一步增加、側副血管形成和靜脈曲張出血、肝性腦病和/或腹水（Poordad, 2015）。
具有臨床顯著性門靜脈高壓特徵的肝硬化患者具有顯著的失代償和死亡風險，但藥物治療選擇有限。慢性肝病患者的標準治療以治療肝病的根本病因為中心，例如戒酒、針對病毒性肝炎的抗病毒劑、以及NASH中潛在代謝性疾病的治療。雖然現在可以根除一些病毒，但鑒於脂肪性肝病的持續出現，通常預期疾病修正療法對於患有肝硬化伴門靜脈高壓的患者的結局影響很小（Gunarathne等人, 2020）。其他治療可以包括使用非選擇性β受體阻滯劑、利尿劑、和血管活性藥物（Gunarathne等人, 2020）。在發展靜脈曲張出血的患者中，可以使用經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）進行干預以減輕門靜脈高壓（García-Pagán等人, 2020）。然而，上述指南和干預措施均不能用於有效治療具有門靜脈高壓特徵的肝硬化患者。
本揭露提供了一種治療有需要的受試者的肝硬化之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與組成物，並且該組成物包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，該受試者患有門靜脈高壓。
在一些實施方式中，該受試者具有大於5 mmHg的肝靜脈壓力梯度（HVPG）。在一些實施方式中，該受試者具有大於7.5 mmHg的HVPG。在一些實施方式中，該受試者具有大於10 mmHg的HVPG。在一些實施方式中，該受試者具有大於12 mmHg的HVPG
在一些實施方式中，該受試者患有食管靜脈曲張、脾腫大、靜脈曲張出血、復發性靜脈曲張出血、腹水、難治性腹水、肝性腦病、復發性肝性腦病、下肢腫脹、凝血病變、肺部併發症和門體分流中的至少一種。
在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於5的Child-Pugh評分。在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於7的Child-Pugh評分。在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於10的Child-Pugh評分。在一些實施方式中，不在受試者中測量Child-Pugh評分。
在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於5的終末期肝病模型（MELD）評分。在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於10的MELD評分。在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於20的MELD評分。在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於25的MELD評分。在一些實施方式中，不在受試者中測量MELD評分。
在一些實施方式中，該受試者沒有失代償事件。在一些實施方式中，該受試者具有失代償事件。
在一些實施方式中，該組成物包含約0.1 mg至約240 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約0.2 mg至約50 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約0.5 mg至約20 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg至約10 mg的齊泊騰坦。
在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約2.5 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約5 mg的齊泊騰坦。
在一些實施方式中，該組成物包含約0.1 mg至約100 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約0.25 mg至約50 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg至約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物包含約2.5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物包含約5 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約5 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物呈包含齊泊騰坦和達格列淨的口服劑型。在一些實施方式中，該口服劑型係膠囊或片劑。
在一些實施方式中，每日一次至三次向該受試者投與該組成物。在一些實施方式中，每日一次向該受試者投與該組成物。
在一些實施方式中，每日至少一次至三次向該受試者投與該組成物，持續至少3週。在一些實施方式中，每日至少一次至三次向該受試者投與該組成物，持續至少6週。在一些實施方式中，每日至少一次至三次向該受試者投與該組成物，持續至少12週。在一些實施方式中，每日至少一次至三次向該受試者投與該組成物，持續至少16週。在一些實施方式中，每日至少一次至三次向該受試者投與該組成物，持續大於16週的延長時間段（32週、64週、1年、5年或更長時間），這取決於該一個或多個受試者的需求。
在一些實施方式中，該受試者具有肝靜脈壓力梯度（HVPG）應答，並且在向該受試者投與該組成物之後，該HVPG相對於該受試者的基線HVPG降低至少10%-40%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該HVPG相對於該受試者的基線HVPG降低至少10%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少15%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少20%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少25%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少30%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少35%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少40%。
在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，相對於該受試者的基線肝靜脈壓力梯度（HVPG），該受試者具有小於或等於12 mmHg的HVPG降低。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG係小於或等於10 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG係小於或等於8 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至小於或等於5 mmHg。
在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少1.0 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少1.5 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少2.0 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少2.5 mmHg。
在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者具有以下結局中的一種或多種：(i) 體重降低至少5%；(ii) 身體水量降低至少5%；(iii) 體脂量降低至少5%；(iv) 收縮壓降低至小於130；(v) 舒張壓降低至小於90；以及 (vi) 累積額外髓袢利尿劑等效物使用降低至少5%。
在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者具有以下結局中的一種或多種：(i) 體重降低至少10%；(ii) 身體水量降低至少10%；(iii) 體脂量降低至少10%；(iv) 收縮壓降低至小於120；(v) 舒張壓降低至小於80；以及 (vi) 累積額外髓袢利尿劑等效物使用降低至少10%。
在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者具有以下結局中的一種或多種：(i) 體重降低至少15%；(ii) 身體水量降低至少15%；(iii) 體脂量降低至少15%；(iv) 收縮壓降低至小於110；(v) 舒張壓降低至小於70；以及 (vi) 累積額外髓袢利尿劑等效物使用降低至少15%。
在一些實施方式中，該肝硬化由病毒性肝炎（例如，B型肝炎或C型肝炎）、酒精性肝病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、或其組合導致。
在一些實施方式中，該肝硬化由自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性膽管炎、血色素沉積症、威爾森氏症、膽道閉鎖、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症和囊性纖維化相關的肝硬化、或其組合導致。
在一些實施方式中，該受試者係人受試者。在一些實施方式中，該人受試者的年齡係18歲至80歲。
在某些方面，本揭露關於一種套組（kit）。在一些實施方式中，該套組包含：(a) 包含約0.25 mg至約20 mg的齊泊騰坦和藥學上可接受的賦形劑的口服劑型；以及 (b) 包含約0.5 mg至約40 mg的達格列淨和藥學上可接受的賦形劑的口服劑型。
在某些方面，本揭露關於一種套組。在一些實施方式中，該套組包含：(a) 包含約2.5 mg的齊泊騰坦和藥學上可接受的賦形劑的口服劑型；以及 (b) 包含約5 mg的達格列淨和藥學上可接受的賦形劑的口服劑型。
在某些方面，本揭露關於一種降低有需要的受試者的住院治療、經頸靜脈肝內門體分流術、和/或移植的風險之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。在某些實施方式中，降低住院治療的風險可以意指第一次或重複性住院治療或住院治療的總數。在某些實施方式中，降低住院治療的風險可以意指降低針對失代償事件的住院治療的風險。
在某些方面，本揭露關於一種用於減少有需要的受試者的與肝硬化相關聯的液體超負荷（fluid overload）之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
在某些方面，本揭露關於一種用於降低有需要的受試者的與肝硬化相關聯的全因死亡（all-cause mortality）的風險之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
在某些方面，本揭露關於一種降低有需要的受試者的肝門靜脈壓力之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
在某些方面，本揭露關於一種降低有需要的受試者的Child Pugh評分和/或減少Child Pugh評分的進展之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
在某些方面，本揭露關於一種降低有需要的受試者的MELD評分和/或減少MELD評分的進展之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
在某些方面，本揭露關於一種治療有需要的受試者的肝硬化或者預防和/或延遲肝硬化的進展之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
在某些方面，本揭露關於一種治療有需要的受試者的肝硬化伴門靜脈高壓或者預防和/或延遲肝硬化伴門靜脈高壓的進展之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
在某些方面，本揭露關於一種治療有需要的受試者的肝硬化伴臨床顯著性門靜脈高壓或者預防和/或延遲肝硬化伴臨床顯著性門靜脈高壓的進展之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
在某些方面，本揭露關於一種降低有需要的受試者的肝硬化失代償的風險或者預防和/或延遲肝硬化失代償事件的進展之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
在某些方面，本揭露關於一種降低有需要的受試者的肝相關失代償事件或死亡的風險和/或預防和/或延遲肝相關失代償事件或死亡的進展之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
在某些方面，本揭露關於一種降低有需要的受試者的靜脈曲張出血和/或死亡的風險之方法和一種預防和/或延遲有需要的受試者的靜脈曲張出血和/或死亡的進展之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
在某些方面，本揭露關於一種治療有需要的受試者的腹水和/或預防或減少腹水的形成和/或延遲腹水的進展和/或延遲腹水併發症的進展之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
除非本文另有定義，否則本揭露中使用的科學技術術語應具有熟悉該項技術者通常理解的含義。
在整個本申請中，術語「約」用於指示值包括被採用以確定值之方法/裝置的誤差的固有變化，或者研究受試者之間存在的變化。典型地，術語「約」意指涵蓋近似於或小於1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%或更高變化（「大於」或「小於」指示的值），這取決於具體情況。在實施方式中，熟悉該項技術者將理解由術語「約」指示的變化水平，這係由於其在本文中使用的上下文。還應理解，術語「約」的使用也包括具體列舉的值。
本文提供的任何類型的範圍包括所述特定範圍內的所有值以及關於特定範圍端點的值。如本文所用，「之間」係包括範圍末端的範圍。例如，x與y之間的數值明確地包括數值x和y，以及落在x和y內的任何數值。
術語「劑量」意指在單次投與中、或在指定的時間段內提供的化合物或藥劑的指定量。在某些實施方式中，劑量可以按兩次或更多次大丸劑、片劑、或注射劑投與。例如，在某些實施方式中，在希望皮下投與的情況下，所希望的劑量可以要求不是藉由單次注射容易地提供的體積。在此類實施方式中，可以使用兩次或更多次注射達到所希望的劑量。在某些實施方式中，劑量可以按兩次或更多次注射投與，以使個體體內的注射部位反應最小化。在其他實施方式中，經延長的時間段或連續地藉由輸注投與化合物或藥劑。可以將劑量指明為每小時、每天、每週或每月的藥劑的量。
術語「功效」意指產生所希望的作用的能力。
術語「治療（treating）」或「治療（treatment）」係指向動物投與化合物或藥物組成物，以便實現該動物的疾病、障礙、或病症的改變或改善。
術語「肝硬化」係指肝病的晚期結果，其中肝臟具有明顯瘢痕並受損。疤痕組織替代健康的肝臟組織並且阻止肝臟正常工作。隨著肝硬化惡化，肝臟開始衰竭。
術語「受試者」意指需要用齊泊騰坦和達格列淨的組合進行治療或僅用達格列淨進行治療的任何受試者，特別是哺乳動物受試者。哺乳動物受試者包括人或非人動物。在一些實施方式中，術語「受試者」係指人受試者。在一些實施方式中，術語「受試者」係指雌性受試者。在一些實施方式中，術語「受試者」係指雄性受試者。在一些實施方式中，該人受試者的年齡係12歲或更大、14歲或更大、4-17歲或更大、18歲或更大。在一些實施方式中，該人受試者的年齡係18歲至80歲。
非人動物包括但不限於豬、狗、貓、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、馬、牛、熊、母牛、猿類、猴子、猩猩、和黑猩猩等。如本文所用，「有需要的受試者」係指希望進行治療的受試者，例如患有肝硬化伴門靜脈高壓的受試者。
