JP2012506850A - 結腸ターゲッティング用の水不溶性ポリマー:デンプン系フィルムコーティング - Google Patents
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Abstract
Description
o 少なくとも水不溶性ポリマーと
o 20〜45%、好ましくは25〜44%、さらにより好ましくは30〜40%のアミロース含有率を有するデンプン、50〜80%のアミロース含有率を有する変性デンプン、およびマメ科植物デンプンからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含むデンプン組成物と
の高分子混合物によりコーティングされた活性成分を含む、活性成分を制御放出するための制御放出性送達製剤を提供する。
o 以下の物質、すなわち、
・ 少なくとも1種の水不溶性ポリマーと
・ 20〜45%、好ましくは25〜44%、さらにより好ましくは30〜40%のアミロース含有率を有するデンプン、変性デンプン、50〜80%のアミロース含有率を有する変性デンプン、およびマメ科植物デンプンからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含むデンプン組成物と
の高分子混合物を形成するステップと、
o 前記活性成分を高分子混合物でコーティングするステップと、
を含む。
本発明の説明および特許請求では、本明細書中に明記された定義に従って以下の用語を使用する。
・ スムースエンドウのすべての野生種、ならびに
・ スムースエンドウおよびシワエンドウのすべての突然変異種(ただし、これは、一般に意図される前記品種の用途(ヒト用食物、動物栄養用食物、および/または他の用途)のいかんを問わない)
を包含する。
A. 材料および方法
A.1. 材料
分岐状マルトデキストリン(BMD)[非消化性グリコシド結合:α−1,2およびα−1,3を有する分岐状マルトデキストリン、NUTRIOSE(登録商標)FB06 Roquette Freres]、エンドウデンプン(顆粒状エンドウデンプンN−735)(35%アミロース)、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン(PS HP−PG)(LYCOAT(登録商標)RS780)、マルトデキストリン(MD)(GLUCIDEX(登録商標)1,Roquette Freres)、EURYLON(登録商標)7A−PG(アセチル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン(70%アミロース)(Roquette Freres,Lestrem,France)、EURYLON(登録商標)6A−PG(アセチル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン)(60%アミロース)(Roquette Freres,Lestrem,France)およびEURYLON(登録商標)6HP−PG(ヒドロキシプロピル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン(60%アミロース)(Roquette Freres,Lestrem,France)、水性エチルセルロース分散体(Aquacoat(登録商標)ECD30、FMC Biopolymer,Philadelphia,USA)、トリエチルシトレート(TEC;Morflex(登録商標)、Greensboro,USA)、パンクレアチン(哺乳動物膵臓由来=アミラーゼとプロテアーゼとリパーゼとを含有する混合物、Fisher Bioblock,Illkirch,France)、ラット腸からの抽出物(アミラーゼとスクラーゼとイソマルターゼとグルコシダーゼとを含有するラット腸粉末、Sigma−Aldrich,Isle d’Abeau Chesnes,France)、Columbia血液寒天、肉牛および酵母からの抽出物、さらにはトリプトン(=カゼインの膵液消化物)(Becton Dickinson,Sparks,USA)、L−システイン塩酸塩水和物(Acros Organics,Geel,Belgium)、McConkey寒天(BioMerieux,Balme−les−Grottes,France)、システイン加リンゲル液(Merck,Darmstadt,Germany)。
さまざまなタイプの水性ポリサッカリドと水性エチルセルロース分散体とのブレンドをテフロン(登録商標)成形型中にキャストし、続いて60℃で1日間乾燥させることにより、薄い高分子フィルムを作製した。水溶性ポリサッカリドを精製水に溶解させ(5%w/w)、1:3(ポリマー:ポリマー w:w)の比で可塑化エチルセルロース分散体とブレンドした(25%のTEC、一晩撹拌、15%w/wのポリマー含有率)。混合物を6時間攪拌してからキャストした。
厚さゲージ(Minitest600、Erichsen,Hemer,Germany)を用いてフィルムの厚さを測定した。フィルムの平均厚さはすべて、300〜340μmの範囲内であった。水取込み速度および乾燥質量損失速度を、
