JP2922967B2 - ビタミンｂ群化合物の組成物およびその製造方法 - Google Patents
ビタミンｂ群化合物の組成物およびその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は食品、医薬、飼料などの分野における、例え
ば散剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤およびペレッ
ト等の製造に有利に用いることのできる安定な流動性の
よいビタミンＢ群化合物の組成物に関する。
ば散剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤およびペレッ
ト等の製造に有利に用いることのできる安定な流動性の
よいビタミンＢ群化合物の組成物に関する。
従来の技術および発明が解決しようとする課題 一般に食品、医薬、飼料等の各種製剤に配合される葉
酸またはビタミンB2（以下、VB2と略す）などのビタミ
ンＢ群化合物は配合量が少ないため、特に配合の均質性
が要求されるものである。特に葉酸やVB2は配合量が少
ないことが多い。しかし、これらの結晶は微粉末状で、
容積が大きく、凝集性も強い。そのため、流動性が悪
く、取扱いに不便であるので、均質なものを調製するの
に例えば、スターチ，α化スターチ，乳糖などの賦形剤
を使って10倍、100倍ないし1000倍に希釈するなどの予
備的な倍散工程が一般に採られている。
酸またはビタミンB2（以下、VB2と略す）などのビタミ
ンＢ群化合物は配合量が少ないため、特に配合の均質性
が要求されるものである。特に葉酸やVB2は配合量が少
ないことが多い。しかし、これらの結晶は微粉末状で、
容積が大きく、凝集性も強い。そのため、流動性が悪
く、取扱いに不便であるので、均質なものを調製するの
に例えば、スターチ，α化スターチ，乳糖などの賦形剤
を使って10倍、100倍ないし1000倍に希釈するなどの予
備的な倍散工程が一般に採られている。
また、自由流動性を有する粉末を得るために、超微小
吸収剤の粉末噴霧体と接触させ、噴霧乾燥する方法が提
供されているが（特開昭49−7415）、超微小吸収剤とし
て無機物を使用するなど、医薬としての使用には適さな
いものであるうえ、葉酸またはVB2を高濃度で含有する
ものは得られなかった。
吸収剤の粉末噴霧体と接触させ、噴霧乾燥する方法が提
供されているが（特開昭49−7415）、超微小吸収剤とし
て無機物を使用するなど、医薬としての使用には適さな
いものであるうえ、葉酸またはVB2を高濃度で含有する
ものは得られなかった。
また、錠剤を直接打錠できるようなVB2組成物として
は、水溶性セルロースなどの高分子化合物を結合剤とし
て流動層造粒して得られる顆粒が提供されているが（特
開昭62−174013）、非常に低濃度のVB2の配合を要する
医薬品などには適用が困難なものであった。
は、水溶性セルロースなどの高分子化合物を結合剤とし
て流動層造粒して得られる顆粒が提供されているが（特
開昭62−174013）、非常に低濃度のVB2の配合を要する
医薬品などには適用が困難なものであった。
従来の組成物では、賦形剤の含有量が多く他の薬剤の
配合が困難であることや、賦形剤によっては医薬品に使
用できないといった問題が残されていた。
配合が困難であることや、賦形剤によっては医薬品に使
用できないといった問題が残されていた。
従って、少量の賦形剤で、凝集性がなく、流動性も良
く、しかも医薬品に使用できる葉酸またはVB2などのビ
タミンＢ群化合物の組成物が望まれている。
く、しかも医薬品に使用できる葉酸またはVB2などのビ
タミンＢ群化合物の組成物が望まれている。
課題を解決するための手段 本発明者らは、マンニトール水溶液にビタミンＢ群化
合物を均一に懸濁後噴霧乾燥することにより、安全で、
流動性がよく、配合性のよい組成物が得られることを見
いだした。
合物を均一に懸濁後噴霧乾燥することにより、安全で、
流動性がよく、配合性のよい組成物が得られることを見
