BR112020006395A2

BR112020006395A2 - formulação combinada e seu uso, método para preparar uma formulação combinada

Info

Publication number: BR112020006395A2
Application number: BR112020006395-9A
Authority: BR
Inventors: Jung Hyun Cho; Hyung Seo KIM; Taek Kwan Kwon; Yong Il Kim
Original assignee: Hanmi Pharm. Co., Ltd.
Priority date: 2017-09-29
Filing date: 2018-09-18
Publication date: 2020-09-24
Also published as: KR102369679B1; KR20190038283A; PH12020500532A1

Abstract

A presente invenção refere-se a uma formulação combinada compreendendo dapagliflozina L-prolina e metformina. A formulação combinada de acordo com a presente invenção é vantajosa para medicamentos a longo prazo, porque a formulação não apenas exibe melhor estabilidade de armazenamento e estabilidade de propriedades e uma excelente taxa de dissolução, mas também é altamente conveniente para dosagem. Além disso, a formulação combinada pode ser útil para a prevenção ou tratamento do diabetes mellitus, doenças relacionadas ao diabetes mellitus ou complicações diabéticas.

Description

FORMULAÇÃO COMBINADA E SEU USO, MÉTODO PARA PREPARAR UMA FORMULAÇÃO COMBINADA CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica combinada compreendendo dapagliflozina L-prolina e metformina. Especificamente, a presente invenção refere-se a uma formulação combinada que compreende uma camada central com metformina, uma primeira camada de revestimento formada na camada central e uma segunda camada de revestimento formada na primeira camada de revestimento e compreendendo dapagliflozina L-prolina e exibindo melhor adesão a medicação, estabilidade de armazenamento e estabilidade de propriedades e uma excelente biodisponibilidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Globalmente, o diabetes mellitus tornou-se uma das principais causas de morte de adultos, e o número de pacientes diabéticos está aumentando rapidamente à medida que a população de obesidade cresce, e o diabetes mellitus é caracterizado por hiperglicemia devido à produção excessiva de glicose e resistência periférica à insulina. A glicose plasmática é geralmente filtrada nos glomérulos renais e reabsorvida ativamente nos túbulos proximais. O SGLT-2 é considerado um dos principais transportadores envolvidos na reabsorção de glicose neste local.

[003] Portanto, a inibição seletiva do SGLT-2 (transportador vinculado à glicose de sódio 2) em pacientes diabéticos pode melhorar a sensibilidade à insulina, aumentando a excreção de glicose na urina sem efeitos colaterais gastrointestinais significativos e normalizar a glicose no plasma, retardando o aparecimento de complicações diabéticas. Assim, os inibidores da SGLT-2 estão atraindo atenção como agente preventivo ou terapêutico para diabetes mellitus, doenças relacionadas ao diabetes mellitus e complicações diabéticas.

[004] Dapagliflozina ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4- etoxibenzil)fenil]-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5- triol), um dos inibidores de SGLT-2, é divulgado na Patente US No. 6.515.117 como um composto de Fórmula 1 abaixo.

[Fórmula 1]

[005] Além disso, a Patente Coreana No. 1493102 descreve estruturas cristalinas da pagliflozina, incluindo (S)-propileno glicol (PG), (R)-PG, EtOH, etileno glicol (EG), 1:2 L-prolina, 1:1 L- prolina, 1:1 L-prolina hemi-hidrato, e 1: 1 L-fenil alanina.

[006] Como o diabetes mellitus é uma doença crônica e sua condição é complicada, os sintomas da doença geralmente são acompanhados por múltiplas complicações. Portanto, é necessário selecionar os medicamentos mais adequados para a patologia de pacientes individuais naquele momento e, quando os medicamentos individuais são usados sozinhos, efeitos suficientes podem não ser obtidos, dependendo dos sintomas. Além disso, é muitas vezes, difícil escolher os medicamentos por causa de vários problemas, tais como o surgimento de efeitos colaterais devidos ao aumento de dosagem ou a administração prolongada. Portanto, em conexão com a formulação para o tratamento de diabetes mellitus, doenças relacionadas ao diabetes mellitus e complicações diabéticas, foi proposto coadministrar dois ou mais medicamentos com mecanismos diferentes, em vez de administrar apenas um medicamento. No entanto, ao preparar uma formulação combinada contendo dois ou mais medicamentos, vários fatores como interação de dois ou mais medicamentos, estabilidade de armazenamento, taxa de dissolução de medicamentos individuais e similares devem ser levados em consideração e, portanto, não é fácil preparar uma formulação combinada.

[007] Quando uma formulação combinada de dapagliflozina e metformina é fabricada como um agente terapêutico para diabetes mellitus, as formulações de camadas de drogas podem ser selecionadas devido aos diferentes padrões de liberação de drogas. No entanto, existem várias limitações em comparação com formulações gerais para comprimidos. Por exemplo, é mais provável que os medicamentos na camada externa sejam expostos ao ambiente externo; portanto, problemas de estabilidade precisam ser resolvidos e é necessário garantir as excelentes propriedades do medicamento acabado e tornar a formulação em conformidade com os medicamentos para os pacientes.

[008] A esse respeito, a Publicação Internacional No. 2012- 031124 divulga uma formulação de camadas de fármacos de um agente terapêutico para diabetes mellitus e menciona uma formulação na qual um antioxidante é usado como estabilizador e revela que é importante garantir a estabilidade em uma formulação de camadas de drogas.

[009] XIGDUO XR, um produto da AstraZeneca que compreende dapagliflozina e metformina como ingredientes ativos, é vendido na Coréia como uma combinação dos quatro níveis de dosagem de dapagliflozina e metformina. A dose máxima de dosagem do XIGDUO XR compreendendo 10 mg de dapagliflozina e 1000 mg de metformina, é uma formulação de comprimido de duas camadas com um peso de cerca de 1.645 mg, o que não é adequado para administração oral e exibe baixa adesão à medicação.

[010] Portanto, os presentes inventores estudaram uma formulação combinada que melhorou a adesão à medicação dos pacientes, reduzindo o peso e o tamanho em comparação com as formulações convencionais, exibindo uma estabilidade de armazenamento e estabilidade de propriedades aprimoradas da formulação e uma excelente taxa de dissolução, como uma camada de droga formulação compreendendo dapagliflozina e metformina como ingredientes ativos. Com base no exposto, os presentes inventores completaram a presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO

[011] A presente invenção fornece uma formulação combinada compreendendo dapagliflozina L-prolina e metformina, aumentando assim os efeitos terapêuticos através da administração de uma formulação combinada com vários mecanismos e reduzindo os efeitos colaterais. Em particular, é um objetivo da presente invenção fornecer uma formulação combinada farmacêutica que tenha melhorado a conformidade com a medicação, reduzindo o peso e o tamanho da formulação, exibindo estabilidade de armazenamento e estabilidade de propriedade aprimoradas da formulação e possuindo uma biodisponibilidade ideal assegurando uma excelente taxa de dissolução de dapagliflozina L-prolina e metformina.

SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA

[012] A fim de alcançar o objetivo acima, a presente invenção fornece uma formulação combinada que compreende um núcleo com metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma primeira camada de revestimento formada no núcleo; e uma segunda camada de revestimento formada na primeira camada de revestimento e compreendendo dapagliflozina L-prolina e um agente de revestimento.

[013] O sal farmaceuticamente aceitável de metformina pode ser preferencialmente cloridrato de metformina, mas não está limitado a ele.

[014] A formulação combinada pode ser usada para a prevenção ou tratamento de diabetes mellitus, doenças relacionadas ao diabetes mellitus ou complicações diabéticas.

[015] O agente de revestimento que constitui a primeira camada de revestimento pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, polietileno glicol e polivinilpirrolidona.

[016] Além disso, o agente de revestimento compreendido na segunda camada de revestimento pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol e polivinilpirrolidona e, de preferência, um copolímero de enxerto de álcool polivinílico- polietilenoglicol pode ser usado.

[017] A formulação combinada de acordo com a presente invenção pode ainda compreender uma terceira camada de revestimento formada na segunda camada de revestimento e compreendendo um corante. Neste momento, a terceira camada de revestimento pode compreender um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol.

[018] Além disso, a formulação combinada de acordo com a presente invenção pode ainda compreender um estabilizador na segunda camada de revestimento, e o estabilizador pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em citrato de sódio e butil-hidroxitolueno.

[019] Atualmente, o citrato de sódio pode estar compreendido na proporção (ratio) de 10:1 a 0,2:1 em relação à dapagliflozina L-prolina, e o butil-hidroxitolueno pode estar na proporção (ratio) em peso de 10:1 a 1:1 em relação à dapagliflozina L- prolina.

[020] Além disso, a formulação combinada de acordo com a presente invenção pode estar na forma de um comprimido com o peso de 1.500 mg ou menos.

[021] A presente invenção fornece um método para preparar uma formulação combinada , compreendendo uma etapa de preparação de um núcleo compreendendo metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma etapa de formação de uma primeira camada de revestimento compreendendo um agente de revestimento no núcleo; e uma etapa de formação de uma segunda camada de revestimento compreendendo dapagliflozina L-prolina e um agente de revestimento na primeira camada de revestimento.

[022] Neste momento, o método para preparar uma formulação combinada pode ainda compreender uma etapa de formação de uma terceira camada de revestimento formada na segunda camada de revestimento e compreendendo um corante, e a formulação combinada pode ser preparada de modo que a segunda camada de revestimento compreenda ainda um estabilizador.

EFEITO DA INVENÇÃO

[023] A formulação farmacêutica combinada compreendendo dapagliflozina L-prolina e metformina de acordo com a presente invenção é vantajosa para medicamentos a longo prazo porque a formulação farmacêutica combinada exibe estabilidade de armazenamento e estabilidade de propriedade aprimoradas e possui uma alta conveniência de medicamentos. Além disso, a formulação combinada exibe uma excelente taxa de dissolução e uma excelente biodisponibilidade e, portanto, pode ser usada como um agente preventivo ou terapêutico para diabetes mellitus, doenças relacionadas ao diabetes mellitus e complicações diabéticas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[024] A Fig. 1 mostra as quantidades de produção do total de substâncias relacionadas a dapagliflozina L-prolina nos Exemplos 1 a 4 e nos Exemplos Comparativos 2 a 8.

[025] A Fig. 2 mostra as quantidades de produção do total de substâncias relacionadas ao cloridrato de metformina nos Exemplos 1 a 4 e nos Exemplos Comparativos 1 a 8.

[026] A Fig. 3 mostra as taxas de dissolução da dapagliflozina L-prolina nos Exemplos 1 e 4 e nos Exemplos Comparativos 2, 3 e 8.

[027] A Fig. 4 mostra as taxas de dissolução do cloridrato de metformina nos exemplos 1 e 4 e nos exemplos comparativos 1, 2, 3 e 8.

[028] A Fig. 5 mostra as taxas de dissolução da dapagliflozina L-prolina no fármaco de controle, Exemplo 5, e Exemplos Comparativos 9 e 10.

[029] A Fig. 6 mostra as taxas de dissolução da dapagliflozina L-prolina no fármaco de controle, Exemplos 5 e 6 e Exemplos Comparativos 16 e 17.

MELHOR FORMA DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

[030] Dapagliflozina L- prolina, um inibidor da SGLT-2 para a prevenção ou tratamento do diabetes mellitus, doenças relacionadas ao diabetes mellitus e complicações diabéticas, pode melhorar a sensibilidade à insulina aumentando a excreção de glicose na urina sem efeitos colaterais gastrointestinais significativos e normalizando a glicose plasmática, atrasando o aparecimento de complicações diabéticas.

[031] A dapagliflozina L-prolina que pode ser utilizada na presente invenção é um complexo cristalino de Fórmula 2 abaixo.

[Fórmula 2] (Na Fórmula 2 acima, x é 1 ou 2 e y é de 0 a 1.)

[032] A metformina é um agente anti-hiperglicêmico da biguanida usado no tratamento do diabetes mellitus não dependente de insulina (tipo II, NIDDM). A metformina aumenta a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos, inibe a absorção de açúcar no trato gastrointestinal e reduz a produção de açúcar no sangue do fígado. A metformina não promove a secreção de insulina, tem a ação de reduzir a quantidade de insulina no sangue e tem a ação de proteger os vasos sanguíneos. Além disso, a metformina é um medicamento adequado para uso em pacientes com obesidade ou hiperlipidemia ou que não alcançam o controle ideal de açúcar no sangue através do controle alimentar, porque a metformina reduz a gordura corporal e não causa hipoglicemia e similares.

[033] O sal farmaceuticamente aceitável de metformina que pode ser usado na presente invenção pode ser selecionado do grupo que consiste em cloridrato, succinato, fumarato, metanossulfonato, benzenossulfonato e toluenossulfonato, mas não está limitado a ele.

