CZ283498B6

CZ283498B6 - Orální léková forma

Info

Publication number: CZ283498B6
Application number: CZ932222A
Authority: CZ
Inventors: Verena Siefke; Ullrich Dr. Hanstein; Hans Peter Dr. Weckenmann; Kurt Prof. Dr. Bauer
Original assignee: MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date: 1992-10-24
Filing date: 1993-10-21
Publication date: 1998-04-15
Also published as: EP0595110A1; CN1055617C; SK279774B6; NO933803D0; SK116393A3; ZA937876B; TW263439B; UA27239C2; NO306975B1; MX9306564A; DE4236025A1; RU2116785C1; CA2109026A1; EP0595110B1; CN1090171A; CZ222293A3; HUT67167A; NO933803L; DK0595110T3; GR3026504T3

Abstract

Řešení se týká orální lékové formy, obsahující alespoň jednu účinnou látku a nejméně jednu povlakovou látku obklopující účinnou látku, která obsahuje filmotvornou látku nerozpustnou ve vodě a trávicích šťávách, která se vyznačuje tím, že povlaková látka dodatkově obsahuje nejméně cyklodextrin a/nebo alespoň jeden jeho derivát.ŕ

Description

Oblast techniky

Předmětem vynálezu je nová orální léková forma, která obsahuje alespoň jednu účinnou látku a nejméně jednu povlakovou látku obklopující účinnou látku, přinejmenším obsahující filmotvomou látku nerozpustnou ve vodě a trávicích šťávách, která spočívá v tom, že povlaková látka dodatkově obsahuje α-, β-, γ-cyklodextrin, hydroxypropylcyklodextrin, hydroxyethylcyklodextrín a/nebo polycyklodextrin.

Dosavadní stav techniky

Vynález má za úkol vytvořit orální lékové formy, u kterých se dosahuje uvolňování účinných látek v tračníku. Tyto lékové formy jsou jako takové známé.

Zpravidla se získává povlak resistentní k prostředí žaludku a tenkého střeva, který se odbourává teprve v tračníku a tím je umožněno uvolnění účinné látky. Tak v evropském patentu č. 0 485 840 A2 je popsán povlakový přípravek, který obsahuje polysacharid odbouratelný ve tračníku a ve směsi s ním filmotvomou polymemí látku. Takový povlakový přípravek má však ještě podstatné nevýhody vtom, že je křehký a účinné látky se vždy specificky neuvolňují v tračníku.

V DE 41 31 292 AI je popsán galaktomannanový derivát k obalení (povlékání) nebo zalití účinné látky léčiva. U tohoto galaktomannanového derivátu jde o novou látku, o jejíž toxické nezávadnosti až dosud nebyl podán důkaz.

V jiných případech, například u mikrokapslí se semipermeabilními povlaky, jako například z ethylcelulózy, se předpokládá uvolňování s velmi individuálním kolísáním.

Podstata vynálezu

Tyto nevýhody známých lékových forem se odstraňují nebo přinejmenším snižují svrchu popsanou orální lékovou formou.

Jako lékové formy se hodí zvláště tablety, dražé, sachety, kapsle, pelety, posypové kuličky, granuláty, krystaly nebo prášek. Léková forma se může také vyskytovat v zalité formě, která obsahuje přinejmenším účinnou látku, jež je zalita společně s nejméně cyklodextrinem ve filmotvomé látce nerozpustné v trávicích šťávách.

Jako filmotvomé látky se podle tohoto vynálezu hodí s výhodou polyakryláty, polymethakryláty, stejně jako jejich kopolymery, jakož i ethylcelulóza, zvláště vysoce substituovaná ethylcelulóza. Obzvláště výhodně se používá obchodně dostupných disperzí, které obsahují kopolymer vzniklý z esterů kyseliny akrylové a esterů kyseliny methakiylové a mají nepatrný obsah kvartemích amoniových skupin, přičemž molámí poměr těchto amoniových skupin k zbývajícím neutrálním esterům kyseliny akrylové a neutrálním esterům kyseliny methakrylové je přibližně od 1:10 do 1:50, s výhodou od 1:20 do 1:40 a střední molekulová hmotnost je okolo 150 000.

