BRPI0619774A2 - composição de liberação prolongada do ativo, respectivo processo de preparação e respectiva utilização - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO DE LIBERAçãO PROLONGADA DO ATIVO, RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARAçãO E RESPECTIVA UTILIZAçãO. A composição farmacêutica ou nutracêutica de liberação prolongada de um princípio ativo, segundo a presente invenção, compreende pelo menos um granulado revestido; esse granulado revestido sendo composto de uma partícula, que compreende esse princípio ativo revestido de pelo menos dos envoltórios que compreendem uma combinação de excipiente. A presente invenção se refere também a um processo de preparação dessa composição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DO ATIVO, RESPECTIVO PRO- CESSO DE PREPARAÇÃO E RESPECTIVA UTILIZAÇÃO".

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica ou nutracêutica para a liberação prolongada de um princípio ativo, ao res- pectivo processo de preparação e à respectiva utilização em terapêutica. O ativo é escolhido preferencialmente no grupo dos minerais e oligoelementos, e, mais particularmente, o ativo é o sulfato ferroso.

O ferro é dentre todos os nutrientes um daqueles cuja abran- gência das necessidades apresenta, na espécie humana, o maior problema prático a resolver. A carência em ferro constitui um distúrbio nutricional muito difundido no mundo que se refere, em primeiro lugar, aos países em via de desenvolvimento, mas também, a um grau de intensidade certamente me- nor, os países industrializados. Independentemente do nível de desenvolvi- mento, certos grupos de populações são particularmente expostos ao risco de desenvolver uma carência em ferro: trata-se principalmente das mulheres em idade de procriar e notadamente as mulheres grávidas, as crianças e os adolescentes.

O ferro está presente em quantidade muito pequena no orga- nismo (50 mg / kg no homem, 35 mg/kg na mulher). Uma parte desse ferro é utilizada cada dia para satisfazer as necessidades do organismo, estas vari- ando no decorrer da vida. Para manter um estatuto em ferro adequado, é preciso compensar as perdas por fornecimentos alimentares. Caso contrário, um desequilíbrio se instala, como conseqüências, em função do grau mode- rado ou do estágio avançado da carência em ferro, com uma perda de ener- gia, uma baixa dos desempenhos físicos e intelectuais, uma sensibilidade aumentada para infecções, perturbações no decorrer da gestão. Essa balan- ça pode ser desequilibrada no sentido da carência em diversas circunstân- cias: insuficiência dos fornecimentos ou diminuição da absorção, aumento das perdas, aumento das necessidades. Uma das conseqüências clínicas da carência em ferro é a anemia por carência marcial (ou anemia ferripriva) aos efeitos deletérios bem conhecidos. Portanto, é necessário assegurar um for- necimento em ferro suficiente e adaptado a cada indivíduo pela alimentação, mas também por complementos nutricionais e medicamentos.

Todavia, o ferro é pouco absorvido pelo organismo (reabsorção intestinal baixa de 10 a 20%). Seu perfil de liberação deve, portanto, ser pro- longado para se livrar dessa baixa reabsorção.

Os métodos atualmente aplicados e conhecidos do técnico são principalmente métodos de encapsulamento do princípio ativo por um polí- mero, uma gelatina, amido, métodos de dissolução do princípio ativo em uma matriz polímero ou a associação desses dois métodos. Encontram-se também formas bioadesivas que permitem bloquear a forma sobre seu local de reabsorção. O aumento da duração de contato permite aumentar as con- centrações locais e, portanto, as quantidades que penetram. A natureza dos polímeros pode ser muito variada (derivados de celulose, resinas metacríli- cas...) e depende do perfil de liberação buscado. A patente US 6402997 a- brange um método de preparação de microcápsulas à base de ferro solúvel pela utilização de um éster de ácido graxo (monoestearato poliglicerina), es- sas microcápsulas são utilizadas no domínio dos complementos alimentares.

