HU218670B - Vastagbélben felszabaduló orális gyógyszerkészítmények és azok bevonóanyaga, és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya vastagbélben felszabaduló szilárd, orálisgyógyszerkészítmény, amelynél a hatóanyagot egy vízben ésemésztőnedvekben oldhatatlan legalább egy filmképző anyagot ésciklodextrint tartalmazó bevonat burkolja be oly módon, hogy a bevonatciklodextrinként ?-glükozidkapcsolású oligoszacharidokból állóciklodextrint tartalmaz. A találmány vonatkozik továbbá magára aburkolóanyagra, valamint a gyógyszerkészítmények és a burkolóanyagelőállítási eljárására is. ŕ

Description

A találmány új, orális gyógyszerkészítmény formára vonatkozik, amely legalább egy hatóanyagot és legalább egy, a hatóanyagot körülfogó burkolóanyagot tartalmaz, amely burkolóanyag legalább egy vízben és az emésztőnedvekben oldhatatlan íilmképző anyagot és legalább egy ciklodextrint tartalmaz és legfontosabb jellemzője, hogy a ciklodextrin α-glükozidkapcsolású oligoszacharidokból álló ciklodextrin.

A találmány vonatkozik továbbá egy burkolóanyagra orális gyógyszerkészítményekhez, amely legalább egy vízben és az emésztőnedvekben oldhatatlan filmképző anyagot és ezek mellett még legalább egy ciklodextrint tartalmaz és jellemzője, hogy a ciklodextrin a-glükozidkapcsolású oligoszacharidokból álló ciklodextrin.

A találmány oltalmi körébe tartozik a gyógyszerkészítmények és a burkolóanyag előállítási eljárása is.

A vastagbélben való célzott hatóanyag-felszabadulás bizonyos típusú gyógyszerfélék, így például peptidek és proteinek esetében különös jelentőséggel bír. Ezen hatóanyagok ugyanis a gyomorban és a felső gyomor-bél traktusban a proteolitikus enzimaktivitás és az adott pH-körülmények miatt instabilak. A béltraktus utolsó részét képezi a vastagbél, amelynek fő jellemzője a mikroflóra. Míg a gyomorban és a vékonybélben gyakorlatilag alig találhatók baktériumok, ezek mennyisége az ileum végére jelentősen megnő. A baktériumok egy komplex enzimrendszert alkotnak, amely számos endogén és exogén anyag metabolitikus reakciójáért felelős. Különösen kiemelhető ezek közül a glükolitikus aktivitás, amely révén például különböző polí- és oligoszacharidkötések hasíthatók. A találmány szerinti bevonóanyagok tehát, amelyek α-glükozidkapcsolt oligoszacharidokat tartalmaznak, a vastagbélben képesek lebomlani.

A találmány célja olyan orális gyógyszerkészítmény forma biztosítása, amelynél a hatóanyag célzottan a vastagbélben szabadul fel. Ilyen készítményformák önmagukban ismertek.

Általában ezek a készítmények egy gyomor- és vékonybél-ellenálló bevonatot tartalmaznak, amely csak a vastagbélben bomlik le és ily módon teszi lehetővé a hatóanyag felszabadulását. így például a 485840A2 számú európai szabadalmi leírásban egy bevonatot ismertetnek, amely egy, a vastagbélben lebomló poliszacharidot és ezzel elkeverve egy filmképző polimert tartalmaz. Az ilyen típusú bevonatoknak azonban bizonyos hátrányai vannak. így például sprődek és a hatóanyag nem mindig specifikusan a vastagbélben szabadul fel.

A 4131392A1 számú német szabadalmi leírásban galaktomannán-származékot ismertetnek gyógyszerhatóanyagok bevonatára és beágyazására. Ezen galaktomannán-származékok azonban új anyagok, amelyek toxikológiai ártalmatlanságát eddig még nem bizonyították.

Más esetekben, így például szemipermeábilis bevonatokat, így például etil-cellulózt tartalmazó mikrokapszuláknál a hatóanyag felszabadulása az egyes esetekben egymástól igen eltérő lehet.

Az ismert gyógyszerkészítmények fenti hátrányait a találmány szerinti orális gyógyszerkészítmény-formával elkerülhetjük vagy legalábbis csökkenthetjük.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek például tabletták, drazsék, ostyák, kapszulák, pelletek, szemcsék, granulátumok, kristályok vagy porok. A gyógyszerkészítmény állhat egy beágyazóanyagból is, amely készítmény legalább egy hatóanyagot tartalmaz, amely a legalább egy ciklodextrinnel együtt a gyomomedvekben oldhatatlan filmképző anyagba van beágyazva.

