JP5697598B2 - 結腸ターゲッティング用の水不溶性ポリマー:不消化性水溶性ポリサッカリド型フィルムコーティング - Google Patents
結腸ターゲッティング用の水不溶性ポリマー:不消化性水溶性ポリサッカリド型フィルムコーティング Download PDFInfo
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Description
o 少なくとも水不溶性ポリマーと
o 少なくとも不消化性水溶性ポリサッカリドと
の高分子混合物によりコーティングされた活性成分を含む、活性成分を制御放出するための制御放出性医薬製剤を提供する。
o 以下の物質、すなわち、
・ 少なくとも1種の水不溶性ポリマーと
・ 少なくとも不消化性水溶性ポリサッカリドと
の高分子混合物を形成するステップと、
o 前記活性成分を高分子混合物によりコーティングするステップと、
を含む。
o 以下の物質、すなわち、
・ 少なくとも水不溶性ポリマーと
・ 少なくとも不消化性水溶性ポリサッカリドと
の高分子混合物を形成するステップと、
o 前記活性成分を高分子混合物によりコーティングするステップと、
を含む。
本発明の説明および特許請求では、本明細書中に明記された定義に従って以下の用語を使用する。
・ スムースエンドウのすべての野生種、ならびに
・ スムースエンドウおよびシワエンドウのすべての突然変異種(ただし、これは、一般に意図される前記品種の用途(ヒト用食物、動物栄養用食物、および/または他の用途)のいかんを問わない)
を包含する。
A. 材料および方法
A.1. 材料
分岐状マルトデキストリン(BMD)[非消化性グリコシド結合:α−1,2およびα−1,3を有する分岐状マルトデキストリン、NUTRIOSE(登録商標)FB06 Roquette Freres]、エンドウデンプン(エンドウデンプンN−735)、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン(PS HP−PG)(LYCOAT(登録商標)RS780)、マルトデキストリン(MD)(GLUCIDEX(登録商標)1,Roquette Freres)、EURYLON(登録商標)7A−PG(アセチル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン(70%アミロース)(Roquette Freres,Lestrem,France)、EURYLON(登録商標)6A−PG(アセチル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン)(60%アミロース)(Roquette Freres,Lestrem,France)およびEURYLON(登録商標)6HP−PG(ヒドロキシプロピル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン(60%アミロース)(Roquette Freres,Lestrem,France)、水性エチルセルロース分散体(Aquacoat(登録商標)ECD30、FMC Biopolymer,Philadelphia,USA)、トリエチルシトレート(TEC;Morflex(登録商標)、Greensboro,USA)、パンクレアチン(哺乳動物膵臓由来=アミラーゼとプロテアーゼとリパーゼとを含有する混合物、Fisher Bioblock,Illkirch,France)、ラット腸からの抽出物(アミラーゼとスクラーゼとイソマルターゼとグルコシダーゼとを含有するラット腸粉末、Sigma−Aldrich,Isle d’Abeau Chesnes,France)、Columbia血液寒天、肉牛および酵母からの抽出物、さらにはトリプトン(=カゼインの膵液消化物)(Becton Dickinson,Sparks,USA)、L−システイン塩酸塩水和物(Acros Organics,Geel,Belgium)、McConkey寒天(BioMerieux,Balme−les−Grottes,France)、システイン加リンゲル液(Merck,Darmstadt,Germany)。
さまざまなタイプの水性ポリサッカリドと水性エチルセルロース分散体とのブレンドをテフロン(登録商標)成形型中にキャストし、続いて60℃で1日間乾燥させることにより、薄い高分子フィルムを作製した。水溶性ポリサッカリドを精製水に溶解させ(5%w/w)、1:3(ポリマー:ポリマー w:w)の比で可塑化エチルセルロース分散体とブレンドした(25%のTEC、一晩撹拌、15%w/wのポリマー含有率)。混合物を6時間攪拌してからキャストした。