Cyklodextriny používané podle tohoto vynálezu jsou α-glykosidicky vázané oligosacharidy, na rozdíl od β-glykosidicky vázaných oligosacharidů, které se používají podle evropského patentu č. 0 485 840 A2.

- 1 CZ 283498 B6

Jako cyklodextrin je výhodný β-cyklodextrin (CD, sedm glukózových jednotek). Vhodný je však také α-cykiodextrin (šest glukózových jednotek) a γ-cyklodextrin (osm glukózových jednotek). Jako deriváty cyklodextrinu přicházejí v úvahu hydroxypropyl-CD, hydroxyethyl-CD a poly-CD.

Povlaková látka může obsahovat další pomocné látky a/nebo přísady. Výhodnou přísadou je změkčovací prostředek. Jako takový se hodí obzvláště výhodně alkylestery dikarboxylových nebo trikarboxylových kyselin, jako diethyltereftalát (DEP) nebo triethylcitrát (TEC). Jak se může zjistit polarizačním mikroskopem, je CD v látkách obsahujících TEC v podstatě v nezměněné formě, přičemž látky obsahující DEP mají naproti tomu krystalickou strukturu. Dalšími vhodnými změkčovavími prostředky jsou například (jiné) estery kyseliny citrónové nebo estery kyseliny vinné (acetyltriethyl-, acetyltributyl- nebo tributylcitrát), glycerin a estery glycerinu (glycerindiacetát, -triacetát, acetylované monosacharidy nebo ricinový olej), estery kyseliny fialové (dibutyl-, diamyl-, dimethyl-, dipropyl-, di-(2-methoxy- nebo -ethoxyethyl)ftalát, ethylftalyla butylftalylethyl- a -butylgylkolát), alkoholy (propylenglykol nebo polyethylenglykol o různé délce řetězce), adipáty (diethyl-, di-(2-methoxy- nebo -ethoxyethyl)adipát), benzofenon, diethyl a dibutylsebakát, -sukcinát nebo -tartrát, diethylenglykoldipropionát, ethylenglykoldiacetát, -dibutyrát nebo -dipropionát, tributylfosfát, tributyrin, polyethylenglykolsorbitanmonooleát, sorbitanmonooleát nebo blokový polymer polyethylenoxidu a polypropylenoxidu.

Kromě toho je možná přísada malého množství látek rozpustných ve vodě, jako polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu, kopolymeru polyvinylpyrrolidonu a polyvinylacetátu, hydroxypropylcelulózy nebo hydroxypropylmethylcelulózy. K povlakové látce se také mohou přidávat pevné látky, jako je mastek a/nebo stearát hořečnatý, stejně jako barviva nebo pigmenty. Kromě toho přísada lipofilních látek, jako například 20 až 30 % kyseliny stearové, zlepšuje permeabilitu filmu pro vodní páry a tak zlepšuje možnost uchovat látky citlivé na vlhkost.

Popřípadě se může mezi jádro a povlakový materiál umístit izolační vrstva, která může sestávat například z hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy nebo polyvinylpyrrolidonu.

K použití také přichází uzavírací ochranný lak. K tomu se hodí například acetát ftaiát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylacetátftalát, šelak, acetát sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylcelulóza, acetát trimellitát celulózy nebo kopolymery vyrobené z kyseliny maleinové a derivátů kyseliny ftalové.

Povlaková látka sestává účelně přibližně z 30 až 90 %, s výhodou 40 až 75 % filmotvomé látky, 0 až 30 %, s výhodou 8 až 15 % změkčovacího prostředku a 10 až 70 %, s výhodou 12 až 50 % cyklodextrinu.

Povlékání účinné látky nebo farmaceutického prostředku, to znamená přípravku, ve kterém je zapracována účinná látka společně s obvyklými nebo vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, se provádí způsoby známými ve farmaceutické technologii, popřípadě obvyklým způsobem používaným k povlékání lékových forem.

Zalití terapeuticky účinných látek se provádí rovněž způsoby známými ve farmaceutické technologii. Přitom se používá místo až dosud obvyklých plastických nebo roztavitelných materiálů pro zalévání, jako například vosku, hydrogenovaného ricinového oleje, plastických hmot, jako etherů nebo esterů celulózy nebo esterů poly(kyseliny akrylové nebo methakrylové), povlakových látek podle tohoto vynálezu. Přitom se mohou společně používat další obvyklé farmaceutické pomocné látky nebo přísady, například změkčovací prostředky, ochucovadla, sladidla, pomocné látky, jako například mastek, uhličitan vápenatý, mannitol, prášková celulóza, rozpustná barviva a pigmenty.

