JPS6013713A - 抗腫瘍作用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、比較的大きな哺乳動物およびヒトにおける腫
瘍成長の予防および治療のためのバレポトリアー）　（
Ｖａｌθｐｏｔｒｉａｔｅ　）の使用ならヒニバレポト
リアートな抗腫瘍作用物質として含有する抗１！瘍作用
剤に関する。

本発明におけるバレポトリアートは次式■；〔式中人お
よびＢはそれぞれ水素を表わすか、ともに単結合を形成
し、基Ｒ１〜Ｒ３の１′）はインバレリルを表わし、も
う１つはアセチルを表わし、３番目のものは次の酸；イ
ソ吉草酸、β−メチル吉草酸、α−インバレロキシイソ
吉草酸、α〜アセトキシイソ吉草酸、β−アセトキシイ
ソ吉草酸、β−アセトキシ−β−メチル吉草酸またはβ
−ヒドロキシイソ吉草酸の１種のアシル基を表わす〕で
示されるポリヒドロキシシクロペンタ（リピランー化合
物のエステルである。

従来の技術 バレポトリアートは、吉草ないしは吉草類の植物の薬学
活性内容物質である公知の化合物である（たとえばＴｈ
１ｅｓおよび協力者″Ｐｌａｎｔａｍｅｄｉｃａ”第４
１巻、第１５−２０頁（１９８１年）参照）。バレポト
リアートは、中枢神経系作用特性、殊に鎮静および精神
安定および鎮痙作用のために公知である。

吉草およびその内容物質の鎮静および精神安定作用は、
薬学的にずっと以前から使用されている。成長および精
神障害の鎮静および安定のための医薬調剤において、吉
草抽出物ないしはバレボトリアートは、通常バレポトリ
アート１〜５０ηの１回の用量に相当する量で使用され
る。

ボーンタン（Ｂｏｕｎｔｈａｎ　）および協力者は、研
究（”　Ｐｌａｎｔａ　ｍｅｄｉｃａ″第４１巻、第２
１〜２８頁（１９８１年））において、いくつかのバレ
ボトリアートが試験管内試験においてヘパジ トーム細胞に対し細胞毒作用を示し、欠瓢ドロパルトラ
タム（Ｄｉｄｒｏｖａｌｔｒａｔｕｍ　）は生体内試験
でマウスに１．ｐ、−適用後実験的につ（つたクレープ
ｘ　（Ｋｒｅｂｓ　）　−ｎ−アシテス（Ａｓｃｉｔｅ
θ）−腫瘍細胞に対し効力を示した事を報告している。

発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、腫瘍、殊にヒトおよび比較的大きな哺
乳動物において発生する癌のような悪性腫瘍の予防およ
び治療のだめの抗腫瘍作用を有する新規医薬調剤を開発
する事である。

問題点を解決するための手段 驚いた事に、上述のバレポトリアートはこれまで臨床的
に使用された用量の数倍に達する用量、つまり少なくと
も７００Ｉｎ９の１日量でヒトおよび比較的大きな哺乳
動物において腫瘍抑制に有効である事が見出された。

抗腫瘍作用物質として、パレボトリアートを単独かまた
は混合物として、たとえば種々のかのこそ５類およびセ
ントランタス（Ｏｅｎｔｒａｎｔｈｕｓ　）種の根およ
び根茎の抽出物から得られるパレポトリアート混合物と
して適用する事ができる。