(i)模擬胃液(0.1M HCl)
(ii)模擬腸液[1%のパンクレアチンまたは0.75%のラット腸からの抽出物を含むかまたは含まないリン酸緩衝液pH6.8(USP30)]
(iii)健常被験者からの糞便が接種された培養培地
(iv)炎症性腸疾患患者からの糞便が接種された培養培地
(v)比較のための糞便無し培養培地
への暴露時、重量測定法により測定した。
糞便サンプルの細菌学的分析のために、これをシステイン加リンゲル液で1:10に希釈した。システイン加リンゲル液で8つのさらなる10倍希釈液を調製し、0.1mLの各希釈液を非選択性改変Columbia血液寒天(全培養可能菌数を求めるため)およびMcConkey寒天(腸内細菌に対して選択性がある)にプレーティングした。Columbia血液寒天プレートを嫌気的条件下(5%CO2、10%H2、85%N2)37℃で1週間インキュベートした。コロニーの数は少なかった;主なコロニーを継代培養して、表現型同定基準に基づいて同定した。25枚のMcConkey寒天プレートを空気中37℃で48時間インキュベートした。コロニーの数は少なかったが、API 20Eシステム(BioMerieux,Balme−les−Grottes,France)を用いて同定した。新しい糞便でlog CFU/g(コロニー形成単位毎グラム)としてカウント数を表した。
B.1. 上部GIT内でのフィルムの性質
薬剤に対する高分子系の透過性は、巨大分子の密度および移動性を決定するその水含有率および乾燥質量に強く依存する。たとえば、乾燥ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)系マトリックス錠剤では、薬剤の見掛けの拡散係数はゼロに近づき、一方、完全水和HPMCゲルでは、水性溶液の場合と同程度の大きさの拡散率を達成可能である。水含有率の増加に伴って、巨大分子の移動性ひいては拡散に利用可能な自由体積は、有意に増大する。いくつかの系では、ポリマーは、臨界水含有率に到達し次第、ガラス相からゴム相への転移を起こす。これは、ポリマーおよび薬剤の移動性の有意な段階的増大を引き起こす。したがって、高分子フィルムコーティングの水含有率から巨大分子の移動性ひいては薬剤の透過性についての重要な見識を得ることが可能である。図1aおよび1bは、それぞれ、0.1N HCl中およびリン酸緩衝液pH6.8中での種々のタイプのポリサッカリド:ポリサッカリドエチルセルロースブレンドで構成される薄いフィルムの水取込み速度を示している。すべてのフィルムでエチルセルロースの存在により上部GIT内での早期溶解を回避することが可能である。研究対象のポリサッカリドはすべて水溶性であり、コーティングの周囲環境への薬剤透過性の感受性を提供することを目的とする。すなわち、結腸に達した時点で、ポリサッカリドは酵素分解され、薬剤放出が開始される。図1のポリサッカリド:ポリサッカリドエチルセルロースブレンド比は、一定すなわち1:3である。明らかなように、水取込み速度および水取込み率は、ポリサッカリドのタイプに有意に依存する。結腸ターゲッティングを可能にする理想的なフィルムコーティングは、上部GIT内での早期薬剤放出を防止するために、両方の培地でごく少量の水を低速度で取り込むものでなければならない。見てのとおり、エチルセルロースとBMDまたはエンドウデンプンとのブレンドは、この目的に最も有望である。水溶性ポリサッカリドを含まない可塑化エチルセルロースフィルム(白丸)は、わずかな量の水を取り込むにすぎない。
結腸に達した時点で、高分子フィルムコーティングは、薬剤に対して透過性にならなければならない。これは、たとえば、(部分的)酵素分解により誘導可能である。重要なこととして、特定の酵素の濃度は、上部GIT内よりも結腸内のほうがかなり多い。これは、結腸(GITのこの部分は胃および小腸よりもかなり多くの細菌を含有する)の天然微生物叢により生成される酵素を含む。しかしながら、炎症性腸疾患に罹患している患者の微生物叢は健常被験者の微生物叢と有意に異なる可能性があるので、このタイプの結腸ターゲッティング手法を使用する場合、多くの注意を払わなければならない。したがって、薬剤送達系は、患者の疾患状態に適合化されなければならない。表1は、たとえば、この試験に組み込まれた健常被験者、さらにはクローン病患者および潰瘍性大腸炎患者の糞便サンプルで決定された細菌の濃度を示している。重要なこととして、とくにビフィズス菌(複数の細胞外グリコシダーゼにより複合ポリサッカリドを分解可能である)および大腸菌(Escherichia coli)の濃度に関して有意差が存在し、これらの細菌は、炎症性腸疾患患者の糞便と比較して健常被験者の糞便ではかなり高濃度で存在していた。これとは対照的に、クローン病患者および潰瘍性大腸炎患者の糞便サンプルは、健常被験者では検出されなかったラクトース陰性の大腸菌(E. coli)、シトロバクター・フロインディー(Citrobacter freundii)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、およびエンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)を含有していた。