JP3752421B2 - 乳酸菌の安定化のための微細腸溶性コーティング顆粒 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は乳酸菌の安定化を極大化するための微細腸溶性コーティング顆粒に関するものである。本明細書で“乳酸菌”(lactic acid bacteria)とは、ヒトの腸内に寄生して腸のぜん動運動を活発に維持するように助ける健康に有益な菌を意味する。
【0002】
(背景技術)
乳酸菌を摂取すると、飲食物の異常発酵が阻害されて腸機能が活性化して便秘と下痢などの腸機能異常が改善され、摂生活動が円滑に維持される。さらに、乳酸菌を家畜の飼料に添加すると同じ飼料の繰返投与による家畜の腸内異常発酵によるガスの蓄積、便秘および下痢などを予防することによって、肉の肉質を改善することができるので、酪農業の発展にも大いに寄与することができる。
このように効用と価値面で極めて有用な菌であるにも係わらず、乳酸菌は酸に非常に不安定であるため、実際使用するには多くの制限が伴っている。通常、乳酸菌はpH4以下で非常に不安定のため、胃酸のように低い酸度(pH2程度)では投入された乳酸菌が殆ど死滅するからである。これによって、摂取された乳酸菌のうち、生存して腸に到達するものは殆ど無視される程度の少量(約百万分の一)に過ぎず、その結果、乳酸菌が腸内で機能を効果的に発揮するようにするためには、多くの時間と費用を必要とする。
【0003】
このような点を克服しようと食品と製薬業界では、乳酸菌を10倍以上過量に投入することによって乳酸菌の腸内到達を高める方法を使用している。しかし、これは根本的な解決策ではなく、極めて消耗的な弥縫策であり、一時的な対応策にすぎない。さらに、最近には、乳酸菌を脂肪、乳化剤および保護剤と共に混合しさらに微細カプセルにすることにより胃酸に耐えるようにして腸内到達率を高めた食品類が報告されている(参照:大韓民国特許公開第97-25405号)。しかしながら、実験結果、このカプセル化された乳酸菌はその環境が胃液か腸液かに関わらず、摂取後30分以内にコーティングが崩壊するものと確認された。さらに、ゼラチンをコーティング基剤として使用する、市販中のゼラチンコーティング乳酸菌でも、人工胃液または人工腸液に対する特異性の差がなくいかなる環境でも10時間以上崩壊しないことが実験結果によってわかった(実験例1参照)。これは乳酸菌のコーティング基剤が、胃、腸の環境、すなわち液性によって敏感に反応しない一般的なコーティングにすぎないためであると考えられる。その他に一般医薬品領域で各種高分子を用いた有機溶媒コーティング方法が種々紹介されている(参照:PCT/JP94/001675、日本国特願平3-235667、4-364123、4-41434、5-186335、5-186336など)。しかしながら、このようなコーティング技術は乳酸菌を胃酸から保護するに足りない。特に、コーティング製剤の溶媒として有機溶媒を使用したり、55℃以上の高温でコーティングするようになれば、人体中での乳酸菌の実際生存率が期待に極めて及ばなかった。
一方、乳酸菌自体の耐酸性を高めた変異菌株の開発も試みられているが、これは多くの費用と時間を必要としながらもコーティング方法に比べてその効果が低い。
【0004】
(発明の開示)
本発明者らは乳酸菌の安定性および経済的側面で利用価値のある腸溶性コーティング技術について研究を重ねた結果、乳酸菌を特定の水混和性(water-miscible)コーティング剤で1次コーティングし、放出制御型コーティング剤を使用して2次コーティングを行えば、コーティング顆粒(以下、被覆した顆粒を意味する)の製造過程中での乳酸菌の死滅が激減するのみならず、胃酸から乳酸菌を安定に保護して実際に乳酸菌がその機能を発揮すべき場所である腸まで無事運搬されることのできるコーティング顆粒を製造し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明によるコーティング顆粒は、活性乳酸菌を高比率で含有し、酸度に敏感に反応するため、顆粒中に含有された乳酸菌はヒトの胃内環境に耐えて腸で速やかに崩壊され得る。
したがって、本発明の目的は、乳酸菌の安定化を極大化し、腸内でその活性を示すように特別に設計した微細腸溶性コーティング顆粒を提供するものである。
【0005】
(発明を実施するための最良の態様)
本発明による乳酸菌含有コーティング顆粒についてより具体的に説明すると次の通りである。
本発明による乳酸菌含有コーティング顆粒は、乳酸菌を含有したシード(seed)を水混和性コーティング基剤で低温で1次コーティングした後、放出制御型コーティング基剤を使用した2次コーティングを行って製造することができる。本発明ではこのように水混和性コーティング基剤を使用して低温で1次コーティングを行うことによって、製造過程中に乳酸菌が死滅化するのを最小化することができる。
【0006】