齊泊騰坦係具有下式1的化合物： 式1 齊泊騰坦或ZD4054已經在WO 1996040681中有所揭露，並且是選擇性內皮素（ET A）受體拮抗劑，相對於ET B具有高水平的選擇性（ET AIC 50= 13 nM，在高達50 mM的ET B下沒有作用）（Morris等人, 「Specific inhibition of the endothelin A receptor with ZD4054: clinical and pre-clinical evidence [用ZD4054特異性抑制內皮素A受體：臨床和臨床前證據],」 Br J Cancer [英國癌症雜誌], 2005, 92(12):2148-2152），先前作為抗癌藥物候選物進行開發。雖然不受任何特定作用機制之約束，但齊泊騰坦可以是門靜脈血管系統和肝內星狀細胞中內皮素（ET-1）介導的血管收縮的拮抗劑，其可以導致已確診門靜脈高壓的門靜脈壓力降低。對肝硬化中β受體阻滯劑的研究表明，降低門靜脈高壓改善結局，並且可以降低失代償事件和可能死亡的風險。非選擇性β受體阻滯劑主要藉由減少門靜脈和靜脈側支的血流量來降低門靜脈高壓。齊泊騰坦可以藉由其對於肝血管阻力（降低）的作用和改善內皮功能來提供進一步的益處，並且從長遠來看，還可以在肝臟中表現出抗纖維化作用，這有望改善整體肝功能。然而，作為一種慢性單一療法，鑒於ET-1拮抗作用可能導致一些參與者的體液瀦留，齊泊騰坦在肝硬化中的益處:風險關係可能不利。
達格列淨係具有式2的化合物： 式2 達格列淨係鈉-葡萄糖協同轉運體2（SGLT2）的有效的選擇性口服活性抑制劑，其中IC 50= 3.75 nM。達格列淨最初被開發用於改善患有糖尿病的患者的血糖控制，並且為患有和不患有2型糖尿病（T2DM）的患者提供心腎益處。達格列淨還被用於治療某些類型的心臟衰竭和慢性腎病。SGLT2抑制阻斷腎臟近端小管中的葡萄糖和鈉重吸收，導致滲透性利尿，而無隨後的低鈉血症或高鉀血症，同時抵消腎素-血管張力素-醛固酮系統活化的作用。
在一些實施方式中，該至少一種化合物選自具有式2的化合物。在一些實施方式中，該至少一種化合物呈藥學上可接受的溶劑化物、混合溶劑化物、或複合物的形式。在一些實施方式中，該至少一種化合物呈非結晶固體的形式（例如，無定形形式）。在一些實施方式中，該至少一種化合物呈結晶固體的形式。
在一些實施方式中，該至少一種化合物呈具有以下所示結構的(S)-丙二醇（(S)-PG）溶劑化物的形式： 。
在一些實施方式中，該至少一種化合物呈結晶S-PG溶劑化物的形式。美國專利案號7,919,598中提供了用於製備達格列淨的(S)-PG溶劑化物（包括結晶S-PG溶劑化物）之方法。
在一些實施方式中，該方法包括向有需要的受試者投與藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的選自具有式2的化合物及其前驅藥的至少一種化合物，該至少一種化合物係單獨的或與至少一種其他治療劑組合。
齊泊騰坦和達格列淨的作用機制係不同的。雖然不受任何特定理論的約束，但是在一些實施方式中，齊泊騰坦可以阻斷內皮素1驅動的肝內阻力變化（包括門靜脈和竇狀血管收縮的元素），降低血管僵硬，改善內皮功能，減少肝臟炎症，並且從長遠來看，可能減少纖維化。單獨地，在一些實施方式中，達格列淨可以對於代謝功能障礙產生有益作用，減少肝細胞損傷以及鈉和水超負荷，從而潛在地使血量正常化，同時避免低鈉血症和高鉀血症。減少對利尿劑的需求也可以降低潛在急性腎損傷或其他併發症（諸如腦病）的風險。
在一些實施方式中，該受試者患有門靜脈高壓。術語「門靜脈高壓」係指門靜脈壓力（門靜脈及其從大部分腸道流向肝臟的分支中的血壓）異常增加。在一些實施方式中，門靜脈高壓被定義為大於5 mmHg的肝靜脈壓力梯度（HVPG）。在一些實施方式中，當HVPG大於10 mmHg時，它被定義為臨床上顯著的。在患有肝硬化的患者中，HVPG代表門靜脈壓力。在一些實施方式中，該受試者具有大於4 mmHg、5 mmHg、6 mmHg、7 mmHg、8 mmHg、9 mmHg、10 mmHg、11 mmHg或12 mmHg的HVPG。在一些實施方式中，該受試者具有大於5 mmHg的HVPG。在一些實施方式中，該受試者具有大於7.5 mmHg的HVPG。在一些實施方式中，該受試者具有大於10 mmHg的HVPG。在一些實施方式中，該受試者具有大於12 mmHg的HVPG。
在一些實施方式中，HVPG藉由熟悉該項技術者已知之方法直接或間接地測量。在一些實施方式中，直接測量HVPG，例如藉由門靜脈的直接插管，例如Myers J.D., Taylor W.J., 「An estimation of portal venous pressure by occlusive catheterization of a hepatic venule [藉由肝小靜脈的閉塞插管估計門靜脈壓力],」 J Clin Invest [臨床研究雜誌], 30 (1951), 第662-663頁。在一些實施方式中，間接測量HVPG，例如使用球囊導管來將肝靜脈楔牢（阻塞）。參見例如Groszmann R.J., Glickman M.C., Blei A.T., Storer E., Conn H.O., 「Wedged and free hepatic venous pressure measured with a balloon catheter [用球囊導管測量楔形和游離肝靜脈壓],」 Gastroenterology [腸胃病學], 76 (1979), 第253-258頁。
在一些實施方式中，HVPG係楔形肝靜脈壓（WHVP）與游離肝靜脈壓（FHPV）之間的壓力梯度的臨床測量值，並且因此係對門靜脈與下腔靜脈之間的壓力梯度的估計值。＞ 5 mmHg的HVPG定義門靜脈高壓，並且如果測量值超過10 mmHg，則被稱為臨床顯著性門靜脈高壓。在高於12 mm Hg的水平下，靜脈曲張出血的風險可能進一步增加。
在一些實施方式中，當肝靜脈中的血流被充氣球囊阻止時，近端靜態血柱將壓力從前面連通的血管區域（肝竇）傳遞到導管。因此，WHVP反映了肝竇壓力，而不是門靜脈壓力本身。在正常肝臟中，由於藉由相互連接的肝竇實現壓力平衡，楔形壓力略低於門靜脈壓力，儘管這種差異在臨床上不顯著。在肝硬化中，由於正常的竇間連通被破壞，球囊充氣產生的靜態柱無法在肝竇水平下減壓；因此，HVPG（WHVP-FHVP）產生肝硬化中門靜脈壓力的準確估計值。
在一些實施方式中，HVPG不是直接或間接測量的，而是藉由觀察與受試者中門靜脈高壓一致的特徵來確定的。在一些實施方式中，該受試者患有臨床顯著性門靜脈高壓（CSPH）。在一些實施方式中，術語「門靜脈高壓的特徵」包括患有與CSPH相關聯的代償性肝硬化的受試者的那些體征和症狀，例如食管靜脈曲張、門體分流、脾腫大和血小板計數低，或者受試者具有失代償事件，包括靜脈曲張出血、復發性靜脈曲張出血、腹水、難治性腹水、肝性腦病、復發性肝性腦病。
在一些實施方式中，該受試者具有失代償事件。在一些實施方式中，「失代償事件」可以包括腹水、肝性腦病、肝腎綜合症或急性腎損傷或靜脈曲張出血。在一些實施方式中，受試者表現出（包括其發作、惡化和/或併發症）一種或多種失代償事件，例如食管靜脈曲張、靜脈曲張出血、復發性靜脈曲張出血、腹水、難治性腹水、肝性腦病、復發性肝性腦病、黃疸、或肺部併發症。在一些實施方式中，該受試者沒有失代償事件。在一些實施方式中，使用「Child-Pugh評分」來評估慢性肝病（主要是肝硬化）的預後。雖然「Child-Pugh評分」最初用於預測手術期間的死亡率，但現在用於確定預後，以及所需的治療強度和肝移植的必要性。參見例如Andrea Tsoris; Clinton A. Marlar, 「Use of the Child Pugh Score in Liver Disease [Child Pugh評分在肝病中的使用],」 [2022年3月18日更新]。在：StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; (2022)，可從以下獲得：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542308/，2022年6月29日登錄。慢性肝病可以分為Child-Pugh A級至C級，其中A級具有5-6的Child-Pugh評分，B級具有7-9的Child-Pugh評分，並且C級具有10-15的Child-Pugh評分。Child-Pugh評分越高，死亡率就越高。
在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於5、等於或大於6、等於或大於7、等於或大於8、等於或大於9、或等於或大於10的Child-Pugh評分。在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於5的Child-Pugh評分。在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於7的Child-Pugh評分。在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於10的Child-Pugh評分。在一些實施方式中，不在受試者中測量Child-Pugh評分。
在一些實施方式中，術語「終末期肝病模型（MELD）評分」用於評估肝病。術語MELD係一種基於實驗室參數的預後評分系統，用於預測肝病導致的3個月死亡率。參見例如Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD等人 A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. [預測經歷經頸靜脈肝內門體分流術的患者的存活率較差的模型] Hepatology. [肝臟病學] 2000;31(4):864-871以及Biggins SW, Kim WR, Terrault NA等人 Evidence-Based Incorporation of Serum Sodium Concentration Into MELD. [基於證據將血清鈉濃度併入MELD中] Gastroenterology. [腸胃病學] 2006; 130(6):1652-1660。在一些實施方式中，MELD評分可以包括將血清鈉添加到MELD評分中，即MELD-Na。參見例如Ruf AE等人, 「Addition of serum sodium into the MELD score predicts waiting list mortality better than MELD alone [將血清鈉添加到MELD評分中比單獨的MELD更好地預測等待名單死亡率],」 Liver Transpl.[肝臟移植]2005年3月; 11(3):336-43。MELD評分的範圍係從6至40；評分越高，與肝病相關的3個月死亡率就越高。
在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於10、等於或大於15、等於或大於20、等於或大於25、等於或大於30、等於或大於35、或等於或大於40的MELD評分。在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於10的MELD評分。在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於20的MELD評分。在一些實施方式中，該受試者具有等於或大於25的MELD評分。在一些實施方式中，不在受試者中測量MELD評分。在一些實施方式中，該受試者具有臨床顯著性門靜脈高壓的臨床或放射學特徵。此類特徵可以包括BAVENO VII標準並且包括但不限於存在食管靜脈曲張、側支成像、肝硬度 ＞ 25 kPa、或肝硬度 ＞20 kPa和血小板計數 ＜ 150 x 10 9/L、和/或失代償事件病史。參見例如Franchis等人, Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension. [Baveno VII - 重新達成關於門脈高壓的共識] Journal of Hepatology. [肝臟病學雜誌] 2022; 76:959-974。在一些方面，先前代償的受試者具有第一次失代償事件，其中第一次失代償事件選自靜脈曲張出血、肝性腦病、和/或腹水。在一些方面，受試者已經失代償，並且具有選自以下的進一步失代償事件：a) 發展第二次門靜脈高血壓驅動的失代償事件（腹水、靜脈曲張出血或肝性腦病）和/或黃疸；b) 發展復發性靜脈曲張出血、復發性腹水（1年內需要 ≥ 3次大容量穿刺術）、復發性腦病、發展自發性細菌性腹膜炎和/或肝腎綜合症和/或急性腎損傷；c) 以及在僅表現為出血的受試者中，出血恢復之後發展腹水、腦病、或黃疸，但如果該等事件發生在出血時，則不會出現。參見Franchis第967頁。在一些實施方式中，該受試者患有肝硬化，具有門靜脈高壓的特徵。在一些實施方式中，該受試者患有肝硬化，具有臨床顯著性門靜脈高壓的特徵。在一些實施方式中，該受試者患有代償性肝硬化。在一些事件中，該受試者患有失代償性肝硬化。
在一些實施方式中，可以向受試者投與有效量或治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨。術語「有效量」或「治療有效量」意指足以在對化合物有需要的個體體內實現所希望的生理學結局的指定化合物的量。有效量在個體之間可以根據有待治療的個體的健康和身體狀況、有待治療的個體的分類群、組成物的配方、個體的醫學狀況的評估、以及其他相關因素而變化。
在一些實施方式中，該組成物可以包含不同量的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含治療有效量的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約0.1 mg至約240 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約0.2 mg至約50 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約0.5 mg至約20 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg至約10 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、2.5 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、12 mg、15 mg、20 mg、30 mg、60 mg、120 mg、或240 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、或10 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約2.5 mg的齊泊騰坦。在一些實施方式中，該組成物包含約5 mg的齊泊騰坦。
在一些實施方式中，該組成物可以包含不同量的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含治療有效量的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約0.1 mg至約100 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約0.25 mg至約50 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg至約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物包含約2.5 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、或10 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約2.5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約0.2 mg至約25 mg的齊泊騰坦和約0.5 mg至約25 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約0.2 mg至約25 mg的齊泊騰坦和約1.25 mg至約20 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約0.2 mg至約25 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg至約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物包含約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦和約0.5 mg至約25 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦和約1.25 mg至約20 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg至約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg至約5 mg的齊泊騰坦和約0.5 mg至約25 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg至約5 mg的齊泊騰坦和約1.25 mg至約20 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg至約5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg至約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物包含約0.2 mg、約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約2.5 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg的齊泊騰坦以及約0.5 mg、約1 mg、約1.25 mg、約2 mg、約2.5 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、或約15 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該組成物包含約5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約5 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該組成物包含約5 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，齊泊騰坦和達格列淨的比例可以在組成物中固定（例如，在生產組成物時），以提供多種固定劑型。例如，在一些實施方式中，組成物以一種量存在，以形成大於1種、大於10種、或大於1000種劑型（例如，膠囊或片劑）。在一些實施方式中，熟悉該項技術者將理解，以上列出的用於「組成物」的任何量都可以應用於單一「劑型」。因此，例如，「該組成物包含約5 mg齊泊騰坦和約2.5 mg達格列淨」的揭露內容包括包含約5 mg齊泊騰坦和約2.5 mg達格列淨的單一劑型。