Filmképző anyagként a találmány értelmében előnyösen például a következőket alkalmazzuk: poliakrilát, polimetakrilát, valamint ezek keverék polimerjei, továbbá etil-cellulózok, különösen a magasan szubsztituált etil-cellulózok. Különösen előnyösen kereskedelmi forgalomban kapható diszperziókat alkalmazunk, amelyek akril- és metakrilsav-észterek kopolimerizátumát és egy kis mennyiségű kvaterner ammóniumcsoportot tartalmaznak és az ammóniumcsoportok és a többi semleges met(akrilsav-észterek) közötti mólarány körülbelül 1:10 és 1:50, előnyösen 1:20 és 1:40 közötti érték és a közepes molekulatömeg körülbelül 150 000.

A találmány szerinti megoldásnál felhasználásra kerülő ciklodextrinek α-glükozidkapcsolt oligoszacharidok, szemben a 485 840 A2 számú európai szabadalmi leírás szerinti β-glükozidkapcsolt poliszacharidokkal.

Ciklodextrinként előnyösen β-ciklodextrint („CD”, hét glükózegységgel) alkalmazunk. Alkalmazhatunk azonban aciklodextrint (hat glükózegység) és gammaciklodextrint (nyolc glükózegység) is. Ciklodextrinszármazékként például hidroxi-propil-CD, hidroxil-etilCD, poli-CD alkalmazható.

A találmány szerinti burkolóanyagok további segédés/vagy adalékanyagot is tartalmazhatnak. Adalékként például előnyösen lágyítókat alkalmazunk. Erre a célra például előnyösen di- vagy trikarbonsavak alkilészterét, így például trietil-ftalátot („DEP”) vagy trietil-citrátot („TEC”) alkalmazunk. Mint az a polarizációs mikroszkópban felismerhető, a CD- a TEC-tartalmú anyagokban lényegében változatlan formában van jelen; a DEP-tartalmú anyagoknál ezzel szemben egy kristályos szerkezet ismerhető fel. További alkalmas lágyítóanyagok például a következők: más citrom- és borkősav-észter (acetil-trietil-, acetil-tributil-, tributil-citrát); glicerin és glicerin-észterek (glicerin-diacetát, -triacetát, acetilezett monoglicerid, ricinusolaj); ftálsav-észterek (dibutil-, diamii-, dietil-, dipropil-, di(2-metoxi- vagy -etoxi-etil)ftalát, etil-ftalil- és butil-ftalil-etil- és -butil-glikolát; alkoholok (propilénglikol, polietilénglikol különböző lánchosszúsággal); adipátok (dietil-, di(2-metoxi- vagy -etoxi-etil)-adipát); benzofenon; dietil- és dimetil-szebacát-szukcinát; dietilénglikol-dipropionát; etilénglikoldiacetát, -dibutirát-dipropionát; tributil-foszfát, tributirin; polietilénglikol-szorbitón-monooleát; szorbitán-monooleát; poli(etilén-oxid)-poli(propilén-oxid)-blokkpolimerek.

Ezeken túlmenően lehetséges kis mennyiségű vízben oldható anyagok, így például polietilénglikol, poli(vinil-pirrolidon) és poli(vinil-acetát) kopolimer, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz adagolása is. Szilárd anyagok, így például talkum és/vagy magnézium-sztearát vagy színezőanyagok, pigmentek

HU 218 670 Β szintén adagolhatok a burkolóanyaghoz. Ezek mellett az adalék tartalmazhat még lipofil anyagokat, így például 20-30% sztearinsavat, amelyek a filmanyagok vízgőzáteresztő képességet csökkentik és ily módon a nedvességre érzékeny anyagok eltarthatóságát javítják.

Adott esetben a mag és a segédanyagok közé egy izoláló réteget is felvihetünk, amelyhez például hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy poli(vinil-pirrolidont) alkalmazunk.

Felhasználhatunk továbbá egy záró-védő lakkbevonatot is. Erre a célra például a következő anyagok jönnek számításba: cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát, poli(vinil-acetát-ftalát), sellak, hidroxipropil-metil-cellulóz-acetát-szukcinát, karboxi-metil-cellulóz, cellulóz-acetát-trimellitát, maleinsav- és ftálsavszármazékok kopolimerek.

A bevonóanyag célszerűen 30-90%, előnyösen 40-70% filmképző anyagot, 0-30%, előnyösen 8-15% lágyítót és 10-70%, előnyösen 12-70% ciklodextrint tartalmaz.

A hatóanyag vagy a gyógyszerkészítmény bevonását, azaz azon készítményét, amelyben a hatóanyag a szokásos és szükséges gyógyszerészeti segédanyagokkal elkeverve együtt van jelen, a gyógyszerészeti technológiában ismert eljárásokkal, illetve a gyógyszerkészítmények bevonására szokásos eljárásokkal végezzük.