O pedido de patente W003/055475 se refere a uma formulação farmacêutica de liberação controlada, contendo a venlafaxina: essa fórmula está sob a forma de um núcleo compreendendo a venlafaxina e diversos polímeros celulósicos; esse núcleo sendo revestido com um revestimento polimérico constituído de pelo menos dois polímeros. Essa composição compreende numerosos (pelo menos quatro) e diversos polímeros, em pro- porções particulares e diferentes no núcleo e no revestimento; o que torna o processo de preparação longo e enfadonho.

Atualmente, a especialidade TARDYFERON® comercializada pelos laboratórios Pierre Fabre Médicament é indicada para o tratamento das carências em ferro. Esse produto à base de sulfato ferroso apresenta as vantagens de ser muito bem tolerado, estável no tempo (sem fenômeno de oxidação do ferro ferroso), e liberado de forma prolongada no organismo. Todavia, um dos excipientes utilizados é a mucoproteose de origem animal.

É precisamente essa mucoproteose que contribui para o perfil de liberação obtido e para a proteção do ferro terroso contra oxidação. Mas a utilização de uma matéria animal gera inconvenientes incontornáveis, tais como pro- blemas de segurança microbiológica, de segurança viral, e de eventuais difi- culdades de aprovisionamento.

Por conseguinte, aparece como necessário dispor de uma nova formulação de liberação prolongada do ativo para se livrar dos problemas ligados à utilização de uma matéria animal em uma composição farmacêuti- ca ou nutracêutica, e mais particularmente quando o ativo é uma fonte de ferro.

Com essa finalidade, a presente invenção se refere a uma com- posição farmacêutica ou nutracêutica à base de um princípio ativo associado a uma combinação de excipientes, em substituição a mucoproteose, permi- tindo assegurar a liberação prolongada desse princípio ativo.

A presente invenção se refere também ao seu processo de pre- paração e a sua utilização para a preparação de um produto farmacêutico ou nutracêutico de liberação prolongada do princípio ativo.

A composição farmacêutica ou nutracêutica de liberação prolon- gada de um princípio ativo, de acordo com a presente invenção, compreen- de pelo menos um granulado revestido; esse granulado revestido sendo composto de uma partícula que compreende esse princípio ativo revestido de pelo menos dois envoltórios caracterizados pelo fato de compreenderem uma combinação de excipientes composta:

- de pelo menos um copolímero (a) de ésteres de ácido acrílico e de ácido metacrílico, apresentando uma percentagem molar de grupos amônio quaternário inferior ou igual a 8%;

- em associação com segundo copolímero (b) de ésteres de áci- do acrílico e de ácido metacrílico, apresentando uma percentagem molar de grupos amônio quaternário superior a 8 %;

- em uma proporção em massa (a) / (b) compreendida entre 60 / 40 e 80 / 20; e

- com uma quantidade de (a) compreendida entre 2,5% e 5,0% em peso seco do peso total da composição. Os grupamentos amônio quaternário contidos nos copolímeros (a) e (b) estão presentes em quantidades diferentes; o que confere aos en- voltórios, obtidos com esses polímeros, propriedades de permeabilidade di- ferentes. O copolímero (a) sozinho forma envoltórios que apresentam uma pequena permeabilidade, enquanto que o copolímero (b) sozinho forma en- voltórios com uma acentuada permeabilidade. Observou-se então, de ma- neira interessante, que a escolha dos excipientes e particularmente dos dois polímeros (a) e (b) em uma proporção particular permite obter uma composi- ção que apresenta um perfil de liberação prolongada do ativo, visando uma utilização para um tratamento terapêutico de alcance farmacêutico ou nutra- cêutico, e, mais particularmente, visando uma utilização para o tratamento e/ou a prevenção de carências em princípio ativo, quando o ativo é uma fon- te de ferro. Além disso, constatou-se, de forma inesperada e surpreendente, que essa composição apresenta também uma boa estabilidade, e assegura uma proteção do ativo em relação à oxidação.

