JPH06199702A - 経口医薬成形物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 活性化合物が結腸においてコントロールされ
た状態で放出されるような経口医薬成形物を提供する。 【構成】 少なくともひとつの活性化合物と、該活性化
合物を包被し、水および消化液に不溶の少なくともひと
つの膜形成剤からなる少なくともひとつの包被材料とか
らなる経口医薬成形物であって、包被材料は加えて少な
くともひとつのシクロデキストリンおよび／または少な
くともひとつのその誘導体からなることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、少なくともひとつの活
性化合物および、該活性化合物を被い、水および消化液
に不溶の少なくともひとつの膜形成剤からなる包被材料
からなる新規の経口医薬成形物であって、包被材料が加
えて少なくともひとつのシクロデキストリンおよび／ま
たは少なくともひとつのその誘導体からなることを特徴
とする新規の経口医薬成形物に関する。

【０００２】本発明はさらに、水および消化液に不溶の
少なくともひとつの膜形成剤からなる経口医薬成形物の
ための包被材料であって、それが加えて少なくともひと
つのシクロデキストリンおよび／または少なくともひと
つのその誘導体からなることを特徴とする包被材料に関
する。

【０００３】

【従来の技術】本発明は、活性化合物が結腸において調
節された状態で放出されるような経口医薬成形物を提供
するという目的に基づいた。そのような医薬成形物自体
は公知である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】一般に、経口医薬成形
物は、胃および小腸内で耐性で結腸で初めて破壊され
て、それによって活性化合物が放出されるというような
被覆物からなる。例えば、ＥＰ 0 485 840 A2 には、結
腸において破壊され、膜形成性高分子材料と混合し得る
多糖からなる被覆剤が記述されている。しかし、この種
の被覆剤にはなお、いくつかの欠点がある。例えば、そ
れらは硬く、活性化合物はかならずしも特異的に結腸で
放出されるというわけではない。

【０００５】ＤＥ 41 31 292 A1 には、医薬活性化合物
を包含または包埋するためのガラクトマンナン誘導体が
記述されている。これらガラクトマンナン誘導体は新規
の物質で、その毒物学的認容性はまだ今日まで明らかに
されていない。

【０００６】他の場合には、例えば、マイクロカプセル
およびエチルセルロースのような半透過性ケーシングの
場合、放出の個体差が著しい。

【０００７】

【課題を解決するための手段】公知の医薬成形物のこれ
ら欠点は、前記した経口医薬成形物によって回避あるい
は少なくとも軽減される。

【０００８】好適な医薬成形物はとくに、錠剤、被覆錠
剤、プラスチック包袋、カプセル、粒剤、微粒子、顆
粒、結晶または粉末などである。その医薬成形物はま
た、包埋された少なくともひとつの活性化合物、さらに
少なくともひとつのシクロデキストリンからなる包埋材
料や、消化液に不溶の膜形成剤であってもよい。

【０００９】好ましい適当な膜形成剤は、本発明による
と、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩およびそれ
らの共重合体、あるいはまたエチルセルロース、とくに
高度に置換されたエチルセルロースである。アクリルお
よびメタクリル酸エステルの共重合体からなり、低含量
の第四アンモニウム基を有し、これらアンモニウム基の
他の中性（メト）アクリル酸エステルに対する比が約
１：１０から１：５０の間、このましくは１：２０〜
１：４０であり、平均分子量が約１５０、０００である
ような市販の分散体がとくに有利に用いられる。

【００１０】本発明において用いられるシクロデキスト
リンは、α−グリコシド結合したオリゴ糖で、これはＥ
Ｐ 0 485 840 A2 において用いられるβ−グルコシド結
合した多糖と対照をなす。

【００１１】好ましいシクロデキストリンは、β−シク
ロデキストリン（ＣＤ、７個のグルコース単位）であ
る。しかし、α−シクロデキストリン（６個のグルコー
ス単位）およびγ−シクロデキストリン（８個のグルコ
ース単位）もまた、適している。用い得るシクロデキス
トリン誘導体としては、ヒドロキシプロピル−ＣＤ、ヒ
ドロキシエチル−ＣＤおよびポリ−ＣＤがあげられる。