パレボトリアートの最も重要な代表例は、シトロパルト
ラタム（Ｄｌｒｏｖａｌｔｒａｔｕｍ　）　、パルトラ
タム（Ｖａｌｔｒａｔｕｍ　）　、インパルトラタム（
工θ０−ｖａｌｙｔｒａｔｕｍ　）およびアセパルトラ
タム（Ａｃｅｖａ−１ｔｒａｔｕｍ　）である。他の例
は、７−ホモパルトラタム（Ｈｏｍｏｖａｌｔｒａｔｕ
ｍ　）　、ホモアセハルトラタム（Ｈｏｍｏａｃｅｖａ
’ｌｔｒａｔｕｍ　）　、ｉ−ホモパルトラタム、１１
−α−アセイソパルトラタム（Ａｃｅｉｓｏｖｏ工ｔｒ
ａｔｕｍ　）　、ｉ−α−アセパルトラタム、アセトキ
シヒドロキシゾドロバルトラタム（Ａｃｅｔ、ｏｘｙｈ
ｙｄｒｏｘｙｄｉｄｒｏｖａｌｔｒａｔｕｍ　）　、イ
ンパレロキシヒドロキシジドロバルトラタム（工５ｏｖ
ａ］−ｅｒｏｘｙｈｙｄｒｏｘｙｄｉｄｒｏｖａｌｔｒ
ａｔｕｍ　）　、イソシトロパルトラタム（工ｓｏｄｉ
ｄｒｏｖａｌｔｒａｔｕｍ　）およびホモシトロパルト
ラタム（Ｈｏｍｏｄｉｄｒｏｖ−ａｌｔｒａｔｕｍ　）
である。バレボトリアート混合物としてはたとえば、バ
レポトリアートの真正混合物、即ちバレポトリアートが
、次の薬学的に使用されるかのこそ５類およびセントシ
ンタス種：かのこそう（Ｖａｌｅｒｉａｎａ　ｏｆｆｉ
ａｉｎａｌｉｓ）Ｌ、。

バレリアーナ　ワリシイ募（Ｖａｌｅｒｉａｎａ　Ｗａ
ｌｌｉ　−ｃｈｉｊ　）　Ｄ、Ｃ，、ハレリアーナ　ジ
ャタマンシルジョーンズ（Ｖａｌｅｒｉａｎａ　ｊａｔ
ａｍａｎｓｉｌ　Ｊｏｎｅθ）、バレリアーナ　エダリ
ス　プロセ２　メイ（Ｖａｌｓｒｉａｎａ　ｅｄｕｌ、
↓ｓ　ｐｒｏｃｅｒａ　Ｍｅｙ　）　、べにかのこそう
（０ｅｎｔｒａｎｔｈｕｓ　ｒｕｂｅｒ　Ｄ、Ｏ，）に
おけるようなその天然の混合割合で出現するバレボトリ
アートの混合物を使用する事が出来る。

所望により、種々のおみなえし科ないしはセントランタ
ス種の混合物からの真正のバレボトリアート混合物を使
用する事ができ、る。モノエン構造を有するパレポトリ
アート、即ちＡおよびＢがそれぞれ水素を表わす式Ｉの
化合物、殊ＫＰドロパルトラタムおよびホモシトロパル
トラタム、またはモノエン化合物、主としてシトロパル
トラタム少なくとも５０％、たとえば５０〜９５−〇含
分を有するパレポトリアート混合物が有利である。たと
えばモノエン化合物殊にシトロパルトラタムおよび／ま
たはホモシトロパルトラタム７０〜９０％およびジエン
化合物、殊にパルトラタムおよび／またはイソパルトラ
タム１０〜３０％を含有する混合物、たとえばシトロパ
ルトラタムおよびホモシトロパルトラタム７０〜９０％
、イソパルトラタムおよび／またはパルトラタム１０〜
２５％、およびアセパルトラタム１〜７％を含有する混
合物が適している。そこで、殊にバレリアーナ　ワリシ
イ％ｐ、ｏ、かうの真正のバレボトリアート混合物が適
している。

その特異的抗腫瘍作用およびその良好な相容性に基づき
、バレポトリアートは少なくとも７００ダの１日量を数
週間適用する除、腫瘍、殊に癌のような悪性腫瘍、たと
えば肝臓層、結腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、子宮
癌または前立腺癌ならびに悪性肉腫および増血臓器増殖
症の予防および治療のために適している。

用量は、治療すべき状態および使用されるパレポトリア
ートの種類に応じて変更できる。良好な予防および治療
作用は、ヒトおよび比較的大きな哺乳動物においては一
般に少なくとも７ｏｏｍ９、たとえば７００〜２１０ｏ
ダ（体重１ｋｇあたり１０〜３０ｍ９の経口用量に相当
）の有利に経口適用される１日量、殊に８００〜１５ｏ
ｏｒｖの１日量で数週間治療する際に得られる。この１
日量は、有利にいくつかの部分量、たとえば２〜乙の督
５分量で１日にわたり分自己して適用される。