Vantajosamente, a proporção em massa (a)/(b) dos dois políme- ros, segundo a presente invenção, é da ordem de 70/30, e ainda mais vanta- josamente da ordem de 65/35. De forma vantajosa, a quantidade em massa do copolímero (a) está compreendida entre aproximadamente 3,5% e apro- ximadamente 4,0% em peso seco do peso total da composição, e é prefe- rencialmente igual a aproximadamente 3,9% em peso seco do peso total da composição.

A percentagem molar dos grupamentos amônio quaternário no copolímero (a), segundo a presente invenção, está preferencialmente com- preendida entre aproximadamente 2% e aproximadamente 8%, de forma mais preferencial entre aproximadamente 4 % e aproximadamente 6%, e de forma ainda mais preferencial igual a aproximadamente 5%. De forma vanta- josa, o copolímero (a) é escolhido no grupo que compreende os copolímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico, e, de maneira mais vantajosa, tratar- se-á, por exemplo, do Eudragit RS30D®.

A percentagem molar dos grupamentos amônio quaternário no copolímero (b), segundo a presente invenção, está preferencialmente com- preendida entre aproximadamente 8% e aproximadamente 12%, de forma mais preferencial entre aproximadamente 9% e aproximadamente 11%, e de forma ainda mais preferencial igual a aproximadamente 10%. De forma van- tajosa, o copolímero (b) é escolhido no grupo que compreende os copolíme- ros de ácido acrílico e de ácido metacrílico, e, de maneira mais vantajosa, tratar-se-á, por exemplo, do Eudragit RL30D®.

A invenção será melhor compreendida e as finalidades, vanta- gens e características desta aparecerão mais claramente na descrição que se segue e que é feita com referência aos desenhos anexados, represen- tando exemplos não Iimitativos de realização da invenção, nos quais:

a figura 1 representa a percentagem de dissolução do sulfato ferroso em função do tempo (os pontos de medida foram escolhidos em 1, 2, 3, e 6 horas); para os dois lotes G93 (A) e G94 (·) preparados segundo o exemplo 1 da presente invenção e os dois lotes G6406 (copiar sinal da pá- gina 6 do original) e G6372 (o) de TARDYFERON® com mucoproteose. São também representadas as especificações (x) mínimas e máximas relati- vas à especialidade farmacêutica de referência TARDYFERON®. Observa- se que os perfis de dissolução do ferro ferroso em composições, segundo a presente invenção, são muito similares àqueles obtidos com dois lotes de TARDYFERON®. Conclui-se então que a composição, segundo a presente invenção, permite conseguir o perfil de liberação desejado.

A composição, tal como descrita, pela presente invenção permi- te também conservar, e isto de maneira surpreendente, os parâmetros de proteção do princípio ~tivo contra o fenômeno de oxidação. Com efeito, o ponto inteiramente notável da invenção é que nenhum antioxidante é neces- sário para assegurar a estabilidade do princípio ativo.

As figuras 2 e 3 esquematizam os resultados de estabilidade obtidos em 36 meses para os dois lotes preparados segundo o exemplo 1 da presente invenção: as figuras 2 e 3 se referem respectivamente à dosagem do ferro férrico e à dosagem do ferro total.

A figura 2 representa a dosagem do ferro férrico (produzido em conseqüência da oxidação do ferro ferroso) no tempo: as medidas do ferro férrico, em mg por comprimido, foram feitas em 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 e 36 meses, a partir de comprimidos oriundos dos mesmos lotes G93 (■) e G94 (■) que anteriormente. Observa-se assim que os resultados obtidos são to- dos inferiores ao limite máximo de 3,0 mg / comprimido imposto na especifi- cação relativa à especialidade farmacêutica de referência TARDYFERON® e que não há, portanto, transformação significativa de ferro ferroso em ferro férrico nas composições, segundo a presente invenção. Esse resultado colo- ca em evidência o efeito protetor inesperado da composição utilizada contra a oxidação.

