DE69005679T2 - Zusammensetzung mit einer Verbindung der Vitamin B-Gruppe und ihre Herstellung. - Google Patents

Zusammensetzung mit einer Verbindung der Vitamin B-Gruppe und ihre Herstellung.

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine eine Verbindung der Vitamin B-Gruppe enthaltende Zusammensetzung, die gute Stabilitat und Fließfähigkeit aufweist und vorteilhaft unter anderem in der Nahrungsmittel-, pharmazeutischen und Futtermittelindustrie bei der Herstellung von solchen Dosierungsformen wie Pulver, feinem Granulat, Kapseln, Pillen, Tabletten und Pellets verwendet werden kann.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Verbindungen der Vitamin B-Gruppe, wie z.B. Folsäure und Vitamin B&sub2;, werden im allgemeinen in geringen Hinzufügungsmengen in verschiedene Nahrungsmittel-, pharmazeutische, Futtermittel- und andere Zusammensetzungen eingearbeitet. Daher ist es besonders erforderlich, daß solche Verbindungen in den genannten Zusammensetzungen gleichmäßig verteilt sind. Insbesondere sind die Zugabemengen von Folsaure und Vitamin B&sub2; in den meisten Fällen gering. Jedoch sind, da sie als feine kristalline Pulver vorkommen, die ein hohes spezifisches Volumen haben und eine starke Tendenz zur Aggregation aufweisen, ihre Fließfähigkeit und Handhabungseigenschaften schlecht und nicht zufriedenstellend. Daher wird zur Herstellung homogener Zusammensetzungen im allgemeinen ein vorbereitender Verdünnungsschritt verwendet, bei dem sie beispielsweise mit Stärke, alpha-Stärke, Laktose oder irgendeinem anderen geeigneten Exzipienten 10-, 100- oder 1.000-fach verdünnt werden.
  • Ein Verfahren zum Erhalten rieselfähiger Pulver, das bereits geschaffen wurde, umfaßt das In-Kontakt-Bringen mit einem Spruhstrahl eines superfeinen Adsorbenspulver und das Durchführen des Sprühtrocknens (japanische Patentanmeldung KOKAI No. 49-7415). Jedoch ist das zu verwendende superfeine Adsorbens ein anorganisches Material, das für pharmazeutische Zwecke ungeeignet ist. Außerdem gelingt es mit dem Verfahren nicht, Zusammensetzungen zu ergeben, die Folsäure oder Vitamin B&sub2; in hohen Konzentrationen enthalten.
  • Ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung einer Vitamin B&sub2;-Zusammensetzung geschaffen wurde, die direkt Tablettieren unterworfen werden kann (Japanische Patentanmeldung KOKAI Nr. 62-174013) ergibt bei Fließbettgranulierung unter Verwendung einer makromolekularen Verbindung, wie z.B. wasserlöslicher Zellulose, als Bindemittel ein Granulat. Jedoch kann dieses Verfahren kaum für die Herstellung pharmazeutischer Präparate eingesetzt werden, die beispielsweise Vitamin B&sub2; in sehr geringen konzentrationen enthalten sollten.
  • Die US-A-3 145 146 offenbart die Verwendung von sprühgetrocknetem Mannit für pharmazeutische Tabletten, die z.B. Verbindungen der Vitamin B-Gruppe enthalten.
  • Bei einigen der Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik ist der Anteil des Exzipienten zu hoch für die Einarbeitung anderer Wirkbestandteile in die Zusammensetzungen, während bei anderen der Exzipient selbst für pharmazeutische Präparate ungeeignet ist. Das sind die Probleme, die noch zu lösen sind.
  • Demgemäß ist die Entwicklung einer Zusammensetzung gewünscht, die eine Verbindung der Vitamin B-Gruppe, wie z.B. Folsäure oder Vitamin B&sub2;, enthält, einen geringen Exzipientengehalt aufweist, gute Fließfähigkeit aber keine Tendenz zur Aggregation aufweist und zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden kann.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstands haben festgestellt, daß eine Zusammensetzung aus einer Verbindung der Vitamin B-Gruppe, die sicher ist, gute Fließfahigkeit aufweist und leicht in verschiedene Formulierungen eingearbeitet werden kann, erhalten werden kann, indem eine Verbindung der Vitamin B-Gruppe in einer wässerigen Lösung von Mannit suspendiert wird und die resultierende Suspension dem Sprühtrocknen unterworfen wird.
