CN102196807A - 用于结肠靶向的不溶于水的聚合物:淀粉基薄膜包衣 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于控制释放活性成分的控释递送剂型，包括一种在以下聚合物混合物中包覆的活性成分：至少一种不溶于水的聚合物以及一种淀粉组合物，包括至少一种选自下组的成分，该组的构成为：具有在20％和45％之间的直链淀粉含量的一种淀粉、具有在50％和80％之间的直链淀粉含量的一种改性淀粉以及一种豆科植物淀粉。本发明还涉及了它的用途以及用于制造它的方法。

Description

用于结肠靶向的不溶于水的聚合物:淀粉基薄膜包衣
技术领域
本发明涉及一种用于控制递送一种或多种活性成分的剂型。本发明还涉及了它的用途以及用于制造它的方法。
发明背景
结肠靶向可以是对于许多药物疗法非常有用的，包括治疗炎症性肠病，例如克罗恩病(CD)以及溃疡性结肠炎(UC)。
如果一种局部作用药物使用常规的药物剂型经口给药，则后者迅速地溶解在胃的内容物中，该药物被释放并且可能被吸收到血流中。这导致了升高的全身药物浓度以及，因此升高的所不希望的副作用风险并且同时降低了在结肠内的作用点处的药物浓度，从而导致了差的治疗效率。如果药物的释放在胃以及小肠内被抑制并且在结肠内是时间受控的，则这些限制可以被克服。这种类型的至结肠的位点特异性药物递送还可以提供对于蛋白以及肽药物一经口服给药就被全身循环吸收的一种有意义的机会。
为了允许结肠靶向，该药物可以例如包埋入一种聚合物基质形成物中，或者可以是负载药物的片剂或球粒，例如大约0.5-1mm直径的球形珠粒；或者可以用一种聚合物薄膜包覆。在上部胃肠道(GIT)中，药物的聚合物网络的渗透性应该低，而大分子阻挡物必须是一经到达结肠就变得是可渗透的。这种在作用点处的聚合物网络药物的渗透性的增加可能是由以下引起的：(i)GIT的内容物的pH的变化，(ii)沿着该GIT的酶的质量和/或数量的变化，或(iii)在一个预定的滞后时间(例如，在提供了脉冲药物释放模式的可渗透性差的薄膜包衣中裂缝的形成)之后发生的剂型中的显著的结构变化。作为替代方案，药物释放可以已经在胃里开始并且继续通过GIT，其速度足够低以确保药物在达到结肠时它仍然在剂型里面。
在US2005220861A中披露了对解决结肠靶向问题的尝试，它涉及一种用于递送泼尼松龙间磺基苯甲酸钠的控释配制品。这种配制品包括被一个包衣包围的泼尼松龙间磺基苯甲酸钠，该包衣包括玻璃状直链淀粉、乙基纤维素以及癸二酸二丁酯，其中直链淀粉与乙基纤维素之比是从(1∶3.5)至(1∶4.5)并且其中该直链淀粉是玉米或玉蜀黍直链淀粉。与美国专利申请号US2005220861相比，在本发明中说明的系统适合于患者的疾病状态。这是一个非常重要的方面，因为为了允许结肠靶向，当到达结肠时，该剂型必须变得对于药物是更加可渗透的。这可以例如通过一种化合物的优先降解来保证，该化合物阻止了在上部胃肠道内的迅速的药物释放。这种位点特定的降解可以是基于在上部胃肠道中相对结肠中存在的酶的质量以及数量的明显差异。这种化合物不应该在上部胃肠道中降解(并且阻止药物释放)，而是应该在结肠中降解(并且因此，允许药物释放)。这种类型的先进的药物递送系统的性能从根本上取决于在患者结肠内的环境条件，特别是在结肠内存在的酶的类型以及浓度。已经熟知的并且很好地记载在文献中的是疾病的状态可以显著地影响在胃肠道内的分泌酶的微生物群的质量以及数量。这对于在患有炎症性肠病患者的结肠内的微生物群是特别正确的：在患者的结肠内存在的酶的质量和数量因此可以与一个健康的受试者中的那些显著地不同。结果是，这种类型的药物递送系统的性能可以显著地受疾病的状态的影响。在患者的结肠内的疾病状态下基于通过不是以足够浓度存在的酶的优先降解的系统失败了。本发明第一次报告了允许在病理生理条件下控制递送活性成分的剂型：在患有炎症性肠病的患者的粪便中。因此，这些剂型的性能在体内给定的病理生理条件下确保。这对于治疗的成功以及安全性是决定性的。
US6534549涉及一种用于生产控释组合物的方法，该组合物包括一种基本上不溶于水的成膜聚合物与在一个溶剂系统中的直链淀粉的混合物，该溶剂系统包括(1)水以及(2)一种水混溶性的有机溶剂，该溶剂本身能够溶解这种成膜聚合物，与一种活性材料以及产生的干燥组合物接触。该组合物特别适合于将治疗剂递送到结肠内。与本发明相比，该披露着手解决了使用一种有机溶剂而制备的药物递送系统。在本发明中情况不是这样的。使用有机溶剂意味着一些忧虑，包括毒性以及环境忧虑连同爆炸的危险。此外，使用直链淀粉意味着这种聚合物的提取以及其稳定化作用。直链淀粉是从水解以及纯化步骤之后的淀粉提取的。这个方法是复杂的并且难以在工业水平上可用。这个配方没有考虑对于患有炎症性肠病的患者的药物释放动力学。应指出的是在炎症性肠病患者的结肠内存在的细菌的类型以及量值可以与健康受试者中的那些显著不同。因此，由这些细菌分泌的并且与该药物递送系统接触的酶的类型以及量值可以显著地不同。结果是，药物递送系统的性能可以显著不同。
发明概述
本发明的一个目的是提供一种递送剂型以控制一种活性成分递送的速度以及程度，例如但不限于一种活性药物成分、生物的、化学的、营养保健的、农业的或营养活性成分。
本发明的另一个目的是提供一种新的聚合物薄膜包衣，该包衣允许对于结肠的位点特定的药物靶向并且可以用于患有炎症性肠病的患者连同用于具有健康的结肠的患者。
本发明的另一个目的是提供一种新的聚合物薄膜包衣，该包衣具有足够的机械稳定性以便在它们暴露于上GIT中时经受剪切应力(由于胃肠运动)并且以便经受由于与水性介质接触时水渗透到系统中在剂型内发展的潜在显著的流体静压力。的确，使用已知的聚合物包衣，偶然的形成裂缝问题可以导致穿过充满水的通道的过早的药物释放。
本发明的另一个目的是提供一种新的聚合物薄膜包衣，该薄膜包衣对于一种具体类型的药物处理的特定需要(例如药物的渗透活性以及给药剂量)是可调的。
本发明提供了一种用于控制释放活性成分的控释递送剂型，包括一种用以下聚合物混合物包覆的活性成分：
-至少一种不溶于水的聚合物以及
-一种淀粉组合物，包括至少一种选自下组的成分，该组的构成为：具有直链淀粉含量在20％和45％之间的一种淀粉，优选在25％和44％之间，并且仍更优选在30％和40％之间，具有直链淀粉含量在50％和80％之间的一种改性淀粉以及一种豆科植物淀粉。
优选地，该控释剂型是一种口服配制品并且具有胃耐受性。在一个优选实施方案中，这种控释药物剂型是处于一种固体、液体或半液体的形式。有利的是，这种控释药物剂型是一种固体分散体。根据本发明，该聚合物混合物是该不溶于水的聚合物与淀粉组合物的直接混合物，所述淀粉在该水不溶性聚合物中并不形成微粒。
在本发明的一个实施方案中，该控释递送剂型的聚合物混合物是一种包覆混合物，该控释递送剂型包括一个内芯，活性成分被分散或溶解在该内芯和/或该包覆混合物中。
在本发明一个进一步的实施方案中，在该控释递送剂型中的该淀粉组合物∶不溶于水的聚合物之比是在1∶2和1∶8之间，优选在1∶3至1∶6之间，并且更优选在1∶4至1∶5之间。
优选地，该淀粉组合物具有的淀粉含量为至少50％，优选在70％至100％之间，更优选80％至100％，仍更优选在90％至100％之间。
典型地，该淀粉组合物呈现出在20％和45％之间的一个直链淀粉含量，优选在25％和44％之间的一个直链淀粉含量，更优选在32％至40％之间，这一百分比以干重相对于存在于所述组合物中的淀粉的干重来表达。
在本发明的一个进一步的实施方案中，该淀粉组合物包括至少一种豆科植物或谷物淀粉。
优选地，豆科植物选自下组，该组是由豌豆、豆、蚕豆、马蚕豆组成。
根据另一个有利的替代形式，该豆科植物是一种植物，例如豌豆或马蚕豆的一个品种，产生的种子包含按重量计(干/干)至少25％、优选至少40％的淀粉。优选地，该豆科植物淀粉是一种颗粒豆科植物淀粉。
有利的是，该豆科植物是豌豆。豌豆淀粉料粒具有两个特征。第一个特征是大的颗粒直径，大于例如玉米淀粉颗粒，改进了颗粒表面积并且因此在结肠内与水以及微菌群的酶接触。此外，豌豆淀粉颗粒具有高度膨胀能力，这种高度膨胀能力改进了它们表面积，因此改进了颗粒的消化性以及因此在结肠内的活性成分释放。
根据另一个有利的替代方案，该豆科植物淀粉是一种天然的豆科植物淀粉。
有利地，这一淀粉组合物的淀粉含量大于90％(干/干)。它可以特别是大于95％，优选大于98％。
根据本发明，该改性的淀粉优选地被稳定化。确实，根据本发明的一个优选实施方案，特别好地适合于制备一种成膜组合物的化学处理是“稳定化”处理。通常的稳定化改性可以通过使沿淀粉的链的一些羟基基团酯化或醚化来完成。优选地，所述改性淀粉是羟丙基化的和/或乙酰基化的；对于这些处理有可能任选地通过一种流体化作用补充，该流体化作用是一种化学或酶水解处理。优选地，所述改性的淀粉是例如通过酸处理的流体化处理过的。因此根据本发明的淀粉组合物有利地包括至少一种稳定化的淀粉和优选地一种呈现出一个最多为0.2的取代度(DS)的羟丙基化的淀粉。术语“DS”在本发明中应理解为是指，每10个葡糖酐单元的平均羟丙基基团数。这个平均数是通过对于本领域的技术人员来说是熟知的标准分析方法来确定。
在本发明的一个进一步实施方案中，该淀粉组合物可以额外地包括至少一种选自下组的难消化多糖，该组的构成为：低聚木糖、菊糖、低聚果糖、果糖低聚糖(FOS)、乳果糖、半乳甘露聚糖和它们的合适的水解产品，难消化的聚葡萄糖、难消化的糊精和部分它们的水解产品，反式半乳糖低聚糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、乙酰化甘露聚糖(acemannan)、香菇多糖或β-葡聚糖和部分它们的水解产品，多糖-K(PSK)、和难消化的麦芽糊精以及部分它们的水解产品，优选一种难消化的糊精或一种难消化的麦芽糊精。
