PL173370B1

PL173370B1 - Doustna postać leku oraz materiał powłokowy dla doustnych postaci leku

Info

Publication number: PL173370B1
Application number: PL93300826A
Authority: PL
Inventors: Verena Siefke; Ullrich Hanstein; Hans P. Weckenmann; Kurt Bauer
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1992-10-24
Filing date: 1993-10-22
Publication date: 1998-02-27
Also published as: KR940008674A; AU4914893A; DE4236025A1; MX9306564A; AU668767B2; HU218670B; ES2113985T3; DE59307930D1; SK279774B6; CA2109026A1; HUT67167A; NO306975B1; EP0595110B1; HU9303006D0; NO933803L; CN1090171A; ATE161715T1; UA27239C2; JPH06199702A; GR3026504T3

Abstract

1. Doustna postac leku, zawierajaca co najmniej jedna substancje czynna i co najmniej jeden otaczajacy substancje czynna material powlokowy, który zawiera co najmniej jedna, w wodzie i w sokach trawiennych nierozpuszczalna substancje blonotwórcza, znamienna tym, ze ten material powlokowy dodatkowo zawiera co najmniej 10-70% cyklodekstryny (CD), wybranej ze zbioru a -, a , ß -, ? -cyklodekstryn, i/lub co najmniej jednej z jej pochodnych, wybranych ze zbioru hydroksypropylo-CD, hydroksyetylo-CD i poli-CD. 2. Material powlokowy dla doustnych postaci leku, zawierajacy co najmniej jedna, w wodzie i w sokach trawiennych nierozpuszczalna substancje blonotwórcza, znamienny tym, ze dodatkowo zawiera co najmniej 10-70% cyklodekstryny (CD), wybranej ze zbioru a -, ß -, ? -cyklodekstryn, i/lub co najmniej jednej z jej pochodnych, wybranych ze zbioru hydroksy- propylo-CD, hydroksyetylo-CD i poli-CD. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa doustna postać leku, zawierająca co najmniej jedną substancję czynną i co najmniej jeden otaczający substancję czynną materiał powłokowy, który zawiera co najmniej jedną, w wodzie i w sokach trawiennych nierozpuszczalną substancję błonotwórczą, oraz materiał powłokowy dla doustnych postaci leku, zawierający co najmniej jedną, w wodzie i w sokach trawiennych nierozpuszczalną substancję błonotwórczą.

Doustna postać leku wyróżnia się według wynalazku tym, że ten materiał powłokowy dodatkowo zawiera co najmniej 10-70% cyklodekstryny (CD), wybranej ze zbioru o--, β-, γ-cyklodekstryn, i/lub co najmniej jednej z jej pochodnych, wybranych ze zbioru hydroksypropylo-CD, hydroksyetylo-CD i poli-CD.

Materiał powłokowy wyróżnia się według wynalazku tym, że dodatkowo zawiera co najmniej 10-70% cyklodekstryny (CD), wybranej ze zbioru α-, γ-, γ-cyklodekstryn, i/lub co najmniej jednej z jej pochodnych, wybranych ze zbioru hydroksypropylo-CD, hydroksyetylo-CD i poli-CD.

Celem wynalazku jest opracowanie doustnych postaci leku, w przypadku których substancje czynne celowo uwalniają się w okrężnicy. Tego rodzaju postacie leków są właściwie znane.

Z reguły zawierają one powłokę odporną w środowisku żołądka i jelita cienkiego, która rozpada się dopiero w okrężnicy i dzięki temu umożliwia uwalnianie substancji czynnej. I tak w europejskim opisie patentowym nr 485 840-omówiono środek powłokowy, który zawiera polisacharyd ulegający rozpadowi w okrężnicy i z nim zmieszany polimeryczny materiał błonotwórczy. Takie środki powłokowe wykazują jednak jeszcze pewne niedogodności. I tak są one łamliwe, a substancje czynne nie zawsze uwalniają się specjalnie w okrężnicy.

W niemieckim opisie 41 31 292 omawia się pochodne galaktomannanu do powlekania lub zatapiania czynnych substancji leku. W przypadku tych pochodnych galaktomannanu chodzi o nowe substancje, których toksykologiczna obojętność dotychczas nie została jeszcze potwierdzona.

W innych przypadkach, np. w przypadku mikrokapsułek z półprzepuszczalnymi powłokami, np. z etylocelulozy, uwalnianie podlega silnym wahaniom indywidualnym.

Te niedogodności znanych postaci leków zostają wyeliminowane lub przynajmniej zmniejszone w opisanej wyżej, nowej doustnej postaci leku.