発明の効果 癌、り者の臨床検葺において、バレポトリアートは１日
に少なくとも７００１％ｌの用量で長期間適用する際に
、多数の癌罹病者に対し、靜癌および再分化効果を示す
。この場合、パレポトリアートはその抗腫瘍作用の高い
特異性および極めてわずかな毒性および良好な認容性に
よりすぐれている。今日臨床適用に存在する化学療法靜
癌剤（周知のように一般的靜細胞剤でもある）は、抗腫
瘍作用のこの種の高い特異性を有しない。従来臨床的に
慣用の化学療法静癌剤から公知の強い副作用は、パレポ
トリアートを用いる治療では生じない。副作用としては
、たんにナトリウムイオンおよび塩素イオンの損失によ
り生じる食欲不振（これは付加的な食塩投与により完全
に除かれる）および閉塞傾向を有する腸の運動機能の減
少（同様に問題なく対症治療する事ができる）が観察さ
れるにすぎない。

バレポトリアートを用いる治療は、従来論治療の際に常
用の食餌および／または薬による治療手段と良好に相容
性であるので、これらは治療の間所望により維持する事
ができる。

そこで一部は進行期の種々の癌で苦しんでいた２６人の
患者に臨床適用した際、バレリアナワリシイ％Ｄ、Ｏか
ら得られた真正のバレボトリアート混合物、即ちシトロ
パルトラタム／ホモシトロパルトラタム混合物８３．５
％、パルトラタム／イソパルトラタム混合物１４．８％
およびアセパルトラタム１．７％を含有するバレボトリ
アート混合物３００〜１５００〜の経口１日量での数週
間治療する際、全身状態の著しい改良（腫瘍活性による
痛みの減少、腫瘍特異性の病理学的、生化学的酵素価の
正常化の方向への移動）および転移の後退および腫瘍の
退行が生じる事を確認する事ができた。患者が癌治療に
おける常用の食餌および／または薬による保護治療下に
存在する限り、これらは治療の間維持された。治療され
た。り者のうちには、以前に結腸癌を手術した後の過度
の肝臓転移を有する患者、転移性腎臓癌を有する患者、
乳癌を有する患者、以前に手術された滑膜腫、極めて治
療困難な腫瘍の再発性転移を有する患者、肺癌患者およ
び色素癌患者が存在していた。強く進行した疾病期にお
ける何人かの入院患者は、既に４〜５週間の治療後、十
分に問題な（退院できるほどに回復した。

この種の回復は、前述の疾病状態におい従来常用の化学
療法によっても、他Ｆ 慣用の癌治療法によっても可ト１にする事はできなかっ
た。

その抗腫瘍作用の高い特異性およびその良好な相容性に
基づき、バレボトリアートは古典的な化学療法とは異な
り、長期の適用に好適である。バレボトリアートでの治
療は、系統的毒性の欠如にかんがみ、毒性の化学療法と
は異なり、既に比較的早期に保穫療法として長時間適用
する事ができる。

バレボトリアートは有利に経口適用される。

本発明により、バレポトリアートは通常の製薬助剤およ
び／または担持剤と一緒に医薬調剤中に含有されていて
もよい。経口適用可能な調剤の例としては錠剤、殊にフ
ィルム被覆された錠剤、カプセル、ペレット、顆粒また
は糖衣錠が挙げられる。この調剤中の１回量あたりのバ
レポトリアートの含量は、有利に従来公知の吉草抽出−
および／またはバレボトリアート含有詞剤のバレポトリ
アート含量よりも著しく高い。たとえば１回量あたり１
００〜８００１ｎ９、殊に１５０〜５００ダのバレボト
リアート含量が適当である。有利に、バレポトリアート
は安定性改良のためにマイクロカプセルに被包した形で
調剤中に含有されている。パレポトリアートをマイクロ
カプセルに被包するのは、自体公知の方法で、たとえば
西ドイツ国特許出願公開第２８４９０２９号明細書に記
載された方法により行なう事が出来る。