在一些實施方式中，該組成物中齊泊騰坦與達格列淨的重量比為約1 : 50至約10 : 1、約1 : 20至約4 : 1、或約1 : 10至約2 : 1。在一些實施方式中，該組成物中齊泊騰坦與達格列淨的重量比為約1 : 2.5、約1 : 5、或約1 : 10。在一些實施方式中，該組成物中齊泊騰坦與達格列淨的重量比為約1 : 1至約1 : 2、或約1 : 4。在一些實施方式中，該組成物中齊泊騰坦與達格列淨的重量比為約2 : 1、約1 : 1、或約1 : 2。
術語「投與（administration）」或「投與（administering）」係指將本文提供的化合物或組成物引入個體體內以執行其預定功能的途徑。可以使用的投與途徑的實例包括但不限於口服投與或腸胃外投與，諸如皮下、靜脈內、或肌內注射或輸注。在一些實施方式中，該投與途徑係口服投與。在一些實施方式中，本文所述之方法經由口服投與，例如口服劑型進行。在一些實施方式中，該口服劑型係膠囊或片劑。
如本文所用，劑型或單位劑量係以其上市形式使用、具有活性成分和非活性組分（賦形劑）的特定混合物、呈特定配置（例如像膠囊殼）、並分攤到特定劑量中的藥物產品。單一特定藥物可能存在各種劑型，因為不同的醫學狀況可以保證不同的投與途徑。劑型可以包括例如口服劑型、眼科劑型、吸入、注射、腸胃外、外用、或栓劑。口服劑型可以包括例如呈片劑或膠囊形式的藥丸、糖漿、特製片劑（像口腔、舌下、或口服崩解劑）、薄膜、液體溶液或懸浮液、粉末或液體或固體晶體、天然或草本植物、種子、或各類食品、糊狀物、或頰膜劑。
在一些實施方式中，齊泊騰坦呈口服劑型。在一些實施方式中，該齊泊騰坦口服劑型係膠囊或片劑。在一些實施方式中，達格列淨呈口服劑型。在一些實施方式中，該達格列淨口服劑型係膠囊或片劑。在一些實施方式中，該組成物，即包含齊泊騰坦和達格列淨的組成物，呈口服劑型。在一些實施方式中，該齊泊騰坦/達格列淨口服劑型係膠囊或片劑。在一些實施方式中，該齊泊騰坦/達格列淨口服劑型係膠囊。
在一些實施方式中，每日一次至三次向該受試者投與該組成物。在一些實施方式中，每日兩次向該受試者投與該組成物。在一些實施方式中，每日一次向該受試者投與該組成物。
如本文所用，術語每日係指24小時時間段。例如，在一些實施方式中，本揭露的組成物可以在早晨、晚上或中午投與。在一些實施方式中，本揭露的組成物可以在食用食物之後（例如，飯後）或在食用食物之前（例如，飯前，即空腹條件）投與。組成物的給藥頻率可以藉由熟悉該項技術者確定。在一些實施方式中，本揭露的組成物可以以8小時間隔、12小時間隔、或24小時間隔投與。在一些實施方式中，該組成物每日一次、每日兩次或每日三次投與。在一些實施方式中，該組成物每週一次、每週兩次或每週三次投與。在一些實施方式中，該組成物每月一次、每月兩次或每月三次投與。在一些實施方式中，該組成物投與不超過每週一次、每兩週一次、每三週一次、每4週一次、每五週一次、每六週一次或每7週一次。在一些實施方式中，該組成物「根據需要」進行投與，例如，當與肝硬化失代償事件相關聯的症狀發生時，直至症狀得到緩解。
在一些實施方式中，每日一次至三次向該受試者投與該組成物，持續至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9週、至少10週、至少11週、至少12週、至少13週、至少14週、至少15週、至少16週、至少17週、至少18週、或更長時間。在一些實施方式中，每日一次向該受試者投與該組成物，持續3週、或6週、或12週、或16週、或18週、或更長時間。在一些實施方式中，每日至少一次至三次向該受試者投與該組成物，持續大於16週的延長時間段（32週、64週、1年、5年或更長時間），這取決於該一個或多個受試者的需求。
在一些實施方式中，本揭露提供了一種用於降低受試者的門靜脈壓力之方法。在一些實施方式中，該受試者的門靜脈壓力的降低係使用本文所述之任何方法和組成物藉由本文所述之任何方法（例如，降低HVPG）來確定的。
在一些實施方式中，該受試者具有肝靜脈壓力梯度（HVPG）應答；並且在每日一次至三次向該受試者投與該組成物，持續6週之後，該HVPG相對於該受試者的基線HVPG降低至少10%。在一些實施方式中，該基線HVPG係指即將投與該組成物之前受試者的HVPG。因此，對於HVPG升高10 mmHg的受試者，短語「在向該受試者投與該組成物之後HVPG降低至少10%」將指示在投與本文所述之組成物之後該受試者具有至少1 mmHg（例如，10 mmHg的10%）的降低。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低約10%至約50%、約20%至約40%、或約20%至約30%。
在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HPVG降低1 mmHg至8 mmHg、1 mmHg至7 mmHg、1 mmHg至6 mmHg、2 mmHg至5 mmHg或3 mmHg至4 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至約小於5 mmHg、小於6 mmHg、小於7 mmHg或小於8 mmHg。在一些實施方式中，在每日一次至三次向該受試者投與該組成物，持續1週、2週、3週、4週、5週、6週、或更長時間之後，進行HVPG測量。在一些實施方式中，在每日一次至三次向該受試者投與該組成物，持續6週或更長時間之後，進行HVPG測量。在一些實施方式中，在每日一次向該受試者投與該組成物，持續6週或更長時間之後，進行HVPG測量。
在一些實施方式中，HVPG的終點也可以根據HVPG測量值（以mmHg為單位）來確定。在一些實施方式中，該受試者具有HVPG降低；並且在向該受試者投與該組成物之後，相對於該受試者的基線HVPG，HVPG係小於或等於12 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG應答係小於或等於11 mmHg、10 mmHg、9 mmHg、8 mmHg、7 mmHg、6 mmHg、或5 mmHg。在一些實施方式中，在每日一次至三次向該受試者投與該組成物，持續6週或更長時間之後，進行HVPG測量。
在一些實施方式中，投與該組成物的作用也可以使用次要目標的終點來評價。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者具有以下結局中的一種或多種：(i) 體重降低至少5%；(ii) 身體水量降低至少5%；(iii) 體脂量降低至少5%；(iv) 收縮壓降低至小於130；(v) 舒張壓降低至小於90；以及 (vi) 累積額外髓袢利尿劑等效物使用降低至少5%。
在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者具有以下結局中的一種或多種：(i) 體重降低至少10%；(ii) 身體水量降低至少10%；(iii) 體脂量降低至少10%；(iv) 收縮壓降低至小於120；(v) 舒張壓降低至小於80；以及 (vi) 累積額外髓袢利尿劑等效物使用降低至少10%。
在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者具有以下結局中的一種或多種：(i) 體重降低至少15%；(ii) 身體水量降低至少15%；(iii) 體脂量降低至少15%；(iv) 收縮壓降低至小於110；(v) 舒張壓降低至小於70；以及 (vi) 累積額外髓袢利尿劑等效物使用降低至少15%。
在一些實施方式中，可以繼續治療肝硬化之方法，直至達到次要目標的一個或多個終點。
在一些實施方式中，在每日一次至三次向該受試者投與該組成物，持續6週之後，該受試者的體重降低至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、或至少30%。
在一些實施方式中，在每日一次至三次向該受試者投與該組成物，持續6週之後，該受試者的身體水量降低至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、或至少30%。
在一些實施方式中，在每日一次至三次向該受試者投與該組成物，持續6週之後，該受試者的體脂量降低至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少7%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、或至少30%。
在一些實施方式中，在每日一次至三次向該受試者投與該組成物，持續6週之後，該受試者的收縮壓降低至小於140、小於135、小於130、小於125、或小於120。
在一些實施方式中，在每日一次至三次向該受試者投與該組成物，持續6週之後，該受試者的舒張壓降低至小於90、小於88、小於86、小於84、小於82、或小於80。
在一些實施方式中，在每日一次至三次向該受試者投與該組成物，持續6週之後，該受試者的累積額外髓袢利尿劑等效物使用降低至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、或至少30%。
本文所述之方法用於治療肝硬化。肝硬化可以由疾病（例如，病毒感染）或病症（例如，慢性酒精中毒、肥胖等）導致，由此在肝臟上形成瘢痕組織，從而使肝臟難以發揮作用。在一些實施方式中，該肝硬化由病毒性肝炎、酒精性肝病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、或其組合導致。在一些實施方式中，該肝硬化由自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性膽管炎、血色素沉積症、威爾森氏症、膽道閉鎖、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症和囊性纖維化相關的肝硬化或其組合導致。「需要治療的受試者」可以包括任何患有肝硬化的患者，與肝硬化的病因無關。另外，在一些實施方式中，「需要治療的受試者」可以包括任何患有肝硬化的受試者，即使該受試者沒有表現出失代償事件。
在某些實施方式中，除了如本文所述之治療肝硬化之方法之外，該受試者還可以用額外的護理標準（SoC）療法進行治療。在此，術語「護理標準」意指臨床醫生針對某一類型的患者、疾患、或臨床情況應遵循的診斷和治療過程。在一些實施方式中，肝硬化的護理標準可以包括例如低鈉飲食和藥物（例如，β受體阻滯劑，諸如卡維地洛（carvedilol）），以降低門靜脈血壓；以及利尿劑諸如螺內酯或呋塞米，以防止體內積液；液體引流或手術，以在受試者經歷嚴重積液時緩解壓力；用抗生素治療；或其他與肝硬化相關聯的治療。在一些實施方式中，本揭露之方法進一步包括：(i) 投與額外的作用藥劑；(ii) 投與低鈉飲食；或 (iii) 其組合。
在某些方面，本揭露提供了一種包含齊泊騰坦和達格列淨的口服劑型。本揭露提供了當一起（例如，在同一劑型中）口服時，治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組合可以用於治療肝硬化。在一些實施方式中，該口服劑型包含：(i) 約0.25 mg至約20 mg的齊泊騰坦；(ii) 約0.5 mg至約40 mg的達格列淨；和 (iii) 藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方式中，該口服劑型包含約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦和約1 mg至約20 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該口服劑型包含約1.0 mg至約5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg至約10 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該口服劑型包含約2.5 mg至約5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg至約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，該口服劑型包含約1 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該口服劑型包含約1 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該口服劑型包含約1 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該口服劑型包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該口服劑型包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該口服劑型包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該口服劑型包含約5 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該口服劑型包含約5 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。
在一些實施方式中，本揭露提供了一種用於在本文所述之方法中使用套組，該套組包含本文所述之組成物和/或劑型。在一些實施方式中，該套組包含：(a) 包含約0.25 mg至約20 mg的齊泊騰坦和藥學上可接受的賦形劑的口服劑型；以及 (b) 包含約0.5 mg至約40 mg的達格列淨和藥學上可接受的賦形劑的口服劑型。在一些實施方式中，該套組包含：(a) 包含齊泊騰坦的多個劑型，其中齊泊騰坦的每個個體口服劑型包含約0.25 mg至約20 mg的齊泊騰坦和藥學上可接受的賦形劑；以及 (b) 包含達格列淨的多個劑型，其中達格列淨的每個口服劑型包含約0.5 mg至約40 mg的達格列淨和藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方式中，該套組包含：(a) 包含約2.5 mg的齊泊騰坦和藥學上可接受的賦形劑的口服劑型；以及 (b) 包含約5 mg的達格列淨和藥學上可接受的賦形劑的口服劑型。在一些實施方式中，該套組包含：(a) 包含齊泊騰坦的多個劑型，其中齊泊騰坦的每個個體口服劑型包含約2.5 mg的齊泊騰坦和藥學上可接受的賦形劑；以及 (b) 包含達格列淨的多個劑型，其中達格列淨的每個口服劑型包含約5 mg的達格列淨和藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方式中，該套組包含1至31個包含齊泊騰坦劑型的劑型以及1至31個包含達格列淨的劑型。在一些實施方式中，該套組包含 (a) 足以對受試者進行1週、1個月、2個月、或3個月治療的多個包含齊泊騰坦的劑型，以及 (b) 足以對受試者進行1週、1個月、2個月、或3個月治療的多個包含達格列淨的劑型。在一些實施方式中，該套組包含用於投與該套組中存在的劑型的說明書。在一些實施方式中，該套組包含用於運輸和儲存口服劑型的包裝。在一些實施方式中，該包裝將齊泊騰坦的劑型與達格列淨的劑型分開。