【００１２】本発明の包被材料は、さらに、補助剤およ
び／または添加剤を含むことができる。可塑剤の添加は
したがって有利である。とくに好ましく適する可塑剤
は、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）またはクエン酸トリエ
チル（ＴＥＣ）などのジ−またはトリカルボン酸のアル
キルエステルである。偏光顕微鏡下で観察できるよう
に、ＣＤはＴＥＣを含む材料中に本質的に変化していな
いかたちで存在する。これに対して、ＤＥＰを含む材料
の場合は、結晶性構造物が観察される。他の適当な可塑
剤としては、例えば（他の）クエン酸エステルおよび酒
石酸エステル（クエン酸アセチルトリエチル、アセチル
トリブチルおよびトリブチル）、グリセリンおよびグリ
セリンエステル（ジアセチルグリセリン、トリアセチル
グリセリン、アセチル化モノグリセリドおよびヒマシ
油）、フタル酸エステル（フタル酸ジブチル、ジアミ
ル、ジメチル、ジプロピルおよびジ−（２−メトキシま
たは−エトキシエチル）およびグリコール酸エチルフタ
リル−およびブチル−フタリルエチルおよびブチ
ル））、アルコール（プロピレングリコールおよび鎖長
の異なるポリエチレングリコール）、アジピン酸塩（ア
ジピン酸ジエチルおよびジ−（２−メトキシ−または−
エトキシエチル））、ベンゾフェノン、ジエチルおよび
ジブチル、セバシン酸、コハク酸および酒石酸、二プロ
ピオン酸ジエチレングリコール、二酢酸、二酪酸および
二プロピオン酸エチレングリコール、燐酸トリブチルお
よびトリブチリン、モノオレイン酸エチレングリコール
ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、および酸化ポ
リエチレン／酸化ポリプロピレンブロック重合体があ
る。

【００１３】さらに、少量の水溶性物質、例えば、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
ルピロリドンと酢酸ポリビニルとの共重合体、ヒドロキ
シプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロースなどの添加がさらに可能である。タルクおよ
び／またはステアリン酸マグネシウムおよび染料などの
固体および色素もまた、包被材料に加えられる。さら
に、例えば、２０〜３０％ステアリン酸のような親脂性
物質の添加によって、膜の水蒸気に対する透過性が低減
され、したがって、湿気に敏感な物質の保存期間を長く
することができる。

【００１４】適宜、中核部と補助材料との間に隔離層を
施すこともでき、これは例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは
ポリビニルピロリドンからなる。

【００１５】最終保護ラッカーを用いてもよい。この目
的に適している物質は、例えば、アセトフタル酸セルロ
ース、フタル酸ヒドロキシメチルセルロース、アセトフ
タル酸ポリビニル、セラック、アセトコハク酸ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、アセトトリメリト酸セルロースおよびマレイン酸
誘導体とフタル酸誘導体の共重合体である。

【００１６】包被材料は、便宜的に、３０〜９０％、好
ましくは４０〜７５％の膜形成剤、０〜３０％、好まし
くは８〜１５％の可塑剤および１０〜７０％、好ましく
は１２〜５０％のシクロデキストリンからなる。

【００１７】活性化合物または活性化合物を通常のまた
は必要な薬剤補助剤とともに取り込んだ薬物調製物の封
入は、製薬技術において公知の方法、すなわち通常の医
薬形状の被覆法によって行う。

【００１８】治癒活性を有する化合物は、製薬技術分野
で公知の方法によって同様に包埋する。ワックス、硬化
ヒマシ油、セルロースエーテルもしくはエステルなどの
合成樹脂またはポリ（メト）アクリル酸エステルなどの
従来用いられている可塑性または可融性の包埋材料の代
わりに、本発明の包被材料がこの目的のために用いられ
る。さらに、例えば、可塑剤、芳香物質、甘味剤、例え
ばタルク、炭酸カルシウム、マンニトールおよびセルロ
ース粉末のような補助剤、可溶性染料および色素などの
通常の薬剤補助剤または添加剤を、ともに用いることが
できる。