根据本发明，一种难消化的麦芽糊精或难消化的糊精具有在15％和35％之间的1-＞6葡萄糖苷键，一个小于20％的还原糖含量，一个小于5的多分散性指数和最多等于4500g/mol的数均分子量Mn。。
根据一个变体，所述难消化的麦芽糊精的全部或一部分是氢化的。
根据一个变体，该内芯具有5％至30％，优选10％至20％的包覆水平。
在一个进一步的实施方案中，该聚合物混合物包括一种增塑剂。优选地，相对于该不溶于水的聚合物的含量，该增塑剂含量是在25％和30％w/w之间。
优选地，该不溶于水的聚合物选自下组，其构成为：乙基纤维素、纤维素衍生物、丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯或甲基丙烯酸聚乙烯酯的聚合物或共聚物、淀粉衍生物、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phtalate)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、玉米素、乙酸淀粉。
根据另一个实施方案，该增塑剂是一种水溶的增塑剂。优选地，该水溶增塑剂是选自下组，其构成为：多元醇类(甘油、丙二醇、聚乙二醇)、有机酯类(邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸酯、三乙酸甘油酯)、油类/甘油酯类(蓖麻油、乙酰化的甘油单酯、分馏的椰子油)、豆磷脂，单独地或作为与彼此的一种混合物。
在一个优选实施方案中，该控释递送剂型是一种多颗粒剂型。
本发明还提供了一种用于制备一种控释递送剂型的方法，该方法是在患有结肠微生物群不平衡的患者的结肠内，或者在健康人的结肠内的一种活性成分的控制释放，如权利要求1至12所述，所述方法包括：
-形成以下项的一种聚合物混合物：
●至少一种不溶于水的聚合物以及
●一种淀粉组合物，包括至少一种选自下组的成分，该组的构成为：
具有直链淀粉含量在20％和45％之间的一种淀粉，优选在25％和44％之间，并且仍更优选在30％和40％之间，改性淀粉，具有直链淀粉含量在50％和80％之间的一种改性淀粉和一种豆科植物淀粉。
-将所述活性成分用该聚合物混合物包覆。
在一个进一步的实施方案中，包覆该活性成分的步骤是一个包覆一个内芯的步骤，该活性成分被分散在或溶解在该内芯中和/或包覆该活性成分的步骤是将该活性成分分散或溶解在该聚合物混合物中的一个步骤。
在患有炎症性肠病(例如克罗恩病以及溃疡性结肠炎)患者的胃肠道内的条件可以与健康的受试者的那些显著不同。这种个体内以及个体间的变化可以是实质性的，关于GIT内容物的pH、分泌酶的细菌的类型以及浓度，连同在不同的GIT段的运送时间。例如，显著量的双岐杆菌一般存在于健康的受试者结肠内并且由于许多细胞外的糖苷酶能够降解复杂的多糖。然而，在疾病的状态下它们的浓度可以是显著降低的。例如，已经显示出粪便糖苷酶(尤其是β-D-半乳糖苷酶)的活性在患有克罗恩病的患者中是降低的并且结肠菌群的代谢活性在活动性疾病状态中被强烈干扰。因此，病理生理学的影响可以是决定性的并且可以导致药学治疗的失败。
为了避免对于患有炎症性肠病的患者的治疗失败，位点特定的药物递送系统必须适合于在患者的结肠内的给定条件。例如，可以使用被酶降解的聚合物薄膜包衣，这些酶在克罗恩病以及溃疡性结肠炎患者的粪便中以足够的量值存在。然而，还不清楚哪种或那些类型的聚合物满足这些前提。
附图说明
图1：暴露于：(a)0.1M HCl，以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6.8时由不同类型的聚合物共混物(在图中指明的)组成的薄膜的水含量。出于对比的原因示出了仅由增塑的乙基纤维素组成的膜。
图2：暴露于：(a)0.1M HCl，以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6.8时由不同类型的聚合物共混物(在图中指明的)组成的薄膜的干质量。出于对比的原因示出了仅由增塑的乙基纤维素组成的膜。
图3：暴露于含有或没有来自大鼠的肠的胰酶的磷酸盐缓冲液pH 6.8时由支链的麦芽糊精或豌豆淀粉与乙基纤维素共混组成的薄膜的水含量以及干质量。
图4：暴露于培养基、健康受试者的粪便培养的培养基以及克罗恩病(CD)以及溃疡性结肠炎(UC)患者的粪便培养的培养基(如图中所指明的)时由不同类型的多糖与乙基纤维素共混组成的薄膜水含量以及干质量。出于对比的原因示出了仅由增塑的乙基纤维素组成的膜。
图5：炎症性肠病患者的粪便样品培养的不同的组合物(在图中指明)的薄聚合物膜上所发展的细菌群的图片。
图6：在分别暴露于0.1M HCl以及磷酸盐缓冲液pH 6.8时由PS HP-PG∶乙基纤维素共混物组成的薄膜的吸水率以及干质量损失。聚合物共混物的比率在图中指明。出于对比的原因还示出了纯(增塑的)乙基纤维素膜的行为。
图7：在暴露于(a)0.1M HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6.8时PSHP-PG∶乙基纤维素薄膜破裂能的变化。聚合物共混物的比率在图中指明。出于对比的原因还示出了使用纯(增塑的)乙基纤维素膜而得到的结果。
图8：在分别暴露于0.1M HCl以及磷酸盐缓冲液pH 6.8时由EURYLON7A-PG乙基纤维素共混物组成的薄膜的吸水率以及干质量损失。聚合物共混物的比率在图中指明。出于对比的原因还示出了纯(增塑的)乙基纤维素膜的行为。
图9：在暴露于(a)0.1M HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6.8时EURYLON
Figure BPA00001358311600081
7A-PG∶乙基纤维素薄膜破裂能的变化。聚合物共混物的比率在图中指明。出于对比的原因还示出了使用纯(增塑的)乙基纤维素膜而得到的结果。
图10：在分别暴露于0.1M HCl以及磷酸盐缓冲液pH 6.8时由EURYLON
Figure BPA00001358311600082
6A-PG∶乙基纤维素共混物组成的薄膜的吸水率以及干质量损失。聚合物共混物的比率在图中指明。出于对比的原因还示出了纯(增塑的)乙基纤维素膜的行为。
图11：在暴露于(a)0.1M HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6.8时EURYLON6A-PG∶乙基纤维素薄膜破裂能的变化。聚合物共混物的比率在图中指明。出于对比的原因还示出了使用纯(增塑的)乙基纤维素膜而得到的结果。
图12：在分别暴露于0.1M HCl以及磷酸盐缓冲液pH 6.8时由EURYLON
Figure BPA00001358311600084
6HP-PG∶乙基纤维素共混物组成的薄膜的吸水率以及干质量损失。聚合物共混物的比率在图中指明。出于对比的原因还示出了纯(增塑的)乙基纤维素膜的行为。
图13：在暴露于：(a)0.1M HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6.8时EURYLON
Figure BPA00001358311600085
6A-PG∶乙基纤维素薄膜破裂能的变化。聚合物共混物的比率在图中指明。出于对比的原因还示出了使用纯(增塑的)乙基纤维素膜而得到的结果。
图14：在暴露于：(a)0.1M HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6.8时豌豆淀粉∶乙基纤维素薄膜的吸水率动力学。聚合物∶聚合物共混物比率(w∶w)在图中指明。
图15：在暴露于(a)0.1M HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6.8时豌豆淀粉∶乙基纤维素薄膜的干质量损失动力学。聚合物∶聚合物共混物比率(w∶w)在图中指明。
图16：在干状态下豌豆淀粉∶乙基纤维素薄膜的机械特性：(a)断裂刺穿强度，(b)％断裂伸长率，以及(c)破裂能。聚合物∶聚合物共混物比率(w∶w)在x轴上指明。
图17：在37℃条件下，在暴露于：(a)0.1M HCl(持续2h)或(b)磷酸盐缓冲液pH 6.8时(持续8h)豌豆淀粉∶乙基纤维素薄膜破裂能的变化。聚合物∶聚合物共混物比率(w∶w)在图中指明。
图18：在模拟移动通过上胃肠道的条件下：暴露于0.1M HCl中2h，随后暴露于磷酸盐缓冲液pH 6.8条件下9h，药物从用豌豆淀粉∶乙基纤维素1∶2包覆的球粒中释放。包覆水平在图中指出连同不存在(实线)以及存在(虚线)酶(在低pH条件下0.32％胃蛋白酶，在中性pH条件下1％胰酶)。
图19：在模拟移动通过上胃肠道的条件下：暴露于0.1M HCl中2h，随后暴露于磷酸盐缓冲液pH 6.8条件下9h，豌豆淀粉∶乙基纤维素共混物比率(w∶w)和包覆水平(在图中指明)对于药物从包覆球粒释放的影响。实/虚线指出酶(在低pH条件下0.32％胃蛋白酶，在中性pH条件下1％胰酶)的不存在/存在。