在某些方面，本揭露關於一種降低有需要的受試者的門靜脈壓力之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。在一些實施方式中，該方法包括投與包含約0.25 mg至約20 mg的達格列淨和約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦的組成物（例如，膠囊或片劑）。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg、2.5 mg、或5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg、5 mg、或10 mg的達格列淨。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，HVPG降低至少20%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少25%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少30%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少35%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少40%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，相對於該受試者的基線肝靜脈壓力梯度（HVPG），該受試者具有小於或等於12 mmHg的HVPG降低。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG係小於或等於10 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG係小於或等於8 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至小於或等於5 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少1.0 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少1.5 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少2.0 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少2.5 mmHg。
在某些方面，本揭露關於一種將有需要的受試者的Child Pugh評分降低至低於投與之前該受試者的Child Pugh評分的評分之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。在一些實施方式中，該方法包括投與包含約0.25 mg至約20 mg的達格列淨和約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦的組成物（例如，膠囊或片劑）。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg、2.5 mg、或5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg、5 mg、或10 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該Child Pugh評分降低至少1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分、10分或更多。在至少一個實施方式中，該Child Pugh評分降低至少5分或更多。在至少一個實施方式中，該受試者的Child Pugh評分在嚴重程度方面降低至不同的級別（例如，在向該受試者投與該組成物之後B級降低至A級，或者在向該受試者投與該組成物之後C級降低至B級）。
在某些方面，本揭露關於一種將有需要的受試者的MELD評分降低至低於投與之前該受試者的MELD評分的評分之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。在一些實施方式中，該方法包括投與包含約0.25 mg至約20 mg的達格列淨和約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦的組成物（例如，膠囊或片劑）。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg、2.5 mg、或5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg、5 mg、或10 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該MELD評分降低至少1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、11分、12分、13分、14分、15分、16分、17分、18分、19分、20分或更多。在至少一個實施方式中，該MELD評分降低至少5分或至少10分或至少15分或至少20分或更多。
在某些方面，本揭露關於一種治療有需要的受試者的肝硬化之方法，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。在一些實施方式中，該方法包括投與包含約0.25 mg至約20 mg的達格列淨和約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦的組成物（例如，膠囊或片劑）。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg、2.5 mg、或5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg、5 mg、或10 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該肝硬化可以是代償性的或失代償性的。在一些方面，該受試者可以是代償性的或失代償性的。失代償受試者可以處於穩定狀況或不穩定，在不穩定狀況中他們最近，例如在過去1-3個月的時間段期間經受復發性失代償。
在某些方面，本揭露關於一種治療有需要的患有肝硬化的受試者的門靜脈高壓之方法，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。在一些實施方式中，該方法包括投與包含約0.25 mg至約20 mg的達格列淨和約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦的組成物（例如，膠囊或片劑）。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg、2.5 mg、或5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg、5 mg、或10 mg的達格列淨。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該方法將該受試者的HVPG降低至少20%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少25%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少30%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少35%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少40%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，相對於該受試者的基線肝靜脈壓力梯度（HVPG），該受試者具有小於或等於12 mmHg的HVPG降低。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG係小於或等於10 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG係小於或等於8 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至小於或等於5 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少1.0 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少1.5 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少2.0 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少2.5 mmHg。
在某些方面，本揭露關於一種治療有需要的患有肝硬化的受試者的臨床顯著性門靜脈高壓之方法，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。在一些實施方式中，該方法包括投與包含約0.25 mg至約20 mg的達格列淨和約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦的組成物（例如，膠囊或片劑）。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg、2.5 mg、或5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg、5 mg、或10 mg的達格列淨。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該方法將該受試者的HVPG降低至少20%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少25%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少30%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少35%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少40%。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，相對於該受試者的基線肝靜脈壓力梯度（HVPG），該受試者具有小於或等於12 mmHg的HVPG降低。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG係小於或等於10 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG係小於或等於8 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至小於或等於5 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少1.0 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少1.5 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少2.0 mmHg。在一些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少2.5 mmHg。
在某些方面，本揭露關於一種降低有需要的受試者的靜脈曲張出血和/或死亡的風險或者預防和/或延遲靜脈曲張出血和/或死亡的進展之方法，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。在一些實施方式中，該方法包括投與包含約0.25 mg至約20 mg的達格列淨和約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦的組成物（例如，膠囊或片劑）。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg、2.5 mg、或5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg、5 mg、或10 mg的達格列淨。
在某些方面，本揭露提供了一種降低有需要的受試者的肝硬化失代償的風險或者預防和/或延遲肝硬化失代償和死亡的進展之方法，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。在一些實施方式中，該方法包括投與包含約0.25 mg至約20 mg的達格列淨和約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦的組成物（例如，膠囊或片劑）。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg、2.5 mg、或5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg、5 mg、或10 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該方法降低發展新的靜脈曲張出血或肝性腦病惡化或腹水惡化的風險。
在某些方面，本揭露關於一種治療有需要的受試者的腹水和/或預防或減少腹水的形成和/或延遲腹水的進展、預防腹水併發症（例如，細菌性腹膜炎、肝-胸腔積液、或難治性腹水）和/或降低腹水量之方法。在一些實施方式中，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。在一些實施方式中，該方法包括投與包含約0.25 mg至約20 mg的達格列淨和約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦的組成物（例如，膠囊或片劑）。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg、2.5 mg、或5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg、5 mg、或10 mg的達格列淨。在一些實施方式中，該方法預防1級腹水的發展。在一些實施方式中，該方法延遲或預防腹水從1級進展至2級或從2級進展至3級。在一些實施方式中，該方法降低腹水的嚴重程度，例如從3級降低至2級或從2級降低至1級或從1級降低至沒有腹水。「1級」腹水被理解為意指輕度腹水，並且僅可藉由成像或超音波檢查檢測。「2級」腹水被理解為意指中度腹水，並且表現為中度對稱性腹脹。「3級」腹水被理解為意指大腹水或嚴重腹水，特徵為明顯的腹脹。
在某些方面，本揭露提供了一種減少有需要的受試者的至靜脈曲張出血、腦病、腹水惡化或併發症（例如，細菌性腹膜炎、肝-胸腔積液、或難治性腹水）和全因死亡的時間複合之方法，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。在一些實施方式中，該方法包括投與包含約0.25 mg至約20 mg的達格列淨和約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦的組成物（例如，膠囊或片劑）。在一些實施方式中，該組成物包含約1 mg、2.5 mg、或5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg、5 mg、或10 mg的達格列淨。
術語「預防」係指在從數分鐘到無限期的時間段內，停止疾病、障礙、或病症的發作、發展或進展。延遲係指在從數分鐘到無限期的時間段內，預先阻止疾病、障礙、或病症的發作、發展或進展。術語「降低（reducing）」或「降低（reduce）」意味著降低至更小程度、規模、數量、或數目。因此，「降低肝硬化失代償的風險」將包括降低肝硬化失代償的發生率和/或程度。
在以上任一種方法中，降低或預防或治療可以是絕對的或相對於安慰劑或護理標準劑或單一療法劑（即，達格列淨單一療法或齊泊騰坦單一療法）。標準統計考慮將適用（例如，相對風險比、危險比、優勢比等）。