【００１９】補助剤を用いる場合には、包被混合物に添
加するが、その量は、例えば用いるシクロデキストリン
の重量に基づいて１０〜１００重量％、好ましくは２０
〜４０重量％である。

【００２０】芳香物質、甘味剤および染色剤は混合物に
少量、例えば０．００１％〜２％を添加することができ
る。

【００２１】さらに、通常の補助剤および添加剤に関す
る情報は、例えば、J.H. SaundersK.C. および Frisch
によるモノグラフ（「High Polymers」, Verlag Inters
cience Publishers, 1962 および 1964）などの技術文
献に見出だされる。

【００２２】包被は、上記物質の有機溶媒溶液または有
機溶媒もしくは水懸濁液もしくは分散液を吹きかけるこ
とによって有利に行われ、例えば表面活性剤または色素
などの補助剤をさらに液中に加えることも可能である。

【００２３】噴霧は、例えば被覆釜または多孔釜中で、
またはエアサスペンジョンまたは流動床工程（例えばグ
ラット流動床ユニットＷＳＧ５）によって行われる。

【００２４】包被はまた、いわゆるマイクロカプセルま
たはマイクロ粒子を形成するコアセルベーション工程に
よって行うこともできる。

【００２５】包被はまた、活性化合物を分散液と混合し
て、乾燥によって水を除去することによって、上記物質
の最低膜形成温度以上で水分散液または懸濁液を凝固さ
せることによって行うこともできる。

【００２６】被覆された活性化合物粒子および被覆され
た顆粒は錠剤に圧縮することができ、被覆された粒剤は
ハードゼラチンカプセルに充填することができる。

【００２７】被覆されるべき表面が粒剤や錠剤の場合よ
りも相当に大きいことから、活性化合物粒子または活性
化合物粒子を含む顆粒の被覆には粒剤や錠剤の場合より
もより多くの包被材料が通常用いられる。

【００２８】一般に錠剤は粒剤よりも大きいことから、
錠剤の場合に被覆されるべき表面積合計はそれに対応し
てより小さい。例えば、活性化合物または医薬調製物の
単位重量当たり重量比で０．０２〜１部の包被材料を用
いることができる。重量比で活性化合物の１部当たり
０．０４〜０．７重量部、とくに０．０５〜０．７重量
部の包被材料の使用が好ましく、０．１〜０．７重量部
の包被材料がとくに好ましい。溶液、懸濁液または分散
液における包被材料の使用は、温度を上げて、好ましく
は空気流（取り込み温度６０〜１２０℃、排気温度１０
０℃まで）中で行うのが適当である。

【００２９】包埋工程の場合は、例えば、０．０５〜
５．０重量部の包被材料、好ましくは０．０８〜３．０
重量部、とくに好ましくは０．１〜２．０重量部を活性
化合物１重量部当たりに用いる。これら調製物は、１０
℃から１００℃の間の温度で調製すればよい。

【００３０】これら提示成形物の調製は、例えば、以下
のようにして行う。

【００３１】ａ） 活性化合物またはそれらの塩を本発
明による包被材料またはそれらの混合物中に溶解または
分散させ、そのときまた、上記物質を溶解して次いで再
冷却し、細粉化し、適宜、例えば水溶性または水膨化性
物質などの他の物質を添加して、錠剤化する。融解物お
よび細粉末の冷却もまた、融解物を冷水中で分散させる
か又は、それを噴霧固化することによってひとつの工程
に合わせることができる。

【００３２】用い得る膨化物質は、例えば、メチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（プロピル、エトキシおよびメトキシ置換基での混合セ
ルロースエーテル）、アルギン酸およびその塩（Ｎａお
よびＣａ塩、さらにアルギン酸ナトリウムと例えばＣａ
ＨＰＯ₄などのカルシウム塩との混合物）、デンプン、
カルボキシメチル−デンプン、カルボキシメチルセルロ
ースおよびその塩（例えばＮａ塩）、アラビアゴム、カ
ラヤゴム、ガッチゴム、寒天、カラゲーニン、キサンタ
ンガム、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチンお
よびトラガカントゴムである。