A gyógyhatású anyagok beágyazását szintén a gyógyszerészeti technológiában ismert eljárások szerint végezzük. Ennél az eljárásnál azonban az eddig szokásos plasztikus vagy olvadó beágyazóanyagok helyett, így például viaszok, hidratált ricinusolaj, műanyagok, így például cellulóz-éter vagy -észter, poli(met)akrilsavészterek helyett a találmány szerinti bevonóanyagokat alkalmazzuk. Ezekkel együtt további szokásos gyógyszerészeti segéd-, illetve adalékanyagok is felhasználhatók, így például lágyítók, aromaanyagok, édesítőszerek, segédanyagok, így például talkum, kalcium-karbonát, mannit, cellulózpor, oldható színezékek és pigmentek.

A segédanyagok mennyisége, ha egyáltalán jelen vannak a bevonókeverékben, például 10-100 tömeg%, előnyösen 20-40 tömeg% a felhasznált ciklodextrin tömegére számolva.

Az aromaanyagok, édesítőanyagok és színezékanyagok mennyisége a keverékben kisebb, így például 0,01-2%.

A szokásos segéd- és adalékanyagokra közelebbi kitanítást nyerhetünk a szakirodalomból, így például a következő monográfiából: J. H. Saunders és K. C. Frisch, High Polymers, Verlag Intersciences Publishers, 1962, 1964.

A bevonást célszerűen szerves oldószerrel készült oldatok vagy szuszpenziók, illetve diszperziók permetezésével végezzük, amelyhez az említett anyagokat szerves oldószerben vagy vízben oldjuk, illetve szuszpendáljuk vagy diszpergáljuk, amely oldatokhoz, illetve szuszpenziókhoz, illetve diszperziókhoz még további segédanyagokat is, így például felületaktív anyagokat, pigmenteket is adagolhatunk.

A permetezést, illetve felszórást például drazsírozóedényben vagy perforált edényben, vagy levegőszuszpenziós, illetve rázóréteges eljárással (például Glatt-Wirbelschichtanlage WSGS) végezzük. A bevonást végezhetjük koacervációs eljárással is, amelynél úgynevezett mikrokapszulák vagy mikrorészecskék képződnek.

A bevonást végezhetjük a vizes diszperziók vagy szuszpenziók koagulálásával is a fentiekben említett anyagok legalacsonyabb filmképzési hőmérséklete feletti értéken, amely eljárásnál a hatóanyagot a diszperzióval elkeveijük, és a vizet szárítással eltávolítjuk.

A bevont hatóanyag-részecskéket és bevont granulátumokat tablettákká sajtolhatjuk, a bevont pelleteket keményzselatin kapszulába töltjük.

A hatóanyag-részecskék, valamint a hatóanyag-részecskéket tartalmazó granulátumok bevonásánál általában több bevonóanyagot alkalmazunk, mint a pelleteknél vagy tablettáknál, mivel a bevonni kívánt felület lényegesen nagyobb, mint a pelletek vagy tabletták esetén.

Mivel a tabletták általában nagyobbak, mint a pelletek, a bevonandó felület a tablettáknál megfelelően nagyobb. Egy tömegrész hatóanyaghoz vagy gyógyszerkészítményhez például 0,02-1 tömegrész bevonóanyag szükséges. A tömegarány előnyösen egy rész hatóanyag és 0,04-0,7, különösen 0,05-0,7 tömegrész, még előnyösebben 0,1-0,7 tömegrész bevonóanyag. A bevonóanyag felvitelét oldat, szuszpenzió, illetve diszperzió formájában végezzük, célszerűen emelt hőmérsékleten, előnyösen levegőáramban (a levegő bemenő hőmérséklete 60-120 °C, a kijövő levegő hőmérséklete maximum 120 °C).

A beágyazásnál 1 tömegrész hatóanyaghoz például 0,05-5 tömegrész bevonóanyagot, előnyösen 0,08-3 tömegrész, míg előnyösebben 0,1-2 tömegrész hatóanyagot alkalmazunk. Ezen készítmények előállítását célszerűen 10-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Ezen adagolási formák előállítását például a következőképpen végezzük:

a) a hatóanyagot vagy azok sóit a találmány szerinti bevonóanyagokban vagy azok keverékeiben oldjuk vagy diszpergáljuk vagy olvadékot képezünk, majd az olvadékképzés után a keveréket lehűtjük, aprítjuk és esetleg például vízoldható vagy vízben duzzadó anyagokat adagolunk hozzá, majd a kapott keveréket tablettákká sajtoljuk. Az olvadékok lehűtését és aprítását egy lépésben is végezhetjük, amikor is az olvadékot hideg vízben diszpergáljuk vagy egy szórással egyidejű hűtésnek vetjük alá.