したがって、微生物叢の質および量に関して基本的な差が存在し、これらを考慮に入れなければならない。すなわち、健常ボランティアにおいて生理学的条件下で結腸ターゲッティングを可能にする高分子フィルムコーティングは、患者の疾患状態では病態生理学的条件下でうまく機能しない可能性がある。ほとんどの場合無視されるこの非常に重大な問題点に対処するために、クローン病患者および潰瘍性大腸炎患者からの糞便サンプルさらには健常被験者の糞便への暴露時、ならびに比較のために純粋培養培地への暴露時の、種々のタイプのポリサッカリド:ポリサッカリドエチルセルロースブレンドで構成される薄いフィルムの水取込みおよび乾燥質量損失を調べた(図4)。適切なフィルムは、結腸内の炎症部位で薬剤放出を誘導するために、患者の糞便への暴露時にかなりの量の水を取り込みかつ有意な乾燥質量損失を示すものでなければならない。図4aおよび4bに見られるように、エチルセルロース:BMDおよびエチルセルロース:エンドウデンプン(これらは、上部GITの内容物をシミュレートした培地で得られた以上に記載の結果によれば、2つの最も有望なタイプのポリマーブレンドである)に基づくフィルムは、クローン病患者、潰瘍性結腸炎患者、さらには健常被験者の糞便への暴露時に有意な水取込みおよび乾燥質量損失を示す。他のタイプのポリマーブレンドもまた、糞便サンプルへの暴露時に呈したフィルムの水取込みおよび乾燥質量損失の挙動に関して有望である(さらにはエチルセルロース:BMDブレンドおよびエチルセルロース:エンドウデンプンブレンドよりも適切である)ように見える点に留意されたい。しかしながら、これらの系は、上部GITの内容物をシミュレートした培地との接触時に、すでにかなりの量の水を取り込みかつ乾燥質量を顕著に損失する(図1および2)。
A. 材料および方法
A.1. 材料
アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン(PS HP−PG)(LYCOAT(登録商標)RS780、Roquette Freres)、EURYLON(登録商標)7A−PG(アセチル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン(70%アミロース))(Roquette Freres,Lestrem,France)、EURYLON(登録商標)6A−PG(アセチル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン(60%アミロース))(Roquette Freres,Lestrem,France)およびEURYLON(登録商標)6HP−PG(ヒドロキシプロピル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン(60%アミロース))(Roquette Freres,Lestrem,France)、水性エチルセルロース分散体(Aquacoat ECD30、FMC Biopolymer,Philadelphia,USA)、トリエチルシトレート(TEC、Morflex,Greensboro,USA)。
さまざまなタイプのポリサッカリドと水性エチルセルロース分散体とのブレンドをテフロン(登録商標)成形型中にキャストし、続いて60℃で1日間乾燥させることにより、薄い高分子フィルムを作製した。水溶性ポリサッカリドを精製水(15%w/w、EURYLON(登録商標)7 A−PG、EURYLON(登録商標)6 A−PG、およびEURYLON(登録商標)6 HP−PGの場合は熱水)に溶解させ、指定どおり1:2、1:3、1:4、1:5(ポリマー:ポリマー w:w)の比で可塑化水性エチルセルロース分散体とブレンドした(エチルセルロース含有率を基準にして25.0、27.5、または30.0%w/wのTEC、一晩撹拌、15%w/wのポリマー含有率)。混合物を6時間攪拌してからキャストした。
厚さゲージ(Minitest600、Erichsen,Hemer,Germany)を用いてフィルムの厚さを測定した。フィルムの平均厚さはすべて、300〜340μmの範囲内であった。フィルムの水取込み速度および乾燥質量損失速度を、0.1M HClおよびリン酸緩衝液pH6.8(USP30)への暴露時、次のように重量測定法により測定した。すなわち、100mLの予備加熱された培地が充填された120mLプラスチック容器に1.5×5cmの部片を入れ、続いて37℃で水平振盪させた(80rpm、GFL3033、Gesellschaft fuer Labortechnik,Burgwedel,Germany)。所定の時間点でサンプルを抜き取り、過剰の水を除去し、フィルムを正確に秤量し(湿潤質量)、そして一定重量になるまで60℃で乾燥させた(乾燥質量)。時間tにおける水含有率(%)および乾燥フィルム質量(%)を以下のように計算した。
テクスチャーアナライザー(TAXT.Plus、Winopal Forschungsbedarf,Ahnsbeck,Germany)および突刺試験を用いて乾燥状態および湿潤状態のフィルムの機械的性質を調べた。フィルム試料をフィルムホルダーに取り付けた(n=6)。突刺プローブ(球状端:直径5mm)をロードセル(5kg)に固定し、0.1mm/sのクロスヘッド速度でフィルムホルダーの孔の中心に向けて下方駆動させた。荷重対変位曲線をフィルムの破壊まで記録し、これを用いて次のような機械的性質を調べた。