厚さゲージ(Minitest600、Erichsen,Hemer,Germany)を用いてフィルムの厚さを測定した。フィルムの平均厚さはすべて、300〜340μmの範囲内であった。水取込み速度および乾燥質量損失速度を、
(i)模擬胃液(0.1M HCl)
(ii)模擬腸液[1%のパンクレアチンまたは0.75%のラット腸からの抽出物を含むかまたは含まないリン酸緩衝液pH6.8(USP30)]
(iii)健常被験者からの糞便が接種された培養培地
(iv)炎症性腸疾患患者からの糞便が接種された培養培地
(v)比較のための糞便無し培養培地
への暴露時、重量測定法により測定した。
糞便サンプルの細菌学的分析のために、これをシステイン加リンゲル液で1:10に希釈した。システイン加リンゲル液で8つのさらなる10倍希釈液を調製し、0.1mLの各希釈液を非選択性改変Columbia血液寒天(全培養可能菌数を求めるため)およびMcConkey寒天(腸内細菌に対して選択性がある)にプレーティングした。Columbia血液寒天プレートを嫌気的条件下(5%CO2、10%H2、85%N2)37℃で1週間インキュベートした。コロニーの数は少なかったが、主なコロニーを継代培養して、表現型同定基準に基づいて同定した。25枚のMcConkey寒天プレートを空気中37℃で48時間インキュベートした。コロニーの数は少なかったが、API 20Eシステム(BioMerieux,Balme−les−Grottes,France)を用いて同定した。新しい糞便でlog CFU/g(コロニー形成単位毎グラム)としてカウント数を表した。
B.1. 上部GIT内でのフィルムの性質
薬剤に対する高分子系の透過性は、巨大分子の密度および移動性を決定するその水含有率および乾燥質量に強く依存する。たとえば、乾燥ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)系マトリックス錠剤では、薬剤の見掛けの拡散係数はゼロに近づき、一方、完全水和HPMCゲルでは、水性溶液の場合と同程度の大きさの拡散率を達成可能である。水含有率の増加に伴って、巨大分子の移動性ひいては拡散に利用可能な自由体積は、有意に増大する。いくつかの系では、ポリマーは、臨界水含有率に到達し次第、ガラス相からゴム相への転移を起こす。これは、ポリマーおよび薬剤の移動性の有意な段階的増大を引き起こす。したがって、高分子フィルムコーティングの水含有率から巨大分子の移動性ひいては薬剤の透過性についての重要な見識を得ることが可能である。図1aおよび1bは、それぞれ、0.1N HCl中およびリン酸緩衝液pH6.8中での種々のタイプのポリサッカリド:エチルセルロースブレンドで構成される薄いフィルムの水取込み速度を示している。すべてのフィルムでエチルセルロースの存在により上部GIT内での早期溶解を回避することが可能である。研究対象のポリサッカリドはすべて水溶性であり、コーティングの周囲環境への薬剤透過性の感受性を提供することを目的とする。すなわち、結腸に達した時点で、ポリサッカリドは酵素分解され、薬剤放出が開始される。図1のポリサッカリド:エチルセルロースブレンド比は、一定すなわち1:3である。明らかなように、水取込み速度および水取込み率は、ポリサッカリドのタイプに有意に依存する。結腸ターゲッティングを可能にする理想的なフィルムコーティングは、上部GIT内での早期薬剤放出を防止するために、両方の培地でごく少量の水を低速度で取り込むものでなければならない。見てのとおり、エチルセルロースとBMDまたはエンドウデンプンとのブレンドは、この目的に最も有望である。水溶性ポリサッカリドを含まない可塑化エチルセルロースフィルム(白丸)は、わずかな量の水を取り込むにすぎない。