É enfim a boa estabilidade no tempo desses dois mesmos lotes G93 (■) e G94 (■) que foi colocada em evidência na figura 3. Com efeito, o ferro total, expresso em mg por comprimido, contido nesses comprimidos foi dosado em diferentes tempos T (em 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 e 36 meses). As especificações relativas à especialidade farmacêutica de referência TARDY- FERON® indicam que a quantidade de ferro deve estar compreendida entre 76 e 84 mg por comprimido. Observa-se o conjunto das dosagens feitas está bem compreendido nessa faixa de valores. Conclui-se daí que não tem per- da significativa em ferro total nas composições, segundo a presente inven- ção.

Além disso, em relação à utilização da mucoproteose de origem animal, as vantagens de uma fórmula excipiendária, segundo a presente invenção, são notadamente:

A melhoria da segurança do produto, notadamente a seguran- ça viral;

- a melhoria da maneira de fazer industrial em relação com a disponibilidade facilitada das matérias - primas;

- um processo industrial seguro, já que não necessita mais de trabalhos de extração a partir de matérias - primas de origem animal para a obtenção da mucoproteose.

Uma outra vantagem da composição segundo a presente inven- ção reside no fato de a composição necessitar qualitativa e quantitativamen- te de menos excipientes do que a especialidade TARDYFERON®, o que se traduz no caso por um custo menor.

As figuras precedentes ilustram os resultados obtidos a partir de uma composição, segundo a presente invenção à base de sulfato ferroso como a única fonte de princípio ativo. Todavia, pode-se racionalmente con- siderar que os benefícios da presente invenção possam ser estendidos a qualquer composição contendo um princípio ativo farmacêutico, nutracêuti- co, cosmético ou veterinário ao qual se deseja associar um perfil de libera- ção prolongada. Serão citados os antidepressivos, os antipiréticos, as vita- minas e os antiinflamatórios, por exemplo. Preferencialmente, o princípio ativo é escolhido no grupo que compreende os minerais, e os oligoelemen- tos, utilizados sozinhos ou em mistura.

De forma vantajosa, o mineral é uma fonte de ferro Il ou Ill sob a forma de sal ou de complexo. De forma mais vantajosa, o sal de ferro é es- colhido no grupo que compreende o sulfato, o fumarato, o gluconato, o as- corbato, o oxilato, o succinato, o glicerolfosfato e o feredetato. De forma ainda mais vantajosa, o princípio ativo é o sulfato fer- roso.

De forma mais vantajosa, o complexo de ferro é escolhido no grupo constituído dos complexos ferro-dextrano, ferro-polimaltose e ferro- proteína.

Vantajosamente, a composição compreende uma ou várias substâncias farmaceuticamente ou nutraceuticamente aceitáveis escolhido dentre os diluentes, os ligantes, os lubrificantes, os antiaglomerantes, os plastificantes utilizados sozinhos ou em mistura.

O plastificante é vantajosamente nesse caso escolhido no grupo formado do acetil tributil citrato, acetil trietil citrato, glicerídeos de ácidos gra- xos acetilados, óleo de rícino, dietil sebacato, dibutil sebacato, glicerol, mo- noestearato de glicerol, glicelil triacetato, polietileno glicóis, copolímeros po- lioxietileno / polioxi propileno, propileno glicol, citrato de tributila, citrato de trietila, utilizados sozinhos ou em mistura e preferencialmente o citrato de trietila.

De forma vantajosa, o diluente é escolhido no grupo formado das celuloses e de lactose, preferencialmente uma celulose.

Vantajosamente, o Iigante é escolhido dentre as maltodextrinas ou as povidonas; preferencialmente uma maltodextrina.

A presente invenção se refere também à utilização da composi- ção, segundo a presente invenção, em uma formulação farmacêutica ou nu- tracêutica de liberação prolongada do princípio ativo. Mais particular- mente, a presente invenção se refere à utilização dessa formulação no tra- tamento e/ou na prevenção das carências em princípio ativo, e mais particu- larmente em minerais e oligoelementos.

O termo "farmacêutico" no sentido da presente invenção com- preende as formulações para a preparação de medicamentos destinados a um tratamento preventivo ou curativo em medicina humana e também em medicina animal.