Jako postacie leków nadają się zwłaszcza tabletki, drażetki, saszetki, kapsułki, pigułki, kuleczki nasypowe, granulaty, kryształy lub proszki. Postać leku może polegać też na zatapianiu,

173 370 zawierającym co najmniej jedną substancję czynną, która wraz z co najmniej jedną cyklodekstryną jest zatopiona w błonotwórczej substancji nierozpuszczalnej w sokach trawiennych.

Jako substancje błonotwórcze nadają się według wynalazku korzystnie poliakrylany, polimetakrylany oraz ich kopolimery, a także etylocelulozy, zwłaszcza wysokopodstawione etylocelulozy. Szczególnie korzystnie stosuje się dostępne w handlu zawiesiny, zawierające estry kwasu akrylowego i metakrylowego i wykazujące małą zawartość czwartorzędowych grup amoniowych, przy czym molowy stosunek tych grup amoniowych do pozostałych obojętnych estrów kwasu (met)akrylowego mieści się w zakresie od około 1:10 do 1:50, korzystnie od 1:20 do 1:40, a średnia masa cząsteczkowa wynosi około 150000.

Zgodnie z wynalazkiem stosowane cyklodekstryny są α-glikozydowo związanymi oligosacharydami, w przeciwieństwie do β-glikozydowo związanych polisacharydów, które stosuje się według europejskiego opisu patentowego nr 485 840.

Korzystną jako cyklodekstryna jest β-cyklodekstryna (związek CD; siedem jednostek glukozy). Odpowiednimi jednak są też α-cyklodekstryna (sześć jednostek glukozy) i γ-cyklodekstryna (osiem jednostek glukozy). Jako pochodne cyklodekstryn wchodzą w rachubę hydroksypropylo-CD, hydroksyetylo-CD, poli-CD.

Powłokowy materiał według wynalazku może zawierać dalsze substancje pomocnicze i/lub dodatkowe. I tak korzystny jest dodatek zmiękczaczy. Jako zmiękczacze nadają się szczególnie korzystnie estry alkilowe kwasów dwu- lub trójkarboksylowych, takie jak ftalan dwuetylowy (DEP) lub cytrynian trójetylowy (TEC). Jak można stwierdzić w mikroskopie polaryzacyjnym, CD w materiałach zawierających TEC występuje zasadniczo niezmieniona; w przypadku materiałów zawierających DEP natomiast można stwierdzić strukturę krystaliczną. Dalszymi odpowiednimi zmiękczaczami są np. (inne) estry kwasu cytrynowego i winowego (acetylocytrynian trójetylowy, trójbutylowy, cytrynian trójbutylowy); gliceryna i estry gliceryny (dwuoctan, trójoctan gliceryny, acetylowane monoglicerydy, olej rącznikowy); estry kwasu ftalowego (ftalan dwubutylowy, dwuamylowy, dwumetylowy, dwupropylowy, dwu-(2-metoksy- lub etoksyetylowy), ftaliloglikolan etylowy, ftaliloetylo- i butyloglikolan butylowy); alkohole (glikol propylenowy, glikol polietylenowy o różnej długości łańcucha); adypiniany (adypinian dwuetylowy, dwu-(2-metoksy- lub -etoksyetylowy));benzofenon; sebacynian, bursztynian, winian dwuetylowy i dwubutylowy; dwupropionian glikolu dwuetylenowego; dwuoctan, dwumaślan, dwupropionian glikolu etylenowego; fosforan trójbutylowy, trójmaślan glicerolu; monooleinian polioksyetylenowanego anhydrosorbitu; monooleinian anhydrosorbitu; polimery blokowe politlenek etylenu-politlenek propylenu.

Poza tym możliwe jest dodawanie małych ilości substancji rozpuszczalnych w wodzie, takich jak glikole polietylenowe, poliwinylopirolidon, kopolimer poliwinylopirolidonu i polioctanu winylu, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza. Dodawać do materiału powłokowego można również substancje stałe, takie jak talk i/lub stearynian magnezu, oraz barwniki, pigmenty. Ponadto można stosować dodatek substancji lipofilowych, np. dodatek 20-30% kwasu stearynowego, które obniżają przepuszczalność pary wodnej przez błonę i tym samym poprawiają trwałość substancji wrażliwych na działanie wilgoci.

Ewentualnie można też nanosić warstwę izolacyjną między rdzeniem a materiałem pomocniczym, która może składać się np. z hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy lub poliwinylopirolidonu.

Można też stosować końcowy lakier ochronny. Do tego celu nadają się np. octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, polioctanoftalan winylu, szelak, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetyloceluloza, octanotrójmelitan celulozy, kopolimery z pochodnych kwasu maleinowego i ftalowego.

Materiał powłokowy składa się celowo z około 30-90%, korzystnie 40-75% substancji błonotwórczej, z 0-30%, korzystnie 8-15% zmiękczacza, i z 10-70%, korzystnie 12-50% dekstryny.