結腸に達した時点で、高分子フィルムコーティングは、薬剤に対して透過性にならなければならない。これは、たとえば、(部分的)酵素分解により誘導可能である。重要なこととして、特定の酵素の濃度は、上部GIT内よりも結腸内のほうがかなり多い。これは、結腸(GITのこの部分は胃および小腸よりもかなり多くの細菌を含有する)の天然微生物叢により生成される酵素を含む。しかしながら、炎症性腸疾患に罹患している患者の微生物叢は健常被験者の微生物叢と有意に異なる可能性があるので、このタイプの結腸ターゲッティング手法を使用する場合、多くの注意を払わなければならない。したがって、薬剤送達系は、患者の疾患状態に適合化されなければならない。表1は、たとえば、この試験に組み込まれた健常被験者、さらにはクローン病患者および潰瘍性大腸炎患者の糞便サンプルで決定された細菌の濃度を示している。重要なこととして、とくにビフィズス菌(複数の細胞外グリコシダーゼにより複合ポリサッカリドを分解可能である)および大腸菌(Escherichia coli)の濃度に関して有意差が存在し、これらの細菌は、炎症性腸疾患患者の糞便と比較して健常被験者の糞便ではかなり高濃度で存在していた。これとは対照的に、クローン病患者および潰瘍性大腸炎患者の糞便サンプルは、健常被験者では検出されなかったラクトース陰性の大腸菌(E. coli)、シトロバクター・フロインディー(Citrobacter freundii)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、およびエンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)を含有していた。したがって、微生物叢の質および量に関して基本的な差が存在し、これらを考慮に入れなければならない。すなわち、健常ボランティアにおいて生理学的条件下で結腸ターゲッティングを可能にする高分子フィルムコーティングは、患者の疾患状態では病態生理学的条件下でうまく機能しない可能性がある。ほとんどの場合無視されるこの非常に重大な問題点に対処するために、クローン病患者および潰瘍性大腸炎患者からの糞便サンプルさらには健常被験者の糞便への暴露時、ならびに比較のために純粋培養培地への暴露時の、種々のタイプのポリサッカリド:エチルセルロースブレンドで構成される薄いフィルムの水取込みおよび乾燥質量損失を調べた(図4)。適切なフィルムは、結腸内の炎症部位で薬剤放出を誘導するために、患者の糞便への暴露時にかなりの量の水を取り込みかつ有意な乾燥質量損失を示すものでなければならない。図4aおよび4bに見られるように、エチルセルロース:BMDおよびエチルセルロース:エンドウデンプン(これらは、上部GITの内容物をシミュレートした培地で得られた以上に記載の結果によれば、2つの最も有望なタイプのポリマーブレンドである)に基づくフィルムは、クローン病患者、潰瘍性結腸炎患者、さらには健常被験者の糞便への暴露時に有意な水取込みおよび乾燥質量損失を示す。他のタイプのポリマーブレンドもまた、糞便サンプルへの暴露時に呈したフィルムの水取込みおよび乾燥質量損失の挙動に関して有望である(さらにはエチルセルロース:BMDブレンドおよびエチルセルロース:エンドウデンプンブレンドよりも適切である)ように見える点に留意されたい。しかしながら、これらの系は、上部GITの内容物をシミュレートした培地との接触時に、すでにかなりの量の水を取り込みかつ乾燥質量を顕著に損失する(図1および2)。
A. 材料および方法
A.1. 材料
分岐状マルトデキストリン(BMD)(コムギデンプンから得られた高繊維含有率の水溶性分岐状マルトデキストリン、NUTRIOSE(登録商標)FB06、Roquette Freres,Lestrem,France)、マルトデキストリン(GLUCIDEX(登録商標)1、Roquette Freres)、水性エチルセルロース分散体(Aquacoat ECD30、FMC Biopolymer,Philadelphia,USA)、トリエチルシトレート(TEC、Morflex,Greensboro,USA)。
さまざまなタイプのポリサッカリドと水性エチルセルロース分散体とのブレンドをテフロン(登録商標)成形型中にキャストし、続いて60℃で1日間乾燥させることにより、薄い高分子フィルムを作製した。水溶性ポリサッカリドを精製水に溶解させ、指定どおり1:2、1:3、1:4、1:5(ポリマー:ポリマー w:w)の比で可塑化水性エチルセルロース分散体とブレンドした(エチルセルロース含有率を基準にして25.0、27.5、または30.0%w/wのTEC、一晩撹拌、15%w/wのポリマー含有率)。混合物を6時間攪拌してからキャストした。