Duzzadóanyagként például a következők alkalmazhatók : metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz (cellulóz-keverék éterek, propoxi-, etoxiés metoxiszubsztituensekkel) alginsav és sói (Na-, Ca-só, valamint nátrium-alginát és kalciumsók, így például CaHPO₄ keverékei), keményítők, karboxi-metil-keményítők, karboxi-metil-cellulóz és sói (például nátriumsó), gumiarábikum, karajagumi, Ghatti-gumi, agar-agar, karagén, xantángumi, propilénglikol-alginát, pektin, tragantmézga.

HU 218 670 Β

b) A hatóanyagot elkeverjük a találmány szerinti bevonóanyaggal és adott esetben duzzadóanyagokkal vagy ezen anyagok keverékéből adott esetben melegítés alkalmazásával, majd a kapott keveréket például sajtolással adott esetben további segédanyagok adagolása mellett tablettákká sajtoljuk vagy pelleteket vagy granulátumot alakítunk ki a keverékből.

c) A hatóanyagot elkeverjük a találmány szerinti bevonóanyagok szerves oldószerrel, így például etanollal, etil-acetáttal, acetonnal vagy izopropanollal készült oldatával, adott esetben még hordozóanyagot, így például cellulózt is bekeverünk, majd az oldószert elgőzölögtetjük, és a kapott beágyazott hatóanyagot további segédanyagokkal elkeverjük és formatestekké alakítjuk, így például tablettává, granulátummá vagy pelletté.

d) A hatóanyagot és a találmány szerinti bevonóanyagot, valamint adott esetben a fentiekben említett duzzadóanyagot szerves oldószerrel, így például etanollal, etil-acetáttal, acetonnal vagy izopropanollal nedvesítjük, adott esetben hozzáadagolunk kötőanyagot, így például poli(vinil-pirrolidon)-t vagy poli(vinil-pirrolidon)-ból és poli(vinil-acetát)-ból álló kopolimert, a kapott keveréket granuláljuk, majd szárítjuk, adott esetben hozzáadagolunk további segédanyagokat és a keveréket például sajtolással tablettává alakítjuk.

Általában a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását önmagában ismert módon végezzük és a találmány szerinti bevonóanyagok mellett még ismert és szokásos gyógyszerészeti segédanyagot, valamint egyéb szokásos hordozó- és hígítóanyagokat is alkalmazhatunk. A fentiekben említett hordozó- és hígítóanyagként például olyan anyagok alkalmazhatók, amelyek a következő irodalmi helyekben mint gyógyszerészeti, kozmetikai és más területen felhasználható segédanyagokat ismertetnek: Ullmanns Encyklopádie dér technischen Chemie, 4. kötet (1953), 1-39. oldal; Journal of Pharmaceutical Sciences, 52. kötet (1963), 918. oldaltól, Η. V. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fúr Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. 2, 1962, 82. oldatól; Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon dér Hilfsstoffe fúr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. kiadás, Editio Cantor, Aulendorf in Württemberg (1981).

Szokásos segédanyagként, hordozóanyagként és hígítóanyagként például a következők alkalmazhatók: zselatin, természetes cukrok, nádcukor vagy tejcukor, lecitin, pektin, keményítők (például kukoricakeményítő), valamint keményítőszármazékok, galaktomannán, poli(vinil-pirrolidon), zselatin, gumiarábikum, alginsav, tilóz, talkum, kovasav (például kolloidális), illetve nagy diszperzitású SiO₂, levulóz, tragantmézga, nátriumklorid, sztearát, 12-22 szénatomos zsírsavak magnézium- és kalciumsói, előnyösen a telítettek (például sztearát) 200 és 20 000, előnyösen 200 és 5000, különösen előnyösen 200 és 1000 közötti közepes molekulatömegű polietilénglikolok vagy ezek vinil-pirrolidonnal képzett keverékei és/vagy polimerizátumai, és/vagy vinil-pirrolidonnal és vinil-acetáttal képzett keverék polimerizátumok, 2-22 szénatomos, előnyösen 10-18 szénatomos alifás telített vagy telítetlen zsírsavak 1-20 szénatomos egyértékű alifás alkoholokkal vagy többértékű alkoholokkal, így például glikolokkal, glicerinnel, dietilénglikollal, pentaeritrittel, szorbittal vagy mannittal képzett észterei, amelyek adott esetben még észterezve is lehetnek, benzilbenzoát, dioxolán, glicerin fonnál, tetrahidrofurfuril-alkohol, 1-12 szénatomos alkoholokkal képzett poliglikol-éterek, dimetil-acetamid, laktamid, laktát, etil-karbonát, szilikonok (különösen közepes viszkozitású poli(dimetil-sziloxán), kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, kalcium-foszfát, nátrium-foszfát, magnézium-karbonát, gumiarábikum, alginsav, sztearát, zsírok és más hasonló hatású anyagok.