B.1. PS HP−PG:エチルセルロースブレンド
図6は、それぞれ0.1M HClおよびリン酸緩衝液pH6.8への暴露時のさまざまなタイプのPS HP−PG:エチルセルロースブレンドで構成される薄いフィルムの重量測定法により決定された水取込み速度および乾燥質量損失速度を示している。PS HP−PGは、アルファ化変性デンプンである。MDの場合と同様に、系中への水浸透の得られた度合いおよび速度は、ポリサッカリド:エチルセルロース比を1:5から1:2に増加させた場合、有意に増加した(図12、上側の図)。この場合も、これは、エチルセルロースと比較してポリサッカリドのより高い親水性のためとすることが可能である。高い初期PS HP−PG含有率で上部GIT内での易水溶性低分子量薬剤の早期放出を抑制するためには、おそらくコーティングレベルを適切に上昇させことが必要になるであろう。また、フィルムの乾燥質量損失の速度および度合いは、部分的なTECおよびポリサッカリドの浸出に起因して、PS HP−PG含有率の増加に伴って有意に増加した。いずれの場合も、水浸透および乾燥質量損失の速度および度合いは、以上で述べたようにSDSのpH依存的イオン化が原因で、0.1M HClと比較してリン酸緩衝液pH6.8では、より大きかった。MD:エチルセルロースブレンドの場合と同様に、PS HP−PG:エチルセルロースフィルムの機械的安定性は、初期エチルセルロース含有率を変化させることにより効果的に調整可能である。このことは、室温で乾燥状態での突刺強度、破断点伸び%、および破断点エネルギー(表2)、さらには0.1M HClおよびリン酸緩衝液pH6.8への暴露時の湿潤状態での機械的耐性(図7)についてもいえることであった。この場合も、時間に伴う破断点エネルギーの減少は、放出培地のタイプに関係なく、バルク流体中への部分的な可塑剤およびポリサッカリドの浸出のためとすることが可能である。
0.1M HClおよびリン酸緩衝液pH6.8中での1:2〜0:1のEURYLON(登録商標)7A−PG:エチルセルロースブレンドで構成される薄いフィルムの水取込み速度および乾燥質量損失速度は、図8に示されている。EURYLON(登録商標)7A−PGは、アセチル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン(70%アミロース)(Roquette Freres,Lestrem,France)である。見てのとおり、MD:エチルセルロースブレンドおよびPS HP−PG:エチルセルロースブレンドの場合と同一の傾向が観測された。すなわち、(i)水取込みの速度および度合いは、エチルセルロース含有率の減少に伴って増加し、(ii)乾燥質量損失の速度および度合いは、ポリサッカリド含有率の増加に伴って増加し、(iii)これらの効果は、0.1M HCl中よりもリン酸緩衝液pH6.8中のほうが顕著であった。重要なこととして、リン酸塩への2時間暴露時のフィルムの水含有率は、かなり大きく、約50%w/wであった。したがって、高い初期EURYLON(登録商標)7A−PG含有率では、上部GIT内での易水溶性低分子量薬剤の早期放出を抑制するために、おそらく高いコーティングレベルが必要になるであろう。重要なこととして、室温で乾燥状態では、EURYLON(登録商標)7A−PG:エチルセルロース系フィルムの機械的耐性は、MD:エチルセルロースブレンドおよびPS HP−PG:エチルセルロースブレンドで構成されるフィルムのものよりも有意に高かった(表2)。しかしながら、これらの差は、フィルムを0.1M HClおよびリン酸緩衝液pH6.8に暴露した場合、放出培地のタイプに関係なく、副次的なものとなった(図9)。重要なこととして、この場合も、ポリマーブレンド比を変化させることにより、フィルムの機械的安定性を効率的な調整することが可能であった。
EURYLON(登録商標)6A−PGは、アセチル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン(60%アミロース)(Roquette Freres,Lestrem,France)であり、EURYLON(登録商標)6HP−PGは、ヒドロキシプロピル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン(60%アミロース)(Roquette Freres,Lestrem,France)である。興味深いことに、EURYLON(登録商標)6A−PG:エチルセルロースブレンドおよびEURYLONの(登録商標)6HP−PG:エチルセルロースブレンドで構成される薄いフィルムの乾燥質量損失は、それぞれ0.1M HClおよびリン酸緩衝液pH6.8への暴露時、他方の研究対象のポリマーブレンドほど顕著ではなかった(図10および12、下側の図)。このことは、乾燥質量損失の速度および度合いのいずれについても、さらにはすべての研究対象のポリマーブレンド比でもいえることであった。