本文還揭露了治療具有臨床顯著性門靜脈高壓的體征且具有或沒有失代償的患有肝硬化的受試者之方法，該方法包括： a)  確定該受試者的多種臨床病理標誌物的濃度； b) 將該受試者的多種臨床病理標誌物的確定值提供至機器學習模型； c)  從該機器學習模型接收該患者是否可能進展至病症的預測；以及 d) 如果該受試者指示有可能進展至病症，則向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
在以上揭露之方法中，臨床病理標誌物可以是人口統計學值（年齡、性別、種族或民族）、共存病值（糖尿病狀態或肥胖）、生命癥象值（體重指數、血壓、或心率）、驗血值、或疾病進展值中的一個或多個。另外，標誌物可以包括失代償或代償性肝硬化病史伴臨床顯著性門靜脈高壓的特徵，包括但不限於食管靜脈曲張、脾腫大、血小板計數低、肝硬度 ＞ 25 kPa或 ＞20 kPa + 血小板計數 ＜ 150 x 10 9。在以上方法中，治療可以在具有門靜脈高壓特徵的患有代償性肝硬化的受試者和/或具有或沒有近期失代償事件（例如，在過去2-3個月內）的失代償性肝硬化受試者中開始。
本文引用的所有參考文獻，包括專利、專利申請、論文、教科書等以及其中引用的參考文獻（如同它們還未曾引用過的程度）藉由引用以其全文併入本文。 實例 1 ：齊泊騰坦和達格列淨固定劑量研究
將進行兩部分階段（A部分和B部分）隨機、雙盲、安慰劑對照、並行組劑量範圍研究，以評估齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑在具有門靜脈高壓特徵的患有肝硬化的參與者中的功效、安全性、和耐受性。特別地，A部分評估2.5 mg齊泊騰坦和10 mg達格列淨的組合相對於安慰劑在具有門靜脈高壓特徵且沒有失代償事件病史的患有Child-Pugh A肝硬化的參與者中的功效、安全性、和耐受性。在A部分結束時確定安全性概況係可接受的。B部分研究1 mg、2.5 mg、或5 mg齊泊騰坦與10 mg達格列淨的組合以及10 mg達格列淨單一療法相對於安慰劑在具有門靜脈高壓特徵的患有肝硬化的參與者中的功效、安全性、和耐受性。B部分包括更廣泛範圍的Child-Pugh A和Child-Pugh B肝硬化參與者，包括患有更嚴重疾病、失代償事件病史、或當前腹水的那些參與者。 1. 實例的總體設計圖1示出了如實例1中概述的研究的研究設計。 1.1 時間段
A部分1係並行組2臂研究，參與者、研究者、和主辦者係不知情的。B部分係並行組5臂研究，參與者、研究者、和主辦者係不知情的。A部分和B部分各自包括篩查時間段、治療時間段、和跟蹤時間段。
篩查時間段長達6週；以確認參與者資格並收集生命癥象的基線數據；臨床化學、血液學、和尿分析；以及ECHO/心臟MRI（僅B部分）。在兩個時間段中收集數據（訪問1和2）。在訪問2中，評估資格標準，重新驗證安全性實驗室數據，並且為參與者提供數位醫療裝置，以在隨機訪問之前開始並每天在家中測量其體重。在訪問2中，進行基線HVPG記錄，並且由HVPG的中央讀取器判斷HVPG記錄的品質。只有具有足夠好的HVPG品質以準確確定HVPG的參與者才會進行隨機化。
A部分的治療時間段為6週，並且B部分的治療時間段為16週。在治療時間段期間，5次（A部分）或8次（B部分）從參與者收集數據。在訪問3（第1天）中，參與者被隨機化並服用第一劑量的研究干預。在治療時間段期間的每次數據收集中（HVPG評估和VCTE/Fibroscan評估的日子除外，如果訪問程序分在不同的日子），參與者在研究中心服用每日一次劑量，並在攝入研究干預之前提供用於PK分析的劑量前血液樣本和其他實驗室樣本。在A部分訪問6（或訪問7）和B部分訪問8（或訪問9）中，參與者提供劑量前和劑量後血液樣本，用於在約5小時內進行PK分析。
跟蹤時間段係2週。參與者在此時間段期間不服用研究干預，並且將在最後一個劑量的研究干預之後大約2週返回進行後續評估。
研究干預係除了其護理標準療法之外，在治療時間段期間（A部分為6週，B部分為16週）分配的研究干預（口服膠囊和片劑）的每日一次劑量。參與者的總研究持續時間（包括篩查和跟蹤時間段）係A部分大約13週和B部分24週。
表1示出了A部分活動時間表。
[ 表 1] ： A 部分活動時間表
篩查時間段 治療時間段 跟蹤 / 提前終止
隨機化 訪問
訪問編號 1 2 3 4 5 6 7 8
週 -6 -1 a 0 a 1 2 3 6 a 8
研究日 -35 -5 1 8 15 22 43 57
訪問窗口（天） ± 4 ± 2 ± 2 ± 2 ± 5 ± 3
知情同意 X                     
納入/排除標準 X X X               
酒精呼氣測試 X    X          X   
濫用藥物篩查 X                     
AUDIT問卷 X                     
招募在IRT/RTSM中 X                     
IRT/RTSM中隨機化 m       X               
常規臨床程序
人口統計和基線特徵（包括吸煙史和飲酒） X                     
醫學/手術史 X                     
體格檢查 X    X X c X c X c X c X
伴隨藥物 X    X X X X X X
體重 X    X X X X X X
身高，BMI計算 X                     
ECG X X q X（劑量前，劑量後2小時） X X X X q X
FSH（僅女性） X d                     
妊娠試驗（僅女性；血清或尿液） X（血清）    X             X
研究干預
分配的研究干預       X       X      
研究干預責任（計數剩餘的片劑和膠囊）          X X X X   
研究干預攝入 n       X X X X X   
功效評估
HVPG e    X b, j             X b, j   
VCTE/Fibroscan p       X b          X b   
每日數字體重測量    X 從基線到跟蹤結束，使用數位裝置進行每日家庭測量。
生物阻抗譜    X X X X X X X
安全性評估
不良事件綜述 k X 僅SAE X 僅SAE X X X X X X
脈搏和直立測試（仰臥和站立血壓） X X X（劑量前、60、120、240分鐘） X X X X X
體溫 X X X X X X X X
安全性臨床化學、電解質、凝血和血液學 X X X f X f X f X f X f X
HIV血清學 X                     
其他安全性測試：麩胺酸脫氫酶（GLDH）、血清滲透壓、BNP和NT-pro BNP X X X f X f X f X f X f X
PK 評估
劑量前PK血漿樣本 o          X X X X X g
PK概況                X h,i      
探索性評估
MELD評分計算 X X X X X X X X
eGFR計算 x X X X x x X x
Child-Pugh評分計算 X X X X X X X X
非空腹血漿/血清生物標誌物    X          X f X f X
空腹血漿生物標誌物    X          X f X f X
現場尿液：鈉、鉀、肌酐 X X X f X f X f X f X f X
現場尿液：尿素、尿酸、滲透壓、葡萄糖、和白蛋白    X          X f X f X
HbA1c，全脂質概況 l    X          X f X
收集並儲存血清和血漿樣本，以用於將來探索性評估生物標誌物    X          X f X f   
收集並儲存尿液樣本，以用於將來探索性評估生物標誌物    X          X f X f   
視需要的遺傳採樣（血液）       X               
a訪問可以在最多3個不同的日子裡進行。 b參與者在研究干預投與之前必須空腹至少8小時，直至進行HVPG和VCTE/Fibroscan評估。參與者將被允許喝水，直至研究干預投與之前1小時和之後2小時以及完成HVPG和VCTE/Fibroscan檢查之後。如果參與者正在使用非選擇性β受體阻滯劑來降低HVPG，則不應服用早晨劑量，而是在HVPG和Fibroscan評估之後服用。 c簡單體格檢查。 d結果需要在基線訪問之前提供。 e在研究干預投與之後 ≥ 3小時進行評估。應注意，在研究中心的首次HVPG記錄經過審查並得出結論為高品質之前，不應進行隨機化。如果對HVPG記錄的評估得出結論認為其品質不夠好，則研究參與者將不進行隨機化。 f除非另外聲明，否則在劑量前進行。 g僅在提前終止訪問中進行PK採樣。如果不進行給藥，則在研究中心訪問期間的任何時間進行採樣並記錄確切日期和時間。 h在研究中心5小時內收集PK概況的樣本。採樣時間：劑量前、劑量後0.5至1.0、1.5至2.0、2.5至3.0、3.5至4.0、4.5至5.5小時；需要記錄確切時鐘時間。 i如果不能在訪問6時進行，則可以在訪問7時進行PK概況分析。在針對PK概況選擇的那一天，必須在研究中心投與研究干預，使得可以根據時間表進行PK採樣。 j參與者應在訪問前一晚和訪問期間避免使用含尼古丁的產品。 k如果在最後一個劑量之後48小時內發生SAE，將採集PK樣本（如果可能的話）。將記錄最後一次給藥和血液採樣的確切時間。 lHDL，總膽固醇和甘油三酯。 m應注意，在研究中心的首次HVPG記錄經過中央讀取器審查之前，不應進行隨機化。 n研究干預攝入將在研究中心進行，在HVPG評估和VCTE/Fibroscan評估的訪問除外，此時參與者可以在家中進行研究干預，訪問程序分在不同的日子（但如果在訪問時進行PK概況分析，研究干預攝入將在研究中心進行）。 o如果在研究中心進行給藥，則進行劑量前採樣；當在家服用研究干預時，則可以在訪問期間的任何時間採集劑量後樣本（記錄確切的給藥和採樣時間）。 pVCTE/Fibroscan可以在單獨的一天（第5至1天）進行，並在研究干預投與之後 ≥ 3小時進行評估。脾硬度的VCTE/Fibroscan評估應僅在技術上可行的情況下進行，以完成準確的脾硬度測量，並且由研究中心的研究者自行決定。 qECG評估將在HVPG程序期間進行。 縮寫：AUDIT = 酒精依賴性疾患識別測驗；BMI = 體重指數；ECG = 心電圖；ECHO = 超音波心動圖；eGFR = 估計腎小球濾過率；FSH = 卵泡刺激素；h = 小時；HbA1c = 血紅蛋白A1c；HVPG = 肝靜脈壓力梯度；IRT = 交互式回應技術；MELD = 終末期肝病模型；MRI = 磁共振成像；PK = 藥物動力學；RTSM = 隨機化和試驗供應管理；SAE = 嚴重不良事件；VCTE = 振動控制瞬時彈性成像。
表2示出了B部分活動時間表。
[ 表 2] ： B 部分活動時間表
篩查時間段 治療時間段 跟蹤 / 提前終止
隨機化 訪問
訪問編號 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
週 -6 -1 a 0 a 1 2 3 6 a 9 12 16 a 18
研究日 -35 -5 1 8 15 22 43 64 85 113 127
訪問窗口（天） ± 4 ± 2 ± 2 ± 2 ± 5 ± 3 ± 3 ± 4 ± 3
知情同意 X                              
納入/排除標準 X X X                        
酒精呼氣測試 X    X          X       X   
濫用藥物篩查 X                              
AUDIT問卷 X                              
招募在IRT/RTSM中 X                              
IRT/RTSM中隨機化 o       X                        
常規臨床程序
人口統計和基線特徵（包括吸煙史和飲酒） X                              
醫學/手術史 X                              
體格檢查 X    X X c X c X c X c X c X c X X
伴隨藥物 X    X X X X X X X X X
體重 X    X X X X X X X X X
身高，BMI計算 X                              
ECG X X s X（劑量前，劑量後2小時） X X X X s X X X X
FSH（僅女性） X d                              
妊娠試驗（僅女性；血清或尿液） X（血清）    X                      X
研究干預
分配的研究干預       X       X X X X k      
研究干預責任（計數剩餘的片劑和膠囊）          X X X X X X X   
研究干預攝入 p       X X X X X X X X   
功效評估
HVPG e    X b,l             X b,l            
VCTE/Fibroscan r       X b          X b       X b   
ECHO或心臟MRI g X（篩查時間段期間的任何時間）                              
每日數字體重測量    X 從基線到跟蹤結束，使用數位裝置進行每日家庭測量。
生物阻抗譜    X X X X X X X X X X
安全性評估
不良事件綜述 m X 僅SAE X 僅SAE X X X X X X X X X
脈搏和直立測試（仰臥和站立血壓） X X X（劑量前、60、120、240分鐘） X X X X X X X X
體溫 X X X X X X X X X X X
安全性臨床化學、電解質、凝血和血液學 X X X f X f X f X f X f X f X f X f X
HIV血清學 X                              
其他安全性測試：麩胺酸脫氫酶（GLDH）、血清滲透壓、BNP和NT-pro BNP X X X f X f X f X f X f X f X f X f X
PK 評估
劑量前PK血漿樣本 q          X X X X X X X X h
PK概況                      X i,j         
探索性評估
MELD評分計算 X X X X X X X X X X X
eGFR計算 x X X X x x X x x X x
Child-Pugh評分計算 X X X X X X X X X X X
非空腹血漿/血清生物標誌物    X          X f X f    X f X f X
空腹血漿生物標誌物    X          X f X f    X f X f X
現場尿液：鈉、鉀、肌酐 X X X f X f X f X f X f X f X f X f X
現場尿液：尿素、尿酸、滲透壓、葡萄糖、和白蛋白    X          X f X f    X f X f X
HbA1c，全脂質概況 ,n    X                   X f X
收集並儲存血清和血漿樣本，以用於將來探索性評估生物標誌物    X          X f X f    X f X f   
收集並儲存尿液樣本，以用於將來探索性評估生物標誌物    X          X f X f    X f X f   
視需要的遺傳採樣（血液）       X                        