調剤は、たとえばメルク、乳糖またはでんぷんのような
常用の固形の、無機および／または有機担持物質、また
は油のような液状有機担持物質、たとえば飽和植物脂肪
酸のトリグリセリド混合物を含有していてもよい。その
ほかに、たトエばステアリン酸マグネシウムのような滑
剤または錠剤崩壊剤、懸濁剤、さらには防腐剤、安定剤
、矯味剤等のような常用の製薬助剤が含有されていてよ
い。所望の場合には、作用物質の遊離を遅延する物質、
たとえばポリ酢酸ビニル、アクリレート−またはメタク
リレートコポリマー、高級脂肪アルコールおよび他のろ
う様物質も含有されていてもよい。

特にマイクロカプセル被包されたバレポトリアートは、
製薬助剤および／または担持物質と自体公知の方法で混
合および処方する事ができる。固形薬形の製造のために
は、マイクロカプセル被包された作用物質をたとえば助
剤および／または担持物質に通常の方法で混合し、顆粒
にする事ができる。使用された作用物質の種類に応じて
、場合により簡単な混合によって直接錠剤化しうる粉末
を得る事もできる。顆粒または粉末は直接カプセル中へ
充填するかまたは常法で圧縮して錠剤核にする事もでき
る。これらは、自体公知の方法で糖衣掛するかまたはフ
ィルム被覆する事もできる。バレポトリアートは、液状
担持物質に懸濁させて軟ゼラチンカプセルに充填する事
もできる。

有利には、薬形は自体公知の方法で抗胃酸性、腸溶性フ
ィルム被覆を設ける事ができる。…５．５からはじめて
溶解し、従って薬物を胃酸の作用に対して保護し、胃粘
膜の刺激を阻止する薬学的に常用のポリマーの被覆剤の
例としては、陰イオンのメタクリル酸／メタクリル酸エ
ステルポリマー（たとえば市販製品ＫｕａｒａｇｉｔＲ
ＬおよびＳ）または酢酸セルロースフタレートまたはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような
セルロースエステル−およびセルロースエーテル訪導体
が挙げられる。

本発明による高い用量でのバレポトリアートの適用を塩
化ナトリウムの付加的適用と組み合せるのが有利である
事が立証された。使用すべき塩化ナトリウムの用量は、
治療すべき状態の稲類、適用されたバレボトリアートの
種類によりかつ治療期間に依存して変える事ができる。

塩化ナトリウム１．５〜４ｙの１日量が適当である事が
立証された。塩化物添加量対パレポトリアート添加量と
の比は、たとえば１：１〜１：５の間である。塩化ナト
リウムは経腸または経口的に供給する事ができ、たとえ
ば慣用の注入液の形で適用するかまたは経口的にたとえ
ば食塩錠剤の形で摂取させる事もできる。

また、さきに記載した薬学的バレボトリアート調剤なら
びに腫瘍罹病の予防または治療のためのこのパレポ）Ｉ
Ｊアートを服用するだめの指示を有する容器も本発明の
範囲内である。

実施例 次側につき本発明を詳述するが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。

例１：フイルム被傑錠剤 Ａ１錠剤核 組成二マイクロカプセル被包のパレボトリアート混合吻
ゝ　８ＬｌＯ厘重部 ラクトース　６６重量部 ＭＷポリビニルピロリゾノン０　６６Ｍ鴬部ステアリン
酸マグネシウム　８重量部 総計　９４０！童部 製造： 粉末状のマイクロカプセル被包バレボトリアート混合物
をラクトースと混合し、混合物を打錠機で圧縮する。得
られた圧縮物を引続き２Ｔｎ１１！の目幅を有する篩に
通す。得られた顆粒をポリビニルピロリドンおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合し、混合物を圧縮して重量
９４０■の錠剤核にする。このようにして得られた核は
それぞれ、バレポトリアート１６０１ｎ９を含有してい
る。