Az adagolásra alkalmas készítmények a fentieken kívül még határfelület-aktív anyagokat is tartalmazhatnak. Példaképpen a következőket említjük: alkáliszappanok, így például magasabb zsírsavak alkálisói (például Na-palmitát, Na-sztearát) vagy ezek származékai (például Na-ricinusolaj-kénsav-észter), szulfurált vegyületek vagy szulfonált vegyületek, amelyek magasabb szénatomszámú zsíralkoholok és kénsav vagy klórszulfonsav reakciójából képződnek és például nátriumsóik formájában alkalmazzuk őket (például nátrium-lauril-szulfát, nátrium-cetil-szulfát, nátrium-sztearil-szulfát, nátrium-cetil-szulfonát), gallinsav sók, szaponin, kvatemer ammóniumvegyületek, szorbitán részleges zsírsav-észterei, poli(etilén-oxi)-szorbitán részleges zsírsav-észterei vagy zsírsav-észterei, poli(etilén-oxi) szorbit étere, poli(etilén-oxi) zsírsav-észter, poli(etilén-oxi) zsíralkohol-étere, szacharóz zsíralkohol-észtere, poliglicerinek zsírsav-észterei, protein, lecitin.

Az adagolásra alkalmas készítmények tartalmazhatnak még töltőanyagokat, különösen, ha azokat sajtolással állítjuk elő. Ilyen anyagok lehetnek például a következők: tisztított vagy mikrokristályos cellulóz, kalcium-hidrogén-foszfát, tejcukor, keményítők (például burgonya- vagy kukoricakeményítő, glükóz, mannit és szacharóz), valamint egyidejűleg kötőanyag-funkciót is betöltő töltőanyagok, így például a mikrokristályos cellulóz, hidrolizált vagy részlegesen lebontott keményítők és cellulózporból és laktózból álló keverékkristályok.

Az adagolásra alkalmas készítmények tartalmazhatnak továbbá folyóképességet szabályozó anyagokat is, így például nagy diszeprzitású kovasavakat. Továbbá, az adagolásra alkalmas készítményeknél formaelválasztó anyagok adagolása is szükséges lehet. Ilyen anyagok például a következők: talkum vagy szilikonizált talkum, kalcium- és magnézium-sztearát, sztearinsav, paraffin, hidrogénezett zsírok és olajok, szilikonolajemulziók. Általában a formaelválasztó anyagok adagolása nem szükséges, mivel maga a ciklodextrin is formaelválasztó hatású.

További segédanyagként például olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek elősegítik a szétesést, ilyenek például a következők: térhálósított poli(vinil-pirroli4

HU 218 670 Β dón), nátrium-karboxi-metil-keményítő, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, formaldehid-zselatin, formaldehidkazein, poliakrilsav, ultraamilopektin.

További adalékként alkalmazhatunk például stabilizátorokat, színezőanyagokat, antioxidánsokat és komplexképzőket (például etilén-diamin-tetraecetsav), valamint savakat, így például citromsavat, borkősavat, maleinsavat, íumársavat.

Antioxidánsként például a következő anyagok alkalmazhatók: nátrium-metabiszulfit, cisztein, aszkorbinsav, valamint ezek észterei (például -palmitát), flavanoid, galluszsav-alkil-észter, butil-hidroxi-anizol, nordihidroguaretsav, tokoferol, valamint tokoferol+szinergisták (ezek olyan anyagok, amelyek nehézfémekkel komplexeket képeznek, ilyen például a lecitin, aszkorbinsav, ciromsav, foszforsav).

Konzerválószerként például a következők alkalmazhatók: szorbinsav, p-hidroxi-benzoesav-észter (például rövid szénláncú alkil-észterek), benzoesav, nátrium-benzoát, triklór-izobutil-alkohol, fenol, krezol, benzetonium-klorid, valamint formalinszármazékok.