  • Sie haben weiters festgestellt, daß die genannte Zusammensetzung durch Beschichten derselben mit einem Wachs, einem Öl oder Fett in eine stabilere Granulatpulverzusammensetzung umgewandelt werden kann. Die vorliegende Erfindung ist basierend auf diesen Feststellungen gemacht worden.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung schafft so eine Zusammensetzung, die im wesentlichen aus Mannit und einer Verbindung besteht, die zur Vitamin B-Gruppe gehört und eine Löslichkeit in Wasser von nicht mehr als 5% aufweist, worin der Gehalt der Verbindung, die zur Vitamin B-Gruppe gehört, im Bereich von 100 bis 5.000 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile Mannit liegt, und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung.
  • In der Praxis der Erfindung kann Mannit jeglicher im Handel erhältlichen Qualität verwendet werden. Da Mannit in der japanischen Pharmakopöe angeführt ist, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung für pharmazeutische Zwecke verwendet werden.
  • Die Erfindung ist unter anderem auf die folgenden Verbindungen der Vitamin B-Gruppe anwendbar: Folsäure, Vitamin B&sub2;, Riboflavinbutyratester, Biotin, Thiaminmononitrat, Dibenzoylthiamin, Dibenzoylthiaminhydrochlorid, Thiaminacetylsulfat, Thiaminlaurylsulfat, Thiaminnaphthalin-2,6-disulfonat, Thiaminnaphthalin-1,5-disulfonat, Pyridoxin-3,4'-dioctanoat, Pyridoxin- 3,4'-dipalmitat, Pyridoxin-3,4'-dilaurat und Pyridoxin-3,4'- dilaurathydrochlorid.
  • Diese haben bei 20ºC eine Löslichkeit in Wasser von nicht mehr als 5% (Gewicht/Volumen), vorzugsweise nicht mehr als 3%, mehr vorzuziehen nicht mehr als 1%.
  • Der Gehalt an Verbindung der Vitamin B-Gruppe in der Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung liegt im allgemeinen im Bereich von 100 bis 5.000 Gewichtsteilen, vorzugsweise 200 bis 3.000 Gewichtsteilen, mehr vorzuziehen 400 bis 2.000 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile Mannit.
  • In Fällen, in denen der Gehalt an Verbindung der Vitamin B-Gruppe, wie z.B. Folsäure oder Vitamin B&sub2;, 5.000 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile Mannit übersteigt, kann die erhaltene körnige Zusammensetzung leicht zerlegt werden. Wenn der Gehalt an Verbindung der Vitamin B-Gruppe unter 100 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile Mannit liegt, kann der hohe Exzipienten(Mannit-)gehalt zu einem übermäßig hohen Mannitanteil in Endpräparaten führen, die durch das Mischen der Zusammensetzung miteinander oder anderen Wirkbestandteilen hergestellt wurden. Diese große Mannitmenge, die voluminös ist, kann Schwierigkeiten bei der Herstellung solcher Zusammensetzungen in Tablettenform verursachen.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann beispielsweise auf folgende Art erzeugt werden.
  • Eine wässerige Mannitlösung wird hergestellt, indem Mannit in destilliertem Wasser aufgelöst wird. Eine Verbindung der Vitamin B-Gruppe wird dieser Lösung hinzugefügt und durch einen Homomixer gleichmäßig darin dispergiert. Die resultierende Suspension wird dann dem Sprühtrocknen unter Verwendung eines Sprühtrockners unterworfen. Da die in der Praxis der Erfindung zu verwendende Verbindung der Vitamin B-Gruppe eine Löslichkeit in Wasser von nicht mehr als 5% aufweist, bleibt die genannte Verbindung in der wässerigen Mannitlösung in suspendiertem Zustand.
  • Die zu verwendende wässerige Mannitlösung sollte eine Mannitkonzentration von nicht weniger als 0,5% (Gewicht/Volumen) aufweisen. Die genannte
  • Konzentration sollte in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie der Art und Menge der Verbindung der Vitamin B-Gruppe, die in der herzustellenden Zusammensetzung enthalten sein soll, geeignet gewählt werden.