a訪問可以在最多3個不同的日子裡進行。 b參與者在研究干預投與之前必須空腹至少8小時，直至進行HVPG和VCTE/Fibroscan評估。參與者將被允許喝水，直至研究干預投與之前1小時和之後2小時以及完成HVPG和VCTE/Fibroscan檢查之後。如果參與者正在使用非選擇性β受體阻滯劑來降低HVPG，則不應服用早晨劑量，而是在HVPG和Fibroscan評估之後服用。 c簡單體格檢查。 d結果需要在基線訪問之前提供。 e在研究干預投與之後 ≥ 3小時進行評估。應注意，在研究中心的首次HVPG記錄經過審查並得出結論為高品質之前，不應進行隨機化。如果對HVPG記錄的評估得出結論認為其品質不夠好，則研究參與者將不進行隨機化。 f除非另外聲明，否則在劑量前進行。 g僅當前12個月的歷史數據不可用時。 h僅在提前終止訪問中進行PK採樣。如果不進行給藥，則在研究中心訪問期間的任何時間進行採樣並記錄確切日期和時間。 i在研究中心5小時內收集PK概況的樣本。採樣時間：劑量前、劑量後0.5至1.0、1.5至2.0、2.5至3.0、3.5至4.0、4.5至5.5小時；需要記錄確切時鐘時間。 j如果不能在訪問8時進行，則可以在訪問9時進行PK概況分析。在針對PK概況選擇的那一天，必須在研究中心投與研究干預，使得可以根據時間表進行PK採樣。 k分配兩瓶研究干預。 l參與者應在訪問前一晚和訪問期間避免使用含尼古丁的產品。 m如果在最後一個劑量之後48小時內發生SAE，將採集PK樣本（如果可能的話）。將記錄最後一次給藥和血液採樣的確切時間。 nHDL，總膽固醇和甘油三酯。 o應注意，在研究中心的首次HVPG記錄經過中央讀取器審查之前，不應進行隨機化。 p研究干預攝入將在研究中心進行，在HVPG評估（訪問7）和VCTE/Fibroscan評估（訪問7和10）的訪問除外，此時參與者可以在家中進行研究干預，訪問程序分在不同的日子（但如果在訪問時進行PK概況分析，研究干預攝入將在研究中心進行）。 q如果在研究中心進行給藥，則進行劑量前採樣；當在家服用研究干預時，則可以在訪問期間的任何時間採集劑量後樣本（記錄確切的給藥和採樣時間）。 rVCTE/Fibroscan可以在單獨的一天（第5至1天）進行，並在研究干預投與之後 ≥ 3小時進行評估。脾硬度的VCTE/Fibroscan評估應僅在技術上可行的情況下進行，以完成準確的脾硬度測量，並且由研究中心的研究者自行決定。 sECG評估將在HVPG程序期間進行。 縮寫：AUDIT = 酒精依賴性疾患識別測驗；BMI = 體重指數；ECG = 心電圖；ECHO = 超音波心動圖；eGFR = 估計腎小球濾過率；FSH = 卵泡刺激素；h = 小時；HbA1c = 血紅蛋白A1c；HVPG = 肝靜脈壓力梯度；IRT = 交互式回應技術；MELD = 終末期肝病模型；MRI = 磁共振成像；PK = 藥物動力學；RTSM = 隨機化和試驗供應管理；SAE = 嚴重不良事件；VCTE = 振動控制瞬時彈性成像。 1.2 參與者。
在A部分中，大約30名具有高品質基線HVPG的參與者被隨機分配到2個治療組中，每個治療組15名參與者。估計有20%的提前治療中止，這允許每個治療組有12名可評價的參與者，在基線和第6週（主要終點）時進行可評價的HVPG測量。
在B部分中，大約110名具有高品質基線HVPG的受試者被隨機分配到5個治療組中，每個治療組22名參與者。估計有20%的提前治療中止，這允許每個治療組有18名可評價的參與者，在基線和第6週（主要終點）時進行可評價的HVPG測量。 1.3 干預組和持續時間。
在A部分中，符合資格標準並同意參加的參與者被隨機分配到以下2個治療組之一（每組15名參與者）：
治療組1：匹配齊泊騰坦膠囊的安慰劑 + 匹配達格列淨片劑的安慰劑。
治療組2：齊泊騰坦膠囊2.5 mg + 格列淨片劑10 mg。
研究干預係除了其護理標準療法之外，分配的研究干預（口服膠囊和片劑）的每日一次劑量，持續6週。A部分中參與者的總研究持續時間係大約14週（包括篩查和跟蹤時間段）。
在B部分中，符合資格標準並同意參加的參與者被隨機分配到以下5個治療組之一（每組22名參與者）：
治療組1：匹配齊泊騰坦膠囊的安慰劑 + 匹配達格列淨片劑的安慰劑。
治療組2：匹配齊泊騰坦膠囊的安慰劑 + 格列淨片劑10 mg。
治療組3：齊泊騰坦膠囊1 mg + 格列淨片劑10 mg。
治療組4：齊泊騰坦膠囊2.5 mg + 格列淨片劑10 mg。
治療組5：齊泊騰坦膠囊5 mg + 格列淨片劑10 mg。
在B部分中應用交錯隨機化方案。符合條件的參與者被隨機分配到治療組1-4，分配相等。每個治療組22名參與者（總計大約88名參與者）。
在一些實施方式中，B部分中的參與者藉由在隨機化時存在臨床可檢測的（2級）腹水來分層，以確保每個亞群內治療組之間的近似平衡。
研究干預係除了其護理標準療法之外，分配的研究干預（口服膠囊和片劑）的每日一次劑量，持續16週。B部分中參與者的總研究持續時間係大約24週（包括篩查和跟蹤時間段）。
A部分中參與者的資格標準： (a) 肝硬化的臨床和/或組織學診斷，具有 (i) 門靜脈高壓的特徵或 (ii) 肝硬度 ≥ 21 kPa。 (b) MELD評分 ＜ 15。 (c) Child-Pugh評分 ≤ 6。 (d) 沒有臨床上明顯的腹水 (e) 在給藥之前最後一個月內沒有肝功能惡化的證據（例如，肝病狀態的體征、症狀、或實驗室參數沒有臨床上顯著的變化），如由研究者或一般從業人員確定。 (f) 品質足夠好的HVPG記錄，如藉由中央讀取器判斷。
B部分中參與者的資格標準： (a) 肝硬化的臨床和/或組織學診斷，具有門靜脈高壓的特徵。 (b) MELD評分 ＜ 15。 (c) Child-Pugh評分 ＜ 10。 (d) 在第一劑量之前最後一個月內沒有腹水或高達2級的腹水，利尿劑治療沒有變化，並且在篩查前最後一個月內沒有穿刺術或在接下來4個月內沒有計劃穿刺術。 (e) 在給藥之前最後一個月內沒有肝功能惡化的證據（例如，肝病狀態的體征、症狀、或實驗室參數沒有臨床上顯著的變化），如由研究者或一般從業人員確定。 (f) 品質足夠好的HVPG記錄，如藉由中央讀取器判斷。
排除標準 如果適用以下標準中的任一項，則將參與者從研究中排除： 醫學狀況（所有參與者） 1.  研究者認為使參與者不適合參與研究的臨床上顯著疾病的任何證據。 2.  由慢性膽汁淤積性肝病導致的肝硬化。 3.  ALT或AST ≥ 150 U/L和/或總膽紅素 ≥ 3 × ULN。 4.  肝細胞癌的任何病史。 5.  門靜脈栓塞形成的任何病史。 6.  篩查的6個月內進行肝移植或預期肝移植。 7.  從招募到研究中開始6個月內的TIPS史或計畫TIPS。 8.  酒精呼氣測試呈陽性或在篩查時篩查出濫用藥物（不包括參與者的一般醫師開出的藥物）。 9.  持續大量飲酒或大量飲酒史，預期將妨礙正確遵守研究程序。 10.      過去1年內對HCV進行積極治療或HBV抗病毒療法少於1年。 11.      活動性尿路感染或生殖器感染 12.      不受控制的糖尿病（過去的一個月內HbA1c ＞ 8%或 ＞ 64 mmol/mol）。 13.      參與者患有T1DM。 14.      在過去6個月內進行過腎移植或慢性腎臟替代療法或短期透析。 15.      eGFR ＜ 60 mL/min/1.73m 2（eGFRcr[AS]）。 16.      篩查之前3個月內發生急性冠狀動脈綜合症事件。 17.      直立性低血壓或低血壓（收縮壓 ＜ 95 mmHg或舒張壓 ＜ 60 mmHg）。 18.      參與者在研究干預投與的14天內（聖約翰草21天）用強CYP3A4抑制劑或強或中度CYP3A4誘導劑治療（表7）；這包括葡萄柚和葡萄柚汁（如果比偶爾食用更頻繁或者大量食用）。 19.      如由研究者判斷，對於SGLT2i（例如，達格列淨、恩格列淨（empagliflozin））、齊泊騰坦、或具有與齊泊騰坦類似的化學結構的藥物具有歷史或持續性過敏/超敏反應。 20.      任何臨床上顯著的慢性疾病或障礙（例如，心血管、胃腸道、肝臟、腎臟、神經系統、肌肉骨骼、內分泌、代謝、精神、嚴重軀體損傷），如由研究者判斷，該疾病或障礙可能會因為參與研究而使參與者處於危險之中，或者研究者判斷的參與者症狀的可能替代性主要原因，例如： a.  貧血，定義為血紅蛋白（Hb）水平 ＜ 100 g/L或10 g/dL。 b.  韋尼克腦病（Wernicke’s encephalopathy）或科薩科夫綜合症（Korsakoff’s syndrome）。 c.  HIV病史。 21.      以下關於COVID-19中的任一項： a.  COVID-19感染症狀或招募到研究中之前14天內最近的檢測呈陽性。 b.  參與者在過去3個月內因COVID-19感染而住院治療並需要住院醫療護理（氧療、機械通氣、重症監護病房入院等）。 22.      由藥物毒性或感染導致的急性肝損傷。 醫學狀況（僅A部分） 1.  INR ＞ 1.5。 2.  血清/血漿白蛋白水平 ≤ 35 g/L。 3.  血小板計數 ＜ 75 × 10 9/L。 4.  腹水病史 5.  肝性胸腔積液病史 6.  門脈肺綜合症（portopulmonary syndrome）病史 7.  肝性腦病病史 8.  靜脈曲張出血病史 9.  急性腎損傷病史 10.      心臟衰竭病史，包括高輸出量心臟衰竭（例如，由於甲狀腺功能亢進或佩吉特病） 醫學狀況（僅B部分） 1.  INR ＞ 1.7。 2.  血清/血漿白蛋白水平 ≤ 28 g/L。 3.  血小板計數 ＜ 50 × /10 9L。 4.  在篩查的3個月內具有急性腎損傷。 5.  West Haven 2級或更高級腦病病史。 6.  在篩查之前6個月內具有靜脈曲張出血病史。 7.  NYHA功能性心臟衰竭III級或IV級或具有不穩定心臟衰竭，需要住院治療以優化心臟衰竭治療，並且在篩查之前6個月內對於心臟衰竭療法尚不穩定。 8.  主要需要特定的其他治療的心肌病引起的心臟衰竭：例如，心包疾病引起的心肌病、澱粉樣變性或其他浸潤性疾病、與先天性心臟病相關的心肌病、原發性肥厚型心肌病、與毒性或感染性病症相關的心肌病（即，化療、感染性心肌炎、膿毒性心肌病）。 9.  高輸出量心臟衰竭（例如，由於甲狀腺功能亢進或佩吉特病）。 10.      原發性心臟瓣膜疾病/功能障礙、嚴重功能性二尖瓣或三尖瓣關閉不全、或計畫心臟瓣膜修復/置換導致的心臟衰竭
1.4 統計方法。
對於A部分，主要功效終點係第6週時HVPG的絕對變化，並且使用ANCOVA分析該變化，以基線值作為協變數，用於在齊泊騰坦/達格列淨組與安慰劑組之間進行比較。在一些實施方式中，齊泊騰坦/達格列淨組相對於安慰劑組在第6週時HVPG的平均絕對變化存在2 mmHg或更大的差異，並且HVPG差異的共同標準差（SD）為2.5 mmHg（Bai等人 2021）或更小。在這種情況下，每組12名HVPG可評價參與者提供80%的功率來檢測第6週時的差異，I型誤差為15%（單側）。估計有20%的提前治療中止，A部分總計隨機分配了30名參與者（每組15名）。
對於B部分，主要功效終點係HVPG應答，其中應答者被定義為HVPG降低 ≥ 20%或HVPG在第6週時從基線降低至或低於12 mmHg。經由Cochran Mantel Haenszel檢驗分析第6週時的HVPG應答，將分層因素考慮在內。對齊泊騰坦和達格列淨組合相對於安慰劑進行成對比較。假設齊泊騰坦/達格列淨作用與非選擇性β受體阻滯劑類似，在單側I型誤差為5%的情況下，B部分中每組18名HVPG可評價受試者提供80%的功率來檢測第6週時9%的安慰劑HVPG應答率與45%的齊泊騰坦/達格列淨應答率之間的差異。估計有20%的提前治療中止，B部分將5個治療組中每個組的22名參與者隨機分配，以具有90名參與者（每個治療組18名參與者），在基線和第6週時進行可評價HVPG測量。因此，在此研究中，多達110名參與者被隨機分配。
使用混合模型重複測量（MMRM）方法分析A部分和B部分中體重、身體水量、體脂量、累積髓袢利尿劑等效物劑量、和血壓的變化。分析模型包括分層因子、治療、訪問、和邊治療邊訪問相互作用的固定分類作用以及基線測量的連續協變數。在一些實施方式中，此模型還包括佇列（藉由隨機化）作為隨機化調整情況下的協變數。非結構化協方差結構用於參與者內誤差。
在先前的腫瘤學III期項目中，使用齊泊騰坦10 mg，並且此劑量的廣泛安全性數據係可用的。基於齊泊騰坦肝損傷研究（Tomkinson等人, 2011），與健康對照參與者相比，具有中度肝損傷的參與者的暴露預期將是1.45倍高。實例1包括具有輕度或中度肝損傷和腎功能正常或輕度腎損傷（MELD評分 ＜ 15和eGFR ＞ 60 mL/min/1.73m2）的參與者，並且如下所述調整給藥。
設計A部分來提供概念驗證。病情較輕的參與者，被定義為Child-Pugh A且沒有失代償事件病史，接受2.5 mg齊泊騰坦與10 mg達格列淨的組合或安慰劑。在確定組合療法在該等參與者中是安全的之後，然後開始進行B部分，其還包括具有Child-Pugh B、失代償事件病史、或腹水的參與者。在B部分中，最初僅研究兩個劑量水平的1 mg和2.5 mg齊泊騰坦與達格列淨的組合，保守地代表先前腫瘤學項目中齊泊騰坦劑量的1/10和1/4。在評價了安全性和耐受性的兩個較低劑量水平之後，招募5 mg齊泊騰坦佇列與10 mg達格列淨的組合。這旨在將劑量範圍增加至5倍，並評價5 mg劑量的潛在益處，同時保護採用交錯設計的研究中招募的受試者。
已經作為單一療法廣泛研究了達格列淨10 mg。與健康參與者相比，在具有腎損傷和/或肝損傷的參與者中預期更高的達格列淨暴露，但鑒於達格列淨的安全性和耐受性概況，不需要進行調整劑量。每日一次達格列淨10 mg在慢性腎病（≥ 25 mL/min/1.73 m2；DAPA-CKD結局研究）和心臟衰竭群體（DAPA HF結局研究）中具有損傷的參與者中不導致任何獨特的安全性或耐受性信號。持續14天的高達100 mg的達格列淨劑量已經顯示對於健康志願者係可耐受的。因此，還選擇每日一次達格列淨10 mg用於具有門靜脈高壓特徵的肝硬化的計畫臨床項目（Dapagliflozin Investigator’s Brochure [達格列淨研究者手冊]）。 2. 投與的研究干預。 2.1 研究干預。
如以下表3所示，所有參與者在每次給藥時接受1個膠囊（齊泊騰坦或匹配的安慰劑）和1個片劑（達格列淨或匹配的安慰劑）。 [ 表 3] ：
A 部分 治療組 1 NA NA 治療組 2 NA
B 部分 治療組 1 治療組 2 治療組 3 治療組 4 治療組 5
干預名稱 安慰劑 達格列淨 齊泊騰坦 + 達格列淨 齊泊騰坦 + 達格列淨 齊泊騰坦 + 達格列淨
類型 安慰劑 藥物/安慰劑 藥物 藥物 藥物
劑量配製物 安慰劑膠囊（匹配齊泊騰坦膠囊） 安慰劑片劑（匹配達格列淨片劑） 安慰劑膠囊（匹配齊泊騰坦膠囊） 達格列淨片劑    齊泊騰坦膠囊 達格列淨片劑 齊泊騰坦膠囊 達格列淨片劑 齊泊騰坦膠囊 達格列淨片劑
劑量水平 NA 10 mg：達格列淨 1 mg：齊泊騰坦 10 mg：達格列淨 2.5 mg：齊泊騰坦 10 mg：達格列淨 5 mg：齊泊騰坦 10 mg：達格列淨
投與途徑 口服 口服 口服 口服 口服
用途 實驗 實驗 實驗 實驗 實驗
IMP 和 NIMP IMP IMP IMP IMP IMP
來源 齊泊騰坦、達格列淨、及其各自的匹配安慰劑治療將藉由阿斯利康公司（AstraZeneca）集中供應。
包裝和標籤 對於每種強度，齊泊騰坦和匹配的安慰劑將在HDPE瓶中供應。 達格列淨和匹配的安慰劑將在HDPE瓶中供應。 所有瓶將按照國家要求加上標籤。
GMP = 良好生產規範；HDPE = 高密度聚乙烯；IMP = 研究醫學產品；NA = 不適用；NIMP = 非研究醫學產品。 3. 評估 3.1 功效評估3.1.1 主要變數：肝靜脈壓力梯度
HVPG評估在表1和表2中指定的時間點進行。在HVPG評估當天，參與者必須空腹並避免含尼古丁的產品，直至進行HVPG評估。如果參與者正在使用非選擇性β受體阻滯劑，則不應在HVPG之前在早晨服用劑量，而應在HVPG評估後立即服用。HVPG評估不得早於研究干預投與之後3小時進行。因此，仔細計畫訪問7時HVPG評估和研究干預攝入的時間。在可以對參與者進行隨機分配之前，審查基線記錄並藉由中央讀取器發現其品質足夠好。足夠好的HVPG記錄係符合所有實驗要求的記錄的結果。可以用於推導出HVPG數據的可接受的追蹤雖然不完全令人滿意，但仍然允許從WHVP、FHVP和HVPG的若干（即使不是3次）測量中得出更重要的資訊，即使追蹤有人工影響，或者缺乏一些輔助測量（即，右心房壓、下腔靜脈壓），結果也一致。
在超音波/透視導向下，經由經頸靜脈方法將球囊導管引入肝靜脈中。提供輕度藥物鎮靜，使參與者感到舒適。咪達唑侖（Midazolam）係藥物鎮靜的首選藥物，因為它不影響HVPG。應注意，齊泊騰坦導致咪達唑侖暴露增加20%，然而，這不太可能與標準咪達唑侖給藥有臨床相關性。一旦導管原位置於肝靜脈中，就進行初始游離靜脈壓測量，然後進行楔形壓力測量。從這兩個值計算HVPG。一式三份進行HVPG的測量。 3.1.2 次要變數 3.1.2.1 體重的電子秤測量。
在研究訪問時測量體重。另外，參與者每天早晨使用所提供的數位裝置測量體重。 3.1.2.2 生物阻抗譜。
生物阻抗譜（BIS）在SoA（表1和表2）中指定的時間點進行，以監測體液量。這種非侵入性程序使用皮膚電極將低電平交流電通過身體，並測量此電流流動的阻抗。諸如脂肪和骨骼等組織充當絕緣體；而電解質體液傳導電流，並且隨著液體的增加，對電流的阻抗降低（即，阻抗的變化與體內細胞外液體的量成反比）。在低頻率下，細胞膜不導電，並且電流僅通過細胞外液體，而在高頻率下，電流除了通過細胞外和細胞內液體之外，還通過細胞膜。 3.1.3 探索性變數 3.1.3.1 振動控制瞬時彈性成像（ VCTE ）。
VCTE在表1和表2中指定的時間點在空腹狀態下進行，並且在研究干預投與之後 ≥ 3小時進行。如果參與者正在使用非選擇性β受體阻滯劑，則不應在VCTE之前在早晨服用劑量，而應在VCTE評估後立即服用。使用允許測量脾硬度的Fibroscan設備。收集脾硬度作為探索性終點，以研究其在多大程度上可以用作肝門靜脈壓力梯度變化的替代物。較佳的是在所有場合都由同一檢查員進行測量。
VCTE/Fibroscan對脾硬度的評估僅在技術上可行的情況下進行，以完成準確的脾硬度測量。 3.1.3.2 肌酐和胱抑素 C 的血清分析（ eGRF ）。