Mais particularmente, no caso em que o princípio ativo é uma fonte de ferro, a composição, segundo a presente invenção, é utilizada para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à preven- ção das carências em ferro com ou sem anemia.

De forma mais particular, a carência em ferro é uma anemia por carência marcial. E de forma ainda mais particular, a anemia por carência marcial é encontrada na mulher grávida; e recorre a essa utilização, quando um fornecimento alimentar suficiente em ferro não pode ser assegurado.

De forma vantajosa, a composição, segundo a presente inven- ção, é caracterizada pelo fato de se apresentar sob a forma oral.

A forma oral é preferencialmente escolhida dentre os comprimi- dos, as cápsulas, pastilhas para chupar, pós para suspensões bebíveis e xaropes.

A presente invenção se refere enfim a um processo de prepara- ção de granulados revestidos para uma formulação farmacêutica ou nutra- cêutica, segundo a presente invenção, caracterizado pelo fato de compreen- der as seguintes etapas:

1) revestimento do princípio ativo com uma dispersão aquosa dos dois copolímeros (a) e (b), cuja proporção em massa (a) / (b) «stácom- preendida entre 60/40 e 80/20, e com uma quantidade de (a) compreendida entre 2,5% e 5,0% em peso seco do peso total da composição; em um mis- turador com pás;

2) compressão dos granulados obtidos em 1);

3) secagem dos granulados obtidos em 2), até a obtenção de uma umidade residual inferior ou igual a 3,5%;

4) revestimento em camada de ar fluidizado dos granulados se- cados obtidos em 3) por pulverização de uma dispersão aquosa dos dois copolímeros (a) e (b), cuja proporção em massa (a) / (b) está compreendida entre 60/40 e 80/20, e com uma quantidade de (a) compreendida entre 2,5% e 5,0% em peso seco do peso total da composição;

5) secagem dos granulados revestidos obtidos em 4), até a ob- tenção de uma umidade residual inferior ou igual a 3,5%;

6) calibragem e equalização dos granulados secos.

Uma característica fundamental do processo da presente inven- ção reside no fato de utilizar unicamente água como solvente. Isto facilita a aplicação desse processo e preserva os operadores, quando da fabricação, dos perigos potenciais ligados à utilização de solventes orgânicos.

O processo da presente invenção implica, portanto, duas etapas principais 1/ e 4/. Esse duplo revestimento das partículas de princípio ativo condiciona o perfil de liberação desse princípio ativo.

Por "revestimento", entende-se no sentido da presente invenção o depósito de uma camada de filmógeno sobre uma partícula que contém notadamente a substância ativa.

As etapas 1/ a 3/ permitem obter um primeiro granulado, carac- terizado pelo fato de a umidade residual da mistura no fim da etapa 3/ ser inferior ou igual a aproximadamente 3,5% e, preferencialmente, compreendi- da entre aproximadamente 2,5% e aproximadamente 3,5%. Vantajosamente, o misturador utilizado no decorrer da etapa 1/ é um misturador de tipo FIL- DER® ou equivalente conhecido do técnico. Em um modo particular de reali- zação da invenção, etapa 2 de compressão é realizada sobre um granulador oscilante munido de uma grade, cuja abertura de malha é definida em fun- ção das especificidades desejadas. A etapa seguinte de secagem pode ser realizada de diferentes maneiras conhecidas do técnico: mais particularmen- te a secagem é feita em camada de ar fluidizado.

As etapas 4/ e 5/ permitem obter um segundo granulado, carac- terizado pelo fato de a umidade residual da mistura no fim da etapa 5/ ser inferior ou igual a aproximadamente 3,5% e, preferencialmente, estar com- preendida entre aproximadamente 2,5% e aproximadamente 3,5%.

De forma vantajosa, a calibragem 6/ é feita sobre um granulador oscilante munido de uma grade, cuja abertura de malha é definida em fun- ção das especificidades desejadas.

Pode-se pensar em acondicionar diretamente os granulados assim obtidos no fim da etapa 6/ sob a forma de pó para suspensão ingerível ou para xarope, por exemplo.