  • Die durch Sprühtrocknen erhaltene Zusammensetzung tritt im allgemeinen als ein Pulver auf, das eine ziemlich gleichmäßige Zusammensetzung hat.
  • Das Trocknen wird bei einer Trocknungstemperatur im Bereich von etwa 100-180ºC, vorzugsweise 130-160ºC, durchgeführt, während die Scheibe mit einer Geschwindigkeit im Bereich von etwa 1.000-30.000 UpM (Umdrehungen pro Minute), vorzugsweise 5.000-20.000 UpM, gedreht wird.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann mit einem Wachs, einem Öl oder Fett überzogen werden, das in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 30 Gew. -%, bezogen auf die genannte Zusammensetzung, verwendet wird.
  • Als Beispiele für das Wachs, Fett oder Öl, die in der Praxis der Erfindung einsetzbar sind, können unter anderem Karnaubawachs, Paraffine, Stearinsäure, weißes Bienenwachs, Makrogole, Glycerinfettsäureester und verschiendene gehärtete Fette und Öle (Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Palmöl, Maisöl, Sonnenblumenöl, Rübsamenöl, Schmalz, Rindertalg usw.) erwähnt werden.
  • Wenn es auch ein primäres Ziel der Erfindung ist, eine Zusammensetzung bereitzustellen, die eine einige Vitamin B-Gruppen-Verbindung und Mannit umfaßt, kann die Erfindung in einem weiteren Aspekt davon auch eine Zusammensetzung bereitstellen, die zwei oder mehr Verbindungen der Vitamin B-Gruppe und Mannit enthält.
  • Im Vergleich mit den herkömmlichen Zusammensetzungen, bei denen Laktose, Stärke oder ähnliches verwendet wird, ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung selbst stabil und ist unter feuchten Umgebungsbedingungen geringem Einfluß ausgesetzt. Daher wird ihre gute Fließfähigkeit während der Lagerung mit, wenn überhaupt, nur sehr kleinen Änderungen beibehalten.
  • Weiters übt die mit einem Wachs, einem Fett oder Öl überzogene Zusammensetzung geringen Einfluß auf eine andere oder andere Wirkbestandteile aus, wenn sie damit gemischt wird, wodurch die Stabilität der resultierenden Kombinationszusammensetzung selbst ebenfalls verbessert wird.
  • Da es ausreicht, in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nur eine kleine Menge Mannit als Exzipienten zu verwenden, können solche Vorgänge wie Wiegen und Mischen bei der Herstellung von Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Pellets und anderen Präparaten rationalisiert werden.
  • Weiters kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung, da sie eine kleine und gleichmäßige Korngröße aufweist, zur Einarbeitung einer Verbindung oder von Verbindungen der Vitamin B-Gruppe in geringer Hinzufügungsmenge verwendet werden. Die Erfindung ist besonders wirksam in Fällen, in denen Folsäure oder Vitamin B&sub2; verwendet wird; dabei bietet die Erfindung eine Zusammensetzung mit guten Handhabungseigenschaften, die nach dem Stand der Technik nie erreicht worden sind.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung in weiteren Details.
  • Die verwendeten Ingrediensmaterialien lagen alle als Pulver vor. Die Siebmeshbezeichnungen basieren auf der Definition der japanischen Industrienorm (JIS K 6900).
    • Beispiel 1 [Die aus Folsäure und Mannit bestehende Pulverzusammensetzung]
  • Folsäure wurde von Takeda Chemical Industries und Mannit von Imperial Chemical Industries (I.C.I.) erhalten.
  • Folsäure (95 g) wurde einer Lösung aus 5 g Mannit in 200 ml destilliertem Wasser hinzugefügt und durch einen Homomixer (T.K. Homomixer Modell M, hergestellt von Tokushu Kika Kogyo Comp.) homogen darin dispergiert.