厚さゲージ(Minitest600、Erichsen,Hemer,Germany)を用いてフィルムの厚さを測定した。フィルムの平均厚さはすべて、300〜340μmの範囲内であった。フィルムの水取込み速度および乾燥質量損失速度を、0.1M HClおよびリン酸緩衝液pH6.8(USP30)への暴露時、次のように重量測定法により測定した。すなわち、100mLの予備加熱された培地が充填された120mLプラスチック容器に1.5×5cmの部片を入れ、続いて37℃で水平振盪させた(80rpm、GFL3033、Gesellschaft fuer Labortechnik,Burgwedel,Germany)。所定の時間点でサンプルを抜き取り、過剰の水を除去し、フィルムを正確に秤量し(湿潤質量)、そして一定重量になるまで60℃で乾燥させた(乾燥質量)。時間tにおける水含有率(%)および乾燥フィルム質量(%)を以下のように計算した。
テクスチャーアナライザー(TAXT.Plus、Winopal Forschungsbedarf,Ahnsbeck,Germany)および突刺試験を用いて乾燥状態および湿潤状態のフィルムの機械的性質を調べた。フィルム試料をフィルムホルダーに取り付けた(n=6)。突刺プローブ(球状端:直径5mm)をロードセル(5kg)に固定し、0.1mm/sのクロスヘッド速度でフィルムホルダーの孔の中心に向けて下方駆動させた。荷重対変位曲線をフィルムの破壊まで記録し、これを用いて次のような機械的性質を調べた。
B.1. BMD:エチルセルロースブレンド
a) 薄いフィルムの水取込みおよび乾燥質量損失
高分子フィルムコーティングの透過性は、その水含有率に強く依存する。乾燥系では、拡散係数は、ゼロに近づく。水含有率の増加に伴って、巨大分子の移動性ひいては組込み薬剤分子の移動性が増大する。図6aおよび6bは、37℃での0.1M HClおよびリン酸緩衝液pH6.8への暴露時の、さまざまなBMD:エチルセルロースブレンドに基づく薄い高分子フィルムの重量測定法で測定された水取込みを示している。明らかなように、ポリマーブレンド比は、得られた水透過速度および水透過率に有意な影響を及ぼした。BMD含有率の増加に伴って、取り込まれた水の量さらにはこの質量輸送過程の速度が増加した。この現象は、水溶性ポリサッカリドBMDと比較してより疎水性のエチルセルロースの性質のためとすることが可能である。したがって、このタイプの高分子フィルム中での薬剤の移動性は、BMD含有率の増加に伴って有意に増加することが予想されうる。興味深いことに、研究対象のフィルムの水取込み速度および水取込み率は、0.1N HCl中よりもリン酸緩衝液pH6.8中にほうがより高かった(図6b対図6a)。これは、水性エチルセルロース分散体Aquacoat ECD中の乳化剤ナトリウムドデシルスルフェート(SDS)の存在のためとすることが可能である。低pHでは、SDSは、プロトン化されて中性であるが、pH6.8では、脱プロトン化されて負に荷電される。したがって、界面張力を低下させる能力は、pH6.8ではより顕在化し、結果として系中への水透過が促進される。重要なこととして、研究対象の系(1:2のBMD:エチルセルロースブレンド比まで)の最大の水取込み速度および水取込み率でさえも、比較的低い(図6)。したがって、上部GIT内での早期薬剤放出は、研究対象の範囲内のポリマー:ポリマーブレンド比に関係なく、このタイプの高分子フィルムでは制限されることが予想されうる。
上部GIT内での制限された水取込みおよび乾燥質量損失のほかに、結腸への部位特異的薬剤送達を提供する高分子フィルムコーティングは、in vivoで胃および小腸で遭遇する剪断応力に起因する偶発的な亀裂形成を回避するために、十分に安定(機械的に)でなければならない。それに加えて、水性体液との接触時、系中への水の浸透に起因して、コーティング付き製剤内に有意な静水圧が蓄積する可能性がある。コア配合物中の浸透活性な薬剤および/または賦形剤の存在/不在は、この現象の重要性に強く影響を及ぼす可能性がある。脆弱なフィルムコーティングは、外部からのそのような剪断力(GITの運動により引き起こされる)および内部からの静水圧(水浸透により引き起こされる)を受けることが原因でおそらく破裂するであろう。そのような偶発的な亀裂形成の危険性を推定できるようにするために、それぞれ0.1N HClおよびリン酸緩衝液pH6.8への暴露前および暴露時、テクスチャーアナライザーおよび突刺試験を用いて、研究対象のBMD:エチルセルロースフィルムの破断に必要なエネルギーを測定した。図8の白色バーは、ポリマーブレンド比の関数として室温で乾燥状態の薄いBMD:エチルセルロースフィルム(エチルセルロース含有率を基準にして25%w/wのTECで可塑化されている)の機械的安定性を表している。