A találmány szerinti bevonóanyagok felviteléhez felhasználható oldószerek például a következők lehetnek: vizes oldószerek, alkoholok, ketonok, észterek, éterek, alifás szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, cikloalifás vagy heterociklusos oldószerek, valamint ezek keveréke. Példaképpen a következő oldószereket említjük: aceton, diaceton-alkohol, metanol, etanol, izopropil-alkohol, butil-alkohol, metil-acetát, etilacetát, izopropil-acetát, n-etil-acetát, metil-izobutil-keton, metil-propil-keton, n-hexán, n-heptán, etilénglikol-monoetil-észter, etilénglikol-monoetil-acetát, diklór-metán, 1,2-diklóretán, 1,2- vagy 1,3-diklór-propán, tetraklór-metán, nitro-etán, nitro-propán, tetraklór-etán, ciklohexán, ciklooktán, benzol, toluol, naffalin, 1,4-dioxán, tetrahidrofurán, dietilénglikol-dimetiléter, víz vagy ezek keveréke, valamint aceton és víz, aceton és metanol, aceton és etanol, diklór-metán és metanol, valamint 1,2-diklór-metán és metanol. A bevonóeljárás során ezeket az oldószereket ismételten eltávolítjuk.

A találmány szerinti burkoló- vagy bevonóanyaggal formulázható hatóanyagként bármely olyan hatóanyag számításba jöhet, amely orálisan adagolható és amelynek felszabadulása csak a vastagbélben kívánatos. Ilyenek például a különböző, belek kezelésére alkalmas szerek, így például a mesalazin (5-amino-szalicilsav) vagy a laxantivumok így például bisacodyl, továbbá peptidek, a szív- és érrendszerre ható gyógyszerek, reumaellenes szerek/analgetikumok, különböző vastagbélbetegségek (például Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) kezelésére alkalmas szerek, asztmaellenes szerek, antifibrinolitikumok, antihemorrhagikumok, tumorellenes szerek, enzimkészítmények, antibiotikumok, antimikotikumok, valamint anyagok, amelyek a központi idegrendszerre hatnak.

Egy igen fontos csoportja a hatóanyagoknak, amelyeknek csak a vastagbélben kell felszabadulni, a peptid- vagy proteinszerkezetű anyagok, például az inzulin. Ezek a felső bélszakaszban a szervezet proteolitikus enzimei által lebontódnának mielőtt még a hatásukat kifejtenék, ugyanakkor a vastagbélben a proteolitikus enzimek mennyisége csekély és ily módon kielégítő hatás, illetve reszorpciós idő marad.

A peptidhatóanyagokra példaképpen a következőket említjük: ACTH (adrenokortikotrop hormonok), kortikosztatin, kalcitonin, inzulin, oxitocin, szomatosztatin és analógjai, LHRH-analógok, bombezinanalógok, kolecisztokinin és származékai, endotelin és analógjai, trombininhibitorok, peptidnövekedési faktorok (például IGF, EGF, NGF), magainin (PGS peptidek), gasztrinanalógok, parathormonanalógok, neurokinin és analógjai, VIP (Vasoactive intestinal polypeptide) és analógjai, ANP (Atriales Natriuretisches Peptid) és analógjai, neukotrofin és analógjai, angiotenzinanalógok, enkephalin, dinorfm, dermorfin, deltorfin, reningátló peptidek, tumomövekedési faktorpeptidek, MSH (Melanocita Stimuláló Hormon)-analógok, mitotoxin, tirfoszfin, kromogranin A, timopentin TRH (Thyrotropine releasing hormoné) és analógjai, szubsztansz-P tufcin, fibronektin és peptidszerü immunmodulátorok, így például Cyclosproin A. FK 506 és NeuropeptidY.

A találmány szerinti burkolóanyagok szintetikus vékonybél-folyadékban közel át nem eresztők. A „colomé micloflora test” („CMT” lásd C. Wohlschlegel disszertációja, Freiburg, 1990) közegben végzett inkubálás után ezzel szemben a CD enzimatikus lebomlása megy végbe miáltal a film porózussá és ezáltal áthatolhatóvá válik és így a bevont hatóanyag szabaddá válik és a vastagbélben a hatását képes kifejteni.

A találmány szerinti új bevonóanyagok különleges előnye az, hogy alkotói ismertek és fiziológiásán teljesen elfogadhatók.

A korábbiakban és a következőkben megadott százalékos adatok minden esetben tömeg%-ot jelentenek, a hőmérsékleteket °C-okban adjuk meg.

1. példa

Bevonóanyag (film)

1.1 Előállítás

66,6 g 30%-os vizes diszperziót, amely kereskedelmi termék és amely 30 rész etil-akrilátból, 65 rész metil-metakrilátból és 5 rész trimetil-ammónium-etilmetakrilát-kloridból áll, 2 perc leforgása alatt keverés közben (180 fordulat/perc) 4 g DEP-ből és 27,3 ml vízben diszpergált 4 g CD-ből adagolunk és a kapott keveréket 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük.