图20：在模拟移动通过完整的胃肠道的条件下：暴露于0.1M HCl中2h，随后暴露于磷酸盐缓冲液pH 6.8条件下9h，随后10h暴露于(a)用来自炎症性肠病患者的新鲜粪便样品接种的培养基，或者(b)用双歧杆菌接种的培养基，药物从用豌豆淀粉∶乙基纤维素1∶4包覆的以一个15％或20％的包覆水平(如所示)的球粒中释放。出于对比的原因，在图(a)中还示出了暴露于没有粪便样品的培养基中的药物释放(虚线)。
图21：用10％、15％以及20％豌豆淀粉∶乙基纤维素1∶4包覆的球粒的储存稳定性：在之前(实线)和开放储存1年之后(虚线)，在0.1M HCl(持续2h)和磷酸盐缓冲液pH 6.8(持续9h)中的药物释放。
图22：大鼠的结肠的宏观外观，接受了：(A)仅载体(阴性对照组)直肠内地，(B)TNBS(阳性对照组)直肠内地，(C)TNBS直肠内以及BMD∶EC包覆的球粒经口服地，或(D)TNBS直肠内地以及Pentasa
Figure BPA00001358311600091
球粒经口服地。TNBS/载体仅在第3天时直肠内给药。5-ASA的经口给予的剂量是150mg/kg/天。
图23：大鼠的Ameho分数，接受了(i)TNBS直肠内地，(ii)TNBS直肠内地以及Asacol
Figure BPA00001358311600092
球粒经口地，(iii)TNBS直肠内地以及Pentasa
Figure BPA00001358311600093
球粒经口地，(iv)TNBS直肠内地以及豌豆淀粉∶乙基纤维素包覆的球粒经口服地，(v)TNBS直肠地以及BMD∶乙基纤维素包覆的球粒经口服地。TNBS在第3天直肠内给药。5-ASA的经口给予的剂量是150mg/kg/天。
图24：大鼠结肠组织的代表性组织切片(常规的顶骨间的切片，×200)。不同的层用以下标示：M-粘膜；SM-粘膜下层；Mu-肌肉层。
表1：在所研究的健康受试者以及炎症性肠病患者的粪便样品中细菌的浓度[log CFU/g]。
表2：混有乙基纤维素的多糖的类型以及多糖∶乙基纤维素共混物比率对室温下干状态薄膜的机械特性的影响。
表3：用来模拟沿着GIT逐渐增加的pH的溶解介质。
发明详述
在说明并且要求本发明时，以下的术语根据在此给出的定义使用。
如在此所使用的，术语“活性成分”、“药物”或“药理学活性成分”或任何其他类似的术语意思是适合于通过本领域中先前已知的方法和/或本发明中所传授的方法给药的任何化学或生物材料或化合物，该材料或化合物诱导了一种所希望的生物或药理学作用，这种作用包括但不限于(1)具有一种对于有机体的预防性作用并且阻止了一种所希望的生物作用，例如阻止了感染，(2)减轻了由一种疾病引起的病症，例如减轻了由于疾病的结果所引起的疼痛或炎症，和/或(3)减轻、减小亦或完全消除了有机体的疾病。这种作用可以是局部的，例如提供一种局部的麻醉作用，或者它可以是全身的。
如在此所使用的，表述“结肠微生物群失调”还被称为生态失调或菌群失调症，在本发明中旨在表示微生物失调，如在胃肠道内其质量以及数量上的失调。这种现象通过在结肠中存在的酶的质量以及数量来反映。具体来说，这种改变的微生物群在患有炎症性肠病，例如克罗恩病(CD)以及溃疡性结肠炎(UC)的患者的结肠内可以观察到。
如在此所使用的，术语“控释递送”或“控释”意思是从剂型中释放出活性成分是相对于时间或相对于递送的位点受控制的。
表述“改性的淀粉”应宽泛地理解，这种表述例如是指网状的或乙酰基化的或羟丙基化的，或者更一般地是酯化或醚化的淀粉。
在此使用术语“包覆”来包括用于固体载体的包衣以及还有封套了流体和/或固体的胶囊并且术语“包覆的”被类似地使用。
表述“不溶于水的聚合物”应宽泛地理解，这种表达是指不完全地溶解在水中的聚合物，例如像乙基纤维素、某些淀粉衍生物或丙烯酸/甲基丙烯酸衍生物。
如在本发明中使用的术语“难消化的多糖”是指不或仅仅部分地通过在人上消化道(小肠以及胃)内存在的酸或消化酶的作用在肠内消化但是至少部分地被人肠内的菌群发酵的糖类。在本发明的优选实施方案中可以使用的难消化的水溶性多糖是：低聚木糖、菊糖、低聚果糖、果糖低聚糖(FOS)、乳果糖、半乳糖甘露聚糖以及它们的合适的水解产品、难消化的聚葡萄糖、难消化的糊精以及它们的部分水解产品、反式半乳糖低聚糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、乙酰化甘露聚糖(acemannan)、香菇多糖或β-葡聚糖以及它们的部分水解产品，多糖-K(PSK)、难消化的麦芽糊精，以及它们的部分水解产品。
多糖-K在日本还被称为芸芝多糖(PSK)，并且在中国被称为多糖肽(PS-P)。两者具有相同的化学以及结构特征。PSK是一种在多孔真菌云芝中发现的蛋白聚糖并且包括约35％的碳水化合物(91％的β-葡聚糖)，35％的蛋白并且剩余物为游离的残基例如糖、氨基酸以及水分。PSK是具有100千道尔顿的平均分子量的共价地连接到不同的肽上的多糖类的一种混合物。这种多糖组分在β-葡聚糖(包括吡喃葡糖单元)的类别内。结构分析显示出PSK具有一个1，4-葡聚糖构型作为主要的葡糖苷部分，该部分在3和6位上以每几个具有1-4个键的残基的一个分枝的频率具有多个分枝。
如在此所使用的，术语“谷类”在本发明中旨在表示任何属于禾本科的植物，优选小麦、水稻、黑麦、燕麦、大麦、玉米、高粱以及小米。
术语“豆科植物”在本发明中旨在表示任何属于苏木科、含羞草科或蝶形花科的植物并且特别是任何属于蝶形花科的植物，例如像豌豆、豆、蚕豆、马蚕豆、滨豆、苜蓿、三叶草或羽扇豆。
表述“淀粉衍生物”意思是已经被酶或化学地处理过的一种淀粉。
“包覆水平”意思是在未包覆的以及包覆的内芯之间的重量差，它是以百分比计的重量增加。
这个定义具体地包括在R.Hoover等人的题目为“Composition，Structure，Functionality and Chemical Modification of Legume Starches：A Review”的论文中呈现的任何一个表中所描述的所有植物。
在这种情况下术语“豌豆”考虑到其最广泛的意义并具体包括：
■光粒豌豆(smooth pea)的所有野生品种以及
■光粒豌豆以及皱粒豌豆的所有突变品种，无论所述品种总体上打算用于什么用途(人类食品、动物营养和/或其他用途)都是这种情况。
所述突变品种具体地是那些被称为“r突变体”、“rb突变体”、“rug 3突变体”、“rug 4突变体”、“rug 5突变体”以及“lam突变体”的品种，如在 Proceedings of the Symposium of the Industrial Biochemistry and Biotechnology Group of the Biochemi
术语“豆科植物淀粉”应理解为意思是在不论什么方式的情况下从在此以上所定义的一种豆科植物中提取的任何组合物，其淀粉含量是大于40％、优选大于50％并且还更优选是大于75％，这些百分比是相对于所述组合物的干重而按干重表示。
此外，有可能使用天然呈现出在根据本发明的选择范围内的直链淀粉含量的淀粉。具体地，源于豆类的淀粉可以是合适的。根据本发明，这种豆类淀粉呈现出小于45％的直链淀粉含量，更确切地说在20％和45％之间，优选在25％和44％之间，并且仍然更优选在32％和40％之间。
为了本发明的目的，术语“可吸收的麦芽糊精”意思是含有难消化的糖苷连接的麦芽糊精，这些糖苷连接给予那些麦芽糊精另外的与食用纤维(例如“支链麦芽糊精”)相同的特性。如在此所使用的，术语“支链麦芽糊精”旨在表示在专利EP 1 006 128中描述的可吸收的麦芽糊精，本申请人公司是该专利的所有人。
根据一个优选的变体，所述支链麦芽糊精具有在2％和5％之间的降低的糖含量，以及在2000和3000g/mol之间的数均分子量Mn。
这种支链的麦芽糊精具有根据AOAC法No.2001-03(2001)确定的基于干基大于或等于50％的总纤维含量。
本发明提供了新颖的用于结肠靶向的聚合物薄膜包衣，这些包衣适合于患有炎症性肠病的患者的疾病状态。
根据本发明的新颖的聚合物薄膜作为用于健康患者的结肠细菌的底物，作为患有炎症性肠病患者的底物并且可能呈现出对于患者的GIT生态系统的有益影响。这种聚合物薄膜尤其适合于在靶向点的条件，还有在疾病状态下并且能够特定地向结肠递送药理学活性成分。
实施例
接下来，本发明将通过以下的实例连同附图进行说明。
Figure BPA00001358311600131
A.材料和方法
A.1.材料
支链麦芽糊精(BMD)[一种具有不易消化的糖苷连接(α-1，2以及α-1，3)的支链麦芽糊精，NUTRIOSEFB 06 Roquette Frères]，豌豆淀粉(颗粒豌豆淀粉N-735)(35％直链淀粉)，一种预胶凝羟丙基豌豆淀粉(PS HP-PG)(LYCOATRS 780)，一种麦芽糊精(MD)(GLUCIDEX1，Roquette Frères)，EURYLON
Figure BPA00001358311600135
7A-PG(一种乙酰基化的并且预凝胶的高直链淀粉玉米淀粉(70％直链淀粉)(Roquette Freres，Lestrem，France)，EURYLON
Figure BPA00001358311600136
6A-PG(一种乙酰基化的并且预凝胶的高直链淀粉玉米淀粉)(60％直链淀粉)(Roquette Freres，Lestrem，France)以及EURYLON
Figure BPA00001358311600137