明らかなように、フィルムの破断点エネルギーがエチルセルロース含有率の増加に伴って有意に増大されたことから、この化合物は、主に、これらの条件下で系の機械的安定性に寄与することが示唆される。重要なこととして、研究対象のフィルムはすべて、適切なコーティングレベルで、上部GIT内で受ける剪断応力および静水圧に耐えるのにおそらく十分である機械的安定性を示した。これは、フィルムの実験的に決定された突刺強度および破断点伸び%(データは示さず)により確認された。しかしながら、高分子系中への水の浸透は、フィルムの組成ひいてはその機械的性質を有意に変化させることを指摘しておかなければならない(図6および7)。特定的には、水が多くのポリマーに対する可塑剤として作用しかつ水溶性TECおよびポリサッカリドが(少なくとも部分的に)高分子網状構造から浸出するという事実から、フィルムの機械的安定性の時間依存的変化が引き起こされることが予想されうる。それに加えて、図8に示された結果は、37℃の体温ではなく室温で得られたものであった。高分子網状構造の温度が、たとえばガラス相からゴム相への転移に起因して、その機械的性質に強く影響を及ぼす可能性があることは、周知である。
可塑剤含有率が高分子フィルムの機械的性質に有意な影響を及ぼす可能性があることは、周知である。研究対象のBMD:エチルセルロースブレンドでこの現象の重要性を評価するために、組み込まれるTECのパーセントを(エチルセルロース含有率を基準にして)25%w/wから30%w/wに増加させた。25%w/w未満のTEC含有率は、フィルム形成時のエチルセルロースナノ粒子の融合を困難にするであろうから、ポリマー鎖の移動性は、この過程にきわめて重要である。30%w/w超のTEC含有率は、コーティング時および硬化時に固着傾向を有意に増加させるので、回避されなければならない。図8に見られるように、BMD:エチルセルロースフィルムの機械的安定性は、ポリマーブレンド比に関係なく、TEC含有率の増加に伴って有意に増大した。これは、フィルムの実験的に決定された突刺強度および伸び%と一致した(データは示さず)。したがって、高浸透活性のコア配合物の場合(水浸透時に製剤内に有意な静水圧の蓄積を生じる)、TEC含有率を増加させることにより、所要のコーティングレベル(偶発的な亀裂形成を回避する)を低下させることが可能である。この場合も、0.1N HClおよびリン酸緩衝液pH6.8への暴露時の高分子網状構造の組成の時間依存的変化の影響さらには37℃への温度上昇の影響をモニターすることが重要であった。図10に見られるように、フィルムの破断に必要なエネルギーは、ポリマーブレンド比、初期可塑剤含有率、および放出培地のタイプに関係なく、以上で考察された理由により放出培地への暴露時に低下した。重要なこととして、いずれの場合も、(エチルセルロース含有率を基準にして)25w/wから30%w/wへの初期TEC含有率の増加は、すべての時間点で機械的安定性の増大を引き起こした。
我々は、以上の実施例で、エチルセルロースとさまざまなタイプのポリサッカリドとくにMD(非分岐状マルトデキストリン)とのブレンドが炎症性腸疾患の局所治療を改善すべく結腸への部位特異的薬剤送達を可能にすることを示した。重要なこととして、そのようなフィルムは、クローン病および潰瘍性結腸炎に罹患している患者の疾患状態で微生物叢に対する基質として機能する。しかしながら、ポリマー:ポリマーブレンド比が、得られる系の性質、特定的には、その水取込み速度および乾燥質量損失速度さらにはin vivoで呈示される内部応力および外部応力に対するその機械的耐性にどの程度影響を及ぼすかは、依然として不明である。
A. 材料および方法
A.1. 材料
分岐状マルトデキストリン(NUTRIOSER FB06、Roquette Freres,Lestrem,France)、水性エチルセルロース分散体(Aquacoat ECD30、FMC Biopolymer,Philadelphia,USA)、トリエチルシトレート(TEC、Morflex,Greensboro,USA)、5−アミノサリチル酸(5−ASA、Sigma−Aldrich,Isle d’Abeau Chesnes,France)、微結晶性セルロース(Avicel PH101、FMC Biopolymer,Brussels,Belgium)、ベントナイトおよびポリビニルピロリドン(PVP、Povidone K30)(Cooperation Pharmaceutique Francaise,Melun,France)、パンクレアチン(哺乳動物膵臓由来=アミラーゼとプロテアーゼとリパーゼとの混合物)およびペプシン(Fisher Bioblock,Illkirch,France)、肉牛および酵母からの抽出物さらにはトリプトン(=カゼインの膵液消化物)(Becton Dickinson,Sparks,USA)、L−システイン塩酸塩水和物(Acros Organics,Geel,Belgium)、システイン加リンゲル液(Merck,Darmstadt,Germany)。