いだした。
更にワックス類、油脂類で前記物質を被覆することに
より、一層安定な粒状粉末の組成物となることを見いだ
し、本発明を完成した。
より、一層安定な粒状粉末の組成物となることを見いだ
し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、マンニトール水溶液に、水に対
する溶解度が５％以下のビタミンＢ群化合物を懸濁さ
せ、スプレードライすることによって得られる、水に対
する溶解度が５％以下のビタミンＢ群化合物とマンニト
ールとから成る組成物およびその製造方法である。
する溶解度が５％以下のビタミンＢ群化合物を懸濁さ
せ、スプレードライすることによって得られる、水に対
する溶解度が５％以下のビタミンＢ群化合物とマンニト
ールとから成る組成物およびその製造方法である。
本発明ではマンニトールとして市販されているものは
全て使用できる。これは日本薬局法に収載されているの
で、本発明組成物は医薬品用途としても使用することが
できる。
全て使用できる。これは日本薬局法に収載されているの
で、本発明組成物は医薬品用途としても使用することが
できる。
本発明の対象となるビタミンＢ群化合物としては、た
とえば葉酸、VB2、リボフラビン酪酸エステル、ビオチ
ン、チアミン硝酸塩、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾ
イルチアミン塩酸塩、チアミンアセチル硫酸塩、チアミ
ンラウリル硫酸塩、チアミンナフタレン−2,6−ジスル
ホン酸塩、チアミンナフタリン−1,5−ジスルホン酸塩
ピリドキシン−3,4′−ジオクタノアート、ピリドキシ
ン−3,4′−ジパルミタート、ピリドキシン−3,4′−ジ
ラウラート、ピリドキシン−3,4′−ジラウラート塩酸
塩などがある。
とえば葉酸、VB2、リボフラビン酪酸エステル、ビオチ
ン、チアミン硝酸塩、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾ
イルチアミン塩酸塩、チアミンアセチル硫酸塩、チアミ
ンラウリル硫酸塩、チアミンナフタレン−2,6−ジスル
ホン酸塩、チアミンナフタリン−1,5−ジスルホン酸塩
ピリドキシン−3,4′−ジオクタノアート、ピリドキシ
ン−3,4′−ジパルミタート、ピリドキシン−3,4′−ジ
ラウラート、ピリドキシン−3,4′−ジラウラート塩酸
塩などがある。
これらは、20℃における水に対する溶解度が５％（W/
V）以下，好ましくは３％以下のもの、更に好ましくは
１％以下のものである。
V）以下，好ましくは３％以下のもの、更に好ましくは
１％以下のものである。
本発明の組成物におけるビタミンＢ群化合物の配合量
はマンニトール100重量％に対して通常5,000〜100重量
％の範囲である。好ましくは3,000〜200重量％、さらに
好ましくは2,000〜400重量％の範囲である。
はマンニトール100重量％に対して通常5,000〜100重量
％の範囲である。好ましくは3,000〜200重量％、さらに
好ましくは2,000〜400重量％の範囲である。
マンニトール100重量％に対して葉酸または、VB2が5,
000重量部を越える場合は得られた造粒物が崩壊しやす
くなることがある。また、マンニトール100重量部％に
対してビタミンＢ群化合物が100重量％以下になると賦
形剤が多くなるため他薬剤との混合の場合、マンニトー
ルの占める割合が高くなることがある。つまり、大量の
マンニトールが嵩張り、錠剤等の組成物に支障をきたす
ことがある。
000重量部を越える場合は得られた造粒物が崩壊しやす
くなることがある。また、マンニトール100重量部％に
対してビタミンＢ群化合物が100重量％以下になると賦
形剤が多くなるため他薬剤との混合の場合、マンニトー
ルの占める割合が高くなることがある。つまり、大量の
マンニトールが嵩張り、錠剤等の組成物に支障をきたす
ことがある。
本発明の組成物は例えば次の方法を用いて調製するこ
とができる。
とができる。