  • Diese Folsäuresuspension wurde dem Sprühtrocknen unter Verwendung eines mobilen Sprühtrockners kleiner Bauart (Ashizawa-Niro Atomizer LTD.) unterworfen, während die Homogenität der genannten Suspension durch Rühren aufrechterhalten wurde. Die Trocknungstemperatur betrug 150ºC und die Scheibe wurde mit 20.000 UpM gedreht.
  • Die so erhaltene Zusammensetzung lag als gelbes Pulver vor. Teilchengrößenverteilung und Schüttwinkel der Zusammensetzung. (1) Teilchengrößenverteilung Teilchengröße Anteil Plus 100-Mesh-Sieb Minus 330-Mesh-Sieb
  • (2) Schüttwinkel: 42º.
    • Beispiel 2 [Die aus Vitamin B&sub2; und Mannit bestehende Pulverzusammensetzung]
  • Vitamin B&sub2; wurde von Hoffmann-La Roche Inc. und Mannit von I.C.I. erhalten.
  • Vitamin B&sub2; (90 g) wurde einer Lösung aus 10 g Mannit in 200 ml destilliertem Wasser hinzugefügt und durch einen Homomixer T.K. Homomixer Modell M, hergestellt von Tokushu Kika Kogyo Comp.) darin homogen dispergiert.
  • Diese Vitamin B&sub2;-Suspension wurde Sprühtrocknen unter Verwendung eines mobilen Sprühtrockners kleiner Bauart (Ashizawa-Niro Atomizer LTD.) unterworfen, während die Homogenität der Suspension durch Rühren beibehalten wurde. Die Trocknungstemperatur betrug 150ºC, und die Scheibe wurde mit 20.000 UpM gedreht.
  • Die so erhaltene Zusammensetzung lag als gelbes Pulver vor. Teilchengrößenverteilung und Schüttwinkel der Zusammensetzung. (1) Teilchengrößenverteilung Teilchengröße Anteil Plus 100-Mesh-Sieb Minus 330-Mesh-Sieb
  • (2) Schüttwinkel: 40º.
    • Beispiel 3 [Aus Folsäure und Mannit bestehende wachsüberzogene Pulverzusammensetzung]
  • Die in Beispiel 1 erhaltene pulverförmige, aus Folsäure und Mannit bestehende Zusammensetzung wurde nach dem Warmhexanverfahren mit Wachs überzogen. Karnaubawachs wurde als das Wachs verwendet.
  • So wurden in einem dicht verschließbaren Behälter 0,5 g Karnaubawachs in 100 ml auf etwa 75ºC erwärmtem Hexan aufgelöst, und 10 g der Pulverzusammensetzung wurden der Lösung unter Rühren mit einem Rihrer hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde dann bei dicht verschlossenem Behälter auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Daraufhin wurde die Mischung durch ein Filterpapier filtriert. Der Rückstand auf dem Filterpapier wurde bei 40ºC im Vakuum getrocknet, was eine mit Wachs überzogene Pulverzusammensetzung ergab, die aus Folsäure und Mannit bestand.
    • Beispiel 4 [Die aus Folsäure und Mannit bestehende Pulverzusammensetzung]
  • Folsäure wurde von Takeda Chemical Industries und Mannit von I.C.I. erhalten.
  • Folsäure (90 g) wurde einer Lösung aus 10 g Mannit in 200 ml destilliertem Wasser hinzugefügt und mit einem Homomixer (T.K. Homomixer Modell M, hergestellt von Tokushu Kika Kogyo Comp.) homogen darin dispergiert.
  • Diese Folsäuresuspension wurde unter Verwendung eines mobilen Sprühtrockners kleiner Bauart (Ashizawa-Niro Atomizer LTD.) dem Sprühtrocknen unterworfen, während die Homogenität der Suspension durch Rühren beibehalten wurde. Die Trocknungstemperatur betrug 150ºC, und die Scheibe wurde mit 20.000 UpM gedreht.
  • Die so erhaltene trockene Zusammensetzung lag als gelbes Pulver vor. Teilchengrößenverteilung und Schüttwinkel der Zusammensetzung (1) Teilchengrößenverteilung Teilchengröße Anteil Plus 100-Mesh-Sieb Minus 330-Mesh-Sieb
  • (2) Schüttwinkel: 41º.