-2CZ 283498 B6

Pomocné látky, pokud se vůbec přidávají, tvoří povlakovou směs, například v množství od 10 do 100 % hmotnostních, s výhodou od 20 do 40 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost použitého cyklodextrinu.

Ochucovadla, sladidla a barviva se mohou přidávat ke směsím v malých množstvích, například od 0,001 do 2 %.

Bližší údaje o pomocných látkách a přísadách jsou dostupné v odborné literatuře, například v monografii, kterou publikoval J. H. Saunders a K. C. Frisch, High Polymers, nakl. Interscience Publishers, 1962 nebo 1964.

Povlékání se účelně provádí nastříkáním roztoků v organických rozpouštědlech, nebo suspenzí nebo disperzí uvedených látek v organických rozpouštědlech nebo ve vodě, přičemž se mohou přidat ještě další pomocné látky, jako například povrchově aktivní látky nebo pigmenty.

Nastříkání se provádí například v dražírovacích bubnech nebo v perforovaných kotlech, nebo způsobem založeným na suspenzi ve vzduchu nebo na vrstvě ve vznosu (například v zařízení WSG5, umožňujícím vytvoření úplné vířivé vrstvy).

Povlékání se může také provádět koacervačním způsobem, při kterém se tvoří tak zvané mikrokapsle nebo mikročástice.

Povlékání se může také provádět koagulací vodných disperzí nebo suspenzí za teploty nad nejnižší teplotou pro tvorbu filmu z k tomu uvedených látek, pokud se účinná látka smíchá s disperzí a voda se odstraní odpařováním.

Povlečené částice účinné látky a povlečený granulát se mohou lisovat na tablety, povlečené pelety se plní do tvrdých želatinových kapslí.

Při povlékání částic účinné látky nebo granulátu, který obsahuje účinnou látku, se obvykle používá více povlakové látky, jako u pelet nebo tablet, protože povrch, který se musí pokrýt, je podstatně větší než jaký mají pelety nebo tablety.

Protože tablety jsou zpravidla větší než pelety, je plocha povrchu tablet určená k povléknutí příslušně menší. Na 1 hmotnostní díl účinné látky nebo léčebného přípravku se může používat například od 0,02 do 1 dílu hmotnostního povlakové látky. Výhodný je hmotnostní poměr 1 dílu účinné látky a 0,04 až 0,7, zvláště 0,05 až 0,7 dílu hmotnostního povlakové látky, obzvláště výhodně 0,1 až 0,7 dílu hmotnostního povlakové látky. Nanášení povlakové látky se provádí v roztoku, suspenzi nebo disperzi, účelně za zvýšené teploty, s výhodou v proudu vzduchu (teplota zaváděného vzduchu od 60 do 120 °C, teplota odváděného vzduchu až do 100 °C).

Při zalití se na 1 díl hmotnostní účinné látky používá například 0,05 až 5,0 dílů hmotnostních povlakové látky, například 0,08 až 3,0 díly hmotnostní, obzvláště výhodně 0,1 až 2,0 díly hmotnostní. Výroba tohoto přípravku se provádí účelně za teploty od 10 do 100 °C.

Výroba těchto forem určených k podávání se provádí například takto:

a) Rozpuštěním nebo dispergováním účinných látek nebo jejich solí v povlakové látce podle tohoto vynálezu nebo ve směsi takových látek, také roztavením uvedených látek a nakonec opětovným ochlazením, rozmělněním a popřípadě přidáním dalších látek, jako například látek rozpustných nebo botnatelných ve vodě a slisováním do tablet. Ochlazení taveniny a rozmělňování se může také zahrnout do jediného kroku, pokud se tavenina disperguje ve studené vodě nebo se nechá ztuhnout rozprašováním.