マンニトールを蒸留水に溶解し、マンニトール水溶液
をつくる。この液にビタミンＢ群化合物を加え、ホモミ
キサーを用いて該化合物を均一に分散懸濁させた後スプ
レードライヤーを用いて噴霧乾燥を行う。本発明で対象
となるビタミンＢ群化合物は水に対する溶解度が５％以
下であるのでマンニトール水溶液中では懸濁状態になっ
ている。
をつくる。この液にビタミンＢ群化合物を加え、ホモミ
キサーを用いて該化合物を均一に分散懸濁させた後スプ
レードライヤーを用いて噴霧乾燥を行う。本発明で対象
となるビタミンＢ群化合物は水に対する溶解度が５％以
下であるのでマンニトール水溶液中では懸濁状態になっ
ている。
このとき用いるマンニトール水溶液は0.2％（W/V）以
上，好ましくは１％以上の濃度であり、製造する組成物
のビタミンＢ群化合物の種類や使用量などに合わせて適
宜選択される。
上，好ましくは１％以上の濃度であり、製造する組成物
のビタミンＢ群化合物の種類や使用量などに合わせて適
宜選択される。
また、このスプレードライによって得られる組成物は
通常、粉末状であり、かなり均一な粉末状組成物が得ら
れる。この時の乾燥温度は約100〜180℃、好ましくは13
0〜160℃の範囲で行われ、ディスクの回転数は約1,000
〜30,000rpm、好ましくは5,000〜20,000rpmの範囲で行
われる。
通常、粉末状であり、かなり均一な粉末状組成物が得ら
れる。この時の乾燥温度は約100〜180℃、好ましくは13
0〜160℃の範囲で行われ、ディスクの回転数は約1,000
〜30,000rpm、好ましくは5,000〜20,000rpmの範囲で行
われる。
また、本発明の組成物は、組成物に対して0.1〜50重
量％のワックスまたは油脂を使用してコーチングされて
いてもよい。好ましくは、５〜30重量％の範囲でワック
スまたは油脂が使用される。
量％のワックスまたは油脂を使用してコーチングされて
いてもよい。好ましくは、５〜30重量％の範囲でワック
スまたは油脂が使用される。
本発明で使用することのできるワックスまたは油脂類
はカルナウバ蝋、パラフィン、ステアリン酸、サラシミ
ツロウ、マクロゴール、グリセリン脂肪酸エステル、各
種硬化油脂（綿実油、大豆油、パーム油、コーン油、ヒ
マワリ油、菜種油、豚脂、牛脂等）などを挙げることが
できる。
はカルナウバ蝋、パラフィン、ステアリン酸、サラシミ
ツロウ、マクロゴール、グリセリン脂肪酸エステル、各
種硬化油脂（綿実油、大豆油、パーム油、コーン油、ヒ
マワリ油、菜種油、豚脂、牛脂等）などを挙げることが
できる。
また、本発明の主な目的は、１種のビタミンＢ群化合
物とマンニトールとからなる組成物であるが、２種以上
のビタミンＢ群化合物とマンニトールとから成る組成物
も本発明の一つの態様である。
物とマンニトールとからなる組成物であるが、２種以上
のビタミンＢ群化合物とマンニトールとから成る組成物
も本発明の一つの態様である。
本発明の効果 本発明の組成物は、乳糖、スターチなどを用いた従来
のものに比べてそれ自体安定で環境湿度による影響が少
ない。そのため保存中における流動性が良く、その変化
もきわめて少ない。また、ワックスまたは油脂でコーチ
ングされた組成物は、他の薬剤と配合しても薬剤相互に
影響を及ぼすことが少ないので、配合剤そのものの安定
性もよくなる。
のものに比べてそれ自体安定で環境湿度による影響が少
ない。そのため保存中における流動性が良く、その変化
もきわめて少ない。また、ワックスまたは油脂でコーチ
ングされた組成物は、他の薬剤と配合しても薬剤相互に
影響を及ぼすことが少ないので、配合剤そのものの安定
性もよくなる。
特に、本発明の組成物では賦形剤として用いるマンニ
トールの量は少量でよいので、錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、ペレット等を製造する時の秤量、混合など
の作業での合理化が出来る。