[034] Na formulação farmacêutica combinada da presente invenção, a dapagliflozina L-prolina pode ser compreendida em uma quantidade de 5 a 20 mg como dapagliflozina e a dapagliflozina L-prolina pode ser compreendida em uma quantidade de 0,1% em peso a 10% em peso com em relação à metformina e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[035] A formulação farmacêutica combinada da presente invenção pode ser formulada como uma formulação convencional na área farmacêutica, por exemplo, uma formulação para administração oral ou uma formulação para administração parenteral, como comprimidos, cápsulas, micro cápsulas,

pastilhas, grânulos, pílulas, ‘troches’, líquidos, suspensões e similares, adicionando veículos, excipientes, aglutinantes, desintegrantes e similares aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

[036] Excipientes que podem ser adicionados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, lactose, amido, celactose, dextrina, celulose microcristalina, mono-hidrogênio fosfato de potássio, carbonato de cálcio, sacarídeos e similares.

[037] Os aglutinantes incluem, mas não estão limitados a derivados de polivinilpirrolidona, como povidona e copovidona, derivados de celulose, como metilcelulose, etilcelulose e carboximetilcelulose de sódio, amido, gelatina e similares.

[038] Os desintegrantes incluem, entre outros, crospovidona, amido pré-gelatinizado, amido de milho, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, amido glicolato de sódio, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, amido glicolato de sódio, amido, amido pré-gelatinizado, ácido algínico ou um sal de sódio disso e similares.

[039] Além disso, a formulação farmacêutica da presente invenção pode ainda compreender um agente de ajuste de pH, um agente de suspensão, um conservante, um agente aromatizante, um agente corante, um agente adoçante, um adsorvente e similares, se necessário. O conteúdo de tal aditivo não é particularmente limitado na presente invenção e pode ser adequadamente ajustado conforme necessário.

[040] A presente invenção fornece uma formulação combinada compreendendo um núcleo compreendendo metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma primeira camada de revestimento formada no núcleo; e uma segunda camada de revestimento formada na primeira camada de revestimento e compreendendo dapagliflozina L-prolina e um agente de revestimento.

[041] O agente de revestimento que constitui a primeira camada de revestimento pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, polietileno glicol e polivinilpirrolidona, e melhora a estabilidade separando dapagliflozina L-prolina e metformina.

[042] Além disso, o agente de revestimento que constitui a segunda camada de revestimento pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol e polivinilpirrolidona e pode ser misturado com dapagliflozina L-prolina e aplicado na superfície do primeiro camada de revestimento para que o ingrediente farmacologicamente ativo possa ser liberado rapidamente após a administração.

[043] A formulação combinada de acordo com a presente invenção pode ainda compreender uma terceira camada de revestimento formada na segunda camada de revestimento e compreendendo um corante, e a terceira camada de revestimento pode preferencialmente compreender um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol.

[044] As propriedades da formulação podem ser melhoradas compreendendo um corante na terceira camada de revestimento e a dissolução adequada do fármaco pode ser assegurada compreendendo um copolímero de enxerto de álcool polivinílico- polietilenoglicol.

[045] O corante da presente invenção é um aditivo adicionado para colorir uma formulação e inclui todos os corantes que podem ser utilizados em medicamentos.

[046] Além disso, na presente invenção, a segunda camada de revestimento pode ainda compreender um estabilizador, e o estabilizador compreendido na segunda camada de revestimento é uma substância com um efeito antioxidante e inibe a produção de uma substância relacionada sob condições de oxidação. O estabilizador pode ser selecionado do grupo que consiste em butil-hidroxitolueno, galato de propil, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, meglumina, citrato de sódio e combinações dos mesmos.

[047] O estabilizador pode ser constituído por uma quantidade de 0,01 a 40 partes em peso com base em 100 partes em peso da segunda camada de revestimento. Quando o estabilizador é citrato de sódio, o citrato de sódio pode estar compreendido numa proporção (ratio) em peso de 10:1 a 0,2:1 em relação à dapagliflozina L-prolina. Quando o estabilizador é butil- hidroxitolueno, o butil-hidroxitolueno pode estar compreendido numa proporção (ratio) em peso de 10:1 a 1:1 em relação à dapagliflozina L-prolina.

[048] Além disso, a formulação de acordo com a presente invenção pode estar na forma de um comprimido com um peso de

1.500 mg ou menos, e pode ser fabricada com um peso menor que o de uma formulação combinada convencional (XIGDUO Tab., comprimido com um peso de 1.645 mg) contendo dapagliflozina e metformina, o que leva a melhorar a adesão à medicação dos pacientes.

[049] Além disso, a presente invenção fornece um método para a preparação de uma formulação combinada, compreendendo uma etapa de preparação de um núcleo compreendendo metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma etapa de formação de uma primeira camada de revestimento compreendendo um agente de revestimento no núcleo; e uma etapa de formação de uma segunda camada de revestimento compreendendo dapagliflozina L-prolina e um agente de revestimento na primeira camada de revestimento.

[050] Neste momento, o método de preparação pode ainda compreender uma etapa de formação de uma terceira camada de revestimento formada na segunda camada de revestimento e compreendendo um corante, e a formulação combinada pode ser preparada na qual a segunda camada de revestimento compreende ainda um estabilizador.

FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

[051] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos seguintes exemplos. Pretende-se que estes exemplos ilustrem a presente invenção em mais detalhes e o escopo da presente invenção não se limite a esses exemplos.

[Exemplos 1 a 4] Preparação da formulação combinada de dapagliflozina L-prolina e metformina

[052] O núcleo de metformina foi preparado pelos ingredientes e conteúdos listados na Tabela 1 abaixo. O procedimento é o seguinte. Após mistura do cloridrato de metformina com Hipromelose 2208, Hipromelose 2910 e goma de alfarroba, a granulação úmida foi realizada através de água purificada usando um misturador de alto cisalhamento. Após secagem e colagem, foi realizada a mistura final com dióxido de silício. Após ter sido realizado o deslizamento final com estearato de magnésio, o comprimido foi comprimido a 20 kp utilizando uma máquina de comprimidos.

[Tabela 1] Ingrediente mg/T Cloridrato de Metformina 1000,0 Hipromelose 2208 270,0 Hipromelose 2910 8,0 Goma de Alfarroba 40,0 Água purificada (330,0) Dióxido de silício 7,0 Estearato de Magnésio 15,0 Total 1.340,0

[052] O núcleo de metformina foi revestido com uma primeira camada de revestimento compreendendo um agente de revestimento e uma segunda camada de revestimento compreendendo uma dapagliflozina L-prolina e um estabilizador nos ingredientes e conteúdos listados na Tabela 2 abaixo para preparar uma formulação combinada.

[053] Neste momento, a primeira camada de revestimento foi preparada misturando hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polietilenoglicol (PEG) e polivinilpirrolidona (PVP) em água purificada e revestimento usando um revestidor (SEJONG, SFC-30).