これとは対照的に、これらのフィルムの水取込みの速度および度合いは、さまざまな放出培地への暴露時、他のポリサッカリド:エチルセルロースブレンドのものに類似しており、高い初期ポリサッカリド含有率の場合、リン酸緩衝液pH6.8への1〜2時間暴露後、約50%w/wの水含有率に達した(図10および12、上側の図)。したがって、EURYLON(登録商標)6A−PG:エチルセルロースブレンドおよびEURYLON(登録商標)6HP−PG:エチルセルロースブレンドでは、低い初期エチルセルロース含有率で上部GIT内での易水溶性低分子量薬剤の早期放出を抑制するために、おそらく高いコーティングレベルが必要になるであろう。表2に見られるように、室温で乾燥状態のこれらのタイプのポリマーブレンドで構成される薄いフィルムの機械的性質は、同一のブレンド比のEURYLON(登録商標)7A−PG:エチルセルロースブレンドのものに類似していた。後者のブレンドの場合と同様に、0.1M HClまたはリン酸緩衝液pH6.8への暴露の結果、放出培地のタイプおよびポリマーのブレンド比に関係なく、巨大分子網状構造の機械的安定性の減少を生じた(図11および13)。重要なこととして、所望の系安定性は、この場合も、ポリマーブレンド比を変化させることにより効果的に調整可能である。
A. 材料および方法
A.1. 材料
エンドウデンプンN−735(エンドウデンプン、Roquette Freres,Lestrem,France)、Aquacoat ECD30(水性エチルセルロース分散体、FMC Biopolymer,Brussels,Belgium)、トリエチルシトレート(TEC、Morflex,Greensboro,NC,USA)、5−アミノサリチル酸(5−ASA、Sigma−Aldrich,Isle d’Abeau Chesnes,France)、微結晶性セルロース(Avicel PH101、FMC Biopolymer)、ベントナイトおよびポリビニルピロリドン(PVP、Povidone K30)(Coopertation Pharmaceutique Francaise,Melun,France)、パンクレアチン(哺乳動物膵臓由来=アミラーゼとプロテアーゼとリパーゼとの混合物)およびペプシン(Fisher Bioblock,Illkirch,France)、肉牛および酵母からの抽出物さらにはトリプトン(=カゼインの膵液消化物)(Becton,Dickinson and Company,Franklin Lakes,NJ,USA)、L−システイン塩酸塩水和物(Acros Organics,Geel,Belgium)、システイン加リンゲル液(Merck,Darmstadt,Germany)。
エンドウデンプンと水性エチルセルロース分散体(25%のTECで可塑化されている)とのブレンドをテフロン(登録商標)成形型上にキャストしてから制御下で乾燥(60℃で1日間)を行うことにより、薄いフリーフィルムを作製した。エンドウデンプンを65〜75℃で精製水中に分散させた(5%w/w)。25%のTEC(w/w、分散体の固形分含有率を基準にして)を用いて水性エチルセルロース分散体(15%w/w固形分含有率)を24時間可塑化した。次の比、すなわち、1:2、1:3、1:4、および1:5(ポリマー:ポリマー、w:w)でエンドウデンプンおよびエチルセルロース分散体を室温でブレンドした。混合物を6時間攪拌してからキャストした。
厚さゲージ(Minitest600、Erichsen,Hemer,Germany)を用いてフィルムの厚さを測定した。フィルムの平均厚さはすべて、300〜340μmの範囲内であった。
押出しおよびそれに続く球状化により、薬剤(5−アミノサリチル酸、5−ASA)担持ペレット剤スターターコア(直径:0.7〜1.0mm、60%5−ASA、32%微結晶性セルロース、4%ベントナイト、4%PVP)を次のように作製した。すなわち、それぞれの粉末を高速グラニュレーター(Gral10、Collette,Antwerp,Belgium)でブレンドし、均一塊が得られるまで精製水を添加した(100gの粉末ブレンドに対して41gの水)。湿潤混合物をシリンダー押出し機(SK M/R、孔:直径1mm、厚さ3mm、回転速度:96rpm、Alexanderwerk,Remscheid,Germany)に通した。続いて、押出し物を520rpmで2分間球状化し(Spheroniser Model15、Calveva,Dorset,UK)、流動床(ST15、Aeromatic,Muttenz,Switzerland)を用いて40℃で30分間乾燥させた。篩分けによりサイズ画分0.7〜1.0mmを得た。次に、さまざまなエンドウデンプン:エチルセルロースブレンドを用いて、Wursterインサートを備えた流動床コーター(Strea1、Aeromatic−Fielder,Bubendorf,Switzerland)により、5、10、15、または20%(w/w)の重量増加が達成されるまで、これらの薬剤担持スターターコアにコーティングを施した。フィルムキャスティングで使用した分散体と同一の方式でコーティング配合物を調製した(第2.2節のフリーフィルムの作製で記載したとおり)。プロセスパラメーターは次のとおりであった。入口温度=39±2℃、生成物温度=40±2℃、スプレー速度=1.5〜3g/分、アトマイゼーション圧力=1.2bar、ノズル直径=1.2mm。その後、ペレット剤をさらに10分間流動化させ、続いて、60℃のオーブン中で24時間硬化させた。