【００３３】ｂ） 活性化合物を本発明による包被材料
と、適宜、膨化物質またはこれら物質の混合物とを混合
し、また加熱し、例えば、さらに補助剤を添加した後に
混合物を適宜錠剤に圧縮し、または粒剤および顆粒に成
形する。

【００３４】ｃ） 活性化合物を本発明による包被材料
のエタノール、酢酸エチル、アセトンまたはイソプロパ
ノールなどの有機溶媒溶液と混合し、適宜、セルロース
などの担体物質と混合し、次いで溶媒を蒸発させ、得ら
れる包埋された活性化合物をさらに補助剤と混合して、
錠剤、顆粒または粒剤などの成形体に加工する。

【００３５】ｄ） 活性化合物と本発明による包被材料
と、適宜、膨化剤を加え、エタノール、酢酸エチル、ア
セトンまたはイソプロパノールなどの上記有機溶媒で混
合物を湿潤にして、適宜、ポリビニルピロリドンまたは
ポリビニルピロリドンと酢酸ポリビニルとの共重合体な
どの結着剤を加えて、得られる混合物を顆粒化して、次
いで乾燥して、他の補助剤を加えて、混合物を例えば錠
剤化する。

【００３６】これら医薬調製物の調製は、自体公知のき
わめて一般的な方法で行われ、公知の通常の製薬補助剤
および他の通常の賦形剤および希釈剤を本発明による包
被材料に加えて用いることも可能である。

【００３７】用い得るこの型の賦形剤および希釈剤とし
ては、例えば、薬剤、化粧品および関連分野の補助剤と
して以下の参考文献で推奨あるいは記述されているよう
な物質があげられる。Ullmanns Encyklopaedie der tec
hnischen Chemie (ウルマンズ産業化学百科事典）,Vol.
4, 1-39, 1953、Journal of Pharmaceutical Science
s, Vol. 52, 918頁以降, 1963、H.V. Czetsch-Lindenwa
ld, Hilfsstoffe fuerPharmazie und angrenzende Gebi
ete（薬学および関連分野の補助剤）、Pharm.Ind., Vo
l. 2, 82頁以降, 1961およびDr. H.P. Fiedler, Lexiko
n der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und ang
renzende Gebiete（薬学、化粧品および 関連分野の補
助剤辞典）、第２版、Editio Cantor, Aulendorf in Wu
erttemberg, 1981。

【００３８】通常の補助剤、賦形剤および希釈剤の例と
しては、ゼラチン、蔗糖または乳糖などの天然糖、レシ
チン、ペクチン、デンプン（例えばトウモロコシデンプ
ン）およびデンプン誘導体、ガラクトマンナン、ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン
酸、チロース（tylose）、タルク、ケイ酸（例えばコロ
イド状）または高分散性ＳｉＯ₂、果糖、トラガカント
ゴム、塩化ナトリウム、ステアリン酸塩、１２〜２２個
のＣ原子を有する脂肪酸、とくに飽和酸のマグネシウム
塩およびカルシウム塩（例えばステアリン酸塩）、平均
分子量２００〜２０、０００、好ましくは２００〜５０
００、とくに２００〜１０００を有するポリエチレング
リコールまたはその混合物、および／またはビニルピロ
リドンの重合体および／またはビニルピロリドンと酢酸
ビニルの共重合体、脂肪族飽和または不飽和脂肪酸（２
〜２２個のＣ原子、とくに１０〜１８個のＣ原子）の一
価脂肪族アルコール（１〜２０個のＣ原子）またはグリ
コール、グリセリン、ジエチレングリコール、ペンタエ
リスリトール、ソルビトール、マンニトールなどの適宜
エーテル化することもできる多価アルコールとのエステ
ル、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセリンホル
マル、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｃ ₁ −〜Ｃ
₁₂−アルコールとのポリグリコールエーテル、ジメチル
アセトアミド、ラクトアミド、乳酸塩、炭酸エチル、シ
リコーン（とくに中度粘性ポリジメチルシロキサン）、
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、燐
酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、アラビアゴム、アル
ギン酸、ステアリン酸塩、油脂および同様の作用を有す
る物質があげられる。