    • Beispiel 5 [Die aus Vitamin B&sub2; und Mannit bestehende Pulverzusammensetzung]
  • Vitamin B&sub2; wurde von Hoffmann-La Roche Inc. und Mannit von I.C.I. erhalten. Vitamin B&sub2; (97 g) wurde einer Lösung aus 3 g Mannit in 200 ml destilliertem Wasser hinzugefügt und durch einen Homomixer (T.K. Homomixer Modell M, hergestellt von Tokushu Kika Kogyo Comp.) homogen darin dispergiert.
  • Diese Vitamin B&sub2;-Suspension wurde dem Sprühtrocknen unter Verwendung eines mobilen Sprühtrockners kleiner Bauart (Ashizawa-Niro Atomizer LTD.> unterworfen, während die Homogenität der Suspension durch Rühren be)behalten wurde. Die Trocknungstemperatur betrug 150ºC, und die Scheibe wurde mit 20.000 UpM gedreht.
  • Die so erhaltene Zusammensetzung lag als gelbes Pulver vor. Teilchengrößenverteilung (1) Teilchengrößenverteilung Teilchengröße Anteil Plus 100-Mesh Sieb Minus 330-Mesh Sieb
  • (2) Schüttwinkel: 42,2º.
    • Prüfverfahren 1 [Folsäurebestimmung]
  • Bei den Versuchsbeispielen wurde das Folsäurebestimmungsverfahren unter Verwendung lichtundurchlässiger Behälter und Vermeidung von direktem Sonnenlicht durchgeführt. Assaypräparate wurden hergestellt, indem 50 mg einer Probe mit 20 ml einer Mischung aus Dichlormethan - 1 N wässerigem Ammoniak (1:1) extrahiert und einem Assay durch das USP(U.S.Pharmakopöe) -Verfahren (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) unterworfen wurden.
    • Prüfverfahren 2 [Vitamin B&sub2;-Bestimmung]
  • In den Versuchsbeispielen wurde das Vitamin B&sub2;-Bestimmungsverfahren unter Verwendung von lichtundurchlässigen Behältern und Vermeidung von direkten Sonnenlicht durchgeführt. Die Assaypräparate wurden hergestellt, indem 30 mg einer Probe mit 50 ml 5 N Essigsäure extrahiert und der Bestimmung durch das USP-Verfahren (Kolorimetrie) unterworfen wurden.
    • Prüfverfahren 3 [Fließfähigkeitsbewertung (Messung des Schüttwinkels)]
  • In den Versucnsbeispielen wurden die Folsäure oder Vitamin B&sub2; enthaltenden Zusammensetzungen folgendermaßen auf ihre Fließfähigkeit bewertet: 55 g-Teilmengen einer jeden Probenzusammensetzung wurden in bernsteinfarbene Glas-Exsikkatoren gegeben, die jeweils auf 11%, 20%, 31%, 43%, 53%, 68%, 75%, 82% und 91% (rel. Feuchtigkeit) konditioniert waren, und nach zweiwöchiger Lagerung bei 40ºC wurden Schüttwinkelmessungen unter Verwendung eines Konishi-Schüttwinkelmeßgeräts Modell FK (Konishi Medical & Surgical Co.) durchgeführt. Versuchsbeispiel 1 [Stabilitäts- und Schüttwinkeldaten für eine Folsäurezusammensetzung und eine Vitamin B&sub2;-Zusammensetzung] (nach zweiwöchiger Lagerung bei 40ºC) Lagerbedingung Folsäurezusammensetzung Vitamin B&sub2;-Zusammensetzung (relative Feuchtigkeit Gehalt Schütwinkel zu Beginn
  • Gehaltswerte: ausgedrückt als verbleibender Prozentsatz
  • Wie aus den in der obigen Tabelle angeführten Daten ersichtlich ist, erlitten die in Beispiel 1 bzw. Beispiel 2 erhaltene Folsäurezusammensetzung und Vitamin B&sub2;-Zusammensetzung während zweiwöchiger Lagerung bei 40ºC unter verschiedenen Feuchtigkeitsbedingungen, die von der höchsten relativen Feuchtigkeit von 91% zur geringsten relativen Feuchtigkeit von 11% reichte, keinen wesentlichen Verlust der Fließfähigkeit. Die Zusammensetzungen behielten ihren jeweiligen Wirkbestandteilgehalt stabil bei.