トールの量は少量でよいので、錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、ペレット等を製造する時の秤量、混合など
の作業での合理化が出来る。
また、本発明の組成物は粒子が小さく均一であるの
で、ビタミンＢ群化合物の微量配合にも供することがで
きる。なかでも葉酸やVB2を用いる場合に有効であり、
従来にはなかったハンドリング性のよい組成物を得るこ
とができる。
で、ビタミンＢ群化合物の微量配合にも供することがで
きる。なかでも葉酸やVB2を用いる場合に有効であり、
従来にはなかったハンドリング性のよい組成物を得るこ
とができる。
実施例 次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
用いた原料はいずれも粉末で、また篩のメッシュは日
本工業規格（JIS）による。
本工業規格（JIS）による。
実施例１ 葉酸粉末組成物 葉酸は武田薬品工業（株）製、マンニトールはI.C.I
製を用いた。
製を用いた。
マンニトール5gを蒸留水200mlに溶解した溶液に、葉
酸95gを加え、ホモミキサー（特殊機化製T.K.ホモミク
サーＭ型）にて均一に分散する。
酸95gを加え、ホモミキサー（特殊機化製T.K.ホモミク
サーＭ型）にて均一に分散する。
次いで、撹拌によってこの葉酸懸濁液の均質性を保ち
つつアジザワニロアトマイザーK.K.,モービルマイナー
型スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥し、組成物を得
た。このとき、乾燥温度は150℃、ディスク回転数は20,
000rpmで行った。
つつアジザワニロアトマイザーK.K.,モービルマイナー
型スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥し、組成物を得
た。このとき、乾燥温度は150℃、ディスク回転数は20,
000rpmで行った。
得られた組成物の外観は黄色の粉末であった。
組成物の粒度および安息角 実施例２ VB2粉末組成物 VB2はロッシュ製、マンニトールはI.C.I製を用いた。
マンニトール10gを蒸留水200mlに溶解した溶液にVB29
0gを加え、ホモミキサー（特殊機化製T.K.ホモミクサー
Ｍ型）にて均一に分散する。
0gを加え、ホモミキサー（特殊機化製T.K.ホモミクサー
Ｍ型）にて均一に分散する。
次いで、撹拌によってこの葉酸懸濁液の均質性を保ち
つつアシザワニロアトマイザーK.K.,モービルマイナー
型スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥し、組成物を得
た。このとき乾燥温度は150℃、ディスク回転数は20,00
0rpmで行った。
つつアシザワニロアトマイザーK.K.,モービルマイナー
型スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥し、組成物を得
た。このとき乾燥温度は150℃、ディスク回転数は20,00
0rpmで行った。
得られた組成物の外観は黄色の粉末であった。
組成物の粒度および安息角 実施例３ ワックスコーチングした葉酸粉末組成物 実施例１で得られた葉酸の粉末状組成物を熱ヘキサン
法でワックスコーチングした。ワックスはカルナウバ蝋
を使用した。
法でワックスコーチングした。ワックスはカルナウバ蝋
を使用した。
カルナウバ蝋は0.5gを、約75℃に加温したヘキサン10
0mlを入れた密閉できるガラス容器中で溶解し、スター
ラーで撹拌しながら組成物粉末を10g添加後密閉状態で
室温まで冷却した。その後、濾紙濾過し、濾紙上の残渣
を40℃で真空乾燥して葉酸のワックスコーチング粉末組
成物を得た。
0mlを入れた密閉できるガラス容器中で溶解し、スター
ラーで撹拌しながら組成物粉末を10g添加後密閉状態で
室温まで冷却した。その後、濾紙濾過し、濾紙上の残渣
を40℃で真空乾燥して葉酸のワックスコーチング粉末組
成物を得た。
実施例４ 葉酸粉末組成物 葉酸は武田薬品工業（株）製、マンニトールはI.C.I.