[054] A segunda camada de revestimento foi preparada misturando dapagliflozina L-prolina, um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol (Kollicoat IR, BASF), polivinilpirrolidona, citrato de sódio e butil-hidroxitolueno em um solvente misto (proporção de peso de 3:7) de etanol e água e depois o revestimento usando um revestidor. Após o revestimento, foi seco para preparar uma formulação combinada para administração oral.

[Tabela 2] Ingrediente Examplo 1 Examplo 2 Examplo 3 Examplo 4 Hidroxipropilmetilc 32,0 elulose (mg) Polietilenoglicol 4,3 (mg) Primeira Polivinilpirrolidon 4,3 camada de a (mg) revestimento Água purificada (500,0) (mL) Peso total de agente de 40,6 revestimento (mg)

Dapagliflozina L- 15,6 15,6 15,6 15,6 prolina (mg) Copolímero de enxerto de álcool polivinílico- 20,2 20,2 20,2 20,2 polietileno glicol (mg) Polivinilpirrolidon Segunda 2,8 2,8 2,8 2,8 a (mg) camada de revestimento Citrato de sódio 10,0 5,0 50,0 - (mg) Butil- - - - 1.0 hidroxitolueno (mg) Etanol (mL) (300,0) (300,0) (300,0) (300,0) Água (mL) (600,0) (600,0) (600,0) (600,0) Peso do agente de 48,6 43,6 88,6 39,6 revestimento (mg) [Exemplo Comparativo 1] Preparação do núcleo de cloridrato de metformina

[055] O núcleo compreendendo cloridrato de metformina foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1 acima, exceto pela etapa de revestimento com a primeira camada de revestimento e a segunda camada de revestimento no Exemplo 1 foi omitida.

[Exemplos comparativos 2 a 8]

Preparação da formulação combinada de dapagliflozina L-prolina e metformina

[056] A formulação combinada para administração oral foi preparada sob as mesmas condições e procedimentos do Exemplo 1 acima, exceto que a primeira camada de revestimento e a segunda camada de revestimento foram revestidas nos ingredientes e conteúdos listados na Tabela 3 abaixo.

[Tabela 3] comparativo 2 comparativo 3 comparativo 4 comparativo 5 comparativo 6 comparativo 7 comparativo 8 Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Ingrediente Hidroxipropilmeti 32,0 lcelulose (mg) Polietilenoglicol 4,3 (mg) Primeira Polivinilpirrolid 4,3 camada de ona (mg) - revestimento Água purificada (500,0) (mL) Peso total do agente de 40,6 revestimento (mg) Dapagliflozina L- 15,6 15,6 15,6 15,6 15,6 15,6 15,6 prolina (mg)

Segunda Copolímero de camada de enxerto de álcool revestimento polivinílico- 20,2 20,2 20,2 20,2 20,2 20,2 -

polietileno glicol (mg)

Hidroxipropilmeti - - - - - - 20.2 lcelulose (mg)

Polivinilpirrolid 2,8 2,8 2,8 2.8 2,8 2,8 2,8 ona (mg)

Propil Galato - 1,36 - - - - -

Tartarato - - 10,0 - - - -

Tocoferol - - 10,0 - - -

Carbonato de 10,0 -

hidrogênio de - - - -

sódio

Edetato de sódio - - - - - 10,0 -

Citrato de Sódio - - - - - - 10,0

Etanol (mL) (300,0) (300,0) (300,0) (300,0) (300,0) (300,0) (300,0)

Água (mL) (600,0) (600,0) (600,0) (600,0) (600,0) (600,0) (600,0)

Peso do agente de 38,6 39,96 48,6 48,6 48,6 48,6 48,6 revestimento (mg)

[Exemplo experimental 1]

Confirmação da estabilidade da formulação combinada

[057] A produção das substâncias relacionadas da dapagliflozina L-prolina foi confirmada nas formulações dos Exemplos 1 a 4 e dos Exemplos Comparativos 2 a 8 compreendendo dapagliflozina L-prolina na segunda camada de revestimento.

[058] Além disso, a estabilidade do cloridrato de metformina foi avaliada para as formulações dos Exemplos 1 a 4 e Exemplos Comparativos 1 a 8 compreendendo cloridrato de metformina.

Para a avaliação da estabilidade, a formulação combinada foi colocada em um frasco de HDPE e armazenada por 1 mês nas condições de 60 °C e umidade relativa de 75%, e depois submetida a cromatografia líquida nas condições descritas abaixo.

[059] Os resultados da produção das substâncias relacionadas da dapagliflozina L-prolina são mostrados na Tabela 5 e na Fig. 1, e os resultados da produção das substâncias relacionadas ao cloridrato de metformina são mostrados na Tabela 6 e na Fig. 2.

<Condição de teste>

[060] Condição de armazenamento: 40 °C, umidade relativa de 75%, recipiente de vidro selado com proteção contra luz.

[061] Tempo de teste: inicial, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas.

[062] Assunto da análise: a quantidade de produção do total de substâncias relacionadas com dapagliflozina L-prolina e cloridrato de metformina.

<Condição de análise das substâncias relacionadas com dapagliflozina L-prolina>

[063] Coluna: coluna para cromatografia líquida (Ascentis Express RP-Amida) com um diâmetro de partícula de 5 µm colocado em um tubo de aço inoxidável com um diâmetro interno de cerca de 4,6 mm e um comprimento de cerca de 15 cm.

[064] Fase móvel: A → solução tampão de fosfato, B → acetonitrila.

[Tabela 4] Tempo (min) Fase móvel A Fase móvel B 0 → 5 70 30 5 → 30 70 → 40 30 → 60 30 → 40 40 → 30 60 → 70 40 → 60 30 70 60 → 61 30 → 70 70 → 30 61 → 75 70 30

[065] Detector: fotômetro de absorção ultravioleta (comprimento de onda de medição 220 nm).

Vazão: 0,8 mL/min Temperatura da coluna: 30 °C <Condição de análise das substâncias relacionadas com cloridrato de metformina>

[066] Coluna: uma coluna compactada para cromatografia líquida (Phenomenex Luna SCX) com um diâmetro de partícula de 5 µm colocado em um tubo de aço inoxidável com um diâmetro interno de cerca de 4,6 mm e um comprimento de cerca de 5 cm.