    • Versuchsbeispiel 2 [Stabilität von Folsäure in einer Vormischung]
  • Die in Beispiel 3 erhaltene mit Wachs überzogene Zusammensetzung wurde in der Form einer Vormischung in eine Glasflasche gepackt und unter den in der nachstehenden Tabelle angeführten Bedingungen luftdicht darin gelagert, gefolgt von Folsäurebestimmung und Berechnung des verbleibenden Prozentsatzes. verbleibender Prozentsatz an Folsäure Lagerungsbedingungen Zusammensetzung von Beispiel 3 Folsäure-Gesamtsubstanz 40ºC, 1 Monat
  • Wie die Daten in obiger Tabelle anzeigen, war die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene mit Wachs überzogene Folsäurezusammensetzung stabiler als die als eine Kontrolle verwendete Fol säuregesamtsubstanz.
  • Die verwendete Vormischung wurde nach der folgenden Formel hergestellt (Folsäuregehalt = 100 mg/kg Vormischung): Ingrediens Gehalt (pro kg) Vitamin A Vitamin D dl-α-Tocopherylacetat Phytonadion Vitamin B&sub1; Vitamin B&sub2; Vitamin B&sub6; Vitamin B&sub1;&sub2; Biotin Kalzium-D-pantothenat Nicotinamid Cholinchlorid Mangan (Mangankarbonat) Eisen (Eisensulfat) Kalziumphosphat Kupfer (getrocknetes Kupfersulfat) Zink (Zinkkarbonat) Jod (Kalziumjodat) Andere (Laktose, Maisstärke usw.) ausreichende Menge, um die Gesamtmenge auf 1 kg zu bringen
    • Versuchsbeispiel 3 [Fließfähigkeit einer Folsäurezusammensetzung und einer Vitamin B&sub2;-Zusammensetzung]
  • Die in Beispiel 4 erhaltene Folsäurezusammensetzung und die in Beispiel 2 erhaltene Vitamin B&sub2;-Zusammensetzung sowie Folsäurezusammensetzungen und Vitamin B&sub2;-Zusammensetzungen, die den herkömmlichen Exzipienten Laktose oder Maisstärke enthielten, wurden Fließfähigkeits und Stabilitätstests unterworfen, um mögliche Einflüsse der Feuchtigkeit während der Lagerung auf die Fließfähigkeit und Stabilität einer jeden Zusammensetzung zu untersuchen.
  • Jede Zusammensetzung wurde bei 40ºC 2 Wochen lang unter den jeweiligen, in den beiden nachstehenden Tabellen angeführten Feuchtigkeitsbedingungen (11% bis 91% relative Feuchtigkeit) stehengelassen, gefolgt von Bestimmungen des Wassergehalts und Schüttwinkelmessungen.
  • Die zum Vergleich verwendeten Zusammensetzungen waren wie folgt beschaffen: (Folsäure) Laktose Maisstärke (Vitamin B&sub2;)
  • Die obigen Zusammensetzungen zum Vergleich wurden nach dem gleichen Sprühtrocknungsverfahren wie dem in den Beispielen 1 bis 3 verwendeten hergestellt und Messungen unterworfen.
  • Eine 2 g-Teilmenge der Folsäure enthaltenden Proben, bei einer Temperatur von 40ºC 2 Wochen lang unter den angeführten Feuchtigkeitsbedingungen (11% bis 91% relative (Luft)Feuchtigkeit) gelagert, wurden nach dem Karl-Fischer- Verfahren auf den Wassergehalt untersucht, und die Zunahme oder Abnahme des Wassergehalts wurde bezogen auf den Anfangswert berechnet.
  • Eine 0,5 g-Teilmenge der Vitamin B&sub2; enthaltenden Proben, bei einer Temperatur von 40ºC 2 Wochen lang unter den angeführten Feuchtigkeitsbedingungen (11% bis 91% relative Feuchtigkeit) gelagert, wurde bei einer Temperatur von 105º 2 bis 3 Stunden lang erwärmt, und die Zunahme oder Abnahme des Wassergehalts wurde bezogen auf den Anfangswert berechnet.