【００３９】加えて、提示成形物は、表面活性物質を含
むこともできる。その例としては、高級脂肪酸のアルカ
リ金属塩などのアルカリ金属セッケン（例えば、パルミ
チン酸ナトリウムまたはステアリン酸ナトリウム）また
はそれらの誘導体（例えばリシノール酸ナトリウム硫酸
エステル）、高級脂肪族アルコールの硫酸またはクロロ
硫酸との反応によって形成され、例えば、ナトリウム塩
として使用される硫化化合物または硫酸化化合物（例え
ば、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、
ステアリル硫酸ナトリウムおよびセチルスルホン酸ナト
リウム）、胆汁酸塩、サポニン、第四アンモニウム化合
物、ソルビタンの部分脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタンの部分脂肪酸エステルおよび脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレンのソルビトールエーテル、ポ
リオキシエチレンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンの脂肪族アルコールエーテル、元のままの脂肪酸エス
テル、ポリグリセロールの脂肪酸エステル、タンパク
質、およびレシチンがあげられる。

【００４０】提示成形物はまた、とくに圧縮錠剤に調製
する場合には、充填剤を含むことができる。用い得る充
填剤には、精製セルロースまたは微結晶セルロース、燐
酸水素カルシウム、乳糖、デンプン（例えばポテトデン
プン、トーモロコシデンプン）、グルコース、マンニト
ールおよびスクロースがあり、微結晶セルロース、加水
分解または部分分解デンプンおよびセルロース粉末と乳
糖の混合結晶物などの結着機能を有する充填物。

【００４１】提示成形物はさらに、例えば、高度に分散
したケイ酸のような流動調節剤を含むことができる。さ
らに、提示成形物おいて離型剤を適当に使用してもよ
い。離型剤の例としては、タルクまたはシリコーン化し
たタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、パラフィン、水素添加硬
化油脂およびシリコーン油エマルジョンがあげられる。
しかし、一般に、シクロデキストリン自体がすでに離型
剤としての性質を有しているので、離型剤の添加は必要
ではない。

【００４２】他の用い得る補助剤はまた崩壊を引き起こ
す物質（崩壊剤）であって、例えば、架橋したポリビニ
ルピロリドン、Ｎａカルボキシメチル−デンプン、Ｎａ
カルボキシメチルセルロース、ホルムアルデヒド−ゼラ
チン、ホルムアルデヒド−カゼイン、ポリアクリル酸お
よび超−アミロペクチンなどである。

【００４３】安定剤、染料、抗酸化剤および錯化剤（例
えばエチレンジアミノ四酢酸）およびクエン酸、酒石
酸、マレイン酸およびフマル酸などの酸の添加もさらに
可能である。

【００４４】用い得る抗酸化剤の例としては、メタ重亜
硫酸ナトリウム、システイン、アスコルビン酸およびそ
のエステル（例えばパルミチン酸塩）、フラボノイド、
没食子酸アルキルエステル、ブチルヒドロキシアニソー
ル、ノルジヒドログアイアレチン酸、トコフェロールお
よびトコフェロール＋相乗剤（錯化によって重金属を結
合する物質、例えばレシチン、アスコルビン酸、クエン
酸および燐酸）があげられる。

【００４５】用い得る保存剤の例としては、ソルビン
酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル（例えば低級アル
キルエステル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、トリ
クロロイソブチルアルコール、フェノール、クレゾー
ル、塩化ベンゼトニウムおよびホルマリン誘導体があげ
られる。

【００４６】水性溶媒、アルコール、ケトン、エステ
ル、エーテル、脂肪族炭化水素、、ハロゲン化炭化水
素、環式脂肪族、複素環式溶媒およびそれらの混合物か
らなる部類中から選択した溶媒を、本発明の包被材料に
用いることができる。典型的な溶媒は、中でも、アセト
ン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、
メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−
ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチルグリコールモノエチル
エーテル、酢酸エチレングリコールモノエチル、ジクロ
ロメタン、１、２−ジクロロエタン、１、２−または
１、３−ジクロロプロパン、四塩化炭素、ニトロエタ
ン、ニトロプロパン、四塩化エタン、シクロヘキサン、
シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１、４
−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、水およびこれらの混合物（例え
ば、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンと
エタノールおよび塩化メチレンとメタノール、１、２−
ジクロロエタンとメタノール）である。これらの溶媒
は、包被工程で再び除去される。