-3CZ 283498 B6

Jako látky způsobující botnání přicházejí v úvahu například methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza (smíšený ether celulózy obsahující propoxy-, ethoxy- a methoxysubstituenty), kyselina alginová a její soli (sodná nebo vápenatá sůl, také směsi alginátu sodného a vápenatých solí, například hydrogenfosforečnanu vápenatého), škroby, karboxymethylované škroby, karboxymethylcelulóza a její soli (například sodná sůl), arabská guma, karajská guma, guma Ghatti, agar, karragen, xanthanová guma, polypropylenglykolalginát, pektin a tragant.

b) Smísením účinných látek s povlakovými látkami a popřípadě látkami způsobujícími botnání nebo směsmi těchto látek, také za použití tepla, a například slisováním směsi, popřípadě po přídavku dalších pomocných látek, na tablety nebo za formování na pelety, stejně jako granuláty.

c) Smísením účinné látky s roztoky povlakové látky podle tohoto vynálezu v organických rozpuštědlech, jako je ethanol, ethylacetát, aceton nebo isopropanol, popřípadě smísením s pomocnými látkami, jako jsou deriváty celulózy, stejně jako následujícím odpařením rozpouštědla a smísením získané účinné látky zalité s dalšími pomocnými látkami a zpracováním na formu, jakou jsou tablety, granuláty nebo pelety.

d) Zvlhčením směsi účinných látek a povlakové látky podle tohoto vynálezu, stejně jako popřípadě svrchu uvedených látek způsobujících botnání s organickými rozpouštědly, jako je ethanol, ethylacetát, aceton nebo isopropanol, popřípadě za přidání pojiv, jako je polyvinylpyrrolidon nebo kopolymery polyvinylpyrrolidonu a polyvinylacetátu, granulováním získané směsi, následujícím vysušením, přídavkem popřípadě dalších pomocných látek a například slisováním směsi na tablety.

Výroba těchto lékových přípravků se zcela obecně provádí o sobě známým způsobem, přičemž se vedle povlakové látky podle tohoto vynálezu mohou používat známé a obvyklé farmaceutické pomocné látky, jakož i jiné obvyklé nosné a ředicí látky.

Jako takové nosné a ředicí látky přicházejí v úvahu například látky, které jsou doporučeny nebo uvedeny v dále citované literatuře jako pomocné látky pro farmacii, kosmetiku a sousedící oblasti: Ullmanns Encyklopádie der technischen Chemie, sv. 4 /1953/, str. 1 až 39, Joumal of Pharmaceutical Sciences, sv. 52 /1963/, str. 918 a násl., Η. V. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fůr Pharmazie und angrenzende Gebiete, Pharm. Ind., sv. 2 /1961/, str. 82 a násl., Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fůr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. vyd., edice Cantor, Aulendorf in Wiirttemberg/1981/.

Příklady obvyklých pomocných látek, nosných látek a ředicích látek jsou želatina, přírodní cukry, jako třtinový cukr nebo laktóza, lecithin, pektin, škroby (například kukuřičný škrob), stejně jako jejich deriváty, galaktomannan, polyvinylpyrrolidon, želatina, arabská guma, kyselina alginová, tylóza, mastek, kyselina křemičitá (například koloidní) nebo vysoce disperzní oxid křemičitý, lavulóza, tragant, chlorid sodný, stearát, hořečnaté a vápenaté soli mastných kyselin s 12 až 22 atomy uhlíku, zvláště nasycených (například stearát), polyethylenglykol se střední molekulovou hmotnostní od 200 do 20 000, s výhodou od 200 do 5000, obzvláště výhodně od 200 do 1000 nebo jejich směsi a/nebo polymer vyrobený z vinylpyrrolidonu a/nebo kopolymer vyrobený z vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, estery alifatických nasycených nebo nenasycených mastných kyselin (se 2 až 22 atomy uhlíku, zvláště s 10 až 18 atomy uhlíku) s jednomocnými alifatickými alkoholy (s 1 až 20 atomy uhlíku) nebo s vícemocnými alkoholy, jako jsou glykoly, glycerin, diethylenglykol, pentaerythrit, sorbit, mannit a podobně, které popřípadě také mohou být ve formě etherů, benzylbenzoát, dioxolan, glycerinformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polygylkolethery s alkoholy obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku, dimethylacetamid, laktamid, laktát, ethylkarbonát, silikon (zvláště polydimethylsiloxan o střední viskozitě), uhličitan

-4CZ 283498 B6 vápenatý, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý, fosforečnan sodný, uhličitan hořečnatý, arabská guma, kyselina alginová, stearát, tuky a podobně působící látky.