Pokrywanie substancji czynnych lub preparatów farmaceutycznych, tzn. preparatów, w których substancje czynne są zarobione wraz ze znanymi lub potrzebnymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, następuje według metod znanych w technologii farmaceutycznej, bądź według znanych sposobów powlekania postaci leków.

173 370

Zatapianie terapeutycznych substancji czynnych następuje również według metod znanych w technologii farmaceutycznej. Zamiast dotychczas znanych, tworzywowych lub topliwych materiałów do zatapiania, np. wosków, uwodornionego oleju rącznikowego, tworzyw syntetycznych, takich jak etery lub estry celulozy, estry kwasu poli(met)akrylowego, stosuje się przy tym powłokowy materiał według wynalazku. Nadto można współstosować znane farmaceutyczne substancje pomocnicze lub dodatkowe, przykładowo zmiękczacze, substancje zapachowe, słodziki, substancje pomocnicze, takie jak talk, węglan wapniowy, mannit, sproszkowana celuloza, rozpuszczalne barwniki i pigmenty.

Te substancje pomocnicze, jeśli w ogóle, dodaje się do mieszaniny powłokowej przykładowo w ilości 10-100% wagowych, korzystnie 20-40% wagowych, w odniesieniu do masy stosowanej cyklodekstryny.

Substancje zapachowe, słodziki i barwniki można do tych mieszanin dodawać w małych ilościach, np. w ilości 0,001-2%.

Bliższe dane o znanych substancjach pomocniczych i dodatkowych można zaczerpnąć z literatury fachowej, przykładowo z monografii J.H. Saunders’a i K.C. Frisch’a High Polymers, wyd. Verlag Interscience Publishers, 1962 bądź 1964.

Powlekanie następuje celowo drogą natryskiwania roztworami w rozpuszczalnikach organicznych albo zawiesinami bądź dyspersjami omówionych substancji w rozpuszczalnikach organicznych lub w wodzie, przy czym można dodawać jeszcze dalsze substancje pomocnicze, takie jak substancje powierzchniowo czynne, pigmenty.

Natryskiwanie następuje np. w zbiorniku powlekającym lub w zbiornikach perforowanych, albo w postępowaniu z zawiesiną powietrzną bądź ze złożem fluidalnym (np. fluidyzacyjne urządzenie wygładzające o nazwie Glatt-Wirbelschichtanlage WSG5).

Powlekanie może też następować sposobem koacerwacji, przy czym tworzą się tak zwane mikrokapsułki lub mikrocząstki.

Powlekanie może również następować na drodze koagulacji wodnych dyspersji lub zawiesin powyżej minimalnej temperatury tworzenia błony, polegającej na tym, że substancję czynną miesza się z tą dyspersją, a wodę usuwa się drogą suszenia.

Z powleczonych cząstek substancji czynnej i powleczonych granulatów można wytłaczać tabletki, powleczonymi pigułkami napełnia się twarde kapsułki żelatynowe.

W przypadku pokrywania cząstek substancji czynnej lub granulatów, zawierających cząstki substancji czynnej, zwykle stosuje się więcej materiału powłokowego niż w przypadku pigułek lub tabletek, gdyż powierzchnia, która musi zostać okryta, jest dużo większa niż w przypadku pigułek lub tabletek.

Ponieważ tabletki z reguły są większe niż pigułki, toteż w przypadku tabletek pokrywana powierzchnia jest odpowiednio mniejsza. Na 1 część wagową substancji czynnej lub preparatu leczniczego można stosować np. 0,02-1 części wagowej materiału powłokowego. Faworyzowany jest stosunek wagowy 1 części substancji czynnej i 0,04-0,7 części wagowych, zwłaszcza 0,05-0,7 części wagowych, w szczególności 0,1-0,7 części wagowych materiału powłokowego. Nanoszenie materiału powłokowego w roztworze, zawiesinie lub dyspersji następuje celowo w podwyższonej temperaturze, korzystnie w strumieniu powietrza (powietrze dolotowe o temperaturze 60-120°C; powietrze odlotowe o temperaturze co najwyżej 100°C).

W przypadku zatapiań na 1 część wagową substancji czynnej stosuje się przykładowo 0,05-5,0 części wagowych, korzystnie 0,08-3,0 części wagowych, a szczególnie korzystnie 0,1-2,0 części wagowych, materiału powłokowego. Wytwarzanie tych preparatów następuje celowo w temperaturze 10-100°C.