蒼＝バレボトリアート２０重量％を含有する粉末、自体
公知の方法で西ドイツ国特許出願公開第２８４９０２９
号明細書に記載されている方法により、バレリアーナワ
リシイＤ、Ｏ、かう抽出により得られたパレボトリアー
ト混合物〔シトロパルトラタム／パルトラタムの混合物
（ホモシトロパルトラタム１０〜１５ｔｌｂ含有）８３
゜５±４重Ｒチ、イソパルトラタム／パルトラタムの混
合物１４．８±１．５重量％、アラビアゴム２１５重量
部およびポリビニルピロリドン（ＢＡＳ　Ｆ社製品Ｋｏ
ｌｌｉｄｏｎ　ＭＡ　６４　）　４２５重量部を有する
アセパルトラタム１．７±０．５重量％を含有−〕１１
６０重量をマイクロカプセル被包する事により製造： 肴チ＝クロスポビドン（０ｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ　）
　ＵＢＰ　２０／ＮＦ１５第６増補巻。架橋ホモポリマ
ーのぎニルピロリジノン（ＧＡ？社の市販製品Ｐｏ１７
Ｐ−１ａｓｔｏｎｅ　Ｘ　ＬＲ） Ｂ、フィルム被覆錠剤 錠剤核を別法Ｂｉにより処理して胃溶性のフィルム錠剤
にするかまたは別法Ｂｌｌにより処理して抗胃酸性で小
腸溶性のフィルム錠剤にする別法Ｂ（ 組成二錠剤核　９４０重量部 セラック　６重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０８６重菫
部 ポリエチレングリコール４０Ｕ０ ２７皿重都 プロピレングリコール　６．５産屋部 二酸化チタン　７，５厘藤 タルク　１６．５重−消Ｓ 製造： 錠剤核を糖衣釜中でイソプロパツール中のセラックの２
０％溶液で均一に濡らし、引続き４０°Ｃの温風で乾燥
する。この工程を、七ランク全量が設けられるまで繰り
返す。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を水また
は適当な有機溶剤、たとえばイソノルム被覆用懸濁液を
糖衣釜中のセラックで被覆された核上へ吹付け、乾燥す
る。

別法Ｂｌ［ 組成二錠剤核　９６０重量部 セラック　６重量部 オイドラギット（］ｌＣｕｄｒａｇｉｔ　）　ＬＩＬＩ
ＯＲ””　４１．７重重部 ジブチルフタレー）　１１．５ｉ量部 ポリエチレングリコール６ＬＩ（ＪＵ　３．５重量部レ
ーキ顔料　２．８京量部 二酸化チタン　８．５重量部 ステアリン酸マグネシウム　６．９重蓋部メルク　２９
．１重量部 総　計　１０５０重量部 蒼科＝メタクリル酸およびメタクリル酸エステルから成
る陰イオンの重合体、Ｐ）Ｉ６から可溶、製造者：レー
ム社（Ｒｏｅｈｍ　ＧｍｂＨ）。

製造： 錠剤核を、別法Ｂｌに記載さｎているようにセラックで
被覆する。オイドラギットし１００を適当な有機溶剤、
たとえばイソプロパツールに溶解し、他の助剤をかくは
んおよび均質化下に溶液中へ混入し、生じたフィルム被
覆用懸濁液を糖衣釜中で七ランクで被覆された核上へ吹
付け、乾燥する。

例２：カプセル 組成二マイクロカプセル被包バレポトリアート混什物”
　５１８．５京量部 製造： 粉末状のマイクロカプセル被包バレボトリアート混合物
を打錠機で圧縮する。引続き、圧縮物ｔ−１，６龍の目
幅を有する篩に通す。このようにして得られた顆粒をス
テアリン酸マグネシウムト混合し、粉末混合物を００番
の硬ゼラチンカプセル中へ充填する。それぞれのカプセ
ルは粉末混合物５２５７Ｗ（パレボトリアート１００■
に相当）を含有する。

例３＝１回分小袋 総　計　３２１６重量部 製造： 粉末状のマイクロカプセル被包パレポトリアート混合物
をエーロジルと混合し、混合物ｔ３，２０ｙ宛１回分小
袋中に充填する。それぞれの１回分小袋はパレポトリア
ート６４０ｍｇを含有する。