Kromě toho formy určené k podávání mohou obsahovat látky projevující aktivitu na rozhraní. Jako příklady těchto látek se jmenují alkalická mýdla, jako alkalické soli vyšších mastných kyselin (například palmitát sodný a stearát sodný) nebo jejich deriváty (například ester sodné soli kyseliny sírové s kyselinou ricinolejovou), sulfurované sloučeniny nebo sulfonované sloučeniny, které vznikají reakcí vyšších alifatických alkoholů s kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorsulfonovou a předkládají se například jako sodné soli (například laurylsulfonát sodný, cetylsulfát sodný, stearylsulfát sodný nebo cetylsulfonát sodný), soli kyseliny gallové, saponin, kvartemí amoniové sloučeniny, parciální estery sorbitanu s mastnými kyselinami, parciální estery mastných kyselin a estery polyoxyethylensorbitanu s mastnými kyselinami, ether polyoxyethylenu se sorbitolem, ester polyoxyethylenu s mastnými kyselinami, ether polyoxyethylenu s alifatickými alkoholy, estery sacharózy s mastnými kyselinami, estery polyglycerolu s mastnými kyselinami, protein a lecithin.

Formy určené k podávání mohou obsahovat také plniva, zvláště komprimáty. Jako takové přicházejí v úvahu:

přečištěná celulóza nebo mikrokrystalická celulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, laktóza, škroby (například bramborový škrob nebo kukuřičný škrob), glukóza, mannit a sacharóza, stejně jako plniva s funkcí pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza, hydrolýzované nebo částečně odbourané škroby a mikrokrystalizát vzniklý z celulózového prášku a laktózy.

Formy určené k podávání mohou kromě toho obsahovat prostředky regulující tekutost, jako například vysoce disperzní kyselinu křemičitou. Kromě toho může mít smysl přidávat do forem přípravky napomáhající uvolnění z formy. Jako takový přípravek by se dal uvést mastek nebo silikonovaný mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, kyselina stearová, parafin, hydrogenované tuky a oleje a dále emulze silikonových olejů. Zpravidla však přísada prostředku napomáhajícího k uvolnění z formy není nutná, protože samotný cyklodextrin má již charakter přípravku, který napomáhá k uvolnění z formy.

Jako další pomocné látky přicházejí také v úvahu takové látky, které napomáhají rozpadu, jako je kvartem izovaný polyvinylpyrrolidon, natriumkarboxymethylované škroby, natriumkarboxymethylcelulóza, formaldehydovaná želatina, formaldehydovaný kasein, poly(kyselina akrylová) a ultraamylpektin.

Kromě toho je možný přídavek stabilizátorů, barviv, antioxidačních přípravků a komplexotvomých sloučenin (například kyseliny ethylendiamintetraoctové), stejně jako kyselin, jako je kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová.

Jako antioxidační přípravky se mohou používat například disiřičitan sodný, cystein, kyselina askorbová a její estery (například palmitát), flavanoidy, alkylestery kyseliny gallové, butylhydroxyanisol, kyselina nordihydroguajaretová, kotoferol, stejně jako směsi tokoferolu a synergistů (látek, které váží těžké kovy za vzniků komplexů, například lecithin, kyselina askorbová, kyselina citrónová a kyselina fosforečná).

Jako konzervační přípravky přicházejí v úvahu například kyselina sorbová, p-hydroxyester kyseliny benzoové (například nižší alkylester), kyselina benzoová, benzoát sodný, trichlorisobutylalkohol, fenol, kresol, benzethoniumchlorid a deriváty formalinu.

K zavedení povlakové látky podle tohoto vynálezu se mohou používat rozpouštědla ze skupiny, která zahrnuje vodná rozpouštědla, alkoholy, ketony, estery, ethery, alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, cykloalifatická nebo heterocyklická rozpouštědla ajejich směsí.