Wytwarzanie tych postaci aplikacyjnych może następować np.:

a) drogą rozpurzzzania lub dysberyowania substancji cnynnych lub ich soli wpowłokowym materiale według wynalazku lub w jego mieszaninach, również w warunkach stapiania omówionych substancji i następnego ponownego ochłodzenia, rozdrobnienia, ewentualnie dodania dalszych substancji, takich jak rozpuszczalne w wodzie lub pęczniejące w wodzie substancje, i sprasowania do postaci tabletek. Ochłodzenie stopu i rozdrobnienie można też objąć jednym etapem, polegającym na tym, że stop dysperguje się w zimnej wodzie lub poddaje krzepnięciu rozpyłowemu.

173 370

Jako substancje pęczniejące wchodzą w rachubę np.: metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropyloimetyloceluloza (mieszany eter celulozy z podstawnikami propoksylowymi, etoksylowymi i metoksylowymi), kwas alginowy i jego sole (sól sodowa, wapniowa, a także mieszaniny alginianu sodowego i soli wapniowych, np. CaHPOą), skrobia, karboksymetyloskrobia, karboksymetyloceluloza i jej sole (np. sól sodowa), guma arabska, guma Karaya, guma Ghatti, agar, karagen, guma Xanthan, alginian glikolu propylenowego, pektyna, tragakant.

b) drogą mieszania substancji czynnych z powłokowym materiałem według wynalazku i ewentualnie z substancjami pęczniejącymi lub mieszaninami tych substancji, również z zastosowaniem ciepła, i przykładowo drogą wytłaczania z tych mieszanin, ewentualnie po dodaniu dalszych substancji pomocniczych, tabletek lub formowania pigułek oraz granulatów.

c) drogą mieszania substancji czynnych z roztworami powłokowego materiału według wynalazku w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak etanol, octan etylowy, aceton lub izopropanol, ewentualnie drogą mieszania z nośnikami, takimi jak celulozy, oraz następnego odparowania rozpuszczalnika i zmieszania otrzymanego zatopienia substancji czynnej z dalszymi substancjami pomocniczymi i przetworzenia na kształtki, takie jak tabletki, granulaty lub pigułki.

d) drogą nawilżenia mieszaniny substancji czynnych i powłokowego materiału według wynalazku oraz ewentualnie omówionych substancji pęczniejących, za pomocą rozpuszczalników organicznych, takich jak etanol, octan etylowy, aceton lub izopropanol, ewentualnie wobec dodatku spoiw, takich jak poliwinylopirolidon lub kopolimery z poliwinylopirolidonu i polioctanu winylu, drogą granulowania otrzymanej mieszaniny, następnego suszenia, dodania ewentualnych dalszych substancji pomocniczych i przykładowo wytłaczania z tej mieszaniny tabletek.

Ogólnie wytwarzanie tych preparatów terapeutycznych następuje we właściwie znany sposób, przy czym obok powłokowego materiału według wynalazku można stosować znane i rozpowszechnione farmaceutyczne substancje pomocnicze oraz inne znane nośniki i rozcieńczalniki.

Jako tego typu nośniki i rozrzedzalniki wchodzą w rachubę np. substancje, które jako substancje pomocnicze dla farmacji, kosmetyki i graniczących dziedzin są zalecane bądź wspomniane w następujących pozycjach literaturowych: Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, tom 4 (1953), strona 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 52 (1963), strona 918 i następne, H.V. Czetsch-Lindewald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2,1961, strona 82 i następne; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2 wydanie, Editio Cantor, Aulendorf in Wurttemberg (1981).

Przykładami zwykłych substancji pomocniczych, nośników i rozcieńczalników są żelatyna, naturalne cukry, takie jak sacharoza lub laktoza, lecytyna, pektyna, skrobia (np. skrobia kukurydziana) oraz pochodne skrobi, galaktomannany, poliwinylopirolidon, żelatyna, guma arabska, kwas alginowy, tyloza, talk, kwas krzemowy (np. koloidalna bądź wysokodyspersyjna Si02), fruktoza, tragakant, chlorek sodowy, stearyniany, sole magnezowe i wapniowe kwasów tłuszczowych o 12-22 atomach węgla, zwłaszcza nasyconych kwasów (np. stearyniany), glikol polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej 200-20000, korzystnie 2OO-50OO, zwłaszcza 200-1000, albo ich mieszaniny i/lub polimery z winylopirolidonu i/lub kopolimery z winylopirolidonu i octanu winylu, estry alifatycznych nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych (2-22 atomów węgla, zwłaszcza 10-18 atomów węgla) z jednowodorotlenowymi alkoholami alifatycznymi (1-20 atomów węgla) lub z wielowodorotlenowymi alkoholami, takimi jak glikole, gliceryna, glikol dwuetylenowy, pentaerytryt, sorbit, mannit itd., które ewentualnie mogą też być zeteryfikowane, benzoesan benzylowy, dioksolany, formale gliceryny, alkohol tetrahydrofurfurylowy, etery glikolu polietylenowego z C1-C12-alkoholami, dwumetyloacetamid, amidy kwasu mlekowego, mleczany, węglany etylowe, silikony ( zwłaszcza polidwumetylosiloksany o średniej lepkości), węglan wapniowy, węglan sodowy, fosforan wapniowy, fosforan sodowy, węglan magnezowy, guma arabska, kwas alginowy, stearyniany, tłuszcze i podobnie działające substancje.