【００４７】本発明の包被材料とともに調製される用い
得る活性化合物の例としては、経口的に投与され、そし
て結腸のみで放出されることが望ましいとされているも
のである。これらには、例えば、メサラジン（５−アミ
ノサリシル酸）などの腸用剤またはビサコジルなどの緩
下剤、およびさらにペプチド、心臓血管系治療剤、抗リ
ウマチ剤／鎮痛剤、大腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸
炎）などの治療剤、抗喘息剤、抗線維素溶解剤、抗出血
剤、抗腫瘍剤、酵素製剤、抗生物質、抗真菌剤およびＣ
ＮＳ（中枢神経系）への反応性を有する物質がある。

【００４８】結腸においてのみ放出される活性化合物の
うち重要なものは、例えば、インシュリンのようなペプ
チドまたはタンパク質構造を有するものである。これら
は作用を発揮する前に腸管上部において内因性の蛋白分
解酵素によって分解されるおそれがある。これに対し
て、結腸内の蛋白分解酵素の含量は低いために適当な作
用および吸収時間が保持される。

【００４９】ペプチド活性化合物の例には、とくに、Ａ
ＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）、コルチコスタチン、
カルシトニン、インシュリン、オキシトシン、ソマトス
タチンおよび類似体、ＬＨＲＨ類似体、ボンベシン類似
体、コレシストキニンおよび誘導体、エンドセリンおよ
び類似体、トロンビンインヒビター、ペプチド増殖因子
（例えば、ＩＧＦ、ＥＧＦ、ＮＧＦ）、マガイニン（Ｐ
ＧＳペプチド）、ガストリン類似体、パラトルモン類似
体、ノイロキニンおよび類似体、ＶＩＰ（血管作動性腸
管ペプチド）および類似体、ＡＮＰ（心房性ナトリウム
利尿ペプチド）およびネオキョトロフィン（neokyotrop
hin）および類似体、アンギオテンシン類似体、エンセ
ファリン、ジノルフィン、デルモルフィン、デルトルフ
ィン、レニン阻害ペプチド、腫瘍増殖因子ペプチド、Ｍ
ＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）類似体、ミトトキシ
ン、チルホスチン、クロモグラニンＡ、チモペンチン、
ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）および類似体、サ
ブスタンスＰ、タフトシン、フィブロネクチンおよびシ
クロスポリンＡ、ＦＫ５０６および神経ペプチドＹなど
のペプチド性イムノモジュレーターなどがある。

【００５０】本発明の包被材料は、人工小腸液中で実質
的に不透過性である。「結腸ミクロフローラ試験」
（「ＣＭＴ」、C. Wohlschlegel, Freiburg, 1990）の
博士論文を参照されたい）中でインキュベートした後、
一方、ＣＤの酵素的分解が起きて、それによって膜が多
孔性となり、したがって透過性となり、その結果、包被
されていた活性化合物は放出されて、結腸において作用
することができる。

【００５１】新規の包被材料の著しい利点は、その構成
要素が既知のものであり、完全に生理学的に容認され得
るものである事実にある。

【００５２】以上および以下に記述されるすべてのパー
セントは、重量パーセントである。温度は摂氏で表す。

【００５３】

【実施例】

［実施例１］ 包被材料（膜） １．１ 調製 ４ｇのＤＥＰと４ｇのＣＤの分散物の２７．３ｍｌの水
混合物を、６６．６ｇの３０部のアクリル酸エチル、６
５部のメタクリル酸メチルと５部の塩化メタクリル酸ト
リメチルアンモニオエチルの３０％水分散物（市販調製
物）に２分間かけて攪拌（１８０回転／分）しながら加
えて、混合物をこの温度でさらに１０分間攪拌する。