6HP-PG(一种乙酰基化的并且预凝胶的高直链淀粉玉米淀粉)(60％直链淀粉)(Roquette Freres，Lestrem，France)；水性乙基纤维素分散体(AquacoatECD 30；FMCBiopolymer，Philadelphia，USA)；柠檬酸三乙酯(TEC；Morflex
Figure BPA00001358311600139
，Greensboro，USA)；胰酶(来自哺乳动物的胰脏＝含有淀粉酶、蛋白酶以及脂肪酶的混合物；Fisher Bioblock，Illkkirch，France)；来自大鼠肠的提取物(大鼠肠内粉末，包含淀粉酶、蔗糖酶、异麦芽糖酶以及糖苷酶；Sigma-Aldrich，Isle d’Abeau Chesnes，France)；哥伦比亚血琼脂，来自牛肉以及酵母连同胰蛋白胨的提取物(＝酪蛋白胨的胰酶消化物)(Becton Dickinson，Sparks，USA)；L-半胱氨酸盐酸盐水合物(Acros organics，Geel，Belgium)；麦康凯琼脂(BioMerieux，Balme-les-Grottes，France)；半胱氨酸化的林格溶液(Merck，Darmstadt，Germany)。
A.2.薄膜制品
聚合物的薄膜通过特氟纶模具中不同类型的水性多糖以及水性乙基纤维素分散体的流延共混以及随后在60℃干燥1天制备。将水溶的多糖溶解在纯水中(5％w/w)并且与增塑的乙基纤维素分散体(25％TEC，搅拌过夜；15％w/w聚合物含量)以1∶3(聚合物∶聚合物w∶w)共混。将该混合物在流延之前搅拌6h。
A.3.薄膜特征
膜的厚度使用一种厚度计量器(Minitest 600；Erichsen，Hemer，Germany)测量。所有膜的平均厚度是在300-340μm的范围内。吸水率以及干质量损失动力学在暴露于以下物质时用重力法测量：
(i)模拟的胃液(0.1M HCl)
(ii)模拟的肠液[磷酸盐缓冲液pH 6.8(USP 30)具有或没有1％胰酶或0.75％的来自大鼠的肠的提取物]
(iii)来自健康的受试者的粪便培养的培养基
(iv)来自炎症性肠病患者的粪便培养的培养基
(v)出于对比的原因没有粪便的培养基。
培养基通过将1.5g牛肉提取物，3g酵母提取物，5g胰蛋白胨，2.5g NaCl以及0.3g L-半胱氨酸盐酸盐水合物溶解在1L的蒸馏水(pH 7.0±0.2)中并且随后在一个高压釜中灭菌来制备。将患有克罗恩病以及溃疡性结肠炎的患者连同健康受试者的粪便用半胱氨酸化的林格溶液以1∶200稀释；将2.5mL的这种悬浮液用培养液稀释到100mL。将1.5x 5cm的片置于120mL的用100mL的预热过的培养基填充的玻璃容器中，接着在37℃水平摇动(GFL3033，Gesellschaft für Labortechnik，Burgwedel，Germany)。使用粪便样品的培育在缺氧条件下进行(5％CO2，10％H2，85％N2)。在预定的时间点将样品撤出，除去过量的水，精确称量膜(湿质量)并且在60℃干燥至恒重(干质量)。在时间t的水含量(％)以及干膜质量(％)如下计算：
Figure BPA00001358311600141
A.4.细菌学分析
对于粪便样品的细菌学分析，将后者用半胱氨酸的林格溶液以1∶10稀释。制备另外八个在半胱氨酸的林格溶液中的十倍稀释物并且0.1mL的每个稀释物接种在非选择性的改性的哥伦比亚血琼脂上(对于总的可培养的数目)并且接种在麦康凯琼脂上(对于肠道菌是选择性的)。将哥伦比亚血琼脂接种物在37℃在缺氧条件下(5％CO2，10％H2，85％N2)在1周的过程中培育。菌落在数目上超过了；主要菌落被次培养，并且基于表型鉴别指标进行识别。将25麦康凯琼脂接种物在37℃下在空气中在48h的过程中培养。菌落在数目上超过了并且使用API 20E系统(BioMerieux，Balme-les-Grottes，France)识别。计数以新鲜粪便的log CFU/g(每克的菌落形成单位)表达。
对于使用粪便样品培养的膜上所发展的微生物群的细菌学分析，使用装有一个照相机(Unit DS-L2，DS camera Head DS-Fi 1；Nikon，Tokyo，Japan)的Axiostar plus显微镜(Carl Zeiss，Jena，Germany)在革兰氏染色后拍摄显微照片。培育在缺氧条件下在仅含有少量的多肽(因此，有利于使用所研究的多糖作为底物)的不合糖精的培养基中进行。
B.结果与讨论
B.1.在上GIT内的膜特性
一种药物的聚合物系统的渗透性非常取决于其水含量以及干质量，它们确定了这种大分子的密度以及移动性。例如，在基于干的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的基质片剂中，一种药物的表观扩散系数接近零，而在一种完全水合的HPMC中凝胶扩散性可以达到在水性溶液中相同的数量级。随着水含量的增加，这种大分子的移动性显著地增加了以及，因此可以扩散的自由体积。在一些系统中，只要达到了一个临界的水含量，这种聚合物就经历玻璃状至橡胶状的相转变。这导致了聚合物以及药物移动性的显著地、逐步地增加。因此，一种聚合物薄膜包衣的水含量可以给出对于这种大分子的移动性以及，因此对于一种药物的渗透性的重要理解。图1a和图1b分别示出了由不同类型的多糖∶多糖乙基纤维素共混物组成的薄膜在0.1N HCl以及磷酸盐缓冲液pH 6.8中的吸水动力学。在所有薄膜中乙基纤维素的存在允许避免在上GIT内的过早溶解。所研究的多糖均是水溶的并且目的是提供包衣药物渗透性对于周围环境的灵敏度。一旦到达结肠，这些多糖将被酶法分解并且药物释放开始。在图1中多糖∶多糖乙基纤维素共混物之比是恒定的：1∶3。清楚的是，水吸收速度和程度显著地取决于多糖的类型。允许结肠靶向的理想的薄膜包衣应该在两种介质中均以低的速度仅吸收少量的水以便阻止药物在上GIT内过早释放。如可见到的，乙基纤维素以及BMD或豌豆淀粉的共混物是对于这个目的最有希望的。增塑的没有水溶多糖的乙基纤维素膜仅吸收了较小量的水(空循环)。
除了水吸收动力学之外，还有聚合物薄膜的干质量损失行为用作药物的包衣渗透性的指示，以及因此抑制在上GIT内过早释放的潜在性。如果这些膜在暴露于释放介质时释放了显著量的干质量，则这些包衣可以期望是对许多药物，特别是具有低分子量的那些，例如5-氨基水杨酸(5-ASA，153.1Da)是可渗透的。图2a和图2b展示了由不同的多糖∶多糖乙基纤维素共混物(恒定比率＝1∶3)组成的薄膜分别暴露于0.1N HCl以及磷酸盐缓冲液pH 6.8时实验确定的干质量损失。理想的膜仅以低速度释放了较小量的干质量(或根本没有质量)，从而确保了对于所掺入的药物在这些条件下较差可渗透的密集的聚合物网络。如可见到的，豌豆淀粉-以及含有BMD的膜的干质量损失是非常低的，甚至在暴露于这些释放介质高达8h之后。这种所观察的干质量的降低可以至少部分地归于这种水溶的增塑剂柠檬酸三乙酯(TEC，用来增塑这种水性乙基纤维素分散体)浸入到了大量流体中。此外，部分的水溶多糖可以从该膜中浸出。没有水溶多糖的增塑的乙基纤维素仅释放了非常少量的水，不论释放介质的类型(空循环)。然而，完整的乙基纤维素膜的渗透性已知对于许多药物是非常低的，这可以至少部分地归于这些系统的低的吸水速度以及程度。为此原因，完整的乙基纤维素薄膜是被用作水分保护性包衣。请注意，至大量流体中的水溶性增塑剂TEC损失可以预期在含有25％(w/w)的水溶多糖的薄膜(与纯的(增塑的)乙基纤维素薄膜相比)中是更显著的，因为这种共混的系统的增加的吸水速度以及程度(图1)导致了几乎更高的聚合物链的移动性以及，因此还有增加的TEC移动性。
还应指出，在图2中示出的结果是在没有任何酶的存在下获得的。已知的是胰腺的酶可以降解某些多糖并且，因此潜在地诱导了在体内条件下显著的质量损失以及吸水率，从而导致了对于药物增加的膜渗透性。为了说明这种现象的重要性，这些薄膜的吸水动力学以及干质量损失行为还在存在胰酶(＝含有淀粉酶、蛋白酶以及脂肪酶的混合物)以及来自大鼠肠的提取物(包含淀粉酶、蔗糖酶、异麦芽糖酶以及糖苷酶)时在磷酸盐缓冲液pH 6.8中测量(图3)。清楚的是，这些酶的加入没有显著地影响所研究的薄膜的作为结果的水吸收以及干质量损失动力学。因此，后者不用作这些酶的底物。
B.2.在结肠内的膜特性
一旦到达结肠，这些聚合物薄膜的包衣应该变得对于药物是可渗透的。这可以例如由(部分的)酶降解诱导。重要的是，某些酶的浓度在结肠内比在上GIT内甚至更高。这包括由结肠内的天然微生物群产生的酶(这部分的GIT含有比胃以及小肠更多的细菌)。然而，当使用这种类型的结肠靶向时，必须十分小心，因为患有炎症性肠病的患者的微生物群可以是与健康受试者的微生物群显著不同的。因此，药物递送系统必须适合该患者的疾病状态。表1示出了例如在这个研究中所包括的健康受试者连同克罗恩病以及溃疡性结肠炎患者的粪便样品内确定的细菌浓度。重要的是，存在显著的差异，特别是对于双岐杆菌属(由于许多细胞外糖苷酶能够降解复杂的多糖)以及大肠杆菌，与炎症性肠病患者的粪便相比它们在健康受试者粪便内以甚至更高的浓度存在。相比之下，克罗恩病以及溃疡性结肠炎患者的粪便样品包括乳糖阴性大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、肺炎杆菌、产酸克雷伯氏菌以及阴沟肠杆菌，这些在健康受试者内未检测到。因此，在微生物群的质量和数量上存在根本的差异，这些差异是必须考虑的：聚合物薄膜包衣(允许在一个健康的志愿者的生理条件下的结肠靶向)在患者的疾病状态下的病理生理条件下可能失败。为了着手解决这一非常关键的点(它非常经常被忽视)，在暴露于来自克罗恩病以及溃疡性结肠炎患者的粪便连同健康受试者的粪便并且出于对比原因暴露于纯的培养基时，对于由不同类型的多糖∶多糖乙基纤维素共混物组成的薄膜的吸水率和干质量损失进行确定(图4)。适当的薄膜应该吸收相当大量的水并且示出了暴露于患者粪便时显著的干质量损失以诱导药物在结肠的炎症位点处释放。如在图4a和图4b中可以看到的，基于乙基纤维素∶BMD以及乙基纤维素∶豌豆淀粉(它们不是基于以上描述的在模拟上GIT内容物的介质中所获得的结果的两种最有希望的类型的聚合物共混物)的薄膜当暴露于克罗恩病患者、溃疡性结肠炎患者连同健康的受试者的粪便时示出了显著的吸水率以及干质量损失。请注意，当暴露于粪便样品时，还有其他类型的聚合物共混物相对于所呈现出的膜吸水率以及干质量损失行为看上去是有希望的(或比乙基纤维素∶BMD以及乙基纤维素∶豌豆淀粉共混物是甚至更适当的)。然而，这些系统还吸收了显著量的水并且当与模拟上GIT内容物的介质接触时显著地释放了干质量(图1和图2)。