173 370

Ponadto te postacie aplikacyjne mogą zawierać substancje powierzchniowo czynne. Jako przykłady należałoby wspomnieć: mydła litowcowe, takie jak litowcowe mydła wyższych kwasów tłuszczowych (np. palmitynian sodowy lub stearynian sodowy) lub ich pochodne (np. estry kwasu siarkowego z rycynolanem sodowym); związki sulfuryzowane lub związki sulfonowane, które powstają na drodze reakcji wyższych alkoholi tłuszczowych z kwasem siarkowym lub z kwasem chlorosulfonowym i np. są stosowane w postaci soli sodowych (np. siarczan laurylowosodowy, siarczan cetylowosodowy, siarczan stearylowosodowy, cetylosulfonian sodowy); sole kwasów żółciowych; saponiny; czwartorzędowe związki amoniowe; częściowy ester kwasu tłuszczowego z anhydrosorbitem; częściowy ester kwasu tłuszczowego i ester kwasu tłuszczowego z polioksyetylenowanym anhydrosorbitem; eter sorbitu z polioksyetylenem; ester kwasu tłuszczowego z polioksyetylenem; eter alkoholu tłuszczowego z polioksyetylenem; ester kwasu tłuszczowego z sacharozą; ester kwasu tłuszczowego z poligliceryną; proteiny; lecytyny.

Postacie aplikacyjne mogą też zawierać napełniacze, zwłaszcza gdy mają być wytwarzane pastylki. Jako wypełniacze wchodzą w rachubę: oczyszczona celuloza lub mikrokrystaliczna celuloza, wodorofosforan wapniowy, laktoza, skrobie (np. skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana), glukoza, mannit i sacharoza, oraz napełniacze o funkcji lepiszcza, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, hydrolizowane lub częściowo zdegradowane skrobie i mieszane krystalizaty ze sproszkowanej celulozy i laktozy.

Postacie aplikacyjne mogą nadto zawierać środki regulujące płynność, takiejak wysokodyspersyjne kwasy krzemowe. Poza tym w postaciach aplikacyjnych sensowne może być stosowanie środków rozdzielających do form. Do nich należałoby zaliczyć: talk lub silikonizowany talk, stearynian wapnia i magnezu, kwas stearynowy, parafinę, uwodornione tłuszcze i oleje, emulsje silikonowe. Z reguły jednak dodatek środka rozdzielającego do form nie jest potrzebny, gdyż sama cyklodekstryna wykazuje już charakter środka rozdzielającego do form.

Jako dalsze substancje pomocnicze wchodzą w rachubę także substancje, które powodują rozpad (środki kruszące), takie jak poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, sól sodowa karboksymetyloskrobi, sól sodowa karboksymetylocelulozy, formaldehydożelatyna, formaldehydokazeina, kwas poliakrylowy, ultraamylopektyna.

Możliwe ponadto jest dodawanie stabilizatorów, barwników, przeciwutleniaczy i substancji kompleksotwórczych (np. kwasu etylenodwuaminoczterooctowego) oraz kwasów, takich jak kwas cytrynowy, winowy, maleinowy, fumarowy.

Jako przeciwutleniacze przykładowo stosuje się pirosiarczyn sodowy, cysteinę, kwas askorbinowy i jego estry (np. palmitynian), flawonoidy, galusany alkilowe, butylohydroksyanizol, kwas nordihydrogwajaretowy, tokoferole oraz tokoferole + substancje synergizujące (substancje, które wiążą metale ciężkie przez utworzenie kompleksu, przykładowo lecytyna, kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas fosforowy).

Jako środki konserwujące wchodzą w rachubę przykładowo kwas sorbowy, estry kwasu p-hydroksybenzoesowego (np. niższe estry alkilowe), kwas benzoesowy, benzoesan sodowy, trójchloroizobutanol, fenol, krezol, chlorek benzotoniowy i pochodne formaliny.