Pentasa(登録商標)、Asacol(登録商標)、およびLialdaは、それぞれ、Ferring社製、Meduna社製、およびShire社製の市販品である。
押出しおよび球状化により薬剤担持ペレット剤コア(直径:710〜1000μm、60%5−ASA、32%微結晶性セルロース、4%ベントナイト、4%PVP)を作製した。粉末を高速グラニュレーター(Gral10、Collette,Antwerp,Belgium)でブレンドし、均一塊が得られるまで精製水を添加した。湿潤粉末混合物をシリンダー押出し機(SK M/R、Alexanderwerk,Remscheid,Germany)に通した。続いて、押出し物を520rpmで球状化し(Spheronizer Model15、Calveva,Dorset,UK)、流動床(ST15、Aeromatic,Muttenz,Switzerland)を用いて40℃で30分間乾燥させた。
BMDを精製水に溶解させ(5%w/w)、1:2、1:3、1:4、1:5(w/w)の比で可塑化水性エチルセルロース分散体とブレンドし(25%TEC、一晩撹拌、15%w/wポリマー含有率)、コーティング前に6時間攪拌した。Wursterインサートを備えた流動床コーター(Strea1、Aeromatic−Fielder,Bubendorf,Switzerland)を用いて、5、10、15、および20%(w/w)の重量増加が達成されるまで薬剤担持ペレット剤コアにコーティングを施した。プロセスパラメーターは次のとおりであった。入口温度=39±2℃、生成物温度=40±2℃、スプレー速度=1.5〜3g/分、アトマイゼーション圧力=1.2bar、ノズル直径=1.2mm。コーティング後、ビーズをさらに10分間流動化させ、続いて、60℃のオーブン中で24時間硬化させた。
以下のGIT内の状態をシミュレートした3つの異なる実験構成を用いて、コーティング付きペレット剤からの薬剤放出を測定した。
B.1. 上部GIT内での薬剤放出
結腸への薬剤の部位特異的送達を可能にする理想的フィルムコーティングは、上部GIT内で薬剤放出を完全に抑制するものでなければならない。しかしながら、結腸に達した時点で、薬剤放出は、時間制御されなければならない(これは、急速かつ完全な放出を含みうる)。ポリサッカリドBMDとエチルセルロースとのブレンドは、以上の実施例で、胃および小腸を介する通過をシミュレートした放出培地への暴露時に水取込みおよび乾燥質量損失の速度および度合いが低い有望な新規高分子フィルムであることが示された。しかしながら、結腸に達した時点で、それは、炎症性腸疾患患者において微生物叢に対する基質として機能し、しかも有意な乾燥質量を損失し、かつかなりの量の水を取り込む。それにもかかわらず、この新規高分子フィルムは、コーティング付き固体製剤からの薬剤放出を適切に制御できるかどうかは、不明であった。
結腸に達した時点で、高分子フィルムコーティング(これは上部GIT内で薬剤放出を効果的に抑制した)は、薬剤に対して透過性にならなければならない。
可塑剤として25%のジブチルセバケートを用いて実施例2および3と同一のプロトコルによりBMD:エチルセルロースコーティング付きペレット剤を得た。水取込み速度(図20)および乾燥質量損失速度(図21)を試験したところ、可塑剤としてTECを用いたBMD:エチルセルロースコーティング付きペレット剤と同一の結果を示した。実際に、コーティング付きペレット剤の特性は、可塑剤依存性でない。実施例3と同一のプロトコルに従って、炎症性腸疾患患者からの糞便の存在下および不在下で、全GITを介する通過をシミュレートした条件下で、BMD:エチルセルロース1:4(エチルセルロースは25%のジブチルセバケートで可塑化されている)でコーティングされたペレット剤を用いて、5−ASA放出を試験した。コーティングレベルは、15%であった(図22)。前の実施例3と同様に、5−ASA放出は、研究対象の条件下で上部GITの内容物をシミュレートした放出培地中で観察されない。系が結腸培地に暴露された時点で、薬剤放出が開始される。