本発明で乳酸菌としては、ストレプトコッカス(Streptococcus)属、ラクトコッカス(Lactococcus)属、ロイコノストック(Leuconostoc)属、ペジオコッカス(Pediococcus)属、エンテロコッカス(Enterococcus)属、ラクトバシラス(Lactobacillus)属、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の菌株中から人体に有益な菌を1種以上選択して使用することができる。
【0007】
1次コーティングの際、使用可能な水混和性コーティング基剤としては、若布などの海藻類抽出物の主成分であるアルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリメチルメタクリレート[Eudragit L30D, Eudragit LS30D, Kollicoat MAE 3DP(BASF社製)など]、小麦蛋白、大豆蛋白、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC;パルマコート(pharma coat)、アクアコート(aqua coat)など]、ポリビニルアセテートフタレート[Sureteric;Colorcon社製]、ガム類、たとえばグアルガム(guar gum)、ローカストビーンガム(locust bean gum)、キサンタンガム(xanthan gum)、ゲランガム(gellan gum)、アラビアガム(arabic gum)などがあげられる。これら水混和性コーティング基剤は水溶性であるか、水分散性であるため、水を溶媒として使用し簡単にコーティングを行うことができるという長所を有する。これは、人体に有害であるのみならず、乳酸菌の安定性に非常に致命的な有機溶媒をコーティング化に使用しなくとも良く、これによって有機溶媒の残存可否に対する問題が根本的に解決されるという点で極めて重要である。さらに、既存の乳酸菌のコーティング基剤として使用されて来た多くの高分子物質がこれを溶解するために、必ず有機溶媒を使用しなければならないことと明確に区別される、本発明の特徴的な長所である。本発明で好ましくはアルギン酸ナトリウムを1次水混和性コーティング基剤として使用するが、特にアルギン酸ナトリウムは水溶性であるのみならず、水に溶解したとき、中性を示すため、乳酸菌の安定化に更に一層有利である。
【0008】
コーティング化に使用されるシードは乳酸菌自体であってもよく、乳酸菌を澱粉、ラクトース、オリゴ糖、糖アルコール類、グルコン酸カルシウム、酪酸カルシウムおよびグルコン酸の中から選ばれた1種以上の付加物質と混合したものであってもよい。これら付加物質は乳酸菌を所望の比率で希釈して他菌株を抑制し、乳酸菌だけを活性化したり、乳酸菌の増殖を向上せしめる目的で加える。
1次コーティング化において、水混和性コーティング基剤はシードを基準にして1〜80重量%範囲の量で使用するのが好ましい。
【0009】
以上説明したように、1次コーティングされた乳酸菌コーティング顆粒はそのまま使用しても十分に効果的であり得るが、これを通常の放出制御型コーティング基剤で2次コーティングして使用すればより更に効果的に使用することができる。したがって、このように1次および2次コーティングを完了した微細腸溶性コーティング顆粒も本発明の範囲に含まれる。
【0010】
2次コーティング基剤としては、放出制御型コーティング基剤を使用するが、具体的には一般の医薬品用腸溶性コーティング基剤;またはカルボポール、アラビアガムのように膨潤を目的とするコーティング基剤;およびその他の放出制御型コーティング基剤を使用することができる。より具体的にはトウモロコシ蛋白抽出物(USP/NF記載)およびその人為的加工物質、たとえばZein-DPまたはプロラミン(prolamin)、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリメチルメタクリレート、たとえばEudragit L30D, Eudragit LS30D, Kollicoat MAE 3DP(BASF社製)など、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリビニルアセテートフタレート[Sureteric(Colorcon社)]、エチルセルロース(EC)、メチルセルロース(MC)、大豆蛋白、小麦蛋白(大豆蛋白および小麦蛋白は食品添加剤として登録)、キチン、キチン酸、寒天、カラゲナン、ペクチン、カルボポール、ガム類、たとえばグアルガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ゲランガム、アラビアガムなどがあげられる。その中でもトウモロコシ蛋白抽出物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)およびシェラックの中から選ばれた1種以上の物質を2次コーティング基剤として使用するのが好ましい。
【0011】
2次コーティングを行う場合は、上述したコーティング基剤の中から選ばれた1種以上の物質を1次コーティングされた顆粒を基準にし、1〜95重量%範囲で使用する。特に、一般医薬品用腸溶性コーティング基剤は1〜40重量%範囲で使用し、膨潤などを目的とするその他のコーティング基剤は30〜95重量%範囲で使用する。いかなるコーティング基剤の種類および使用量は、コーティング基剤の性質やコーティング基剤の使用目的によって当該技術分野の技術者が適宜の範囲で調節することができる。