Do nanoszenia powłokowego materiału według wynalazku można stosować rozpuszczalniki z grupy wodnych rozpuszczalników, alkohole, ketony, estry, etery, alifatyczne węglowodory, chlorowcowane węglowodory, cykloalifatyczne, heterocykliczne rozpuszczalniki i ich mieszaniny. Typowymi rozpuszczalnikami są między innymi aceton, alkohol dwuacetonowy, metanol, etanol, izopropanol, butanol, octan metylowy, octan etylowy, octan izopropylowy, octan n-butylowy, metyloizobutyloketon, metylopropyloketon, n-heksan, n-heptan, jednoetylowy eter 2-etoksyetanolu, octan jednoetylowego eteru glikolu etylenowego, dwuchlorometan, 1,2-dwuchloroetan, 1,2- lub 1,3-dwuchloropropan, czterochlorometan, nitroetan, nitropropan, czterochloroetan, cykloheksan, cyklooktan, benzen, toluen, nafta, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego, woda i jej mieszaniny, takie jak aceton i woda, aceton i metanol, aceton i etanol, dwuchlorometan i metanol oraz 1,2-dwuchloroetan i metanol. W toku procesu powlekania usuwa się te rozpuszczalniki.

Jako substancje czynne, które można za pomocą powłokowego materiału według wynalazku przeprowadzać w preparat, wchodzą w rachubę wszystkie te substancje czynne, które mogą być podawane doustnie i których uwalnianie powinno nastąpić dopiero w okrężnicy. Zaliczają

173 370 się do nich np. środki jelitowe, takie jak Mesalazin (kwas 5-aminosalicylowy) lub środki przeczyszczające, takie jak Bisacodyl, nadto peptydy, terapeutyki krążenia wieńcowego, środki przeciwreumatyczne/środki przeciwbólowe, środki do terapii schorzeń jelita grubego (choroba Crohn’a, wrzodowe zapalenie okrężnicy), środki przeciwastmatyczne, środki przeciwfibrynolityczne, środki przeciwkrwotoczne, środki przeciwguzowe, preparaty enzymatyczne, antybiotyki, środki przeciwgrzybicze, substancje o działaniu na ośrodkowy układ nerwowy (ZNS Zentralnervensystem).

Ważną klasą substancji czynnych, które powinny uwalniać się dopiero w okrężnicy, są substancje o strukturze peptydu lub proteiny, np. insulina. Byłyby one rozkładane w górnych odcinkach jelit przez swoiste enzymy proteolityczne, zanim mogłyby one oddziaływać; w okrężnicy natomiast jest zawartość proteolitycznych enzymów tak mała, że pozostaje wystarczający czas oddziaływania bądź resorpcji.

Przykładami peptydowych substancji czynnych są zwłaszcza: ACTH (hormon adrenokortykotropowy), kortykostatyna, kalcytonina, insulina, oksytocyna, somatostatyna i analogi, analogi-LHRH, analogi bombezyny, cholecystokinina i pochodne, endotelina i analogi, inhibitory trombiny, peptydowe czynniki wzrostu (np. IGF, EGF, NGF), magaininy (peptydy PGS) i analogi, analogi gastryny, analogi parathormonu, neurokinina i analogi, VIP (polipeptydy jelitowe, działające na naczynia) i analogi, ANP (przedsionkowy peptyd wydalania sodu z moczem) i analogi, neokiotrofina i analogi, analogi angiotensyny, enkefaliny, dynorfiny, dermorfiny, deltorfiny, peptydy inhibitujące reninę, peptydy czynnika wzrostu guza, analogiMSH (hormonu stymulacji melanocytu), mitotoksyny, tyrfostyny, chromogranina A, tymopentyna, TRH (czynnik uwalniający tyreotropinę) i analogi, substancja-P, tuftsyna, fibronektyna i peptydowe immunomodulatory, takie jak Cyclosporin A, FK 506 i Neuropeptid Y.

Powłokowy materiał według wynalazku jest w sztucznym soku trawiennym jelita cienkiego niemal nieprzepuszczalny. Po inkubowaniu w próbie o nazwie colonic microflora test (CMT; porównaj rozprawę doktorską C.WohlschlegeFa, Freiburg, 1990) zachodzi natomiast enzymatyczna degradacja CD (cyklodekstryny), dzięki czemu błona staje się porowata i tym samym przepuszczalna, toteż osłonięte substancje czynne uwalniają się i mogą być aktywne w okrężnicy.

Specjalna zaleta nowego materiału powłokowego polega na tym, że jego składniki są znane i fizjologicznie są zupełnie nieszkodliwe.

W poprzedniej i następnej części opisu wszystkie dane procentowe są procentami wagowymi. Temperaturę podano w stopniach Celsjusza.

Przykład I. Materiał powłokowy (błona)

I. 1 Wytwarzanie

Do 66,6 g 30% wodnej dyspersji (preparat handlowy) kopolimeru 30 części akrylanu etylowego, 65 części metakrylanu metylowego i 5 części chlorku metakrylanu trójmetyloamonioetylowego dodaje się w ciągu 2 minut w warunkach mieszania (180 obrotów/minutę) mieszaninę 4 g DEP i dyspersji 4 g CD w 27,3 g wody i miesza się nadal w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej.