Fase móvel: solução tampão de fosfato: acetonitrila = 41:9 (v/v)

[067] Detector: fotômetro de absorção ultravioleta (comprimento de onda de medição 205 nm)

Caudal: 2,0 mL/min

Temperatura da coluna: 30 °C

[Tabela 5]

2 semanas 4 semanas 8 semanas Amostra Inicial completas completas completas

Exemplo 1 0,00 0,20 0,37 0,59

Exemplo 2 0,00 0,23 0,37 0,53

Exemplo 3 0,00 0,22 0,39 0,54

Exemplo 4 0,00 0,20 0,44 0,53

Exemplo 0,00 0,59 0,74 0,52 Comparativo 2

Exemplo 0,00 0,48 0,71 1,79 Comparativo 3

Exemplo 0,00 0,51 0,74 1,93 Comparativo 4

Exemplo 0,00 0,45 0,77 1,67 Comparativo 5

Exemplo 0,00 0,42 0,69 1,63 Comparativo 6

Exemplo 0,00 0,42 0,71 1,73 Comparativo 7

Exemplo 0,00 0,22 0,42 0,55 Comparativo 8

[Tabela 6]

2 semanas 4 semanas 8 semanas Amostra Inicial completas completas completas

Exemplo 1 < LOQ < LOQ 0,06 0,09

Exemplo 2 < LOQ < LOQ 0,06 0,10

Exemplo 3 < LOQ < LOQ 0,05 0,09

Exemplo 4 < LOQ < LOQ 0,07 0,12

Exemplo

Comparativo < LOQ < LOQ 0,06 0,09

1

Exemplo

Comparativo < LOQ < LOQ 0,05 0,09

2

Exemplo

Comparativo < LOQ < LOQ 0,08 0,13

3

Exemplo

Comparativo < LOQ < LOQ 0,07 0,10

4

Exemplo

Comparativo < LOQ < LOQ 0,05 0,12

5

Exemplo

Comparativo < LOQ < LOQ 0,08 0,13

6

Exemplo Comparativo < LOQ < LOQ 0,09 0,14 7 Exemplo Comparativo < LOQ < LOQ 0,08 0,15 8

[068] Como mostrado na Tabela 5 e na Fig. 1, na avaliação das quantidades de produção do total de substâncias relacionadas da formulação que contém dapagliflozina L-prolina, os Exemplos 1 a 3 e Exemplo Comparativo 8 em que o citrato de sódio foi adicionado como estabilizador exibia estável os padrões em comparação com os Exemplos Comparativos 2 a 7. Além disso, o Exemplo 4, no qual foi adicionado butil-hidroxitolueno, exibiu estabilidade semelhante à da formulação na qual foi adicionado citrato de sódio. Contudo, nos Exemplos Comparativos 2 a 7, nos quais foram adicionados outros estabilizadores, não houve efeito de melhorar a estabilidade.

[069] Como mostrado na Tabela 6 e na Fig. 2, foi confirmado que, no caso de cloridrato de metformina, as formulações de exemplo e as formulações de exemplo comparativo exibiram estabilidade semelhante sem diferença.

[070] Portanto, pode-se observar que o citrato de sódio e o butil-hidroxitolueno como estabilizadores da dapagliflozina L- prolina são adequados para melhorar a estabilidade.

[Exemplo experimental 2] Confirmação da dissolução da formulação combinada

[071] O teste de dissolução foi realizado para as formulações dos Exemplos 1 e 4 e Exemplos Comparativos 1, 2, 3 e 8 a uma temperatura de dissolução de 37 °C e um número de rotação de 100 rpm usando 1.000 mL de solução de fosfato a pH 6,8 de acordo com ao método 1 (cesta) do capítulo do teste de dissolução da United States Pharmacopeia (USP).

[072] Após o início do teste, as amostras de solução de teste de dissolução das porções de comprimido de dapagliflozina L- prolina foram coletadas aos 0, 5, 10, 15, 20 e 30 minutos, e as amostras da solução de teste de dissolução dos núcleos de cloridrato de metformina foram coletadas em 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 e 12 horas, e a cromatografia líquida foi realizada sob as seguintes condições, e a taxa de dissolução foi calculada.

[073] As taxas de dissolução da dapagliflozina L-prolina são mostradas na Tabela 7 abaixo e na Fig. 3, e as taxas de dissolução do cloridrato de metformina são mostradas na Tabela 8 abaixo e na Fig. 4.

[074] <Condição de cromatografia líquida para análise da dissolução de dapagliflozina L-prolina> - Coluna: coluna para cromatografia líquida (Zorbax SC-C8, Agilent Zorbax) com um diâmetro de partícula de 5 µm colocado em um tubo de aço inoxidável com um diâmetro interno de cerca de 4,6 mm e um comprimento de 15 cm.

- Temperatura da coluna: 25 °C - Quantidade de injeção da amostra: 10 μL - Fase móvel: solução tampão fosfato a pH 7,2/acetonitrila = 60/40 (v/v)

- Vazão: 1,0 mL/min - Detector: fotômetro de absorção ultravioleta (comprimento de onda de medição 240 nm)

[075] <Condição de cromatografia líquida para análise da dissolução do cloridrato de metformina> - Coluna: coluna para cromatografia líquida (Phenomenez Luna SCX) com um diâmetro de partícula de 5 µm colocado em um tubo de aço inoxidável com um diâmetro interno de cerca de 4,6 mm e um comprimento de 5 cm.

- Temperatura da coluna: 30 °C - Quantidade de injeção da amostra: 5 μL - Fase móvel: solução tampão fosfato/acetonitrila = 3/1 (v/v) - Vazão: 2,0 mL/min - Detector: fotômetro de absorção ultravioleta (comprimento de onda de medição 240 nm) [Tabela 7] Tempo de dissolução (min) e taxa de dissolução (%) Amostra 0 5 10 15 20 30 Exemplo 1 0,0 78,5 90,4 94,5 98,4 99,2 Exemplo 4 0,0 74,2 89,1 96,5 97,3 98,9 Exemplo Comparativo 0,0 73,4 88,8 93,8 98,4 99,9 2

Exemplo Comparativo 0,0 77,4 84,2 89,5 99,0 100,3 3

Exemplo Comparativo 0.0 14.4 33.8 49.1 59.1 90.9 8

[Tabela 8]

Tempo de dissolução (hora) e taxa de dissolução (%)

Amostra 0 1 2 4 6 8 10 12

Exemplo 1 0,0 29,4 44,3 64,0 77,9 88,6 92,8 96,8

Exempl0 4 0,0 30,8 46,2 67,4 82,5 92,8 96,6 98,7

Exemplo Comparativo 0,0 31,2 46,9 67,6 82,0 91,3 94,4 98,7 1

Exemplo Comparativo 0,0 28,5 42,4 62,5 76,7 88,0 93,1 97,9 2

Exemplo Comparativo 0,0 30,7 45,7 66,0 80,4 92,2 96,2 98,7 3

Exemplo Comparativo 0,0 31,7 47,6 68,4 82,8 91,9 95,3 99,9 8

[076] Como mostrado na Tabela 7 e na Fig. 3, foi confirmado que os Exemplos 1 e 4 e os Exemplos Comparativos 2 e 3 exibiam velocidade de dissolução semelhante da dapagliflozina L-prolina e, portanto, não havia diferença na dissolução de acordo com o tipo de estabilizador. Contudo, no Exemplo Comparativo 8 em que o agente de revestimento da segunda camada de revestimento foi alterado de um copolímero de enxerto de álcool polivinílico- polietilenoglicol para hidroxipropilmetilcelulose, confirmou-se que a velocidade de dissolução era muito lenta em comparação com as outras formulações. Portanto, pode-se ver que um agente de revestimento de um copolímero de enxerto de álcool polivinílico- polietilenoglicol é adequado para a dapagliflozina L-prolina com propriedades de liberação imediata.