製を用いた。
製を用いた。
マンニトール10gを蒸留水200mlに溶解した溶液に、葉
酸90gを加え、ホモミキサー（特殊機化製T.K.ホモミク
サーＭ型）にて均一に分散する。
酸90gを加え、ホモミキサー（特殊機化製T.K.ホモミク
サーＭ型）にて均一に分散する。
次いで、撹拌によってこの葉酸懸濁液の均質性を保ち
つつアシザワニロアトマイザーK.K.,モービルマイナー
型スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥し、組成物を得
た。このとき、乾燥温度は150℃、ディスク回転数は20,
000rpmで行った。
つつアシザワニロアトマイザーK.K.,モービルマイナー
型スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥し、組成物を得
た。このとき、乾燥温度は150℃、ディスク回転数は20,
000rpmで行った。
得られた組成物の外観は黄色の粉末であった。
組成物の粒度および安息角 実施例５ VB2粉末組成物 VB2はロッシュ製、マンニトールはI.C.I製を用いた。
マンニトール3gを蒸留水200mlに溶解した溶液にVB297
gを加え、ホモミキサー（特殊機化製T.K.ホモミクサー
Ｍ型）にて均一に分散する。
gを加え、ホモミキサー（特殊機化製T.K.ホモミクサー
Ｍ型）にて均一に分散する。
次いで、撹拌によってこの葉酸懸濁液の均質性を保ち
つつアシザワニロアトマイザーK.K.,モービルマイナー
型スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥し、組成物を得
た。このとき乾燥温度は150℃、ディスク回転数は20,00
0rpmで行った。
つつアシザワニロアトマイザーK.K.,モービルマイナー
型スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥し、組成物を得
た。このとき乾燥温度は150℃、ディスク回転数は20,00
0rpmで行った。
得られた組成物の外観は黄色の粉末であった。
組成物の粒度および安息角 試験法１ 葉酸の定量法 実験例における葉酸の定量操作は、直射日光を避け、
遮光した容器を用いて、試料50mgをジクロルメタンおよ
び1N−アンモニア水（1:1）20mlを用いて抽出し、USP法
（高速液体クロマトグラフ）により行った。
遮光した容器を用いて、試料50mgをジクロルメタンおよ
び1N−アンモニア水（1:1）20mlを用いて抽出し、USP法
（高速液体クロマトグラフ）により行った。
試験例２ VB2の定量法 実験例におけるVB2の定量操作は、直射日光を避け、
遮光した容器を用いて、試料30mgを5N−酢酸50mlを用い
て抽出し、USP法（比色法）により行った。
遮光した容器を用いて、試料30mgを5N−酢酸50mlを用い
て抽出し、USP法（比色法）により行った。
試験法３ 流動性評価（安息角の測定法） 実験例における葉酸またはVB2の流動性評価操作は、
空間の関係湿度を11％、20％、31％、43％、53％、68
％、75％、82％、及び91％に調整した褐色デシケーター
中に、試料組成物を55g入れた後、40℃で２週間保存
し、コニシFK型安息角測定器（小西医療機K.K製）を用
いて測定した。
空間の関係湿度を11％、20％、31％、43％、53％、68
％、75％、82％、及び91％に調整した褐色デシケーター
中に、試料組成物を55g入れた後、40℃で２週間保存
し、コニシFK型安息角測定器（小西医療機K.K製）を用
いて測定した。
前記表のように、実施例１及び２で得られた葉酸組成
物及びVB2組成物は関係湿度91％の高湿から11％の低湿
の条件下、40℃で２週間保存しても流動性が損なわれ
ず、含量も安定であった。
物及びVB2組成物は関係湿度91％の高湿から11％の低湿
の条件下、40℃で２週間保存しても流動性が損なわれ
ず、含量も安定であった。
上記表のように本発明の方法で得られた葉酸のワック
スコーチング組成物は葉酸原末より安定であった。
スコーチング組成物は葉酸原末より安定であった。
なお、使用したプレミックスの配合は次の通りである
（葉酸配合量,100mg/プレミックス1kg中）。
（葉酸配合量,100mg/プレミックス1kg中）。