W celu scharakteryzowania błony sporządza się z tak otrzymanej dyspersji błonę na folii poliestrowej za pomocą urządzenia do nakładania błon o nazwie Erichsen-Filmziehgerat Modell 509/1 w temperaturze 40°C z szybkością nanoszenia 12 mm/s. Stosuje się raklę o wysokości szczeliny 200 pm. Utworzenie błony trwa około 30 minut, po czym błonę tę w temperaturze 20-25°C przechowuje się na tej folii, a dla właściwego scharakteryzowania ponownie odrywa się tę błonę od folii nośnikowej.

Analogicznie otrzymuje się dyspersje o składach (w %) zestawionych w niżej podanej tabeli 1.

173 370

Tabela 1

Nr	Substancja błonotwórcza	Zmiękczacz	CD	Woda
TEC	DEP
1	19,23	3,85	0	3,85	73,07
2	19,23	3,85	0	5,77	71,15
3	19,23	3,85	0	7,69	69,23
4	19,23	0	3,85	3,85	73,07
5	19,23	0	3,85	5,77	71,15
6	19,23	0	3,85	7,69	69,23
7	19,23	0	3,85	9,62	67,30
8	17,24	0	3,45	10,34	68,97
9	16,95	0	3,39	11,86	67,80
10	16,66	0	3,33	13,33	66,68
11	16,39	0	3,28	14,75	65,58
12	16,13	0	3,23	16,13	64,51
13	15,63	0	3,13	18,75	62,49

1.2 Scharakteryzowanie błony

1.2.1 Określenie grubości błony

Grubość błony oznacza się sposobem magnetoindukcyjnym (za pomocą przyrządu o nazwie Minitest 3000, firmy Erichsen). Pomiary prowadzi się w sześciu różnych punktach, z wyników wyciąga się wartość średnią. Grubość błony waha się w zakresie 35-70 gm.

12.2 Przepuszczalność w sztucznym soku trawiennym jelita cienkiego

Zbadanie błony pod względem jej przepuszczalności następuje za pomocą komórek Franzschen’a (porównaj C.L. Gummer i współpracownicy, Int. J. Pharm. 40 (1987) 101-104). W tym celu kawałek błony napina się między donorem i akceptorem. Naczynie akceptora napełnia się sztucznym sokiem trawiennym jelita cienkiego (bufor fosforanowy o pH = 6,8 R, DAB 10) i utrzymuje w temperaturze 37 °C. Ciecz tę miesza się za pomocą mieszadła magnetycznego. W donorze znajduje się stężony roztwór Mesalazin’y (5 gg/ml) w buforze fosforanowym o pH = 6,8. Lek służy jako substancja wskaźnikowa dla przepuszczalności błony. Po upływie 2, 4 i 6 godzin następuje pobranie próbki 2 ml z akceptora, którą zastępuje się buforem fosforanowym. Próbkę tę poddaje się pomiarowi fotometrycznemu (Uvikon 820, długość fali 330 nm), w którym wykrywalność mieści się przy 2 gg/ml. Za pomocą oznaczonego stężenia Mesalazin’y w akceptorze określa się przepuszczalność błony. Wszystkie błony z tabeli 1 były w tych warunkach w ciągu do 6-ciu godzin praktycznie nieprzepuszczalne.

1.2.3 Degradowalność w CMT (próba o nazwie Colonie Microflora Test)

W celu zbadania degradowalności w jelicie cienkim wykorzystuje się próbę CMT (porównaj Pharm. Pharmacol. Lett. (1992) 2, 62-65). Jest to mieszanina kątnicy świni, wydzieliny pacjentów z przetoką zewnętrzną jelita krętego i buforu fosforanowego o pH = 6,4 R, DAB 10, (5:5:1). Mieszaninę tę inkubuje się w warunkach anaerobowych, tzn. w warunkach przepuszczania gazowego układu N2/CO2 o stosunku 5:1, w temperaturze 37°C.

Koliste kawałki błony o promieniu około 0,7 cm wraz z tą mieszaniną przetoka-kątnica wieprzowa inkubuje się w ciągu zdefiniowanego czasu (między 2 a 6 godzinami), następnie spłukuje się wodą i suszy w temperaturze pokojowej. W celu przygotowania próbek nakleja się te kawałki błony następnie na szkiełko podstawkowe i naparowuje złotem. Powierzchnię tych błon poddaje się badaniu elektronowej mikroskopii skaningowej. Ukazuje się wyraźnie porowata struktura w przeciwieństwie do próbek błon, których nie traktowano za pomocą CMT.