參與者的eGFR係根據2021 CKD EPI方程，僅基於血清肌酐濃度（Inker等人, 2021）計算的，以確定資格和安全性，在以下稱為eGFR1。另外，用於探索性評估的eGFR係基於血清肌酐和血清胱抑素C濃度（Inker等人, 2021）計算的，在以下稱為eGFR2。
單獨使用血清肌酐或與血清胱抑素C一起使用估計的GFR如下計算： eGFR1 = 142 × min(Scr/κ,1) −0.241 ( 如果係女性 )/ 0.302 ( 如果係男性 )× max(Scr/κ,1) −1.200× 0.994 Age× 1.012 [如果係女性] eGFR2 = 135 × min(Scr/κ, 1) −0.219 ( 如果係女性 )/ 0.144 ( 如果係男性 )× max(Scr/κ, 1) −0.544× min(Scys/0.8, 1) −0.323× max(Scys/0.8, 1) −0.778× 0.996 Age× 0.963 [如果係女性] 其中： S cr= 血清肌酐（mg/dL） S cys= 血清胱抑素C（mg/L） κ = 0.7，針對女性；和0.9，針對男性 min = Scr/κ或1中的最小值 max = Scr/κ或1中的最大值 3.1.3.3 探索性分析的實驗室評估
如SoA（表1和表2）中所示收集血液和尿液樣本，以測量以下生物標誌物的水平，用於分析探索性變數： 血漿/血清AST、ALT、FIB 4來源於安全性變數（僅B部分）。 在每次訪問時計算MELD評分（MELD = 3.78 × ln[血清膽紅素(mg/dL)] + 11.2 × ln[INR] + 9.57 × ln[血清肌酐(mg/dL)] + 6.43）。 血漿/血清鉀、鈉、肌酐、胱抑素C、尿酸、血清滲透壓、BUN、BNP、NTproBNP、HbA1c、血容比、血紅蛋白、ET1、ELDP、CTproET1、和肽素（copeptin）係SoA中的非空腹血漿生物標誌物。 空腹血漿/血清葡萄糖、空腹胰島素、空腹β羥基丁酸酯係SoA中的空腹血漿生物標誌物。總膽固醇、甘油三酯和HDL-膽固醇係SoA中額外的空腹血漿生物標誌物。 在SoA中指定的訪問時測量鉀、鈉、和肌酐以及尿素、尿酸、滲透壓、葡萄糖、和白蛋白的現場尿液測試。 在每次訪問時計算eGFR。
如表5中所示計算Child-Plugh評分： [ 表 5]：Child Pugh評分
臨床和實驗室標準 分數
1 2 3
腦病 無 輕度至中度（West Haven 1級或2級） 嚴重（West Haven 3級或4級）
腹水 無 輕度至中度（利尿劑應答性） 嚴重（利尿劑難治性）
膽紅素（mg/dL） ＜ 2 2 - 3 ＞ 3
白蛋白（g/dL） ＞ 3.5 2.8 - 3.5 ＜ 2.8
凝血酶原時間         
延長的秒數 ＜ 4 4 - 6 ＞ 6
國際標準化比率 ＜ 1.7 1.7 - 2.3 ＞ 2.3
藉由將每個參數的評分相加（總分）獲得的 Child-Turcotte-Pugh 級別A級 = 5至6分（最不嚴重的肝病） B級 = 7至9分（中度嚴重的肝病） C級 = 10至15分（最嚴重的肝病）
3.2.1 生命癥象
在如SoA（表1和表2）中指定的時間線收集生命癥象。生命癥象包括仰臥和站立血壓、脈搏、和體溫。
如SoA（表1和表2）中所概述來評估常規血壓、脈搏、和體溫，然後在參與者使用全自動裝置以仰臥位休息的情況下收集血液以進行實驗室測試。僅當自動化裝置不可用時，才使用手動技術。
所有參與者還配備了家用血壓監測儀，以在參與者出現提示低血壓或直立性低血壓的症狀的情況下使用。
以仰臥位進行生命癥象測量之前，參與者在安靜的環境中在沒有干擾的情況下（例如，電視、手機）休息至少5分鐘，並且該等生命癥象測量由1次脈搏、1次體溫、和3次血壓測量（以至少1分鐘的間隔記錄3個連續血壓讀數）組成。將3個血壓讀數的平均值記錄在eCRF上。另外，處於站立位置2至5分鐘之後，應記錄站立血壓測量值。該等評估較佳的是在早晨進行。如果在測試期間確認了直立性低血壓，則報告為AESI，包括與直立性生命癥象的測量相關的症狀（如果存在）。
研究醫師從基於家庭的監測裝置的體重線上數據即時監測安全性。如果發現任何顯著的體重增加（＞ 2 kg/週），則研究醫師將提醒相應的研究者。 3.2.2 心電圖
在參與者以仰臥位休息至少10分鐘之後，在SoA（表1和表2）中概述的訪問中，進行單12導聯ECG。
在整個研究中，臨床相關的新發現或ECG中預先存在的發現的惡化（追蹤中的參數或異常發現）被視為AE，並以AE CRF形式記錄。 3.2.3 臨床安全性實驗室評估
在表1和表2中指示的訪問中收集用於確定臨床化學、血液學、和尿液分析以進行安全性分析的血液和尿液樣本。以上呈現了探索性分析的實驗室評估。
如表5中所示測量以下實驗室安全性變數。 [ 表 5] ：實驗室安全性變數
血液學和差異小組
白血球（WBC）計數 淋巴細胞絕對計數
紅血球（RBC）計數 單核細胞絕對計數
血紅蛋白（Hb） 嗜酸性粒細胞絕對計數
血容比（HCT） 嗜鹼性粒細胞絕對計數
嗜中性粒細胞絕對計數 血小板絕對計數
化學小組
BUN 丙胺酸胺基轉移酶（ALT）
血清肌酐和計算的eGFR（CKD-EPI） 天冬胺酸胺基轉移酶（AST）
總膽紅素和直接膽紅素 鹼性磷酸酶（ALP）
白蛋白 肌酸激酶（CK）
鈣 血糖
磷酸鹽 γ-麩胺醯轉移酶（GGT）
其他
麩胺酸脫氫酶（GLDH） 血清滲透壓
NT-pro BNP和BNP
凝血組（冷凍樣本）
國際標準化比率（INR） 凝血酶原時間（PT）
部分凝血活酶時間（APTT）
電解質小組
碳酸氫鹽（HCO 3-） 鈉
氯化物（Cl-） 鉀
鎂（Mg +）   
濫用藥物尿液篩查
苯丙胺/MDMA 鴉片類藥物
抗抑鬱藥 美沙酮
巴比妥酸鹽 苯環己哌啶（PCP）
苯二氮呯類藥物 丙氧酚
大麻素 古柯鹼
HIV 血清學
人免疫缺陷病毒（HIV）負荷   
3.2 藥物動力學
收集血漿樣本以測量如SoA（表1和表2）中指定的齊泊騰坦和達格列淨的濃度。
如果研究者和主辦者之間有保證並達成一致，例如出於安全性原因，諸如SAE，可以在研究期間的額外時間點收集樣本。在研究過程中可以改變採樣時間（例如，獲得更接近峰值或穀基質濃度時間的數據），以確保適當的監測。
使用經適當驗證的生物分析方法測定用於確定血漿中的藥物濃度的樣本。發生的樣本重現性分析（如果有的話）將與測試樣本的生物分析一起進行。 3.3 藥效學
在研究期間測量血漿/血清參數，以評價探索性終點。從收集的血液樣本測量參數，以便在中央核心實驗室進行安全性分析。如SoA（表1和表2）中所述收集血液樣本，並藉由中央實驗室進行分析。 3.4 研究終點
研究終點在表4和表5中總結。A部分的主要功效目標係相對於安慰劑，用2.5 mg齊泊騰坦與10 mg達格列淨組合治療的參與者在6週時HVPG相比於基線的絕對變化。B部分的主要功效目標係相對於安慰劑，用1、2.5、或5 mg齊泊騰坦與10 mg達格列淨組合以及10 mg達格列淨單一療法治療的參與者實現HVPG ≥ 20%降低或HVPG降低至或低於12 mmHg的比例。A部分和B部分的次要目標包括HVPG的百分比變化，以及對體重、體脂量、和身體水量、累積髓袢利尿劑等效物劑量、和血壓的評估。 [ 表 4] ：A部分的目標和終點。
目標 終點
主要
評價相對於安慰劑，服用齊泊騰坦和達格列淨的組合時HVPG相比於基線的變化。 HVPG相比於基線至第6週的絕對變化。
次要
評價相對於安慰劑，服用齊泊騰坦和達格列淨的組合時HVPG相比於基線的變化。 HVPG相比於基線至第6週的百分比變化。
評價相對於安慰劑，服用齊泊騰坦和達格列淨的參與者實現HVPG ＜ 10 mmHg或HVPG降低 ≥ 1.5 mmHg的比例。 HVPG應答，其中應答者被定義為HVPG ＜ 10 mmHg或相比於基線至第6週HVPG降低 ≥ 1.5 mmHg。
評價齊泊騰坦和達格列淨的組合相對於安慰劑對於體重變化的作用。 評價研究時程中體重（kg）的變化。 第6週體重相比於基線的百分比和絕對變化。
評價齊泊騰坦和達格列淨的組合相對於安慰劑對於累積額外髓袢利尿劑等效物使用的作用。 累積髓袢利尿劑等效物使用劑量相比於基線至第6週的百分比和絕對變化。
評價齊泊騰坦和達格列淨的組合相對於安慰劑對於身體水量和體脂量的作用。 總身體水量、細胞外水量和細胞內水量相比於基線至第6週的變化。 總體脂量相比於基線至第6週的變化。
評價齊泊騰坦和達格列淨的組合相對於安慰劑對於基於辦公室的收縮血壓和舒張血壓變化的作用。 收縮血壓和舒張血壓相比於基線至第6週的變化。
安全性
評估齊泊騰坦和達格列淨的組合相對於安慰劑的安全性和耐受性。 •      AE、SAE、和DAE。 •      AESI（新的或惡化的HF；其他體液瀦留體征；直立性低血壓；UTI；GI；AKI）。 •      生命癥象。 •      臨床實驗室測試。 •      ECG評估。
探索性
評價齊泊騰坦和達格列淨的組合相對於安慰劑對於脾硬度的作用，如用VCTE/Fibroscan t測量。 脾硬度相比於基線至第6週的百分比和絕對變化。
評估齊泊騰坦和達格列淨在參與者群體中的血漿暴露。 每個治療、訪問和時間點時齊泊騰坦和達格列淨的血漿濃度。
確定齊泊騰坦和達格列淨的組合相對於安慰劑對於eGFR的作用。 eGFR相比於基線至第1週和第6週的變化。
評估齊泊騰坦和達格列淨的組合相對於安慰劑對於血漿/血清鉀、鈉、肌酐、胱抑素C、尿酸、血漿滲透壓、BUN、BNP、空腹血糖、空腹胰島素、空腹β-羥基丁酸酯、HbA1c、血容比、血紅蛋白、ET-1、ELDurineP、CTproET-1和肽素水平，以及對於尿鈉、鉀、尿素、尿酸、葡萄糖和白蛋白肌酐比以及尿滲透壓的作用。 評價研究時程中血液和尿液生物標誌物的變化。
收集並儲存血漿、血清和尿液樣本，用於潛在的探索性研究，該研究旨在探索關於齊泊騰坦和達格列淨的組合相對於安慰劑或關於肝病的PK、PD、安全性和耐受性中關於的生物標誌物。 評價研究時程中血液和尿液生物標誌物的變化。
收集並儲存血液樣本，用於遺傳研究（根據每個國家的當地和道德程序）（視需要的）。 對可能影響對於治療的應答的基因/遺傳變異進行探索性研究。
a. 基於家的平衡。 b. 辦公室平衡。 c. 40 mg呋塞米 = 1 mg布美他尼 = 20 mg托塞米 = 50 mg依他尼酸。 縮寫：AE = 不良事件；AESI = 特別關注的不良事件；AKI = 急性腎損傷；DAE = 由於不良事件而中止；ECG = 心電圖；GI = 生殖器感染；HVPG = 肝靜脈壓力梯度；SAE = 嚴重不良事件；UTI = 尿路感染。 d.  脾硬度的VCTE/Fibroscan評估應僅在技術上可行的情況下進行，以完成準確的脾硬度測量，並且由研究中心的研究者自行決定。 縮寫：AE = 不良事件；AESI = 特別關注的不良事件；AKI = 急性腎損傷；BNP = B型利鈉肽；BUN = 血尿素氮；CTproET-1 = C末端內皮素原-1；DAE = 由於不良事件而中止；ECG = 心電圖；eGFR = 估計腎小球濾過率；ELDP = 內皮素樣結構域肽；ET-1 = 內皮素-1；FIB-4 = 纖維化-4；GI = 生殖器感染；HbA1c = 血紅蛋白A1c；HE = 肝性腦病；HVPG = 肝靜脈壓力梯度；PD = 藥效學；PK = 藥物動力學；SAE = 嚴重不良事件；UTI = 尿路感染；VCTE = 振動控制瞬時彈性成像。 [ 表 5]：B部分的目標和終點。
目標 終點
主要
評價相對於安慰劑，服用齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法的參與者實現HVPG的至少20%降低或HVPG降低至或低於12 mmHg的比例。 HVPG應答，其中應答者被定義為至少20%降低或HVPG在第6週時從基線降低至或低於12 mmHg。
次要
評價相對於安慰劑，服用齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法時HVPG相比於基線的變化。 HVPG相比於基線至第6週的百分比和絕對變化。
評價齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑對於體重變化的作用。 評價研究時程中體重（kg）的變化。 第6週和第16週體重相比於基線的百分比和絕對變化。
評價齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑對於累積額外髓袢利尿劑等效物使用的作用。 累積髓袢利尿劑等效物使用劑量相比於基線至第6週和第16週的百分比和絕對變化。
評價齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑對於身體水量和體脂量的作用。 總身體水量、細胞外水量和細胞內水量相比於基線至第6週和第16週的變化。 總體脂量相比於基線至第6週和第16週的變化。
評價齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑對於基於辦公室的收縮血壓和舒張血壓變化的作用。 收縮血壓和舒張血壓相比於基線至第6週和第16週的變化。
安全性
評估齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑的安全性和耐受性。 •      AE、SAE、和DAE。 •      AESI（新的或惡化的HF；其他體液瀦留體征；直立性低血壓；UTI；GI；AKI）。 •      生命癥象。 •      臨床實驗室測試。 •      ECG評估。
探索性
評價回應於齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑表現出HVPG的10%、20%、和30%降低的參與者的比例。 HVPG應答，其中應答者被定義為HVPG降低10%、20%、和30%。
評價齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑對於脾硬度的作用， 如用VCTE/Fibroscan t測量。 脾硬度相比於基線至第6週和第16週的百分比和絕對變化。
評價齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑對於肝臟健康和門靜脈高壓生物標誌物的作用。 •      AST和ALT相比於基線至第6週和第16週的百分比和絕對變化。 •      AST : ALT比率、AST : 血小板比率、和FIB-4相比於基線至第6週和第16週的絕對變化。 •      MELD評分相比於基線至第6週和第16週的絕對變化。
評價齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑對於經歷被定義為以下中任一項的失代償事件的參與者的比例的作用：靜脈曲張出血、臨床上明顯的腹水（2級或3級）、自發性細菌性腹膜炎、肝性腦病、急性腎損傷或連續兩次（訪問）MELD評分 ＞ 15或死亡。 至首次以下事件的時間複合： •      靜脈曲張出血。 •      腹水（臨床2級或3級） v。 •      自發性細菌性腹膜炎。 •      肝性腦病（West Haven分級） w。 •      急性腎損傷 u。 •      連續兩次（訪問）MELD評分 ＞ 15。 •      死亡。
評估齊泊騰坦和達格列淨在參與者群體中的血漿暴露。 每個治療、訪問和時間點時齊泊騰坦和達格列淨的血漿濃度。
確定齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑對於eGFR的作用。 eGFR相比於基線至第1週、第6週和第16週的變化。
評估齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑對於血漿/血清鉀、鈉、肌酐、胱抑素C、尿酸、血漿滲透壓、BUN、BNP、空腹血糖、空腹胰島素、空腹β-羥基丁酸酯、HbA1c、血容比、血紅蛋白、ET-1、ELDP、CTproET-1和肽素水平，以及對於尿鈉、鉀、尿素、尿酸、葡萄糖和白蛋白肌酐比以及尿滲透壓的作用。 評價研究時程中血液和尿液生物標誌物的變化。
收集並儲存血漿、血清和尿液樣本，用於潛在的探索性研究，該研究旨在探索關於齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法相對於安慰劑或關於肝病的PK、PD、安全性和耐受性中關於的生物標誌物。 評價研究時程中血液和尿液生物標誌物的變化。
收集並儲存血液樣本，用於遺傳研究（根據每個國家的當地和道德程序）（視需要的）。 對可能影響對於治療的應答的基因/遺傳變異進行探索性研究。