【００５４】膜の特徴づけをするために、このようにし
て得た分散物からポリエステル膜上にエリヒセン膜引き
装置（モデル５０９／１）を用いて４０℃で１２ｍｍ／
秒の引き出し速度で膜を引く。２００μｍのスリット高
を有するドクターブレードを用いる。膜形成に約３０分
間かかり、次いで膜をポリエステル膜上に２０〜２５℃
で保持して、担体膜から再び実際の特徴づけのために剥
す。

【００５５】同様にして、次のような組成（％）の分散
物が得られる。 番号 膜形成剤 可塑化剤 ＣＤ 水 ＴＥＣ ＤＥＰ 1 19.23 3.85 0 3.85 73.07 2 19.23 3.85 0 5.77 71.15 3 19.23 3.85 0 7.69 69.23 4 19.23 0 3.85 3.85 73.07 5 19.23 0 3.85 5.77 71.15 6 19.23 0 3.85 7.69 69.23 7 19.23 0 3.85 9.62 67.30 8 17.24 0 3.45 10.34 68.97 9 16.95 0 3.39 11.86 67.80 10 16.66 0 3.33 13.33 66.68 11 16.39 0 3.28 14.75 65.58 12 16.13 0 3.23 16.13 64.51 13 15.63 0 3.13 18.75 62.49 １．２ 膜の特徴づけ １．２．１． 膜厚の測定 膜厚を磁気誘導法（ミニテスト３０００、エリヒセン）
によって測定する。測定は異なる６カ所で行い、測定結
果の平均を得る。膜厚は３５〜７０μｍである。 １．２．２ 人工小腸液における透過性 膜の透過性を、フランツセル（Franzcells）を用いて行
う（C.L. Gummer et al., Int. J. Pharm. 40 (1987) 1
01-104 を参照されたい）。このために、膜片を供与器
と受容器との間に締める。受容器を人工小腸液（燐酸塩
緩衝液、ｐＨ６．８Ｒ、ＤＡＢ１０）で満たし、温度を
３７℃に調節して保持する。液体をマグネチックスター
ラーでよく混合する。供与器にはｐＨ６．８の燐酸塩緩
衝液に溶かしたメサラジン濃縮溶液（５μｇ／ｍｌ）が
含まれる。この薬剤を膜透過性のための指示物質とす
る。２時間、４時間および６時間後に、２ｍｌの試料を
受容器から取り出して、燐酸塩緩衝液で置き換える。試
料を光度測定によって測定する（ユビコン８２０、波長
３３０ｎｍ）。検出限界は２μｇ／ｍｌである。膜の透
過性を、受容器中のメサラジン濃度を用いて決定する。
１．１に記述した全ての膜は、これら条件下で６時間ま
で実質的に不透過性であった。 １．２．３ ＣＭＴ（結腸ミクロフローラ試験）におけ
る崩壊性 ＣＭＴ（Pharm. Pharmacol. Lett. (1992) 2, 62-65 を
参照されたい）を大腸における崩壊性を調べるために用
いる。これは、ブタ盲腸、回腸造瘻体からの排出分泌物
および燐酸塩緩衝液ｐＨ６．４Ｒ、ＤＡＢ１０（５：
５：１）の混合物である。混合物を嫌気性条件下、例え
ばＮ₂／ＣＯ₂（５：１）ガス下で、３７℃でインキュベ
ートする。