  • Die Schüttwinkelmessung wurde unter Verwendung eines Konishi- Schüttwinkel-Meßapparates Modell FK (Konishi Medical & Surgical Co.) mit einer 100 g-Teilmenge einer jeden der bei einer Temperatur von 40ºC 2 Wochen lang unter den angeführten Feuchtigkeitsbedingungen (11% bis 91% relative Feuchtigkeit) gelagerten Proben durchgeführt. Die Proben wurden weiters mit dem Auge hinsichtlich ihrer Fließfähigkeit bewertet. Die Meß- und Bewertungsergebnisse wurden als (+), (-) und (±) ausgedrückt. Einflüsse der Feuchtigkeit während der Lagerung (Folsäurezusammensetzung) Relative Feuchtigkeit während der Lagerung (%) Laktose Maisstärke MannitSchüttwinkel: (-) für 40-45ºC, (±) für 45-50º, (+) für > 50º Jede der Daten in Klammern (untere Reihe): Zunahme oder Abnahme des Wassergehalts bezogen auf den Anfangswert. Einflüsse der Feuchtigkeit während der Lagerung (Vitamin B&sub2;-Zusammensetzung) Relative Feuchtigkeit während der Lagerung (%) Laktose Maisstärke MannitSchüttwinkel: (-) für 4D-45ºC, (±) für 45-50º, (+) für > 50º Jede der Daten in Klammern (untere Reihe): Zunahme oder Abnahme des Wassergehalts bezogen auf den Anfangswert.
  • Die in den obigen beiden Tabellen gezeigten Werte haben deutlich gemacht, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, in denen Mannit verwendet wird, im Vergleich mit den Zusammensetzungen, in denen Laktose oder Maisstärke, jedes ein herkömmlicher Exzipient, verwendet wird, höhere Stabilität und geringeren Fließfähigkeitsverlust während der Lagerung aufweisen.

Claims (15)

1. Zusammensetzung, die im wesentlichen aus Mannit und einer Verbindung besteht, die zur Vitamin B-Gruppe gehört und eine Löslichkeit in Wasser von nicht mehr als 5 % aufweist, worin der Gehalt der Verbindung, die zur Vitamin B-Gruppe gehört, im Bereich von 100 bis 5.000 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile Mannit liegt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die zur Vitamin B-Gruppe gehörende Verbindung eine Löslichkeit in Wasser von nicht mehr als 3 % aufweist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die zur Vitamin B-Gruppe gehörende Verbindung eine Löslichkeit in Wasser von nicht mehr als 1 % aufweist.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die zur Vitamin B-Gruppe gehörende und eine Löslichkeit in Wasser von nicht mehr als 5 % aufweisende Verbindung Folsäure oder Vitamin B&sub2; ist.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die genannte Zusammensetzung in der Form eines Pulvers vorliegt.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Gehalt der Verbindung, die zur Vitamin B-Gruppe gehört, im Bereich von 200 bis 3.000 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile Mannit liegt.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Gehalt der zur Vitamin B-Gruppe gehörenden Verbindung im Bereich von 400 bis 2.000 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile Mannit liegt.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wie durch Suspendieren der zur Vitamin B-Gruppe gehörenden Verbindung in einer wässerigen Mannitlösung und Unterwerfen der resultierenden Suspension dem Sprühtrocknen erhalten.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die zur Vitamin B-Gruppe gehörende Verbindung Folsäure oder Vitamin B&sub2; ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die das Suspendieren der zur Vitamin B-Gruppe gehörenden Verbindung in einer wässerigen Mannitlösung und das Unterwerfen der resultierenden Suspension dem Sprühtrocknen umfaßt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, worin die zur Vitamin B-Gruppe gehörende Verbindung Folsäure oder Vitamin B&sub2; ist.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die genannte Zusammensetzung mit einem Wachs, einem Öl oder Fett überzogen ist.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin das Wachs Karnaubawachs ist.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, worin ein Wachs, ein Öl oder Fett in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die genannte Zusammensetzung, verwendet wird.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, worin ein Wachs, ein Öl oder Fett in einer Menge im Bereich von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die genannte Zusammensetzung, verwendet wird.
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