a. 基於家的平衡。 b. 辦公室平衡。 c. 40 mg呋塞米 = 1 mg布美他尼 = 20 mg托塞米 = 50 mg依他尼酸。 t脾硬度的VCTE/Fibroscan評估應僅在技術上可行的情況下進行，以完成準確的脾硬度測量，並且由研究中心的研究者自行決定。 uAKI被定義為以下中的任一項：在48小時內s-肌酐增加0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）；或s-肌酐增加至 × 1.5倍基線，該基線已知或推定發生在過去7天內（或使用3個月內門診s-肌酐的最後一個可用值作為基線值）；或6小時的尿量 ＜ 0.5 mL/kg/h。 v腹水的臨床分級： 1 級；輕度腹水，僅可藉由成像/超音波檢查檢測。 2 級；中度腹水，表現為中度對稱性腹脹。 3 級；大腹水或嚴重腹水，引發明顯的腹脹。 w關於HE的West Haven標準： 沒有 HE。 輕微 HE；在沒有心理變化臨床證據的情況下，探索精神運動速度/執行功能或神經生理改變的測試的心理測量學或神經心理學改變。 1 級；微少的意識缺乏，欣快或焦慮，注意力持續時間縮短，加減法受損，睡眠節律改變。 2 級；嗜睡或冷漠，時間定向障礙，明顯的人格改變，行為不當，運用障礙，撲翼樣震顫。 3 級；嗜睡至半木僵，對刺激物有應答，困惑，嚴重定向障礙，行為怪異。 4 級；昏迷。 縮寫：AE = 不良事件；AESI = 特別關注的不良事件；AKI = 急性腎損傷；ALT =丙胺酸胺基轉移酶；AST = 天冬胺酸胺基轉移酶；BNP = B型利鈉肽；BUN = 血尿素氮；CTproET-1 = C末端內皮素原-1；DAE = 由於不良事件而中止；ECG = 心電圖；eGFR = 估計腎小球濾過率；ELDP = 內皮素樣結構域肽；ET-1 = 內皮素-1；FIB-4 = 纖維化-4；GI = 生殖器感染；HbA1c = 血紅蛋白A1c；HE = 肝性腦病；HVPG = 肝靜脈壓力梯度；MELD = 終末期肝病模型；PD = 藥效學；PK = 藥物動力學；SAE = 嚴重不良事件；UTI = 尿路感染；VCTE = 振動控制瞬時彈性成像。 參考文獻
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無
以下附圖形成本說明書的一部分，並且被包括在內以進一步展示本揭露的某些方面的示例性實施方式。 [圖1]示出了實例1之研究設計。Dapa = 達格列淨；HVPG = 肝靜脈壓力梯度；N = 參與者人數；Zibo = 齊泊騰坦。
無

Claims (79)

  1. 一種治療有需要的受試者的肝硬化之方法，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該受試者具有門靜脈高壓的特徵。
  3. 如請求項1或請求項2所述之方法，其中該受試者具有大於5 mmHg的肝靜脈壓力梯度（HVPG）。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中該受試者具有大於7.5 mmHg的HVPG。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該受試者具有大於10 mmHg的HVPG。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該受試者患有食管靜脈曲張、脾腫大、靜脈曲張出血、復發性靜脈曲張出血、腹水、難治性腹水、肝性腦病、復發性肝性腦病、下肢腫脹、凝血病變、肺部併發症和門體分流中的至少一種。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該受試者具有等於或大於5的Child-Pugh評分。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中該受試者具有等於或大於7的Child-Pugh評分。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該受試者具有等於或大於10的Child-Pugh評分。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該受試者具有等於或大於5的終末期肝病模型（MELD）評分。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該受試者具有等於或大於10的MELD評分。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之方法，其中該受試者具有等於或大於20的MELD評分。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之方法，其中該受試者沒有失代償事件。
  14. 如請求項1至12中任一項所述之方法，其中該受試者具有失代償事件。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該組成物包含約0.1 mg至約240 mg的齊泊騰坦。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之方法，其中該組成物包含約0.2 mg至約50 mg的齊泊騰坦。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該組成物包含約0.5 mg至約20 mg的齊泊騰坦。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之方法，其中該組成物包含約1 mg至約10 mg的齊泊騰坦。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該組成物包含約1 mg的齊泊騰坦。
  20. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該組成物包含約2.5 mg的齊泊騰坦。
  21. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該組成物包含約5 mg的齊泊騰坦。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之方法，其中該組成物包含約0.1 mg至約100 mg的達格列淨。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之方法，其中該組成物包含約0.25 mg至約50 mg的達格列淨。
  24. 如請求項1至23中任一項所述之方法，其中該組成物包含約1 mg至約10 mg的達格列淨。
  25. 如請求項1-24中任一項所述之方法，其中該組成物包含約2.5 mg的達格列淨。
  26. 如請求項1-24中任一項所述之方法，其中該組成物包含約5 mg的達格列淨。
  27. 如請求項1-24中任一項所述之方法，其中該組成物包含約10 mg的達格列淨。
  28. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該組成物包含約1 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg的達格列淨。
  29. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該組成物包含約1 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。
  30. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該組成物包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg的達格列淨。
  31. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該組成物包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。
  32. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該組成物包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。
  33. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該組成物包含約5 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。
  34. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該組成物包含約5 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。
  35. 如請求項1至34中任一項所述之方法，其中該齊泊騰坦呈口服劑型。
  36. 如請求項35所述之方法，其中該口服劑型係膠囊。
  37. 如請求項1至36中任一項所述之方法，其中該達格列淨呈口服劑型。
  38. 如請求項37所述之方法，其中該口服劑型係片劑。
  39. 如請求項1至34中任一項所述之方法，其中該組成物呈口服劑型。
  40. 如請求項39所述之方法，其中該口服劑型係膠囊或片劑。
  41. 如請求項1至40中任一項所述之方法，其中每日一次至三次向該受試者投與該組成物。
  42. 如請求項41所述之方法，其中每日一次向該受試者投與該組成物。
  43. 如請求項1至42中任一項所述之方法，其中每日至少一次至三次向該受試者投與該組成物，持續至少3週。
  44. 如請求項1至42中任一項所述之方法，其中每日至少一次至三次向該受試者投與該組成物，持續至少6週。
  45. 如請求項1至42中任一項所述之方法，其中每日至少一次至三次向該受試者投與該組成物，持續至少12週。
  46. 如請求項1至42中任一項所述之方法，其中每日至少一次至三次向該受試者投與該組成物，持續至少16週。
  47. 如請求項1至46中任一項所述之方法， 其中該受試者具有肝靜脈壓力梯度（HVPG）應答；並且 其中在向該受試者投與該組成物之後，該HVPG相對於該受試者的基線HVPG降低至少10%。
  48. 如請求項47所述之方法，其中在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少20%。
  49. 如請求項48所述之方法，其中在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少25%。
  50. 如請求項49所述之方法，其中在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG降低至少40%。
  51. 如請求項1至50中任一項所述之方法， 其中該受試者具有肝靜脈壓力梯度（HVPG）應答；並且 其中在向該受試者投與該組成物之後，相對於該受試者的基線HVPG，該HVPG係小於或等於12 mmHg。
  52. 如請求項51所述之方法，其中在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG係小於或等於10 mmHg。
  53. 如請求項52所述之方法，其中在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG係小於或等於8 mmHg。
  54. 如請求項53所述之方法，其中在向該受試者投與該組成物之後，該受試者的HVPG係小於或等於5 mmHg。
  55. 如請求項1至54中任一項所述之方法，其中在向該受試者投與該組成物之後，該受試者具有以下結局中的一種或多種： (i) 體重降低至少5%； (ii) 身體水量降低至少5%； (iii) 體脂量降低至少5%； (iv) 收縮壓降低至小於130； (v) 舒張壓降低至小於90；以及 (vi) 累積額外髓袢利尿劑等效物使用降低至少5%。
  56. 如請求項55所述之方法，其中在向該受試者投與該組成物之後，該受試者具有以下結局中的一種或多種： (i) 體重降低至少10%； (ii) 身體水量降低至少10%； (iii) 體脂量降低至少10%； (iv) 收縮壓降低至小於120； (v) 舒張壓降低至小於80；以及 (vi) 累積額外髓袢利尿劑等效物使用降低至少10%。
  57. 如請求項56所述之方法，其中在向該受試者投與該組成物之後，該受試者具有以下結局中的一種或多種： (i) 體重降低至少15%； (ii) 身體水量降低至少15%； (iii) 體脂量降低至少15%； (iv) 收縮壓降低至小於110； (v) 舒張壓降低至小於70；以及 (vi) 累積額外髓袢利尿劑等效物使用降低至少15%。
  58. 如請求項1至57中任一項所述之方法，其中該肝硬化由病毒性肝炎、酒精性肝病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、或其組合導致。
  59. 如請求項1至57中任一項所述之方法，其中該肝硬化由自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性膽管炎、血色素沉積症、威爾森氏症、膽道閉鎖、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症和囊性纖維化相關的肝硬化、或其組合導致。
  60. 如請求項1至59中任一項所述之方法，其中該受試者係人受試者。
  61. 如請求項60所述之方法，其中該人受試者的年齡係18歲至80歲。
  62. 一種口服劑型，該口服劑型包含： a.     約0.25 mg至約20 mg的齊泊騰坦； b.     約0.5 mg至約40 mg的達格列淨；以及 c.     藥學上可接受的賦形劑。
  63. 如請求項62所述之口服劑型，其中該口服劑型包含約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦和約1 mg至約20 mg的達格列淨。
  64. 如請求項63所述之口服劑型，其中該口服劑型包含約1 mg至約5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg至約10 mg的達格列淨。
  65. 如請求項64所述之口服劑型，其中該口服劑型包含約1 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg的達格列淨。
  66. 如請求項64所述之口服劑型，其中該口服劑型包含約1 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。
  67. 如請求項64所述之口服劑型，其中該口服劑型包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg的達格列淨。
  68. 如請求項64所述之口服劑型，其中該口服劑型包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。
  69. 如請求項64所述之口服劑型，其中該口服劑型包含約2.5 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。
  70. 如請求項64所述之口服劑型，其中該口服劑型包含約5 mg的齊泊騰坦和約5 mg的達格列淨。
  71. 如請求項64所述之口服劑型，其中該口服劑型包含約5 mg的齊泊騰坦和約10 mg的達格列淨。
  72. 一種套組，該套組包含： a.     包含約0.25 mg至約20 mg的齊泊騰坦和藥學上可接受的賦形劑的口服劑型；以及 b.     包含約0.5 mg至約40 mg的達格列淨和藥學上可接受的賦形劑的口服劑型。
  73. 一種套組，該套組包含： a.     包含約2.5 mg的齊泊騰坦和藥學上可接受的賦形劑的口服劑型；以及 b.     包含約5 mg的達格列淨和藥學上可接受的賦形劑的口服劑型。
  74. 一種降低有需要的受試者的靜脈曲張出血和/或死亡的風險或者預防和/或延遲靜脈曲張出血和/或死亡的進展之方法，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
  75. 如請求項74所述之方法，其中該組成物包含約0.25 mg至約20 mg的達格列淨和約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦。
  76. 如請求項74所述之方法，其中該組成物包含約1 mg、2.5 mg、或5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg、5 mg、或10 mg的達格列淨。
  77. 一種降低有需要的受試者的肝硬化失代償的風險或者預防和/或延遲肝硬化失代償的進展之方法，該方法包括向該受試者投與包含治療有效量的齊泊騰坦和達格列淨的組成物。
  78. 如請求項77所述之方法，其中該組成物包含約0.25 mg至約20 mg的達格列淨和約0.5 mg至約10 mg的齊泊騰坦。
  79. 如請求項78所述之方法，其中該組成物包含約1 mg、2.5 mg、或5 mg的齊泊騰坦和約2.5 mg、5 mg、或10 mg的達格列淨。
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