[077] Como mostrado na Tabela 8 e Fig. 4, os núcleos de cloridrato de metformina exibiram taxas de dissolução semelhantes, independentemente da presença ou ausência de um agente de revestimento e do tipo de um agente de revestimento.

[Exemplo 5 e Exemplos Comparativos 9 e 10] Preparação da formulação combinada de dapagliflozina L-prolina e metformina

[078] A fim de comparar os padrões de dissolução da dapagliflozina L-prolina de acordo com o tipo de agente de revestimento da segunda camada de revestimento, a formulação combinada foi preparada de acordo com as composições e conteúdos listados na Tabela 9 abaixo. Um total de três componentes, um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol, álcool polivinílico e Hypromelose 2910 (classe p645) foram testados como agente de revestimento. Para revestimento liso,

foram utilizados polietilenoglicol 6000, um plastificante e polivinilpirrolidona (classe K-30), um polímero solúvel em água.

[079] No caso de um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol, o polietilenoglicol 6000 não foi usado porque a função de um plastificante não era necessária. Os comprimidos foram preparados de acordo com o procedimento detalhado a seguir, selecionando a quantidade da porção de estratificação do medicamento, de modo que o conteúdo sólido na solução total de revestimento compreendendo dapagliflozina fosse de cerca de 3% (p/p) em relação ao comprimido principal contendo metformina.

[080] Primeiro, a metformina, a hipromelose 2208, a hipromelose 2910 e a goma de alfarroba foram misturadas e, em seguida, a mistura de pó obtida foi sujeita a granulação úmida usando água. A mistura de granulação úmida resultante foi seca usando um secador de leito fluidizado ou um forno de secagem. Adicionou-se dióxido de silício aos grânulos úmidos de metformina obtidos e misturou-se uniformemente.

[081] Adicionou-se estearato de magnésio à mistura primária misturada e misturou-se homogeneamente durante 5 minutos. A mistura resultante foi comprimida utilizando uma máquina de comprimidos para preparar um comprimido de núcleo de metformina.

Depois de dissolver todos os sólidos em etanol e água purificada de acordo com a prescrição da Tabela 9 abaixo, a solução foi revestida por spray no comprimido com núcleo de metformina enquanto ajusta a velocidade de pulverização e a temperatura de entrada para que a temperatura do produto seja mantida em cerca de 35-40 °C.

[Tabela 9]

Ingrediente Exemplo Exemplo Exemplo

5 Comparativo Comparativo

9 10

Comprimido Metformina (mg) 1.000,0 1.000,0 1.000,0 do núcleo de Hipromelose 2208 (mg) 270,0 270,0 270,0 metformina Hipromelose 2910 (mg) 8,0 8,0 8,0

Goma de alfarroba (mg) 40,0 40,0 40,0

Água Purificada (mL) (330,0) (330,0) (330,0)

Dióxido de silício 7,0 7,0 7,0

(mg)

Estearato de magnésio 15,0 15,0 15,0

(mg)

Primeira Hipromelose 2910 (mg) 33,6 33,6 33,6 camada de Polietileno glicol 6,4 6,4 6,4 revestimento 6000 (mg)

Etanol (mL) (560,0) (560,0) (560,0)

Água Purificada (mL) (240,0) (240,0) (240,0)

Segunda Dapagliflozina L- 15,6 15,6 15,6 camada de prolina (mg)

revestimento Copolímero de enxerto 20,2 - -

de álcool polivinílico-

polietileno glicol

(mg)

Álcool polivinílico - 20,2 - (mg) Hipromelose 2910 (mg) - - 20,2 Polietilenoglicol6000 - 2,0 2,0 (mg) Polivinilpirrolidona 2,8 2,8 2,8 (mg) Etanol (mL) (150,0) (150,0) (150,0) Água purificada (mL) (150,0) (150,0) (150,0) Peso total (mg) 1.418,6 1.420,6 1.420,6 [Exemplo experimental 3] Confirmação da dissolução da formulação combinada

[082] O teste de dissolução foi realizado nas seguintes condições, de acordo com o Método 1 do teste de dissolução (método Basket) da Farmacopeia Coreana para a formulação combinada da Tabela 9 acima e o medicamento controle (XIGDUO Tab., 10/1000 mg), e o os resultados são mostrados na Tabela 10 e na Fig. 5.

[083] <Condição para teste de dissolução> - Método de dissolução: teste de dissolução Método 1 (método Basket) da Farmacopeia Coreana - Solução de dissolução: solução de pH 6,8 - Quantidade de solução de dissolução: 1000 mL - Temperatura da máquina de dissolução: 37,5 °C - Velocidade de rotação: 100 rpm

- Número do grupo de teste: 6 - Tempo de coleta da amostra: 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos e 45 minutos

[084] <Condição para análise da amostra> - Detector: fotômetro de absorção ultravioleta (comprimento de onda de medição: 220 nm) - Coluna: coluna para cromatografia líquida cheia de fases amidas com diâmetro de partícula de 2,7 µm, colocada em tubo de aço inoxidável com diâmetro interno de cerca de 4,6 mm e comprimento de 150 mm.

- Vazão: 1,0 mL/min - Temperatura da coluna: 30 °C - Volume de injeção: 20 μL - Fase móvel: A: B = 60:40 (v/v) * Fase móvel A: 2,72 g de di-hidrogenofosfato de potássio são adicionados a um balão volumétrico de 1000 mL e água purificada é adicionada para fazer 1000,0 mL. Em seguida, é adicionado ácido fosfórico para ajustar o pH a 2,5.

* Fase móvel B: acetonitrila.

[Tabela 10] Tempo de dissolução (min) e taxa de dissolução (%) Amostra 0 5 10 15 30 45 Droga de 95,0 95,5 0,0 65,4 87,6 92,2 controle Exemplo 5 0,0 80,2 91,0 94,5 95,2 95,5

Exemplo 92,2 94,9 Comparativo 0,0 22,9 63,5 78,8 9 Exemplo 87,1 96,3 Comparativo 0,0 18,8 37,7 53,9 10

[085] Como resultado do teste de dissolução, foi demonstrado que a taxa de dissolução da dapagliflozina L-prolina no caso do Exemplo 5 em que um copolímero de enxerto de álcool polivinílico- polietilenoglicol foi usado como agente de revestimento, era um nível alto semelhante ao de o medicamento de controle.