Em um modo particular de realização da invenção, os granula- dos obtidos no fim da etapa 6/ são Iubrifiçados. Assim, em conseqüência da calibragem, introduz-se no granulador oscilante pelo menos uma substância lubrificante escolhida dentre os lubrificantes comumente utilizados nos do- mínios farmacêuticos e nutracêuticos, mais particularmente, a substância lubrificante é uma mistura de talco e de dibehenato de glicerol.

Pode-se então pensar em acondicionar esses granulados acima sob a forma de comprimidos, de cápsulas ou de pastilhas a chupar, por e- xemplo. Nesse caso, uma etapa suplementar de compressão desses mes- mos granulados é necessária para a obtenção de comprimidos ou de pasti- lhas a chupar.

Em um modo particular de realização da invenção, a proporção em massa (a)/ (b) dos copolímeros (a) e (b) é idêntica no decorrer das eta- pas 1/ e 4/ do processo, segundo a presente invenção.

É também considerável efetuar a etapa 4/ do processo da pre- sente invenção várias vezes sucessivamente e obter assim um sistema "mul- ticamadas", isto é, constituído de um granulado de princípio ativo, segundo as etapas 1/ a 3/, depois uma sucessão de camadas segundo a etapa 4/. Esse sistema será utilizado em função do perfil de liberação do ativo busca- do.

Os exemplos seguintes são dados a título indicativo não Iimitati- vo.

EXEMPLO 1: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE ACORDO COM A PRE- SENTE INVENÇÃO À BASE DE SU LFATO FERROSO.

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EXEMPLO 2: UM MODO DE APLICAÇÃO DO PROCESSO. DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPRIMI- DOS. CUJA COMPOSIÇÃO É DADA NO EXEMPLO 1.

A) MISTURA A SECO

Em uma mistura FIELDER®, introduzir:

- sulfato terroso

- maltodextrina

- celulose microcristalina

Misturar durante 10 minutos à baixa velocidade, a fim de se ob- ter uma mistura homogênea.

B) PREPARAÇÃO DA SUSPENSÃO DE REVESTIMENTO

Em um recipiente de capacidade suficiente, introduzir:

- 64% da mistura dos Eudragit® em uma proporção em massa Eudragit RS 30 D® / Eudragit RL 30 D® igual a aproximadamente 65/35; previamente filtrados sobre peneira de 0,4 mm de abertura de malha; - trietilcitrato (20% da quantidade dos Eudragit® expressa em seg por comprimido).

Misturar sob agitação com pá moderada durante 10 minutos.

C) REVESTIMENTO

Efetuar o revestimento da mistura A) com o auxílio da suspen- são B).

- tempo de revestimento da fase interna = 20 minutos aproxima- damente.

Completar o revestimento, se necessário, com água purificada até a obtenção de uma massa apta a ser granulada.

D) COMPRESSÃO

Comprimir a massa úmida sobre granulador oscilante munido de uma grade de 3,15 mm de abertura de malha.

E) SECAGEM

Secar o granulado comprimido sobre camada de ar fluidizado até obtenção de uma umidade residual do granulado secado compreendida entre 2,5% e 3,5%.

F) CALIBRAG EM

Calibrar o granulado secado em E) sobre o granulador oscilante munido de uma grade de 1,5 mm de abertura de malha.

G) PREPARAÇÃO DA SUSPENSÃO DE REVESTIMENTO EM CAMADA DE AR FLUIDIZADA

Em um recipiente de capacidade suficiente, introduzir:

- 36% de mistura dos Eudragit® em uma proporção em massa Eudragit RS D® / Eudragit RL 30 D® igual a aproximadamente 65 / 35; pre- viamente filtrados sobre peneira de 0,4 mm de abertura de malha.

Colocar a suspensão de Eudragit® sob agitação, depois intro- duzir:

- talco

- citrato de trietila (20% da quantidade dos Eudragit® expressa

em seg por comprimido).