所研究的聚合物膜用作来自炎症肠疾病患者的粪便的细菌的底物的事实应该进一步通过当膜在缺氧条件下在37℃暴露于粪便样品时所发展的微生物群的分析证实(图5)。清楚的是，特定类型的细菌在使用共混的薄膜培养时增加了。重要的是，这种现象可以预期是对于在疾病状态的患者的GIT生态系统是高度有益的，使结肠内的微生物群正常化。除了药物靶向作用之外，这种非常积极的促益生现象也发生了。没有使用任何聚合物薄膜或使用纯的(增塑的)乙基纤维素薄膜培养的生物样品示出了尤其更小的细菌生长(图5)。
对于结肠靶向识别的这种新颖的聚合物薄膜包衣是由不溶于水聚合物∶多糖类，特别是乙基纤维素∶BMD，乙基纤维素∶豌豆淀粉，乙基纤维素∶MD，乙基纤维素∶EURYLON
Figure BPA00001358311600181
6A-PG，乙基纤维素∶EURYLON
Figure BPA00001358311600182
6HP-PG以及乙基纤维素∶EURYLON
Figure BPA00001358311600183
7A-PG共混物组成的，它们适合于患者的疾病状态。重要地是，在模拟上GIT内容物的介质中的低的吸水率以及干质量损失速度以及程度可以结合当与来自炎症性肠病患者的粪便接触时的升高的吸水率以及干重量损失。在患者结肠内菌群的组成的变化指示了这些多糖作为疾病状态的结肠细菌的底物并且可能呈现出对于患者的GIT生态系统有益的效果。因此所获得的新知识提供了用于发展能够确切地将药物递送到结肠的聚合物膜薄膜包衣的基础。重要的是，这些聚合物阻挡物适合于在疾病状态的目标位点的条件。
Figure BPA00001358311600184
A.材料和方法
A.1.材料
预胶凝羟丙基豌豆淀粉(PS HP-PG)(LYCOATRS 780，Roquette Frères)，EURYLON
Figure BPA00001358311600186
7A-PG(一种乙酰基化的并且预凝胶的高直链淀粉玉米淀粉(70％直链淀粉))(Roquette Freres，Lestrem，France)，EURYLON
Figure BPA00001358311600187
6A-PG(一种乙酰基化的并且预凝胶的高直链淀粉玉米淀粉(60％直链淀粉))(Roquette Freres，Lestrem，France)以及EURYLON
Figure BPA00001358311600188
6HP-PG(一种羟丙基化的并且预凝胶的高直链淀粉玉米淀粉(60％直链淀粉))(Roquette Freres，Lestrem，France)；水性乙基纤维素分散体(Aquacoat
Figure BPA00001358311600189
ECD 30；FMCBiopolymer，Philadelphia，USA)；柠檬酸三乙酯(TEC；Morflex
Figure BPA00001358311600191
，Greensboro，USA)。
A.2.制备聚合物薄膜
聚合物的薄膜通过向特氟纶模具中不同类型的多糖以及水性乙基纤维素分散体的流延共混以及随后在60℃干燥1天制备。将该水溶多糖溶解在纯水中(5％w/w，在EURYLON
Figure BPA00001358311600192
7A-PG、EURYLON
Figure BPA00001358311600193
6A-PG和EURYLON
Figure BPA00001358311600194
6HP-PG存在于热水中的情况下)，与增塑的水性乙基纤素分散体(25.0％w/w，27.5％w/w或30.0％w/w TEC，是指乙基纤维素成分，搅拌过夜；15％w/w聚合物含量)以1∶2、1∶3、1∶4、1∶5(聚合物∶聚合物w∶w)共混，如所示。将该混合物在流延之前搅拌6h。
A.3.薄膜特征
膜的厚度使用一种厚度计量器(Minitest 600；Erichsen，Hemer，Germany)测量。所有膜的平均厚度是在300-340μm的范围内。在暴露于0.1M HCl以及磷酸盐缓冲液pH 6.8(USP 30)时按以下描述用重力法测量这些薄膜的吸水率以及干质量损失动力学：将1.5x 5cm片置于用100mL的预热过的培养基填充的120mL的塑料容器中，接着在37℃水平摇动(80rpm，GFL 3033；Gesellschaft fuer Labortechnik，Burgwedel，Germany)。在预定的时间点将样品撤出，除去过量的水，精确称量膜(湿质量)并且在60℃干燥至恒重(干质量)。在时间t的水含量(％)以及干膜质量(％)如下计算：
Figure BPA00001358311600196
A.4.薄膜的机械特性
在干以及湿状态下的薄膜的机械特性使用质构仪(TAXT.Plus，Winopal Forschungsbedarf，Ahnsbeck，Germany)以及刺穿试验确定。将薄膜样品安装到一个膜支持物上(n＝6)。将刺穿探针(球状端：5mm直径)固定到负载单元(5kg)上，并且用0.1mm/s的探头速度(cross-head speed)向下推动至该膜支持物孔的中央。记录负载对于位移曲线直至膜破裂并且用来确定以下机械特性。
Figure BPA00001358311600197
其中F是刺穿膜所要求的负载并且A代表处于该路径内的膜的边缘的横截面积。
Figure BPA00001358311600201
在此，R代表暴露于该支持物圆柱孔内的膜的半径并且D代表位移。
Figure BPA00001358311600202
其中AUC是在负载对位移曲线下的面积并且V是位于该膜支持物的模口腔内的膜的体积。
B.结果与讨论
B.1.PS HP-PG∶乙基纤维素共混物
图6示出了在分别暴露于0.1M HCl以及磷酸盐缓冲液pH 6.8时，用重力法测定的由不同类型的PS HP-PG∶乙基纤维素共混物组成的薄膜的吸水率以及干质量损失动力学。PS HP-PG是一种预凝胶化的改性淀粉。如在MD的实例中，当多糖∶乙基纤维素比率从1∶5增加至1∶2(图12最上面一行)时，水渗透进入系统的得到的程度和速度显著增加。这可以再次归因于与乙基纤维素相比，多糖的更高亲水性。适当提高的包覆水平很可能是所要求的以抑制自由地溶于水的小分子量药物以高初始PS HP-PG含量在上GIT中的过早释放。随着PS HP-PG含量的增加，薄膜干质量损失的速度和程度也显著增加，由于部分TEC和多糖的浸出。在所有情况中，与0.1M HCl相比，在磷酸盐缓冲液pH 6.8中时水渗透和干质量损失的速度和程度都要更高，因为如以上讨论的SDS的pH依赖的离子化。如在MD∶乙基纤维素共混物的情况下，PS HP-PG∶乙基纤维素薄膜的机械稳定性可以通过改变初始乙基纤维素含量来有效地调整。在室温的干状态中，对于刺穿强度、％断裂伸长率以及破裂能(表2)，连同在暴露于0.1M HCl和磷酸盐缓冲液pH 6.8时的湿状态下对于机械阻力(图7)，这是真实的。破裂能随时间减小可以再次归因于部分增塑剂和多糖浸入大量流体中，无论释放介质的类型。
B.2.EURYLON
Figure BPA00001358311600203
7A-PG∶乙基纤维素共混物
在0.1M HCl以及磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中，由从1∶2至0∶1的EURYLON
Figure BPA00001358311600204
7A-PG∶乙基纤维素共混物组成的薄膜的吸水率以及干质量损失动力学显示在图8中。EURYLON
Figure BPA00001358311600205
7A-PG是一种乙酰化的并且预凝胶的高直链淀粉玉米淀粉(70％直链淀粉)(Roquette Freres，Lestrem，France)。如可以看到的那样，观察到与MD∶乙基纤维素以及PS HP-PG∶乙基纤维素共混物相同的趋势：(i)随着乙基纤维素含量的减少，吸水速度和程度增加，(ii)随着多糖含量的增加，干质量损失速度和程度增加，(iii)这些效应在磷酸盐缓冲液(PH 6.8)中比在0.1M HCl中更显著。重要地，暴露在磷酸盐溶液中2h的薄膜的水含量更可观：约50％w/w。因此，同样在高初始的EURYLON
Figure BPA00001358311600211
7A-PG含量，提高的包覆水平很可能是所要求的从而抑制自由地溶于水的小分子量药物在上GIT中的过早释放。重要地，在室温条件的干状态下，EURYLON
Figure BPA00001358311600212