A. 材料および方法
A.1. 材料
分岐状マルトデキストリン(BMD)(コムギデンプンから得られた高繊維含有率の水溶性分岐状マルトデキストリン、NUTRIOSE(登録商標)FB06、Roquette Freres,Lestrem,France)、イヌリン、FOS、水性エチルセルロース分散体(Aquacoat ECD30、FMC Biopolymer,Philadelphia,USA)、トリエチルシトレート(TEC、Morflex,Greensboro,USA)。
実施例2に見られるように薄い高分子フィルムを作製した。
実施例2に見られるように、フィルムの厚さ、水取込み速度、および乾燥質量損失速度を測定した。
薄いフィルムの水取込みおよび乾燥質量損失
37℃での0.1M HClおよびリン酸緩衝液pH6.8への暴露時、イヌリンおよびFOSの水取込み速度および乾燥質量損失速度をBMDと比較した。明らかなように、ポリマーブレンド比は、BMDで観測されたように、FOSおよびイヌリンで得られた水透過速度および水透過率に有意に影響を及ぼした。以上に見られるように、この現象は、水溶性不消化性ポリサッカリドのイヌリン、FOS、およびBMDと比較してより疎水性のエチルセルロースの性質のためとすることが可能である。興味深いことに、研究対象のフィルムの水取込み速度および水取込み率は、0.1N HCl中よりもリン酸緩衝液pH6.8中のほうが高かった(図23b対図23a、図24b対図24a)。これは、以上で、水性エチルセルロース分散体Aquacoat ECD中に乳化剤ナトリウムドデシルスルフェート(SDS)の存在のためとされた。
A. 材料および方法
A.1 材料
2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)(Sigma−Aldrich,Isle d’Abeau Chesnes,France)、システイン加リンゲル液(Merck,Darmstadt,Germany)、BMD(NUTRIOSE(登録商標)FB06、Roquette Freres,Lestrem,France)、エンドウデンプンN−735(エンドウデンプン、Roquette Freres,Lestrem,France)、水性エチルセルロース分散体(Aquacoat ECD30、FMC Biopolymer,Philadelphia,USA)、トリエチルシトレート(TEC、Morflex,Greensboro,USA)、5−アミノサリチル酸(5−ASA、Sigma−Aldrich,Isle d’Abeau Chesnes,France)、微結晶性セルロース(Avicel PH101、FMC Biopolymer,Brussels,Belgium)、ポリビニルピロリドン(PVP、Povidone K30)(Cooperation Pharmaceutique Francaise,Melun,France)、Pentasa(登録商標)(コーティング付きペレット剤、Ferring、バッチ番号:JX155)、Asacol(登録商標)(コーティング付き顆粒剤、Meduna、バッチ番号:TX143)。
押出しおよびそれに続く球状化により5−アミノサリチル酸(5−ASA)担持ペレット剤スターターコア(直径:0.7〜1.0mm、60%5−ASA、32%微結晶性セルロース、4%ベントナイト、4%PVP)を次のように作製した。すなわち、それぞれの粉末を高速グラニュレーター(Gral10、Collette,Antwerp,Belgium)でブレンドし、均一塊が得られるまで精製水を添加した(100gの粉末ブレンドに対して41gの水)。湿潤混合物をシリンダー押出し機(SK M/R、孔:直径1mm、厚さ3mm、回転速度:96rpm、Alexanderwerk,Remscheid,Germany)に通した。続いて、押出し物を520rpmで2分間球状化し(Spheroniser Model15、Calveva,Dorset,UK)、流動床(ST15、Aeromatic,Muttenz,Switzerland)を用いて40℃で30分間乾燥させた。篩分けによりサイズ画分0.7〜1.0mmを得た。