-5CZ 283498 B6

Obvyklými rozpouštědly jsou mimo jiné aceton, diacetonalkohol, methanol, ethanol, isopropylalkohol, butylalkohol, methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát, methylisobutylketon, methylpropylketon, n-hexan, n-heptan, monoethylether ethylenglykolu, monoethylacetát ethylenglykolu, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,2-nebo 1,3-dichlorpropan, chlorid uhličitý, nitroethan, nitropropan, tetrachlorethan, cyklohexan, cyklooktan, benzen, toluen, nafta, 1,4dioxan, tetrahydrofuran, dimethylether diethylenglykolu, voda a jejich směsi, jako je směs acetonu a vody, acetonu a methanolu, acetonu a ethanolu, dichlormethanu a methanolu, stejně jako 1,2-dichlorethanu a methanolu. V průběhu povlékacího procesu se tato rozpouštědla znovu odstraňují.

Použitelnost

Jako účinné látky, které se mohou formulovat s povlakovou látkou podle tohoto vynálezu, přicházejí v úvahu všechny takové látky, které se mohou podávat orálně a jejíž uvolněná dávka může být žádoucí teprve v tračníku. K nim náleží například přípravky k ošetřování střeva, jako je mesalazin (kyselina 5-aminosalicylová) nebo laxanty, jako je bisacodyl, dále peptidy, terapeutické přípravky k ošetřování srdce a krevního oběhu, přípravky s antireumatickým a analgetickým účinkem, přípravky pro léčení nemocí tenkého střeva (Crohnova nemoc, ulcerosní kolitida), antiastmatika, antifibrinolytika, antihemorrhagika, protinádorové přípravky, enzymové preparáty, antibiotika, antimykotika a látky s účinkem na centrální nervový systém (CNS).

Důležitou skupinou účinných látek, které se mají uvolňovat teprve v tračníku, jsou takové látky, které mají peptidovou nebo proteinovou strukturu, jako je insulin. Tyto látky by se mohly odbourávat v horním úseku střeva proteolytickými emzymy vlastního těla, dříve než by mohly projevit účinek. V tračníku je obsah proteolytických enzymů naproti tomu tak malý, že zbývá dostatečná doba na působení nebo resorpci.

Příklady peptidů jako účinných látek jsou zvláště: adrenokortikotropní hormon (ACTH), kortikostatin, kalcitonin, insulin, oxytocin, somatostatin a analogické látky, analogy HLRH, bombesinové analogy, cholecystokinin a jeho deriváty, endothelin a jeho analogy, inhibitory thrombinu, růstové faktory peptidu (například IGF, EGF nebo NGF), magainin (PGS peptidy), gastrinové analogy, parathormonové analogy, neurokinin a jeho analogy, vasoaktivní intenstinální polypeptidy (VIP) a jejich analogy, atriální natriuretický peptid (ANP) a jeho analogy, neokyotropin ajeho analogy, angiotensinové analogy, enkephalin, dynorphin, dermorphin, deltophin, peptidy inhibující renin, peptidy růstového faktoru zhoubného nádoru, analogy MSH (melanocyt stimulující hormon), mitotoxin, tyrphostin, chromogranin A, thymopentin, hormony uvolňující thyrotropin (TRH) ajeho analogy, substance P, tuftsin, fibronektin a peptidické imunomodulátory, jako je cyklosporin A, FK 506 a neuropeptid Y.

Povlaková látka podle tohoto vynálezu je takřka nepropustná pro umělou trávicí šťávu. Po inkubaci v CMT (test mikroflory v tračníku, srovn. disertaci C. Wohlschlegela. Freiburg /1990/) se zjistí naproti tomu enzymatické odbourávání CD, pro které jsou filmy porézní a tudíž průchodné, takže povlečené účinné látky se mohou uvolňovat a mohou působit v tračníku.

Zvláštní výhoda nové povlakové látky spočívá vtom, že její složky jsou známé a jsou fyziologicky zcela nezávadné.

-6CZ 283498 B6

Příklady provedení vynálezu

V předcházejícím i v následujícím textu jsou všechny procentuální údaje uvedeny hmotnostně. Teploty jsou udávány ve stupních celsia.