Deixar sob agitação até perfeita homogeneidade. Η) REVESTIMENTO DOS GRANULADOS EM CAMADA DE AR FLUIDIZADO

Introduzir na cuba da camada de ar fluidizado, os granulados secados e calibrados obtido em F).

Pulverizar a suspensão de revestimento (para manter sob agita- ção durante todo o período do revestimento) preparada em G) sobre os gra- nulados com os seguintes parâmetros:

- temperatura do ar de entrada: 40°C;

- pressão de atomização: 2 bárias;

- vazão de pulverização: 30 gramas / minuto;

- diâmetro do bocal de pulverização: 1,2 mm.

Secar os granulados revestidos anteriormente com camada de ar fluidizado até obtenção de uma umidade residual do granulados revesti- dos compreendido entre 2,5% e 3,5%.

I) CALIBRAGEM

Fazer a calibragem dos granulados revestidos sobre granulador oscilante munido de uma grade de 1,5 mm de abertura de malha.

J) LUBRIFICACÃO

Em fim de calibragem, introduzir no granulador oscilante munido de uma grade de 1,5 mm de abertura de malha:

- talco;

- dibehenato de glicerol.

Misturar 25 minutos.

A escala granulométrica assim obtida é a seguinte:

100% dos granulados < 1,5 mm

30% dos granuldos > 0,71 mm

50% dos granulados < 0,355 mm,

o diâmetro médio estando compreendido entre 0,25 mm e 0,355 mm.

K) COMPRESSÃO

Comprimir os granulados Iubrificados sobre prensa rotativa e- quipada de punções D9 R9. PARÂMETROS FARMACOTÉCNICOS:

- dureza média (medida feita sobre Pharmatest® tipo PTB 301): 63 N (máximo: 71 N1 mínimo: 51 N);

- friabilidade 100 RPM (0,14%) (teste da friabilidade dos com- primidos, segundo a monografia 2.9.7 da Farmacopéia Européia, edição em vigor).

Claims (31)

1. Composição farmacêutica ou nutracêutica compreendendo pelo menos um granulado revestido, de liberação prolongada de um princí- pio ativo; esse granulado revestido sendo composto de uma partícula que compreende esse princípio ativo revestida de pelo menos dois envoltórios caracterizadas pelo fato de compreenderem uma combinação de excipientes composta: - de pelo menos um copolímero (a) de ésteres de ácido acrílico e de ácido metacrílico, apresentando uma percentagem molar de grupos amônio quaternário inferior ou igual a 8%; - em associação com um segundo copolímero (b) de ésteres de ácido acrílico e de ácido metacrílico apresentando uma percentagem molar de grupos amônio quaternário superior a 8%; - em uma proporção em massa (a) / (b) compreendida entre 60 / -40 e 80/20; e - com uma quantidade de (a) compreendida entre 2,5% e 5,0% em peso seco do peso total da composição.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o princípio ativo ser escolhido dentre o grupo constituído dos antidepressivos, antipiréticos, vitaminas, antiinflamatórios, minerais e oligoe- lementos utilizados sozinhos ou em mistura.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o princípio ativo ser uma fonte de ferro Il ou Ill sob a forma de sal ou de complexo.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de o sal de ferro ser escolhido dentre o grupo constituído do sulfa- to, fumarato, gluconato, ascorbato, oxalato, succinato, glicerofosfato e fere- detato.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de o complexo de ferro ser escolhido dentre o grupo constituído dos complexos ferro-destrano, ferro-polimaltose e ferro-proteína.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a fonte de princípio ativo ser o sulfato ferroso.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de não compreender antioxidante.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a percentagem molar de grupamentos amônio quaternário no copolímero (a) estar compreendida entre 2% e 8% e preferencialmente 5%.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o copolímero (a) ser o Eudragit RS 30 D®.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a percentagem molar de grupamentos amônio quaternário no copolímero (b) estar compreendida entre 8% e 12% e preferencialmente -10%.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o copolímero (b) ser o Eudragit RL 30 D®.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a proporção em massa (a) / (b) na composição final ser de -70/30, e preferencialmente 65/35.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a quantidade de copolímero (a) estar compreendida entre 3,5% e 4,0% em peso seg do peso total da composição.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a combinação de excipientes compreender um diluente, um Ii- gante, um lubrificante, um antiaglomerante, um plastificante utilizados sozi- nhos ou em mistura.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- da pelo fato de o plastificante ser escolhido no grupo formado pelo citrato de acetil tributila, citrato de acetil trietila, glicerídeos de ácidos graxos acetila- dos, óleo de rícino, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, glicerol, mono- estearato de glicerol, triacetato de glicelila, polietileno glicóis, copolímeros poli oxi etileno / poli oxi propileno, propileno glicol, citrato de tributila, tri etil citrato utilizados sozinhos ou em mistura e preferencialmente citrato de trieti- la.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- da pelo fato de o diluente ser escolhido no grupo formado das celuloses e de lactose e preferencialmente uma celulose.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- da pelo fato de o Iigante ser escolhido no grupo formado das maltodextrinas e das povidonas e preferencialmente uma maltodextrina.