実験例３ ［葉酸およびVB2組成物の流動性］ 実施例４で得られた葉酸組成物および実施例２で得ら
れたVB2組成物および従来から賦形剤として使用されて
いる乳糖、コーンスターチを用いた葉酸、VB2組成物の
流動性および安定性が保存湿度によって受ける影響につ
いて実験した。
れたVB2組成物および従来から賦形剤として使用されて
いる乳糖、コーンスターチを用いた葉酸、VB2組成物の
流動性および安定性が保存湿度によって受ける影響につ
いて実験した。
各組成物を次の２つの表に示す11〜91％の各湿度の条
件下、40℃で２週間放置したものの、水分量および安息
角を測定した。
件下、40℃で２週間放置したものの、水分量および安息
角を測定した。
比較するために用いた組成物は次の通りである。
（葉酸） 10％乳糖： 乳 糖 10g 葉 酸 90g 10％コーンスターチ： コーンスターチ 10g 葉 酸 90g （VB2） 10％乳糖： 乳 糖 10g VB2 90g 10％コーンスターチ： コーンスターチ 10g VB2 90g 上記の組成で示されるものを実施例１〜３に示す方法
と同様のスプレードライによって組成物とし、測定に用
いた。
と同様のスプレードライによって組成物とし、測定に用
いた。
葉酸組成物の水分量測定については、各試料を温度40
℃、関係湿度が11〜91％の条件下で週間保存後、試料2g
を用いてカールフィッシャー法で行い、初期（イニシャ
ル）からの水分量の増減を求めた。
℃、関係湿度が11〜91％の条件下で週間保存後、試料2g
を用いてカールフィッシャー法で行い、初期（イニシャ
ル）からの水分量の増減を求めた。
また、VB2組成物の水分量測定については、各試料を
温度40℃、関係湿度が11〜91％の条件下で２週間保存
後、試料0.5gを105℃で２時間熱処理し、初期（イニシ
ャル）からの水分量の増減を求めた。
温度40℃、関係湿度が11〜91％の条件下で２週間保存
後、試料0.5gを105℃で２時間熱処理し、初期（イニシ
ャル）からの水分量の増減を求めた。
安息角は、各試料を温度40℃、関係湿度が11〜91％の
条件下で２週間保存後、試料100gを用いてコニシFK型安
息角測定器（小西医療機器K.K.製）で測定し、更に、肉
眼により流動性を観察し、その結果を（＋），（−），
（±）で示した。
条件下で２週間保存後、試料100gを用いてコニシFK型安
息角測定器（小西医療機器K.K.製）で測定し、更に、肉
眼により流動性を観察し、その結果を（＋），（−），
（±）で示した。
前記の２表により、従来の賦形剤である乳糖やコーン
スターチを使用した組成物に比べ、本発明の組成物の方
が保存に対して安定であり、流動性も損なわれにくいこ
とが明らかとなった。
スターチを使用した組成物に比べ、本発明の組成物の方
が保存に対して安定であり、流動性も損なわれにくいこ
とが明らかとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｒ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/525 A61K 31/51 A61K 31/44 A61K 9/14 A61K 47/26 A61K 47/44 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】マンニトール水溶液に、水に対する溶解度
が５％以下のビタミンＢ群化合物を懸濁させ、スプレー
ドライすることによって得られる、水に対する溶解度が
５％以下のビタミンＢ群化合物とマンニトールから成る
組成物。 - 【請求項２】水に対する溶解度が５％以下のビタミンＢ
群化合物が葉酸またはビタミンB2である請求項（１）記
載の組成物。 - 【請求項３】粉末状である請求項（１）記載の組成物。
- 【請求項４】ワックスまたは油脂によりコーチングされ
ている請求項（１）記載の組成物。 - 【請求項５】マンニトール水溶液に、水に対する溶解度
が５％以下のビタミンＢ群化合物を懸濁させ、スプレー
ドライする、水に対する溶解度が５％以下のビタミンＢ
群化合物とマンニトールから成る組成物の製造方法。 - 【請求項６】水に対する溶解度が５％以下のビタミンＢ
群化合物が葉酸またはビタミンB2である請求項（５）記
載の製造方法。
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