[086] Por outro lado, pode ser visto que os Exemplos Comparativos 9 e 10, nos quais o álcool polivinílico e a Hipromelose 2910 foram usados, respectivamente, mostraram uma baixa taxa de dissolução de 5 minutos de cerca de 20%. Portanto, verificou-se que um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol é adequado como agente de revestimento, a fim de garantir a taxa de dissolução da dapagliflozina L-prolina.

[Exemplos comparativos 11 a 15] Preparação da formulação combinada de dapagliflozina L-prolina e metformina compreendendo um corante

[087] A dapagliflozina tem a propriedade de descolorir para amarelo ou amarelo claro quando exposto ao ambiente externo devido às suas características do medicamento. Essa não é uma alteração que afeta a eficácia e a estabilidade do medicamento, mas é provável que cause uma diminuição na adesão ao medicamento devido a alterações nas propriedades cosméticas. Portanto, é desejável adicionar revestimentos usando um corante para garantir a estabilidade das propriedades de um medicamento contendo dapagliflozina.

[088] Foram preparadas as formulações combinadas dos Exemplos Comparativos 11 a 15 nas quais um corante foi adicionado em comparação com a prescrição do Exemplo 5. Após dissolver todos os sólidos em etanol e água purificada de acordo com a prescrição da Tabela 11 abaixo, a solução foi revestida por spray no comprimido com núcleo de metformina no qual a primeira camada de revestimento foi finalizada para formar a segunda camada de revestimento enquanto ajusta a velocidade de pulverização e o temperatura de entrada para que a temperatura do produto fosse mantida a cerca de 35-40 °C.

[Tabela 11] Ingrediente Exemplo 5 Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo comparativo comparativo comparativo comparativo comparativo 11 12 13 14 15 Comprimido Igual à prescrição da Tabela 9 do núcleo de metformina Primeira Igual à prescrição da Tabela 9 camada de revestimento

Segunda Dapagliflozina L- 15,6 15,06 15,6 15,6 15,6 15,6 camada de prolina (mg)

revestimento

Copolímero de enxerto 20,2 20,2 20,2 20,2 20,2 20,2 de álcool polivinílico-

polietileno glicol

(mg)

Polivinilpirrolidona 2,8 2,8 2,8 2,8 2,8 2,8

(mg)

Dióxido de titânio - 11,8 11,8 11,8 11,8 11,8

(mg)

Óxido de ferro - 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 amarelo (mg)

Talco (mg) - 13,7 13,7 13,7 13,7 13,7

Polissorbato 80 (mg) - - 3,2 - - -

Lauril sulfato de - - - 3,2 - -

sódio (mg)

Etanol (mL) (150,0) (150,0) (150,0) (150,0) (50,0) (250,0)

Água purificada (mL) (150,0) (150,0) (150,0) (150,0) (250,0) (50,0) Peso total (mg) 1.418,6 1.444,8 1.448,0 1.448,0 1.448,0 1.448,0 [Exemplo experimental 4] Confirmação das propriedades da formulação combinada que compreende um corante

[089] A Tabela 12 abaixo mostra o grau de aspereza e viscosidade dos comprimidos da Tabela 11 acima, que são numerados como 1 a 5. Quanto maior o número, mais áspero e mais viscoso.

[Tabela 12] Droga de Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo controle Exemplo Exemplo comparativo comparativo comparativo comparativo (XIGDUO 5 comparativo11 12 13 14 15 Tab.) Rigidez da superfície 2 1 4 4 4 4 3 (Rugosidade) Aderência 2 2 2 3 3 4 4 (viscosa)

[090] Como mostrado na Tabela 12, no caso do Exemplo 5, no qual um corante não era composto, verificou-se que a rugosidade da superfície e a viscosidade do comprimido eram semelhantes às do medicamento de controle. No entanto, no caso do Exemplo Comparativo 11, no qual foram usados dióxido de titânio (TiO2), um corante representativo e amarelo de óxido de ferro, as propriedades da superfície dos comprimidos eram ásperas e o fenômeno de viscosidade ocorreu mesmo quando o talco foi usado como agente anti-aderente.

[091] Assim, nos Exemplos Comparativos 12 e 13, adicionou- se polissorbato ou laurilsulfato de sódio como surfactante para reduzir a força tênsil da solução de revestimento, respectivamente. No entanto, foi confirmado que a rugosidade era semelhante e a viscosidade aumentava bastante.

[092] Além disso, dos Exemplos Comparativos 14 e 15, nos quais se tentou alterar a proporção de etanol usado no processo de preparação, confirmou-se que quando a proporção de etanol era alta, a propriedade da superfície era melhorada, mas a viscosidade não era melhorada.

[093] Portanto, verificou-se que as formulações combinadas compreendendo um corante na segunda camada de revestimento não exibiam rugosidade e viscosidade superficial adequadas e, portanto, a estabilidade das propriedades das formulações combinadas diminuiu.

[Exemplo 6 e Exemplos Comparativos 16 e 17] Preparação da formulação combinada de dapagliflozina L-prolina e metformina compreendendo um corante na terceira camada de revestimento

[094] A partir dos resultados do Exemplo Experimental 4 acima, confirmou-se que quando um corante foi adicionado à solução de revestimento da segunda camada de revestimento contendo dapagliflozina L-prolina, o comprimido não apresentou propriedades excelentes. A camada de revestimento externa (terceira camada de revestimento) separada da camada de estratificação do medicamento (segunda camada de revestimento) foi introduzida para preparar os comprimidos aos quais foi adicionado um corante.

[095] Como mostrado na Tabela 13 abaixo, as formulações combinadas foram preparadas compreendendo Opadry® (fabricado pela Colorcon) como um agente de revestimento contendo um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol, álcool polivinílico ou Hipromelose 2910, respectivamente, na terceira camada de revestimento, juntamente com um corante e um plastificante.

[096] A quantidade de cada Opadry® foi ajustada para ser de cerca de 3% (p/p) do comprimido principal até a etapa anterior, e o tipo e a quantidade de solvente foram ajustados de acordo com o método convencionalmente conhecido. Após a preparação da solução de revestimento da terceira camada de revestimento, de acordo com a prescrição da Tabela 13 abaixo, a solução foi revestida por spray no comprimido com núcleo de metformina no qual a estratificação do medicamento foi finalizada enquanto ajustada a velocidade de pulverização e a temperatura de entrada para que a temperatura do produto fosse mantido a aproximadamente 35-40 °C. Os ingredientes de Opadry compreendidos no Exemplo 6 e nos Exemplos Comparativos 16 a 17 são os seguintes.