Przykład II. Materiał powłokowy (błona)

Do 50 g 25% wodnej dyspersji (preparat handlowy) etylocelulozy dodaje się w ciągu 2 minut w warunkach mieszania (180 obrotów/minutę) mieszaninę 1,2 g DEP i dyspersję 4,75 g CD w 36,3 g wody i miesza się nadal w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej.

173 370

Analogicznie otrzymuje się dyspersje o składach (w%) zestawionych w niżej podanej tabeli 2.

Tabela 2

Nr	Substancja błonotwórcza	Zmiękczacz	CD	Woda
TEC	DEP	DBS*)
1	11,93	1,45	0	0	3,44	83,18
2	10,70	1,30	0	0	5,15	82,85
3	11,93	0	1,45	0	3,44	83,18
4	10,70	0	1,30	0	5,15	82,85
5	11,93	0	0	1,45	3,44	83,18
6	10,70	0	0	1,30	5,15	82,85

*) DBS = sebacyman dwubutylowy

Przykład III· Tabletki powlekane

III. 1 Wytwarzanie: miesza się 330 g preparatu handlowego według przykładu I.1 z zawiesiną 20 g TEC i 30 g CD w 370 ml wody na drodze mieszania za pomocą mieszadła łopatkowego i nadal miesza się w ciągu 10 minut. Za pomocą tej dyspersji opryskuje się 1,5 kg rdzeni tabletek o następującym składzie:

Mesalazin	100,0 mg
mikrokrystaliczna celuloza	35,0 mg
laktoza	35,0 mg
poliwinylopirolidon	7,0 mg
skrobia kukurydziana	20,0 mg
wysokodyspersyjny kwas krzemowy	3,6 mg
sól sodowa karboksymetylocelulozy	1,8 mg
stearynian magnezu	1,8 mg

204,2 mg (średnica 8 mm; wysokość 3,76 mm; powierzchnia 1,96 cm²).

Podczas procesu natryskiwania dyspersję miesza się za pomocą mieszadła łopatkowego (metoda ciągłego natrysku, powietrze rozpryskowe 0,3 MPa; przepływ 10 g/minutę; średnica dysz 0,6 mm; temperatura: wlot 63°C, złoże z rdzeni 33°C, wylot 44°C; czas trwania natrysku około 1 godzina). Otrzymane, porcjami po 17,6 mg powłokowego materiału powleczone tabletki (masa pojedynczej tabletki 221,8 mg) suszy się w ciągu nocy w temperaturze 40°C.

III. 2 Scharakteryzowanie tabletek

III. 2. 1 Trwałość w sztucznym jelicie cienkim

W celu zbadania tabletek pod względem ich trwałości w sztucznym jelicie cienkim porusza się je w ciągu 6 godzin w urządzeniu testującym rozpad, po czym sprawdzaje optycznie. Ponadto oznacza się zawartość Mesalazin’y w środowisku badanym. Wszystkie tabletki były w tych warunkach trwałe w ciągu co najmniej 6 godzin.

III. 2. 2 Degradowalność w CMT

Tabletki inkubuje się w CMT w ciągu 4 godzin, 6 godzin i 24 godzin, a następnie w aparaturze o nazwie Paddle-Apparatur określa się ich zachowanie uwalniające. Można przy tym stwierdzić, że przepuszczalność tabletek wzrasta wraz z wyższą zawartością β-CD i z dłuższym okresem inkubowania.

Przykład IV. Tabletki powlekane

500 g preparatu handlowego według przykładu II miesza się z zawiesiną 12 g TEC i 47,5 g CD w 670,5 ml wody na drodze mieszania mieszadłem łopatkowym i miesza się nadal w ciągu 10 minut. Dalej postępuje się analogicznie do przykładu III.

173 370

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Doustna postać leku, zawierająca co najmniej jedną substancję czynną i co najmniej jeden otaczający substancję czynną materiał powłokowy, który zawiera co najmniej jedną, w wodzie i w sokach trawiennych nierozpuszczalną substancję błonotwórczą, znamienna tym, że ten materiał powłokowy dodatkowo zawiera co najmniej 10-70% cyklodekstryny (CD), wybranej ze zbioru α-, β-, γ-cyklodekstryn, i/lub co najmniej jednej z jej pochodnych, wybranych ze zbioru hydroksypropylo-CD, hydroksyetylo-CD i poli-CD.
2. Materiał powłokowy dla doustnych postaci leku, zawierający co najmniej jedną, w wodzie i w sokach trawiennych nierozpuszczalną substancję błonotwórczą, znamienny tym, że dodatkowo zawiera co najmniej 10-70% cyklodekstryny (CD), wybranej ze zbioru o--, β-, γ-cyklodekstryn, i/lub co najmniej jednej z jej pochodnych, wybranych ze zbioru hydroksypropylo-CD, hydroksyetylo-CD i poli-CD.