【００５６】半径約０．７ｃｍの円型の膜片を回腸造瘻
／ブタ盲腸混合物とともに決められた時間（２〜６時
間）インキュベートして、次いで水で濯ぎ、室温で乾燥
する。試料を調製するために、膜片を顕微鏡スライドに
付着させて、金を用いて真空メッキする。膜表面を走査
電子顕微鏡で検鏡する。有意に多孔性の構造はＣＭＴ処
理しなかった膜の試料とは対照的に見出だされる。 ［実施例２］ 包被材料（膜） １．２ｇのＤＥＰおよび４．７５ｇのＤＣの３６．３ｇ
の水分散物の混合物を、５０ｇのエチルセルロースの２
５％水分散物（市販調製物）に２分間かけて攪拌（１８
０回／分）しながら加えて、混合物を室温でさらに１５
分間攪拌する。同様にして、次の組成（％）の分散物が
得られる。 番号 膜形成剤 可塑化剤 ＣＤ 水 ＴＥＣ ＤＥＰ ＤＢＳ^*) 1 11.93 1.45 0 0 3.44 83.18 2 10.70 1.30 0 0 5.15 82.85 3 11.93 0 1.45 0 3.44 83.18 4 10.70 0 1.30 0 5.15 82.85 5 11.93 0 0 1.45 3.44 83.18 6 10.70 0 0 1.30 5.15 82.85 ＤＢＳ＝セバシン酸ジブチル ［実施例３］ 被覆錠剤 ３．１ 調製 実施例１．１に記述した市販の調製物（３３０ｇ）を、
２０ｇのＴＥＣおよび３０ｇのＣＤの３７０ｍｌ水懸濁
液とともに刃付きスターラーで攪拌することによって混
合して、混合物を１０分間さらに攪拌する。

【００５７】下記の組成の１．５ｋｇの錠剤芯材をこの
分散液で噴霧処理する。

【００５８】 メサラジン １００ ｍｇ 微結晶セルロース ３５ ｍｇ 乳糖 ３５ ｍｇ ポリビニルピロリドン ７ ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ 高分散ケイ酸 ３．６ｍｇ カルボキシメチルセルロース、Ｎａ塩 １．８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．８ｍｇ ───────── ２０４．２ｍｇ （直径８ｍｍ，高さ３．７６ｍｍ，表面積１．９６ｃｍ
²） 分散液を刃付きスターラーで攪拌しながら噴霧操作する
（連続噴霧法、噴霧空気：３バール、流速１０ｇ×／
分、ノズル直径：０．６ｍｍ、温度：入口６３℃、コア
床３３℃、出口４４℃、噴霧持続時間：約１時間）。そ
れぞれ１７．６ｍｇの包被材料で被覆された錠剤（各２
２１．８ｍｇ）を４０℃で一晩乾燥する。 ３．２ 錠剤の特徴づけ ３．２．１ 人工結腸中での安定性 人工結腸中における錠剤の安定性を試験するために、錠
剤を崩壊テスター中で６時間動かして、次いで光学的に
検査する。さらに、試験媒体中のメサラジン濃度を測定
する。これらの条件下で、全ての錠剤は少なくとも６時
間は安定であった。 ３．２．２ ＣＭＴ中での崩壊性 錠剤をＣＭＴ中で４、６および２４時間インキュベート
する。次いで、これらの放出特性をパドル装置中で決定
する。ＣＤ含量が多いほど、またインキュベーション時
間が長くなるほど錠剤の透過性が高まることが明らかに
なる。 ［実施例４］ 被覆錠剤 実施例２にしたがって、５００ｇの市販のエチルセルロ
ース分散物を、１２ｇのＴＥＣと４７．５ｇのＣＤの６
７０．５ｍｌの水懸濁液と刃つきスターラーで攪拌する
ことによって混合する。混合物をさらに１０分間攪拌し
て、次いで実施例３に記載した処理を行う。

フロントページの続き (72)発明者 ヴェレーナ ジーフケ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ウルリヒ ハンシュタイン ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ハンス ペーター ヴェケンマン ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クルト バウアー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくともひとつの活性化合物と、該活
   性化合物を包被し、水および消化液に不溶の少なくとも
   ひとつの膜形成剤からなる、少なくともひとつの包被材
   料とからなる経口医薬成形物であって、包被材料は加え
   て少なくともひとつのシクロデキストリンおよび／また
   は少なくともひとつのその誘導体からなることを特徴と
   する経口医薬成形物。
2. 【請求項２】 水および消化液に不溶の少なくともひと
   つの膜形成剤からなる経口医薬成形物のための、包被材
   料であって、加えて少なくともひとつのシクロデキスト
   リンおよび／または少なくともひとつのその誘導体から
   なることを特徴とする包被材料。