【0012】
乳酸菌保護側面から水だけを溶媒として使用する1次コーティングとは異なって、2次コーティングの際には、水、アルコール、アセトン、アセトニトリル、メチレンクロリド、エーテル、ヘキサン、クロロホルム、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、エチルアセテートおよびメチルアセテートの中から選ばれた1種以上の多様な溶媒を使用することができる。さらに、コーティング基剤が溶媒中によく溶解しないときには、場合によって酢酸、塩酸、リン酸、各種緩衝液、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などのpH調節剤を使用してpHを所望の範囲で調節することによって、コーティング基剤の溶解度を増加させることができ、これは当業者によって容易に行うことができる。
【0013】
1次および2次コーティングの両方を行う場合、各段階で使用されるコーティング基剤は相異するものを使用する。さらに、1次または2次コーティングの際、必要によってポリエチレングリコール類、ミバセット(myvacet)、プロピレングリコール、グリセリン、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セチルアルコール、ステアリルアルコールの中から選ばれた1種以上の可塑剤を使用することができる。この場合、可塑剤は使用したコーティング基剤を基準にし、1〜50重量%使用するのが好ましい。
【0014】
本発明によるコーティング顆粒を製造する際、本発明者らは乳酸菌の安定化を極大化するため、(a)乳酸菌を含有するシードを浮遊させながらコーティング液を噴霧してコーティングするか、(b)コーティング液中にシードを分散させてコーティング液と共にチャンバ内に分散させる方法を使用した。したがって、このような製造方法を適用することによってより好ましく本発明を行うことができる。
【0015】
上記コーティングを行うため、流動層造粒機、CF-グラニュレータまたはこれと類似した装置を使用することができ、好ましくは流動層造粒機(SFC-MINI, Freund Co., Japan)を使用する。この装置を用いて製造する場合、流入空気の温度は40〜70℃の範囲で維持するのが好ましい。さらに、段階別装置内顆粒の温度はいずれも20℃以上となってはじめて吸湿と顆粒同士の凝集を防ぐことができ、好ましくはあらゆる工程を通じて25〜55℃の範囲を維持する。それは55℃を超える場合には乳酸菌が工程中に死滅し得るからである。
【0016】
下記実施例を通じて本発明をより具体的に説明する。しかし、これら実施例は本発明に対する理解を助けるだけのものであり、いかなる意味でも本発明の範囲がこれら実施例によって何ら制限されるものではない。
【0017】
実施例1
i)1次コーティング顆粒の製造
乳酸菌を流動層造粒機(SFC-MINI, Freund Co., Japan)で浮遊させながら上記コーティング液を噴射してコーティングを行った。この際、流動層造粒機の作動条件は下記表1に示したように調整し、特に乳酸菌粉末、コーティングされた粉末の装置内温度が25〜55℃を脱しないように留意した。
ii)2次コーティング顆粒の製造
i)の方法によって1次コーティングされた顆粒を流動層造粒機(SFC-MINI, Freund Co., Japan)で浮遊させながら上記Zein-DPと80%エタノールで構成されたコーティング液を噴射してコーティングした。コーティング液にはさらに可塑剤の用途としてグリセリンを加えて使用した。流動層造粒機の作動条件は下記表1に示したように調整し、特に乳酸菌粉末、コーティングされた粉末の装置内温度が25〜55℃を脱しないように留意した。
【0018】
【表1】
表1
【表2】
表1のつづき
【0019】
実施例2
下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し、本発明によるコーティング顆粒を製造した。
【0020】
実施例3
下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し、本発明によるコーティング顆粒を製造した。
【0021】
実施例4
下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し、本発明によるコーティング顆粒を製造した。
【0022】
実施例5
下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し、本発明によるコーティング顆粒を製造した。
【0023】
実施例6
下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し、本発明によるコーティング顆粒を製造した。
【0024】
実施例7
下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し、本発明によるコーティング顆粒を製造した。
【0025】