Příklad 1: Povlaková látka (film)

1.1 Způsob výroby

K. 66,6 g 30 % vodné disperze (komerčně dostupný přípravek) kopolymeru sestávajícího z 30 dílů ethylacetátu, 65 dílů methylmethakrylátu a 5 dílů trimethylamoniumethylmethakrylátchloridu se přidá během 2 minut za míchání (frekvence otáček 180 za minutu) směs sestávající z 4 g DEP a disperze 4 g CD v 27,3 ml vody a vše se míchá ještě po dobu 10 minut za teploty místnosti.

K charakterizaci filmu se takto získaná disperze vytahuje na film v zařízení pro tažení filmu Erichsen model 509/3 za teploty 40 °C rychlostí 12 mm/s na polyesterové folii. Přitom se použije stíracího nože s výškou štěrbiny 200 pm. Zpracování na film trvá přibližně 30 minut, nakonec se film dlouží při teplotě 20 až 25 °C na fólii a k vlastní charakterizaci se znovu rozpustí z nosné fólie.

Analogickým způsobem se dostanou disperze o tomto složení (uvedeno v %):

Číslo	Filmotvomá látka	Změkčovadlo TEC	DEP	CD	Voda
1	19,23	3,85	0	3,85	73,07
2	19,23	3,85	0	5,77	71,15
3	19,23	3,85	0	7,69	69,23
4	19,23	0	3,85	3,85	73,07
5	19,23	0	3,85	5,77	71,15
6	19,23	0	3,85	7,69	69,23
7	19,23	0	3,85	9,62	67,30
8	17,24	0	3,45	10,34	68,97
9	16,95	0	3,39	11,86	67,80
10	16,66	0	3,33	13,33	66,68
11	16,39	0	3,28	14,75	65,58
12	16,13	0	3,23	16,13	64,51
13	15,63	0	3,13	18,75	62,49

1.2 Charakterizace filmu

1.2.1 Stanovení tlouštky filmu

Tlouštka filmu se stanovuje magnetoinduktivním způsobem (Minitest 3000, firma Erichsen).

Provádí se měření v šesti různých místech a výsledky se zprůměrují. Tlouštka filmu jé mezi 35 a 70 pm.

1.2.2 Permeabilita v umělé šťávě tenkého střeva

Přezkoušení filmu s ohledem na jeho permeabilitu se provádí pomocí Franzschen-buněk (sron. C. L. Gummer a kol., Int. J. Pharm., 40, 101-104 /1987/). K tomu se napne kus filmu mezi donor a akceptor. Akceptorová nádoba se naplní umělou šťávou tenkého střeva (fosfátový pufr pH6,8 R, DAB 10) avytemperuje na teplotu 37 °C. Tekutina se promíchává magnetickým míchadlem. V donoru se nalézá koncentrovaný roztok mesalazinu (5 pg/ml) ve fosfátovém pufru o hodnotě pH 6,8. Léčivo slouží jako indikátorová látka pro stanovení permeability filmu. Po 2,4 a 6 hodinách se provede zkušební odběr 2 ml akceptoru, který se nahradí fosfátovým pufrem. Zkušební vzorek se měří fotometricky (Uvikon 820, vlnová délka 330 nm), hranice prokazatelnosti je 2 pg/ml. Pomocí zjištěné koncentrace mesalazinu v akceptoru se stanoví permeabilita filmu. Všechny filmy uvedené v části 1.1 jsou za těchto podmínek prakticky nepropustné až do 6 hodin.

1.2.3 Odbouratelnost v CMT (test mikroflory tračníku)

Ke stanovení odbouratelnosti v tenkém střevě se použije CMT (srov. Pharm. Pharmacol. Lett. 2, 62-65 /1992/). Látka je směsí sestávající z obsahu slepého střeva prasete, vylučovacího sekretu pacientů trpících ileostomií a fosfátového pufru o hodnotě pH 6,4 R, DAB 10, v poměru 5:5:1. Směs se inkubuje za anerobních podmínek, to znamená při profukování plynem tvořeným směsí dusíku a oxidu uhličitého v poměru 5:1, za teploty 37 °C.