下の胃腸管内の状態をシミュレートした培地でコーティング付きペレット剤からの薬剤放出を測定した。
B.1. 薄いフィルムの水取込みおよび乾燥質量損失
理想的には、結腸への部位特異的薬剤送達を可能にする高分子フィルムコーティングは、胃腸管の上部すなわち胃および小腸での薬剤放出を効果的に抑制するものでなければならない。したがって、フィルムコーティング(これは薬剤保持体を取り囲む)は、これらの器官の内容物をシミュレートした培地への暴露時、薬剤に対して透過性が悪くなければならない(早期薬剤放出およびそれに続く血流中への吸収を回避するため)。高分子フィルムコーティングがバルク流体への暴露時に有意量の水を取り込むかまたはかなりの量の乾燥質量を損失する場合、薬剤分子に対するその透過性は、著しく増大することが予想されうる[]。このため、(a)0.1M HCl(胃の内容物をシミュレートしたもの)への2時間の暴露時および(b)リン酸緩衝液pH6.8(小腸の内容物をシミュレートしたもの)への8時間の暴露時、薄いエンドウデンプン:エチルセルロースフィルムの水取込み速度および乾燥質量損失速度をモニターした。図14は、時間の関数としてフィルムの実験的に決定された水含有率を示している。エンドウデンプン:エチルセルロースブレンド比は、指定どおり1:2〜1:4で変化させた。比較のために、(可塑化)エチルセルロースのみで構成されるフィルム(黒三角)も試験した。見てのとおり、水取込みの速度および度合いは、このポリマーの親水性に起因してエンドウデンプン含有率の増加に伴って増加した。重要なこととして、水取込みは、いずれの場合も制限された(30%未満)。pH1.2と比較してpH6.8でわずかに高い水取込みの速度および度合い(図14b対14a)は、おそらく、フィルムの作製に使用された水性エチルセルロース分散体中に存在してこの分散体の安定化剤として機能するナトリウムドデシルスルフェート(SDS)の存在のためとすることが可能である。低pHでは、SDSは、プロトン化されて非荷電であるが、pH6.8では、脱プロトン化されるので負荷電である。そのため、その親水性は増加され、フィルム中への水浸透は促進される[]。
制限された水取込みおよび乾燥質量損失に加えて、結腸への部位特異的薬剤送達を目的とする高分子フィルムコーティングは、十分な機械的安定性を提供しなければならない。胃および小腸の生理的運動に起因して、機械的応力がコーティング付き製剤に加わる。フィルムコーティングが脆弱である場合、亀裂形成を生じて、水で満たされたチャネルを介して薬剤が急速に放出される。研究対象のエンドウデンプン:エチルセルロースブレンドの機械的安定性を評価するために、テクスチャーアナライザーおよび突刺試験を使用した。図16は、(a)破断点突刺強度、(b)破断点伸び%、および(c)乾燥状態の薄い高分子フィルムの破断に必要なエネルギーを示している。明らかなように、フィルムの機械的安定性は、エチルセルロース含有率の増加に伴って有意に増大した。興味深いことに、すべての値が比較的高いことから、通常の厚さを有するフィルムコーティングは、in vivoで胃腸管内で受ける機械的応力に耐えられることが示唆される。
理想的には、薬剤は、胃内および小腸内で製剤からまったく放出されないかまたはごくわずかに放出されるものでなければならない。図18の実線の曲線は、37℃で0.1M HCl(2時間)中へのそれに続いてリン酸緩衝液pH6.8(9時間)中への、0、5、10、15、および20%(w/w)のコーティングレベルでエンドウデンプン:エチルセルロース1:2でコーティングされたペレット剤からの実験的に決定された薬剤放出速度を示している。見てのとおり、5−アミノサリチル酸は、コーティング無しペレット剤さらには5%のエンドウデンプン:エチルセルロース1:2のみでコーティングされたペレット剤から急速に放出された。これは、少なくとも部分的には、高分子障壁の不十分な厚さと共に、放出培地への暴露時のこれらのフィルムコーティングの水取込みおよび乾燥質量損失のためとすることが可能である(図14および15)。重要なこととして、10%(w/w)以上のコーティングレベルでは、薬剤放出は、効果的に遅延された(おそらく拡散経路長の増加およびフィルムコーティングの機械的安定性の増加に起因して)。