実施例8
下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し、本発明によるコーティング顆粒を製造した。
【0026】
実施例9
下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し、本発明によるコーティング顆粒を製造した。
【0027】
実験例1
本発明による実施例1〜8のコーティング顆粒が、人工胃液と人工腸液[USPによって製造したものを使用する]でどのような変化を起こすかを調査するため、次のように試験管内実験を行い、その結果を市販中のビングレ社の(Binggrae Co.)ドクターカプセルおよびセルバイオテク社(Cell Biotech Co.)のビフィズス菌原末-1(108倍)と比較した。
【0028】
まず、各コーティング乳酸菌10gを人工胃液100ml中で1時間50rpmで攪拌した後、残留物を人工腸液100mlに移した。人工腸液では5時間軽く攪拌した後、培養し(培地:Elliker broth;培養条件:嫌気性、37℃、72時間)乳酸菌の崩壊程度を、乳酸菌の崩壊程度を肉眼で観察して海綿状で見える時点を基準にして調査した。下記表2で人口腸液中での崩壊率は、コーティング顆粒が100%崩壊する時点を示し、生存率を次の式によって計算した。
【0029】
【数1】
【0030】
上式中、
Aは胃液中で1時間および腸液中で5時間攪拌した後、培養して得られた乳酸菌数をを示し、
Bは腸液中でのみ5時間攪拌した後、培養して得られた乳酸菌の菌数を示す。
【0031】
表2の結果はいずれも3回繰返し行って得られた結果の平均値である。
【0032】
表2 コーティング乳酸菌の酸抵抗性(生存率)および崩壊実験結果
【0033】
【表3】
【0034】
【表4】
表2のつづき
注)製品A:ドクターカプセル(ビングレ社、韓国)
製品B:パステルVIP(パステル社、韓国)
【0035】
上記表2の結果からわかるように、本発明によってコーティングされた乳酸菌顆粒は、既存の市販製品に比べて人工胃液中で極めて高い生存率を示すと共に人工腸液中では速やかに崩壊することがわかる。したがって、本発明によって製造された乳酸菌顆粒は乳酸菌の生体内活性を最も望ましく統制することができる最適の形態であると考えられる。
Claims (9)
- a)乳酸菌を含有するシード(seed)をアルギン酸ナトリウムでコーティングして1次コーティングを形成すること;および
b)該1次コーティングを、トウモロコシ蛋白抽出物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびシェラックの中から選ばれる 1 種以上の放出制御型コーティング基剤でコーティングして2次コーティングを形成すること、
を含む工程によって製造される腸溶性コーティング顆粒。 - 乳酸菌がストレプトコッカス(Streptococcus)属、ラクトコッカス(Lactococcus)属、ロイコノストック(Leuconostoc)属、ペジオコッカス(Pediococcus)属、エンテロコッカス(Enterococcus)属、ラクトバシラス(Lactobacillus)属、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の菌株中から選ばれる1種以上である請求の範囲第1項記載のコーティング顆粒。
- アルギン酸ナトリウムをシードを基準にし、1〜80重量%量を使用した請求の範囲第1項記載のコーティング顆粒。
- シードがさらに澱粉、ラクトース、オリゴ糖類、糖アルコール類、グルコン酸カルシウム、酪酸カルシウムおよびグルコン酸の中から選ばれる1種以上の物質を含有する請求の範囲第1項記載のコーティング顆粒。
- 該1次コーティングを基準にし、放出制御型コーティング基剤を1〜95重量%量使用した請求の範囲第1項記載のコーティング顆粒。
- 水、アルコール、アセトン、アセトニトリル、メチレンクロリド、エーテル、ヘキサン、クロロホルム、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、エチルアセテートおよびメチルアセテートの中から選ばれる1種以上の溶媒を放出制御型コーティング基剤によるコーティングに使用して製造される請求の範囲第1項記載のコーティング顆粒。
- ポリエチレングリコール類、ミバセット(myvacet)、プロピレングリコール、グリセリン、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セチルアルコール、ステアリルアルコールの中から選ばれる1種以上の可塑剤を該1次コーティングまたは該2次コーティングに混合した請求の範囲第1項記載のコーティング顆粒。
- 可塑剤を該1次コーティングまたは該2次コーティングを基準にして、1〜50重量%使用されている請求の範囲第7項記載のコーティング顆粒。
- 20〜55℃の温度範囲でa)またはb)のコーティング操作を実施した請求の範囲第1項記載のコーティング顆粒。
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