18. Utilização de uma composição, como definida em uma das reivindicações 1 a 17, para a preparação de um produto farmacêutico ou nutracêutico, de liberação prolongada do princípio ativo.

19. Utilização de uma composição, como definida em uma das reivindicações 1 a 17, para a preparação de um produto farmacêutico, nutra- cêutico, cosmético ou veterinário destinado ao tratamento e/ou à prevenção das carências em minerais e oligoelementos.

20. Utilização, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de a preparação farmacêutica, nutracêutico, cosmético ou veteriná- rio estar sob a forma oral.

21. Utilização, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de a forma oral ser escolhida dentre os comprimidos, as geléias, as cápsulas, pastilhas para chupar, pós para suspensões ingeríveis e para xa- rope.

22. Utilização de uma composição, como definida em uma das reivindicações 3 a 17, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção das carências em ferro com ou sem anemia.

23. Utilização de uma composição, como definida em uma das reivindicações 3 a 17, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção da anemia por carência marcial.

24. Utilização de uma composição, como definida em uma das reivindicações 3 a 17, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção da carência marcial da mulher grávida, quando um complemento alimentar suficiente em ferro não pode ser assegurado.

25. Processo de preparação de uma composição farmacêutica ou nutracêutica, como definida em uma das reivindicações 1 a 17, caracteri- zado pelo fato de compreender as seguintes etapas: -1) revestimento do princípio ativo com uma dispersão aquosa dos dois copolímeros (a) e (b), cuja proporção em massa (a) / (b) está com- preendida entre 60/40 e 80/20, e com uma quantidade de (a) compreendida entre 2,5% e 5,0% em peso seco do peso total da composição; em um mis- turador com pás. -2) compressão dos granulados obtidos em 1); -3) secagem dos granulados obtidos em 2), até a obtenção de uma umidade residual inferior ou igual a 3,5%; -4) revestimento em camada de ar fluidizado dos granulados se- cados obtidos em 3) por pulverização de uma dispersão aquosa dos dois copolímeros (a) e (b), cuja proporção em massa (a) / (b) está compreendida entre 60/40 e 80/20, e com uma quantidade de (a) compreendida entre 3,5% e 5,0% em peso seco do peso total da composição; -5) secagem dos granulados revestidos obtidos em 4).

26. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de não fazer intervir solvente orgânico.

27. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de uma proporção em massa (a) / (b) idêntica, quando das etapas -1) e 4).

28. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de os granulados obtidos serem diretamente acondicionados sob a forma de pó para suspensão bebível ou para xarope.

29. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa suplementar de lubrificação dos granu- lados para a obtenção dos comprimidos, de cápsulas e de pastilhas para mascar.

30. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa suplementar de compressão dos gra- nulados para a obtenção de comprimidos e de pastilhas para chupar.

31. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado peto fato de a etapa 4) ser realizada várias vezes sucessivamente.