7A-PG∶乙基纤维素基薄膜的机械阻力显著高于由MD∶乙基纤维素和PS HP-PG∶乙基纤维素共混物组成的薄膜(表2)。然而，当薄膜被暴露于0.1M HCl和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)时，这些差异变得较小，无论释放介质的类型(图9)。重要地，聚合物共混物比率的变化再次允许有效调整这些薄膜的机械稳定性。
B.3.EURYLON6A-PG∶乙基纤维素和EURYLON
Figure BPA00001358311600214
6HP-PG∶乙基纤维素共混物
EURYLON6A-PG是一种乙酰化的并且预凝胶的高直链淀粉玉米淀粉(60％直链淀粉)(Roquette Freres，Lestrem，France)，并且EURYLON
Figure BPA00001358311600216
6HP-PG是一种羟丙基化的和预凝胶的高直链淀粉玉米淀粉(60％直链淀粉)(Roquette Freres，Lestrem，France)。有意义地，当分别暴露于0.1M HCl和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)时，由EURYLON
Figure BPA00001358311600217
6A-PG∶乙基纤维素和EURYLON6HP-PG∶乙基纤维素共混物组成的薄膜的干质量损失远不如其他研究的聚合物共混物显著(图10和图12，最下面一行)。这对于二者，也就是说对于干质量损失的速度和程度以及所有研究的聚合物共混物比率来说这都是真实的。与此对比，当暴露于不同的释放介质，这些薄膜的吸水速度和程度类似其他多糖乙基纤维素共混物的那些，在暴露于磷酸盐缓冲液(pH 6.8)1-2h后，在高起始多糖含量的情况下，水含量达到约50％w/w(图10和图12，最上面一行)。因此，同样对于EURYLON
Figure BPA00001358311600219
6A-PG∶乙基纤维素和EURYLON
Figure BPA000013583116002110
6HP-PG∶乙基纤维素共混物，提高的包覆水平很可能是所要求的以抑制自由地溶于水的小分子量药物在低初始乙基纤维素含量的条件下在上GIT中的过早释放。如在表2中可以看到的那样，由这些类型的聚合物共混物组成的薄膜的机械特性在干燥状态和在室温条件下，类似那些以相同共混比率的EURYLON
Figure BPA00001358311600221
7A-PG∶乙基纤维素共混物。如在后面那些共混物的情况中，暴露在0.1M HCl或磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中导致大分子网络的机械稳定性的降低，无论释放介质的类型和聚合物共混物比率(图11和图13)。重要的是，所希望的系统稳定性此外可以通过改变聚合物共混物的比例来有效地调节。
由多糖∶水不溶的聚合物共混物组成的呈现出一种提供至结肠的位点特定的药物递送的有意义的潜在性的聚合物薄膜(并且适合于炎症性肠病患者的病理生理学)的关键特性可以通过改变聚合物共混物的比率以及多糖的类型有效地调节。这包括暴露于模拟上GIT的内容物的水性介质之前以及之时膜的吸水率以及干质量损失动力学连同机械特性。所以，可以容易地提供广泛范围的薄膜包衣特性，以适合于对应的药物治疗的需要(例如内芯配制品渗透活性以及给药剂量)。
A.材料和方法
A.1.材料
豌豆淀粉N-735(豌豆淀粉；Roquette Freres，Lestrem，France)；Aquacoat ECD 30(水性乙基纤维素分散体；FMC Biopolymer，Brussels，Belgium)；柠檬酸三乙酯(TEC；Morflex，Greensboro，NC，USA)；5-氨基水杨酸(5-ASA；Sigma-Aldrich，Isle d’Abeau Chesnes，France)；微晶的纤维素(Avicel PH 101；FMC Biopolymer)；膨润土以及聚乙烯吡咯酮(PVP，Povidone K 30)(Cooperation Pharmaceutique Francaise，Melun，France)；胰酶(来自哺乳动物的胰脏＝含有淀粉酶、蛋白酶以及脂肪酶的混合物)以及胃蛋白酶(Fisher Bioblock，Illkirch，France)；来自牛肉以及酵母连同胰蛋白胨的提取物(＝酪蛋白胨的胰酶消化物)(Becton，Dickinson and Company，Franklin Lakes，NJ，USA)；L-半胱氨酸盐酸盐水合物(Acros organics，Geel，Belgium)；半胱氨酸化的林格溶液(Merck，Darmstadt，Germany)。
A.2.制备自由薄膜
薄的自由薄膜通过将豌豆淀粉以及水性乙基纤维素分散体(用25％的TEC增塑)在特氟纶模具上的流延共混以及随后受控干燥(在60℃干燥1天)制备。将豌豆淀粉分散在65-75℃的纯化的水中(5％w/w)。将水性乙基纤维素分散体(15％w/w固体含量)使用25％TEC(w/w，是指该分散体的固体含量)增塑24h。将这种豌豆淀粉以及乙基纤维素分散体在室温下按以下的比率共混：1∶2、1∶3，1∶4和1∶5(聚合物∶聚合物，w∶w)。将该混合物在流延之前搅拌6h。
A.3.自由薄膜的表征
膜的厚度使用一种厚度计量器(Minitest 600；Erichsen，Hemer，Germany)测量。所有膜的平均厚度是在300-340μm的范围内。
这些薄膜的吸水率以及干质量损失动力学在暴露于以下物质时用重力法测量：(i)模拟的胃液(0.1M HCl)，以及(ii)模拟的肠液[磷酸盐缓冲液(pH6.8)(USP 32)]，在37℃条件下按以下步骤：将1.5x 5cm膜置于用100mL的预热过的培养基填充的120mL的塑料容器中，接着在37℃水平摇动(80rpm，GFL 3033；Gesellschaft fuer Labortechnik，Burgwedel，Germany)。在预定的时间点将样品撤出，除去过量的水，精确称量膜(湿质量)并且在60℃干燥至恒重(干质量)。在时间t的水含量(％)以及干膜质量(％)如下计算：
Figure BPA00001358311600231
Figure BPA00001358311600232
使用质构仪(TAXT.Plus；Winopal Forschungsbedarf，Ahnsbeck，Germany)以及刺穿试验确定在干状态下，以及暴露在0.1M HCl和磷酸盐缓冲液(pH6.8)(在湿状态下)的薄膜的机械特性。将薄膜样品安装到一个膜支持物上(n＝6)。将刺穿探针(球状端：5mm直径)固定到负载单元(5kg)上，并且用0.1mm/s的探头速度(cross-head speed)向下推动至该膜支持物孔的中央。记录负载相对于位移曲线，直至膜破裂并且用来确定以下机械特性：
Figure BPA00001358311600233
其中F是刺穿膜所要求的负载并且A代表处于该路径内的膜的边缘的横截面积。
Figure BPA00001358311600234
在此，R代表暴露于该支持物圆柱孔内的膜的半径并且D代表位移。
其中AUC是在负载对位移曲线下的面积并且V是位于该膜支持物的模口腔内的膜的体积。
A.4.制备包覆的球粒
按照如下步骤通过挤出以及随后的滚圆法制备载药(5-氨基水杨酸，5-ASA)球粒促酵物内芯(直径：0.7-1.0mm；60％5-ASA、32％微晶体的纤维素、4％膨润土、4％PVP)：将这些分别的粉末在一个高速造粒机(Gral 10；Collette，Antwerp，Belgium)内共混并且加入纯化的水直至达到一个均匀的质量(每100g粉末共混物加41g的水)。将这些湿的混合物通过一个圆筒挤出机(SK M/R，孔：1mm直径，3mm的厚度，旋转速度：96rpm；Alexanderwerk，Remscheid，Germany)。将挤出物随后在520rpm(Spheronizer Model 15；Calveva，Dorset，UK)滚圆2分钟并且在一个流化床内(ST 15；Aeromatic，Muttenz，Switzerland)在40℃干燥30min。通过筛分获得了粒级0.7-1.0mm。接下来将这些载药的促酵物内芯在装有一个Wurster插入件的流化床涂布器(Strea 1；Aeromatic-Fielder，Bubendorf，Switzerland)中使用不同的豌豆淀粉∶乙基纤维素共混物包覆直到达到5％、10％、15％、或20％(w/w)的重量增加。该包覆配制品以与用于薄膜流延(如在2.2.段，自由薄膜的制备)的这些分散体相同的方式制备。工艺参数如下：入口温度＝39±2℃，产品温度＝40±2℃，喷雾速度＝1.5-3g/min，雾化压力＝1.2巴，喷嘴直径＝1.2mm。然后，将这些球粒进一步流化10min并且随后在一个烘箱中在60℃固化24h。
A.5.自包覆球粒的药物释放
自包覆的球粒的药物释放在模拟以下中的条件的介质中进行测量：
上胃肠道：将球粒置于120mL的塑料容器中，注入100mL溶出介质：在前2h用0.1M HCl(任意地包含0.32％胃蛋白酶)浸泡，在随后的9h用磷酸盐缓冲液(pH 6.8)(USP 32)(任意地包含1％胰酶)浸泡。将烧瓶在一个水平振动器中搅拌(80rpm；GFL 3033)。在预定的时间点，撤出3mL的样品并且对它们的药物含量进行UV-分光光度分析(λ＝302.6nm在0.1MHCl中；λ＝330.6nm在磷酸盐缓冲液pH 6.8中)(UV-1650；Shimadzu，Champs sur Marne，France)。在酶的存在下，将样品在11000rpm下离心15min并且随后在UV测量之前过滤(0.2μm)。每个实验进行三次。