A film jellemzéséhez az így kapott diszperziót egy Erichsen filmhúzó berendezéssel (Modell 509/1) 40 °C hőmérsékleten és 12 mm/s húzási sebességgel poliészterfóliára filmet húzunk. A lehúzókés 200 pm résmagasságú. A filmesedés körülbelül 30 percig tart, majd ezt követően a filmet 20-25 °C-on a fólián tartjuk, majd a jellemzéshez a hordozófóliáról leoldjuk.

A fentiekhez hasonlóképpen készítünk diszperziókat a következő összetételek alkalmazásával (a mennyiségeket tömeg%-ban adjuk meg):

HU 218 670 Β

Szám	Filmképző	Lágyító	CD	Víz
TEC	DEP
1.	19,23	3,85	0	3,85	73,07
2.	19,23	3,85	0	5,77	71,15
3.	19,23	3,85	0	7,69	69,23
4.	19,23	0	3,85	3,85	73,07
5.	10,23	0	3,85	5,77	71,15
6.	19,23	0	3,85	7,69	69,23
7.	19,23	0	3,85	9,62	67,30
8.	17,24	0	3,45	10,34	68,97
9.	16,95	0	3,39	11,86	67,80
10.	16,66	0	3,33	13,33	66,68
11.	16,39	0	3,28	14,75	65,58
12.	16,13	0	3,23	16,13	64,51
13.	15,63	0	3,13	18,75	62,49

1.2 Filmjellemzés

1.2.1 Filmvastagság meghatározása

A filmvastagságot mágneses-indukciós eljárással határozzuk meg (Minitest 3000, Erichsen-gyártmány). A mérést hat különböző pontnál végezzük és az eredményeket átlagoljuk. A filmvastagság 35 és 70 pm közötti érték.

1.2.2 Permeabilitás szintetikus vékonybélfolyadékban

A filmek permeabilitásának vizsgálatát Franczsejtek [C. L. Gunner és munkatársai, Int. J. Pharm. 40, (1987) 101-104] segítségével végezzük. Ehhez egy darab filmet a donor és akceptor között kifeszítünk. Az akceptor edényt szintetikus vékonybélfolyadékkal (fősz- 35 fátpuffer, pH 6,8, R, DAB 10) megtöltjük és 37 °C-on temperáljuk. Egy mágneses keverővei a folyadékot átkeverjük a donor koncentrált Mesalazin (5 pg/ml) foszfátpufferban, pH 6,8. A hatóanyag indikátoranyagként szolgál a film permeabilitásához. 2,4 és 6 óra után min- 40 tát veszünk 2 mm-es mennyiségben az akceptorból, amelyet azután foszfátpufferrel helyettesítünk. A mintát fotometrikus úton mérjük (Uvikon 820, hullámhossz 330 nm), a kimutatási határ 2 pg/ml. A kapott Mesalazin-koncentrációértékek alapján a film permeabilitását meghatározzuk. Minden, az előző 1.1 fejezetben említett film ezen feltételeknek megfelel és 6 órán át gyakorlatilag nem áteresztő.

1.2.3 Lebomlás CMT-ben (Colonic Microflora Test)

A vastagbélben való lebomlás vizsgálatához CMT 50 [Pharm. Pharmacol. Lett. (1992) 2, 62-65] vizsgálatot végzünk. Ehhez sertésvakbélből ileosztomiás betegek kiválasztási szekrétumából és foszfátpuffer25 bői (pH 6,4 R, DAB 10) 5:5:1 arányú keveréket készítünk, a keveréket anaerob körülmények között, azaz N₂/CO₂ (5:1) arányú öblítés mellett 37 °C-on inkubáljuk.

Egy 0,7 cm rádiuszú kerek fémdarabot a fenti 30 ileosztomiás sertésvakbél-keverékkel meghatározott időn át (2 és 6 óra között) inkubáljuk, majd a vizet leöblítjük és szobahőmérsékleten megszárítjuk. A minták előkészítéséhez a filmdarabot ezután egy tárgylemezre felragasztjuk és arannyal begőzöljük. A film felületét ezután raszter elektronmikroszkóppal vizsgáljuk. A mikroszkópon jelentősen porózus szerkezet látható, szemben azokkal a filmekkel, amelyeket CMTvel nem kezeltünk.

2. példa

Bevonóanyag (film) g vizes etil-cellulóz diszperzióhoz (kereskedelmi termék) 2 perc alatt keverés közben (180 fordulat/perc) 1,2 g DEP-ből és 36,3 g vízben diszpergált 4,75 g CD45 bői álló keveréket adagolunk, és a kapott anyagot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük.