- Opadry QX amarelo (Exemplo 6): compreendendo um plastificante e um corante além de um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol - Opadry II 85F amarelo (Exemplo Comparativo 16): compreendendo um plastificante e um corante além do álcool polivinílico - Opadry 03B amarelo (Exemplo Comparativo 17): compreendendo um plastificante e um corante além da Hipromelose 2910 [Tabela 13]

Ingrediente Exemplo Exemplo Exemplo 6 comparativo comparativo 16 17

Comprimido Igual à prescrição do Exemplo 5 do núcleo de metformina

Primeira Igual à prescrição do Exemplo 5 camada de revestimento

Segunda Igual à prescrição do Exemplo 5 camada de revestimento

Terceira Opadry QX 42,5 - - camada de amarelo (mg) revestimento

Opadry II 85F - 42,5 - amarelo (mg)

Opadry 03B - - 42,5 amarelo (mg)

Etanol (mL) - - (240,0)

Água (150,0) (170,0) (120,0) purificada (mL) Peso total (mg) 1.461,1 1.461,1 1.461,1 [Exemplo experimental 5] Confirmação das propriedades da formulação combinada que compreende a terceira camada de revestimento

[097] A Tabela 14 abaixo mostra o grau de rugosidade e viscosidade das pastilhas da Tabela 13 acima, que são numeradas como 1 a 5. Quanto maior o número, mais áspero e mais viscoso.

[Tabela 14] Droga controle Exemplo Exemplo Exemplo (XIGDUO 6 Comparativo16 Comparativo17 Tab.) Rigidez da superfície 2 2 2 1 (Rugosidade) Aderência 2 2 1 2 (viscosa)

[098] Como mostrado na Tabela 14, foi confirmado que todos os comprimidos revestidos externamente com a terceira camada de revestimento exibiam boa rugosidade e viscosidade da superfície em um nível semelhante ao do medicamento de controle. Ou seja, quando um corante foi adicionado à mesma camada de revestimento que a dapagliflozina L-prolina, a propriedade do comprimido diminuiu notavelmente. Por outro lado, verificou-se que, ao compreender um corante na camada de revestimento externa (terceira camada de revestimento) separada da camada de estratificação do fármaco (segunda camada de revestimento), as propriedades dos comprimidos eram excelentes e, portanto, a boa adesão ao medicamento e a comercialização do medicamento acabado pode ser garantida.

[Exemplo experimental 6] Confirmação da dissolução da formulação combinada

[099] Para confirmar uma diminuição na liberação do fármaco que pode ocorrer quando o revestimento externo separado da camada de estratificação do fármaco foi realizado, a formulação combinada da Tabela 14 acima, fármaco de controle (XIGDUO Tab., 10/1000 mg) e o combinado a formulação do Exemplo 5, na qual um corante não estava presente, foi submetida a um teste de dissolução da mesma maneira que no Exemplo Experimental 3, e os resultados são mostrados na Tabela 15 e na Fig. 6.

[Tabela 15] Tempo de dissolução (min) e taxa de dissolução (%) Amostra 0 5 10 15 30 45 Droga 95,0 95,5 0,0 65,4 87,6 92,2 Controle Exemplo 5 0,0 80,2 91,0 94,5 95,2 95,5 Exemplo 6 0,0 62,5 86,0 93,8 97,7 99,3

Exemplo Comparativo 0,0 48,8 67,7 83,9 97,1 96,3 16 Exemplo Comparativo 0,0 32,2 48,8 63,9 74,3 81,2 17

[100] Como resultado do teste de dissolução, foi mostrado que a taxa de dissolução do Exemplo 6, na qual um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol (Opadry QX amarelo) foi usado como agente de revestimento era semelhante à do medicamento de controle. Foi confirmado que os Exemplos Comparativos 16 e 17 em que o álcool polivinílico (Opadry II 85F amarelo) e Hipromelose 2910 (Opadry 03B amarelo) foram usados, respectivamente, mostraram menor dissolução do que o medicamento (droga) controle.

[101] Ou seja, pode-se observar que é preferível usar um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol junto com um corante na terceira camada de revestimento, a fim de garantir uma taxa de dissolução adequada, mesmo na presença de um corante, para garantir a estabilidade.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação combinada caracterizada pelo fato que compreende um núcleo com metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma primeira camada de revestimento formada no núcleo; e uma segunda camada de revestimento formada na primeira camada de revestimento e compreendendo dapagliflozina L-prolina e um agente de revestimento.

2. Formulação combinada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de revestimento compreendido na segunda camada de revestimento é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol e polivinilpirrolidona.

3. Formulação combinada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o agente de revestimento ser um copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol.

4. Formulação combinada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a formulação combinada compreender ainda uma terceira camada de revestimento formada na segunda camada de revestimento e compreendendo um corante.

5. Formulação combinada, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato da terceira camada de revestimento compreender um copolímero de enxerto de álcool polivinílico- polietilenoglicol.

6. Formulação combinada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da segunda camada de revestimento compreender ainda um estabilizador.

7. Formulação combinada, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato do estabilizador ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em citrato de sódio e butil- hidroxitolueno.

8. Formulação combinada, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de o citrato de sódio estar compreendido em uma proporção em peso de 10:1 a 0,2:1 em relação à dapagliflozina L-prolina.

9. Formulação combinada, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato do butil-hidroxitolueno estar compreendido em uma proporção em peso de 10:1 a 1:1 em relação à dapagliflozina L-prolina.

10. Formulação combinada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do sal farmaceuticamente aceitável de metformina ser o cloridrato de metformina.

11. Formulação combinada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a formulação combinada ser um comprimido com peso de 1.500 mg ou menos.

12. Método para preparar uma formulação combinada, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de preparação de um núcleo compreendendo metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma etapa de formação de uma primeira camada de revestimento compreendendo um agente de revestimento no núcleo; e uma etapa de formação de uma segunda camada de revestimento compreendendo dapagliflozina L-prolina e um agente de revestimento na primeira camada de revestimento.

13. Método para preparar uma formulação combinada, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda uma etapa de formação de uma terceira camada de revestimento formada na segunda camada de revestimento e compreendendo um corante.

14. Método para preparar uma formulação combinada, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a segunda camada de revestimento compreende ainda um estabilizador.

15. Formulação farmacêutica combinada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para a prevenção ou tratamento de diabetes mellitus, doenças relacionadas ao diabetes mellitus ou complicações diabéticas.

16. Uso da formulação combinada conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de medicamento para a prevenção ou tratamento de diabetes mellitus, doenças relacionadas ao diabetes mellitus ou complicações diabéticas.