Kulaté kousky filmu o poloměru přibližně 0,7 cm se inkubují se svrchu popsanou směsí ileostomního sekretu a obsahu slepého střeva prasete po časově vymezené období (mezi 2 a 6 hodinami), poté se propláchnou vodou a vysuší za teploty místnosti. K provedení zkoušky se kousky filmu potom nalepí na nosný objekt a odpaří se zlatém. Povrchy filmů se zkoušejí mřížkovou elektronovou mitroskopií. Ukazuje se zřetelně porézní struktura na rozdíl od zkušebního filmu, který nebyl zpracován s CMT.

Příklad 2: Povlaková látka (film)

K 50 g 25 % vodné disperze (komerčně dostupný přípravek) ethylcelulózy se během 2 minut za míchání (frekvence otáček 180 za minutu) přidá směs sestávající z 1,2 g DEP a disperze 4,75 g CD v 36,3 g vody a vše se míchá ještě po dobu 15 minut za teploty místnosti.

Obdobným způsobem se získají disperze tohoto složení (v %):

Číslo	Filmotvomá látka	Změkčovadlo	CD	Voda
TEC	DEP	DBS’)
1	11,93	1,45	0	0	3,44	83,18
2	10,70	1,30	0	0	5,15	82,85
3	11,93	0	1,45	0	3,44	83,18
4	10,70	0	1,30	0	5,15	82,85
5	11,93	0	0	1,45	3,44	83,18
6	10,70	0	0	1,30	5,15	82,85

*) DBS = dibutylsebakát

-8CZ 283498 B6

Příklad 3: Povlečené tablety

3.1 Způsob výroby

330 g komerčně dostupného přípravku z příkladu 1.1 se promíchá se suspenzí 20 g TEC a 30 g CD v 370 ml vody tím, že se míchá křídlovým míchadlem, a poté se dále míchá ještě 10 minut.

Pomocí této disperze se postříká 1,5 kg jader tablet o tomto složení:

mesalazin 100 mg mikrokrystalická celulóza 35mg laktóza 35mg polyvinylpyrrolidon7 mg kukuřičný škrob20 mg vysoce disperzní kyselina křemičitá 3,6mg sodná sůl karboxymethylcelulózy 1,8mg stearát hořečnatý 1.8mg celkem 204,2mg (Průměr 8 mm, výška 3, 76 mm, plocha povrchu 1,96 m²)

Během rozprašovacího pochodu se disperze míchá křídlovým míchadlem (kontinuální způsob rozprašování, rozprašovací vzduch o tlaku 300 kPa, průtok 10 g, min'¹, průměr trysky 0,6 mm, teplota: vstupní 63 °C, lóže s jádry 33 °C, výstupní 44 °C, doba rozprašování přibližně 1 hodina). Získané tablety, povlečené vždy 17,6 mg povlakové látky (hmotnost jednotlivé tablety 221,8 mg) se vysuší přes noc za teploty 40 °C.

3.2 Charakterizace tablet

3.2.1 Stálost v umělém tenkém střevě

K přezkoušení tablet s ohledem na jejich stálost v umělém tenkém střevě se s tabletami pohybuje v testovacím zařízení pro stanovení rozpadu po dobu 6 hodin a nakonec se tablety opticky přezkouší. Kromě toho se stanoví obsah mesalazinu ve zkušebním prostředí. Všechny tablety jsou stálé za těchto podmínek nejméně po dobu 6 hodin.

3.2.2 Odbouratelnost v CMT

Tablety se inkubují v CMT po dobu 4, 6 a 24 hodin a nato se stanoví způsob uvolňování v zařízení Paddle. Přitom se může ukázat, že stoupá permeabilita tablet se zvýšeným podílem βCD a delší dobou inkubace.

Příklad 4: Povlečené tablety

Smísí se 500 g komerčně dostupného přípravku podle příkladu 2 se suspenzí 12 g TEC a 47,5 g CD v 670,5 ml vody za míchání křídlovým míchadlem a vše se míchá ještě dalších 10 minut. Dále se postupuje, jako je uvedeno v příkladu 3.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Orální léková forma, obsahující alespoň jednu účinnou látku a nejméně jednu povlakovou látku obklopující účinnou látku, která obsahuje filmotvomou látku nerozpustnou ve vodě a trávicích šťávách, vyznačující se tím, že povlaková látka dodatkově obsahuje α-, β-, γcyklodextrin, hydroxypropylcyklodextrin, hydroxyethylcyklodextrin a/nebo polycyklodextrin.