８００Ｔｎ９の含量を有する１回分小袋の製造のために
は、混合物Φ、０２（ｌ宛１回分小袋中に充填する。

例４：軟ゼラチンカプセル Ａ）１６０雫のバレポトリアート含量を有するカプセル 組成：バレポトリアート混合物（＝バレリアーナワリシ
イＮ　Ｄ、０．からり真正混合物、組成は例１の脚注参
照） １６０重量部 ＋＋＊＊　＝　０８、ａｌｏおよび０１２の鎖長な有す
る飽和植物脂肪酸の油状トリグリセリド混合物、製造者
：デイナミト　ノーペル社（ＤｙｎａｍｉｔＮｏｂｅｌ
　ＡＧ　）。

製造： バレボトリアート混合物を、軽度の加熱およびかくはん
下に、ミグジオール８１２中へ６％する。この浴液を処
理し平均して溶液３０２マイクロリツターを含有する軟
ゼラチンカプセルにする。１カプセルあたりのバレポト
リアート作用物質含量１６０ｍ？。

Ｂ）２４０＋ｎ９のバレボトリアート含量を有するカプ
セル 組成：バレボトリアート混合物　２４０重量部ミグリオ
ール８１２　２２２重量部 総　計　４６２重量部 バレボトリアート混合物を軽度の加熱およびかくはん下
に、ミグジオール８１２中へ溶解し、この溶液を処理し
平均して溶液４１２マイクロリツターを含有する軟ゼラ
チンカプセルにする。１カプセルあたりのバレボトリア
ート作用物質含量２４０ダ。

Ｃ）５２０＋ｎｇのバレポトリアート含量を有するカプ
セル 組成：パレボトリアート混合物　６２０重量部ミグリオ
ール８１２　２９６重量部 総　計　６１６重量部 バレポトリアート混合物を軽度の加熱およびかくはん下
にミグジオール８１２中へ溶解し、溶液を処理し平均し
て溶液６１６マイクロリツターを有する軟ゼラチンカプ
セルにする。１カシセルあたりのパレポトリアート作用
物質含量６２０〜。

Ｄ）５００Ｔｖのバレポ）　ＩＪアート含量を有するカ
プセル 組成：バレボトリアート混合物　５００重量部ミグリオ
ール８１２　４２４重量部 総計　９２４重量部 パレポトリアート混合物を軽度の加熱およびかくはん下
にミグジオール８１２中へ溶解する。溶液を処理し平均
して９２４マイクロリツター溶液を有する軟ゼラチンカ
プセルにする。１カプセルあたりのバレボトリアート作
用物質誉量５００１１１５？。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　常用の薬学的作用物質のほかに抗腫瘍作用物質と
   して１種または数種のバレポトリアートを、１日あたり
   少なくとも７００Ｉｖの腫瘍有効１日量を生じるような
   量で含有する事を特徴とする、抗腫瘍作用剤。 ２、単位用量あたりバレポトリアート１００〜８００Ｉ
   ｎ９の量を特徴する特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍
   作用剤◎ ６、　その中に含有されるバレボトリアートの少な（と
   も一部がモノエン構造を有するパレポトリアートである
   、特許請求の範囲第２項記載の抗腫瘍作用剤。 ４、　モノエンのバレボトリアート、殊にシトロパルト
   ラタム少なくとも５０％を含有する、バレボトリアート
   混合物を特徴する特許請５゜　シトロパルトラタム６５
   〜８５％、インパルトラタムおよび／またはパルトラタ
   ム１０〜２５チおよびアセパルトラタム２〜７％を含有
   する、バレポトリアート混合物を特徴する特許請求の範
   囲第４項記載の抗腫瘍作用剤。 ６、　シトロパルトラタムおよびジエンのバレポトリア
   ートを、バレリアナ　ワリシイ＼Ｄ、Ｏ。 中の天然のバレポトリアート組成物に相当する量比で含
   有する、バレポトリアート混合物を特徴する特許請求の
   範囲第５項記載の抗腫瘍作用剤。 Ｚ　抗冑酸被膜を有する、特許請求の範囲第１項記載の
   経口適用可能の抗腫瘍作用剤。 ａ　悪性腫瘍、殊に癌を予防および治療するための、特
   許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ８　場合により転移する肝臓層、乳癌または肺癌を予防
   および治療するための、特許請求の範囲第８項記載の抗
   腫瘍作用剤。