雄ウィスターラット(250g)をin vivo試験に使用した。この試験は、政府ガイドライン(86/609/CEE)に準拠してInstitut Pasteur de Lilleの公認施設(A35009)で行った。1ケージあたり4匹の動物を飼育した。ラットはすべて、水道水を自由に利用できた。
結腸炎の巨視的および組織学的な指標を2名の研究者により盲検的に評価した。Ameho基準に従って組織学的評価を行うために、肛門管から正確に4cm上に位置する結腸検体を使用した。0〜6の尺度に基づくこの等級付けは、炎症浸潤の度合い、糜爛、潰瘍、または壊死の存在、ならびに病変の深さおよび表面積を考慮に入れる。
ノンパラメトリック検定(マン・ホイットニー検定)を用いてすべての比較を解析した。P値が<0.05であった場合、差は、統計学的に有意であると判断された。
TNBS起因性結腸炎は、BMD:エチルセルロースコーティング付きペレット剤およびエンドウデンプン:エチルセルロースコーティング付きペレット剤で治療することにより改善される。
Claims (12)
- 活性成分を制御放出するための制御放出性送達製剤であって、
o エチルセルロースと
o 15〜35%の1−>6グルコシド結合、20%未満の還元糖含有率、5未満の多分子指数、および多くとも4500g/molに等しい数平均分子質量Mnを有する少なくとも1種の不消化性マルトデキストリンと
の高分子混合物によりコーティングされた活性成分を含み、
前記制御放出性送達製剤がコアを含み、前記活性成分が前記コア中に分散または溶解されている、
制御放出性送達製剤。 - 不消化性マルトデキストリン:エチルセルロース比が1:2〜1:8である、請求項1に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記不消化性マルトデキストリン:エチルセルロース比が1:3〜1:6である、請求項2に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記コアが5%〜30%のコーティングレベルを有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記コアが10%〜20%のコーティングレベルを有する、請求項4に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記高分子混合物が可塑剤を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記高分子混合物が、エチルセルロース含有率を基準にして25%〜30%w/wの含有率で、可塑剤を含む、請求項6に記載の制御放出性送達製剤。
- 可塑剤が水溶性可塑剤である、請求項6または7に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記可塑剤が、単独でまたは相互の混合物として、ポリオール、有機エステル、油またはグリセリド、ダイズレシチンからなる群から選択される、請求項8に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記制御放出性の医薬組成物が多微粒子状製剤である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の制御放出性送達製剤。
- 結腸内微生物叢の不均衡を有する患者の結腸内または健常被験者の結腸内で活性成分を制御放出するための制御放出性送達製剤の製造方法であって、
o 以下の物質、すなわち、
・ エチルセルロースと
・ 15〜35%の1−>6グルコシド結合、20%未満の還元糖含有率、5未満の多分子指数、および多くとも4500g/molに等しい数平均分子質量Mnを有する少なくとも1種の不消化性マルトデキストリンと
の高分子混合物を形成するステップと、
o コア中に分散または溶解されている前記活性成分を前記高分子混合物によりコーティングするステップと、
を含む、上記方法。 - 消化器系内で細菌の増殖および/または活性を刺激するための医薬の製造における、エチルセルロースと15〜35%の1−>6グルコシド結合、20%未満の還元糖含有率、5未満の多分子指数、および多くとも4500g/molに等しい数平均分子質量Mnを有する少なくとも1種の不消化性マルトデキストリンとを含む結腸ターゲッティング用コーティング調製物の使用。
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