A fentiekhez hasonlóan a következőkben összefoglalt diszperziókat állítjuk elő (az összetételek %-ban vannak megadva):

Táblázat

Szám	Filmképző	Lágyító	CD	Víz
TEC	DEP	DBS*
1.	11,93	1,45	0	0	3,44	83,18
2.	10,70	1,30	0	0	5,15	82,85

HU 218 670 Β

Táblázat (folytatás)

Szám	Filmkcpző	Lágyító	CD	Víz
TEC	DEP	DBS*
3.	11,93	0	1,45	0	3,44	83,18
4.	10,70	0	1,30	0	5,15	82,85
5.	11,93	0	0	U45	3,44	83,18
6.	10,70	0	0	1,30	5,15	82,85

* DBS - dibutil-szebacát

3. példa

Bevonatos tabletták

3.1 Előállítás 15

330 g előző 1.1 példa szerinti kereskedelmi terméket elkeverünk 370 ml vízben szuszpendált 20 g TEC-el és 30 g CD-vel, majd szárnyas keverővei még további 10 percen át keverjük.

A fenti diszperzió alkalmazásával 1,5 kg tablettama- 20 got permetezünk be, amelynek az összetétele a következő:

Mesalazin	100 mg
Mikrokristályos cellulóz	35 mg
Laktóz	35 mg
Poli(vinil-pirrolidon)	7 mg
Kukoricakeményítő	20 mg
Nagy diszperzitású kovasav	3,6 mg
Karboxi-metil-cellulóz, Na-só	1,8 mg
Magnézium-sztearát	1,8 mg

204,2 mg

Átmérő 8 mm, magasság 3,76 mm, felület 1,96 cm².

A szórási folyamat alatt a diszperziót egy szárnyas keverővei keverjük (folyamatos szórási mód, szóró levegő nyomása 3 bar, átmenő mennyiség 10 g-perc¹, 35 füvókaátmérő 0,6 mm, hőmérséklet bemenet 63 °C, magágy 33 °C, kimenet 44 °C, szórási idő körülbelül 1 óra). A kapott, és egyenként 17,6 mg bevonóanyaggal bevont tablettákat (tömege 221,8 mg) 1 éjszakán át 40 °C-on szárítjuk. 40

3.2 Tabletták jellemzése

3.2.1 Ellenálló képesség szintetikus vékonybélben

A tabletták szintetikus vékonybélben mutatott ellenálló képességének vizsgálatához a tablettákat 6 órán át szétesésvizsgálóban mozgatjuk, majd optikailag vizs- 45 gáljuk. Ezenkívül meghatározzuk a vizsgálóközegben a Mesalazin koncentrációját. Az összes vizsgált tabletta az alkalmazott körülmények között legalább 6 órán át stabil volt.

3.2.2 Lebomlás CMT-ben

A tablettákat 4, 6 és 24 órán át CMT-ben inkubáljuk, majd a felszabadulási tulajdonságokat Paddle berendezésben meghatározzuk. Megállapítható, hogy a tabletták permeabilitása magasabb β-CD-tartalommal és hosszabb inkubációs idővel növekszik.

4. példa

Bevonatos tabletták

500 g 2. példa szerinti kereskedelmi készítményt elkeverünk 70,5 ml vízben szuszpendált 12 g TEC-cel és 47,5 g CD-vel, majd a szárnyas keverővei a keverést még 10 percen át folytatjuk. Ezután a 3. példában leírtak szerint járunk el.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás a vastagbélben felszabaduló szilárd, orális gyógyszerkészítmény előállítására a hatóanyagmagot beburkoló olyan bevonati anyag kialakításával, amely bevonat legalább egy vízben és emésztőnedvekben oldhatatlan filmképzőt és ciklodextrint tartalmaz, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként a-glükozidkapcsolású oligoszacharidokból álló ciklodextrint alkalmazunk.
2. 2. Eljárás a vastagbélben felszabaduló szilárd, orális gyógyszerkészítmények bevonóanyagának előállítására legalább egy vízben és emésztőnedvekben oldhatatlan filmképző anyag és ciklodextrin felhasználásával, azzal jellemezve, hogy a filmképzö anyag vizes diszperziójához α-glükozidkapcsolású oligoszacharidokból álló ciklodextrin vizes diszperzióját keveijük.
3. 3. Vastagbélben felszabaduló szilárd, orális gyógyszerkészítmény, amelynél a hatóanyagot egy vízben és emésztőnedvekben oldhatatlan legalább egy filmképző anyagot és ciklodextrint tartalmazó bevonat burkolja be, és ciklodextrinként α-glükozidkapcsolású oligoszacharidokból álló ciklodextrint tartalmaz.
4. 4. Vastagbélben felszabaduló szilárd, orális gyógyszerkészítmények bevonóanyaga, amely legalább egy vízben és emésztőnedvekben oldhatatlan filmképzőt és ciklodextrint tartalmaz, és a ciklodextrin a-glükozidkapcsolású oligoszacharidokból álló ciklodextrin.