完整的胃肠道：在一个USP装置3(Bio-Dis；Varian，Paris，France)中(浸渍速度＝10dpm)，球粒暴露于0.1M HCl中2h并且随后暴露于磷酸盐缓冲液(pH 6.8)(USP 32)9h。此后，这些球粒被转移到120mL烧瓶中，注入：(i)100mL用来自炎症性肠病患者的粪便接种的培养基，(ii)接种双歧杆菌的培养基，或者(iii)出于对比的原因，没有粪便和细菌的培养基。将这些样品在37℃在缺氧条件(5％CO2，10％H2，85％N2)下搅拌(50rpm)。培养基通过将1.5g牛肉提取物，3g酵母提取物，5g胰蛋白胨，2.5g NaCl以及0.3g L-半胱氨酸盐酸盐水合物溶解在1L的蒸馏水(pH 7.0±0.2)中并且随后在一个高压釜中灭菌来制备。将患有克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者的粪便用半胱氨酸化的林格溶液以1∶200稀释；将2.5mL的这种悬浮液用培养液稀释到100mL。在预定的时间点，撤出2mL的样品，在13000rpm下离心5min，过滤(0.22μm)并且使用HPLC对它们药物含量(ProStar 230；Varian)进行分析。流动相由10％的甲醇以及90％的一种水性乙酸溶液(1％w/v)(Siew等，2000a)构成。将样品注入到Pursuit C18柱(150×4.6mm；5μm)中，流动速度是1.5mL/min。对药物在λ＝300nm下进行UV-分光光度检测。
测量从新鲜制备的球粒中(如果不是另外说明)，以及从在室温条件下(23±2℃)，并且在开放的玻璃瓶中，周围相对湿度(55±5％)储存一年的球粒中的药物释放。
B.结果与讨论
B.1.薄膜的吸水率以及干质量损失
理想地，允许至结肠的位点特定的药物递送的聚合物薄膜包衣应该有效地抑制在胃肠道上部：胃和小肠内的药物释放。因此，该薄膜包衣(围绕药物储存处)应该当暴露于模拟这些器官的内容物的介质时，具有对于药物的差的可渗透性(以避免过早的药物释放以及随后被吸收进入血流)。如果当暴露于大量流体时，如果一种聚合物薄膜包衣吸取显著量的水或损失相当量的干质量，那么它的关于药物分子的渗透性可以预期为显著增加[]。出于这一原因，豌豆淀粉∶乙基纤维素薄膜的吸水率以及干质量损失动力学在暴露于以下物质时监测：(a)0.1M HCl(模拟胃的内容物)2h，以及(b)磷酸盐缓冲液(pH 6.8)(模拟小肠内容物)8h。图14示出了实验测定的这些薄膜的水含量作为时间的一个函数。如指明的那样，豌豆淀粉∶乙基纤维素共混物比率从1∶2至1∶4变化。出于对比的原因，还研究了只含有(增塑的)乙基纤维素的膜(实心的三角)。如可以看到的那样，随着豌豆淀粉含量的增加，吸水率和程度增加，由于这一聚合物的亲水性质。重要地，在所有情况下，吸水率仍是有限的(低于30％)。在pH 6.8条件下与在pH 1.2条件下相比(图14b与图14a相比)，吸水率和程度略高，大概可以归因于十二烷基磺酸钠(SDS)的存在，它存在于用来制备薄膜的水性乙基纤维素分散体中，作为这一分散体的一种稳定剂。在低pH下，SDS是质子化的并且是不带电荷的，而在pH 6.8它是去质子化的并且因此是带负电荷的。因此，它的亲水性增加并且水渗透进入薄膜被易化了[]。
图15示出了在暴露于以下物质时，实验测定的不同的豌豆淀粉∶乙基纤维素薄膜的干质量损失动力学：(a)0.1M HCl，以及(b)磷酸盐缓冲液(pH6.8)。如可以看到的那样，随着豌豆淀粉含量的增加，干质量损失率和程度稍有增加，因为当与水接触时，这一多糖显著溶胀，并且因此使水溶性薄膜化合物(例如由水溶性增塑剂TEC[]组成)进入周围大量流体的浸出更容易。在不含有豌豆淀粉的薄膜上观察到最低的质量损失，无论介质的类型。这可以归因于以下事实：当与水性介质接触时，乙基纤维素很难溶胀和被渗透。这有效地阻止了水溶性化合物的浸出。
因此，关于这些薄膜作为阻止在胃和小肠中的药物释放的阻挡物膜的潜在用途，这些观察到的豌豆淀粉∶乙基纤维素薄膜的吸水率和干质量损失动力学就非常有希望。如果需要，可以增加薄膜厚度和/或乙基纤维素含量。然而，需要注意足够量的豌豆淀粉存在于这些包衣中，因为这一化合物目的在于在结肠中促使药物释放开始(被来自结肠细菌分泌的酶降解)。
B.2.薄膜的机械特性
除了受限制的吸水率和干质量损失，针对至结肠的位点特异性药物递送的聚合物薄膜包衣应该提供足够的机械稳定性∶由于胃和小肠内的生理运动，机械压力被施加到包被的剂型上。如果该薄膜包衣是易碎的，发生裂缝形成，那么药物就通过充满水的通道迅速释放。为了评估所研究的豌豆淀粉∶乙基纤维素共混物的机械稳定性，使用一台质构仪以及刺穿检验。图16示出了：(a)刺穿强度，(b)％断裂伸长率，以及(c)在干状态下的聚合物薄膜的破裂需要的能量。清楚的是，薄膜的机械稳定性随着乙基纤维素含量的增加而增加。有趣地，所有值都较高，表明具有普通厚度的薄膜包衣可以经受在体内在胃肠道内经历的机械压力。
然而，必须指出，在图16中示出的结果是在干薄膜的条件下获得的。当与大量水性液体接触时，聚合物薄膜包衣的机械特性可以显著变化，例如由于化合物浸入周围的大量液体和/或水的增塑效应[错误！未定义书签。，错误！未定义书签。]。由于这些原因，还测定了暴露于0.1M HCl中2h以及暴露于磷酸盐缓冲液(pH 6.8)8h的所研究的豌豆淀粉∶乙基纤维素薄膜的机械特性。图17a和图17b示出了破裂不同组成的湿薄膜分别所需的能量。清楚的是，随着暴露时间的增加，所有薄膜的机械强度减小，无论大量流体的类型。这可以至少部分地归因于水溶的增塑剂TEC浸出到大量流体中[错误！未定义书签。]。如期待的那样，乙基纤维素含量的增加导致在两种介质中这些薄膜断裂所需的能量增加。重要地，观察到的值提示所有薄膜包衣都很可能承受在体内在胃肠道内遇到的机械压力，同样在湿的状态下(处于一般使用的包覆水平)。
B.3.在上胃肠道内的药物释放
理想地，在胃和小肠中，应该没有或有少量药物从剂型中释放。图18中的实线示出了，在37℃条件下，浸入0.1M HCl(2h)，随后浸入磷酸盐缓冲液(pH 6.8)(9h)中，实验测定的从包覆有豌豆淀粉∶乙基纤维素1∶2以0％、5％、10％、15％和20％(w/w)的包覆水平的球粒的药物释放动力学。如看到的那样，5-氨基水杨酸从未包衣球粒以及从只用5％豌豆淀粉∶乙基纤维素1∶2包覆的球粒中迅速释放。这可以至少部分归因于当暴露于释放介质(图14和图15)时，这些薄膜包衣的吸水率和干质量损失，与该聚合物阻挡物的厚度不足相结合。重要地，在等于和高于10％(w/w)的包覆水平，药物释放有效变慢(大概由于扩散通路的长度增加以及薄膜包衣的机械稳定性增加)。
然而，必须指出，在体内，在胃肠道内酶的存在可以显著影响薄膜包衣特性，例如由于部分聚合物降解。出于这一原因，还在以下介质中测量从包覆的球粒中的药物释放：(i)0.1M含有0.32％胃蛋白酶的HCl(2h)，随后(ii)含有1％胰酶的磷酸盐缓冲液(pH 6.8)(9h)。在图18中通过虚线指明了分别的结果。清楚的是，在所有实例中药物释放速度只略有增加。因此，在体内，这种酶降解的重要性很可能是有限的。
随着薄膜的乙基纤维素相对含量的增加，导致吸水率和干质量损失速度和程度(图14和图15)降低，同时在干和湿的状态下(图16和图17)薄膜的机械稳定性增加，还测量了从用豌豆淀粉∶乙基纤维素1∶3、1∶4和1∶5共混物包覆以不同包覆水平的球粒的药物释放(图19)。有趣地，在这些情况下，甚至只有5％(w/w)的薄膜包衣也能减慢药物释放。然而，10％或者更大的包覆水平是更适当的，因为药物释放在观察时段内几乎完全被抑制。
基于所得结果(图14-19)，已经选择豌豆淀粉∶乙基纤维素1∶4以15％和20％的包覆水平包覆的球粒用于进一步研究。
B.4.在完整的胃肠道内的药物释放
一旦该剂型到达结肠，该薄膜包衣应该变得对于药物来说是可渗透的并且以一种时间控制的方式释放后者。图20a示出了实验测定的5-氨基水杨酸从用豌豆淀粉∶乙基纤维素1∶4，以15％和20％(w/w)包覆水平包覆的球粒中释放进入：(i)0.1M HCl 2h，随后(ii)磷酸盐缓冲液(pH 6.8)9h，以及(c)接种了来自炎症性肠病患者粪便样品的培养基持续10h(实线)。出于对比的原因，还示出了暴露于没有粪便样品的培养基中的药物释放(虚线)。清楚的是，一旦球粒与粪便样品接触，药物释放立即开始。这可以归因于(至少部分)通过存在于患者结肠中的细菌分泌的酶对豌豆淀粉的降解。聚合物分子量的减少以及随后降解产品扩散进入周围大量流体使剩余大分子网络更能移动。因此，在薄膜包衣内的药物分子的可移动性仍然增加，并且因此释放速度增加。作为对比，暴露于无粪便培养基的药物释放速度仍然很低(在图20a中的虚线)。这证实了通过存在于IBD患者结肠中的酶引发药物释放。从一个实际的观点，15％的包覆水平似乎优于20％的包覆水平(潜在地导致在结肠中的过慢药物释放)。