製剤が結腸に達した時点で、フィルムコーティングは、薬剤に対して透過性にならなければならず、かつ時間制御された形で薬剤を放出しなければならない。図20aは、(i)2時間の間、0.1M HCl、続いて(ii)9時間の間、リン酸緩衝液pH6.8、さらには(c)10時間の間、炎症性腸疾患患者からの糞便サンプルが接種された培養培地中への、15%および20%(w/w)のコーティングレベルでエンドウデンプン:エチルセルロース1:4でコーティングされたペレット剤からの5−アミノサリチル酸の実験的に測定された放出を示している(実線の曲線)。比較のために、糞便を含まない培養培地への暴露時の薬剤放出も示されている(点線の曲線)。明らかなように、薬剤放出は、ペレット剤が糞便サンプルに接触し次第、開始された。これは、患者の結腸中に存在する細菌により分泌された酵素によるエンドウデンプンの(少なくとも部分的な)分解のためとすることが可能である。ポリマー分子量の減少およびそれに続く周囲のバルク流体中への分解産物の拡散は、残りの巨大分子網状構造をより動きやすくする。したがって、フィルムコーティング内の薬剤分子の移動性も増大するので、放出速度が増加する。これとは対照的に、糞便を含まない培養培地への暴露時、薬剤放出速度は、低いままであった(図20aの点線の曲線)。このことから、薬剤放出は、IBD患者の結腸中に存在する酵素が引き金となって起こることが確認される。実用的な観点から、15%のコーティングレベルは、20%のコーティングレベル(結腸内で低すぎる薬剤放出を生じる可能性がある)よりも好ましいように思われる。
実用的な観点から非常に重要な側面は、制御薬剤送達系の長期安定性である。製剤は、理想的には、少なくとも3年間にわたり安定でなければならない。ポリマーコーティング付き送達システムの場合、得られる薬剤放出速度は、たとえば、フィルムコーティング中への薬剤のマイグレーションに起因して、最終的に、貯蔵期間の増加に伴って増加する可能性がある。図21は、開放ガラスバイアル中での1年間の貯蔵の前および後(実線および点線の曲線)の10、15、および15%(指定どおり)のコーティングレベルでエンドウデンプン:エチルセルロース1:4でコーティングされたペレット剤からの薬剤放出速度を示している。系を0.1M HClに2時間暴露し、続いてリン酸緩衝液pH6.8に9時間暴露した。見てのとおり、放出速度は、長期貯蔵時、変わらずに保持された。10、15、および20%のコーティングレベルでエンドウデンプン:エチルセルロース1:2、1:3、および1:5でコーティングされたペレット剤でも、同じことが言える(データは示さず)。したがって、提案された薬剤送達系は、長期間安定である。
エンドウデンプン:エチルセルロース系フィルムコーティングは、結腸への部位特異的薬剤送達に関してかなり有望な可能性があるものとして提案された。コーティング付きペレット剤からの薬剤放出は、胃および小腸の内容物をシミュレートした培地中で効果的に抑制可能である。しかしながら、本考案物が糞便サンプルに接触し次第、炎症性腸疾患患者の結腸内に存在する細菌から分泌される酵素によるエンドウデンプンの部分的な分解に起因して、薬剤放出が開始され、かつ時間制御される。したがって、このタイプの先進的な送達システムは、上部胃腸管内での早期薬剤放出(およびそれに続く血流中への吸収)を回避できるようにすると同時に、作用部位での薬剤の放出を確保できるようにする。したがって、人体の残りの部分での望ましくない副作用は、最小限に抑えられることが予想されうると同時に、薬剤の治療効果は、おそらく最適化されるであろう。
A. 材料および方法
A.1 材料
2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)(Sigma−Aldrich,Isle d’Abeau Chesnes,France)、システイン加リンゲル液(Merck,Darmstadt,Germany)、BMD(NUTRIOSE(登録商標)FB06、Roquette Freres,Lestrem,France)、エンドウデンプンN−735(エンドウデンプン、Roquette Freres,Lestrem,France)、水性エチルセルロース分散体(Aquacoat ECD30、FMC Biopolymer,Philadelphia,USA)、トリエチルシトレート(TEC、Morflex,Greensboro,USA)、5−アミノサリチル酸(5−ASA、Sigma−Aldrich,Isle d’Abeau Chesnes,France)、微結晶性セルロース(Avicel PH101、FMC Biopolymer,Brussels,Belgium)、ポリビニルピロリドン(PVP、Povidone K30)(Cooperation Pharmaceutique Francaise,Melun,France)、Pentasa(登録商標)(コーティング付きペレット剤、Ferring、バッチ番号:JX155)、Asacol(登録商標)(コーティング付き顆粒剤、Meduna、バッチ番号:TX143)。
押出しおよびそれに続く球状化により5−アミノサリチル酸(5−ASA)担持ペレット剤スターターコア(直径:0.7〜1.0mm、60%5−ASA、32%微結晶性セルロース、4%ベントナイト、4%PVP)を次のように作製した。すなわち、それぞれの粉末を高速グラニュレーター(Gral10、Collette,Antwerp,Belgium)でブレンドし、均一塊が得られるまで精製水を添加した(100gの粉末ブレンドに対して41gの水)。湿潤混合物をシリンダー押出し機(SK M/R、孔:直径1mm、厚さ3mm、回転速度:96rpm、Alexanderwerk,Remscheid,Germany)に通した。続いて、押出し物を520rpmで2分間球状化し(Spheroniser Model15、Calveva,Dorset,UK)、流動床(ST15、Aeromatic,Muttenz,Switzerland)を用いて40℃で30分間乾燥させた。篩分けによりサイズ画分0.7〜1.0mmを得た。
雄ウィスターラット(250g)をin vivo試験に使用した。この試験は、政府ガイドライン(86/609/CEE)に準拠してInstitut Pasteur de Lilleの公認施設(A35009)で行った。1ケージあたり4匹の動物を飼育した。ラットはすべて、水道水を自由に利用できた。
結腸炎の巨視的および組織学的な指標を2名の研究者により盲検的に評価した。Ameho基準に従って組織学的評価を行うために、肛門管から正確に4cm上に位置する結腸検体を使用した。0〜6の尺度に基づくこの等級付けは、炎症浸潤の度合い、糜爛、潰瘍、または壊死の存在、ならびに病変の深さおよび表面積を考慮に入れる。
ノンパラメトリック検定(マン・ホイットニー検定)を用いてすべての比較を解析した。P値が<0.05であった場合、差は、統計学的に有意であると判断された。
TNBS起因性結腸炎は、BMD:エチルセルロースコーティング付きペレット剤およびエンドウデンプン:エチルセルロースコーティング付きペレット剤で治療することにより改善される。
Claims (13)
- o 少なくとも水不溶性ポリマーと
o 25〜45%のアミロース含有率を有するデンプン、50〜80%のアミロース含有率を有する変性デンプン、およびマメ科植物デンプンからなる群から選択される一成分を含むデンプン組成物と
の高分子混合物でコーティングされた活性成分を含む、活性成分を制御放出するための制御放出性送達製剤。 - コアを含み、前記活性成分が前記コア中に分散または溶解されている、請求項1に記載の制御放出性送達製剤。
- デンプン組成物:水不溶性ポリマー比が1:2〜1:8である、請求項1または2に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記デンプン組成物が、25〜45%のアミロース含有率を呈し、このパーセントが、前記組成物中に存在するデンプンの乾燥重量を基準にした乾燥重量により表される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記デンプン組成物が、少なくとも1種のマメ科植物デンプンまたは穀物デンプンを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記デンプン組成物が少なくとも1種の変性デンプンを含み、前記変性デンプンが安定化されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記コアが5%〜30%のコーティングレベルを有する、請求項2〜6に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記コアが10%〜20%のコーティングレベルを有する、請求項7に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記高分子混合物が、好ましくは水不溶性ポリマー含有率を基準にして25%〜30%w/wの含有率で、可塑剤を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記水不溶性ポリマーが、アクリル酸および/またはメタクリル酸エステルポリマー、アクリレートまたはメタクリレートのポリマーまたはコポリマー、ポリビニルエステル、ポリビニルアセテート、ポリアクリル酸エステル、およびブタジエンスチレンコポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ゼイン、デンプンアセテートからなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記可塑剤が水溶性可塑剤であり、前記可塑剤が、好ましくは、単独でまたは相互の混合物として、ポリオール、有機エステル、油またはグリセリド、ダイズレシチンからなる群から選択される、請求項9または請求項10に記載の制御放出性送達製剤。
- 前記制御放出性送達製剤が多微粒子状製剤である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の制御放出性送達製剤。
- 請求項1〜12に記載の、結腸内微生物叢の不均衡を有する患者の結腸内または健常被験者の結腸内で活性成分を制御放出するための制御放出性送達製剤の製造方法であって、
o 以下の物質、すなわち、
・ 少なくとも1種の水不溶性ポリマーと
・ 25〜45%のアミロース含有率を有するデンプン、50〜80%のアミロース含有率を有する変性デンプン、およびマメ科植物デンプンからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含むデンプン組成物と
の高分子混合物を形成するステップと、
o 前記活性成分を前記高分子混合物でコーティングするステップと、
を含む、方法。
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