因为来自炎症性肠病患者的新鲜粪便样品的规律供应很难确保(并且因为这些样品不能被深冻或冻干而没有显著破坏微生物群)，所以高度希望提供一种可替代类型的释放介质，模拟在患者结肠中的条件。对于对细菌的酶的存在敏感的药物递送系统，所以必须注意大量流体包含决定性类型以及量的细菌。在本研究中，接种双歧杆菌的培养基已经被作为接种新鲜粪便样品培养基的潜在替代来检测。图20b示出了当暴露于以下介质时，从与图20a中所示相同类型的球粒中观察到的药物释放速度：0.1M HCl(2h)，磷酸盐缓冲液(pH 6.8)(9h)以及接种双歧杆菌的培养基(10h)。比较图20a和图20b，很明显，接种双歧杆菌的培养基显示出作为来自IBD患者的新鲜粪便样品替代物的有希望的潜力，特别是对于常规应用(例如在大量生产过程中的质量控制)。
使用癸二酸二丁酯作为增塑剂也得到了类似结果(数据没有示出)，证实豌豆淀粉在控制释放递送中的功效不是增塑剂依赖的。
B.5.储存稳定性
从实际观点，一个非常重要的方面是受控药物递送系统的长期稳定性。理想的剂型应该在至少3年内是稳定的。在聚合物包覆的递送系统的情况下，作为结果的药物释放速度随着储存时间的增加可能会最终增加，例如由于药物迁移进入薄膜包衣。图21示出了从用豌豆淀粉∶乙基纤维素1∶4，以10％、15％和20％包覆水平包覆的球粒，在开放玻璃瓶中储存之前和1年后的药物释放动力学(实线和虚线)。这些系统暴露于0.1M HCl 2h，随后暴露于磷酸盐缓冲液(pH 6.8)9h。如看到的那样，在长期储存期间，释放速度保持不变。对于用豌豆淀粉∶乙基纤维素1∶2、1∶3以及1∶5以及包覆水平为10％、15％和20％包覆的球粒同样是真实的(数据未示出)。因此，提出的药物递送系统是长期稳定的。
C.结论
已经提出的豌豆淀粉∶乙基纤维素基薄膜包衣对于至结肠位点特异性药物递送具有很有希望的潜力：在模拟胃和小肠内容物的介质中，从包覆的球粒的药物释放可以有效地被抑制。但是一旦装置与粪便样品接触，药物释放开始并且是时间控制的，这是由于通过得自存在于炎症性肠病结肠内的细菌分泌的酶对豌豆淀粉的部分降解。因此，这一类型的先进的递送系统允许避免在上胃肠道内的过早药物释放(并且随后被吸收进入血流)，同时确保药物在作用位点释放。因此，在人体其他部位的不希望的副作用可以期待被最小化，同时药物的疗效很可能被优化。
A.材料和方法
A.1材料
2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)(Sigma-Aldrich，Isle d’Abeau Chesnes，France)；半胱氨酸化的林格溶液(Merck，Darmstadt，Germany)；BMD(NUTRIOSE
Figure BPA00001358311600302
FB 06；Roquette Freres，Lestrem，France)；豌豆淀粉N-735(豌豆淀粉；Roquette Freres，Lestrem，France)；水性乙基纤维素分散体(Aquacoat ECD 30；FMC Biopolymer，Philadelphia，USA)；柠檬酸三乙酯(TEC；Morflex，Greensboro，USA)；5-氨基水杨酸(5-ASA；Sigma-Aldrich，Isle d’Abeau Chesnes，France)；微晶的纤维素(Avicel PH 101；FMC Biopolymer，Brussels，Belgium)；聚乙烯吡咯酮(PVP，Povidone K 30)(Cooperation Pharmaceutique Francaise，Melun，France)；Pentasa(包覆球粒，Ferring，批号：JX 155)，Asacol
Figure BPA00001358311600304
(包覆颗粒，Meduna，批号：TX 143)。
A.2制备BMD∶乙基纤维素以及豌豆淀粉∶乙基纤维素包覆的球粒
按照如下步骤通过挤出以及随后的滚圆法制备载有5-氨基水杨酸(5-ASA)球粒促酵物内芯(直径：0.7-1.0mm；60％5-ASA、32％微晶体的纤维素、4％膨润土、4％PVP)：将这些分别的粉末在一个高速造粒机(Gral 10；Collette，Antwerp，Belgium)内共混并且加入纯化的水直至达到一个均匀的质量(每100g粉末共混物加41g的水)。将这些湿的混合物通过一个圆筒挤出机(SK M/R，孔：1mm直径，3mm的厚度，旋转速度：96rpm；Alexanderwerk，Remscheid，Germany)。将挤出物随后在520rpm(Spheronizer Model 15；Calveva，Dorset，UK)滚圆2分钟并且在一个流化床内(ST 15；Aeromatic，Muttenz，Switzerland)在40℃干燥30min。通过筛分获得了粒级0.7-1.0mm。
将所获得的载药起始内芯随后在装有Wurster插入件的一个流化床涂布机(Strea 1；Aeromatic-Fielder，Bubendorf，Switzerland)中使用BMD∶乙基纤维素1∶4共混物(BMD∶EC包覆的球粒)或使用豌豆淀粉∶乙基纤维素1∶2共混物(豌豆淀粉∶EC包覆的球粒)包覆直至达到15％(w/w)(BMD∶EC包覆的球粒)或20％(w/w)(豌豆淀粉∶EC包覆的球粒)的重量增加。
将BMD溶解在纯化的水(5％w/w)中，与增塑的水性乙基纤维素分散体(25％TEC，搅拌过夜；15％w/w聚合物含量)以1∶4的比例(w/w，基于非增塑的聚合物干质量)共混并且在包覆之前搅拌6h。将载药的球粒内芯在装有一个Wurster插入件的流化床涂布器(Strea 1；Aeromatic-Fielder，Bubendorf，Switzerland)中包覆直至达到15％(w/w)的重量增加。工艺参数如下：入口温度＝39±2℃，产品温度＝40±2℃，喷雾速度＝1.5-3g/min，雾化压力＝1.2巴，喷嘴直径＝1.2mm。包覆之后，将这些珠粒进一步流化10min并且随后在一个烘箱中在60℃固化24h。
将豌豆淀粉分散在65-75℃的纯化的水中(5％w/w)。将水性乙基纤维素分散体(15％w/w固体含量)使用25％TEC(w/w，是指该分散体的固体含量)增塑24h。将这种豌豆淀粉以及乙基纤维素分散体在室温下按以下的比率共混：1∶2(聚合物∶聚合物，w∶w)。将该混合物在包覆之前搅拌6h。将载药的球粒内芯在装有一个Wurster插入件的流化床涂布器(Strea 1；Aeromatic-Fielder，Bubendorf，Switzerland)中包覆直至达到20％(w/w)的重量增加。工艺参数如下：入口温度＝39±2℃，产品温度＝40±2℃，喷雾速度＝1.5-3g/min，雾化压力＝1.2巴，喷嘴直径＝1.2mm。然后，将这些球粒进一步流化10min并且随后在一个烘箱中在60℃固化24h。
A.3结肠炎的诱导以及研究设计
使用雄性Wistar大鼠(250g)用于体内研究，这在根据政府准则(86/609/CEE)在Institut Pasteur de Lille(A 35009)的可信的建立物中进行。在每个笼子中装入四只动物，所有的大鼠具有自由可得的自来水。
在实验开始时(第0天)，将这些大鼠分成六个组(5-8动物/组)。两个组接受标准的食物(阴性以及阳性对照组)。其他组接受或者具有Pentasa
Figure BPA00001358311600311
球粒(n＝8)，Asacol
Figure BPA00001358311600312
球粒(n＝8)、BMD∶乙基纤维素包覆的球粒(n＝8)或者豌豆淀粉∶乙基纤维素包覆的球粒(n＝8)的食物。这四种不同的食物使用“食物混合”技术制备。所有的系统中均被加入以获得150mg/kg/天的5-ASA的剂量。
在第3天，结肠炎如下诱导：将这些大鼠使用戊巴比妥(40mg/kg)麻醉90-120min并且接受溶解在1∶1的水性0.9％NaCl溶液与100％的乙醇的混合物中的TNBS(250μl，20mg/大鼠)的直肠内给药。对照大鼠(阴性对照)接受仅载体(1∶1的水性0.9％NaCl溶液与100％的乙醇的混合物)的直肠内给药。直肠内TNBS或载体给药后3天将这些动物杀死(第6天)。
A.4结肠炎的宏观以及组织学评估
结肠炎的宏观以及组织学指示由两个研究者盲评。将位于肛门之上精确地4cm的结肠样品用于根据Ameho指标的组织学评估。这种从0至6范围的等级考虑了炎症侵入的程度、侵蚀、溃疡或坏死的存在以及损害的表面延伸部分的深度。
A.5统计学
所有的对比物使用非参数试验(曼-惠特尼)检验进行分析。如果P值＜0.05，则统计地判断差异是显著的。
B结果与讨论
TNBS-诱导的结肠炎通过使用BMD∶乙基纤维素包覆的球粒以及豌豆淀粉∶乙基纤维素包覆的球粒的治疗改善了。
对经受了直肠内TNBS给药的在动物内的结肠炎的发展进行表征。仅直肠内给予载体(1∶1的水性0.9％NaCl溶液与100％的乙醇的混合物)3天后杀死的对照大鼠(阴性对照组)在结肠内没有损害(图22A)。相比之下，早在给予TNBS 3天之后就诱导了严重的结肠炎(图22B)。在组织学的水平上，在对照大鼠中没有检测到异常情况(图24：对照＝阴性对照组)。相比之下，给予TNBS 3天之后，结肠组织学通过深度延伸到肌肉层内的中性粒细胞浸润(neutrophilic infiltrate)的坏死溃疡的大面积来表征(图24：TNBS)。使用BMD∶乙基纤维素包覆的球粒治疗的动物的结肠示出了显著减小的损伤(图22)。这些结果对于使用豌豆淀粉∶乙基纤维素包覆的球粒治疗的大鼠是类似的(数据未示出)。此外，使用Pentasa球粒、Asacol
Figure BPA00001358311600322
球粒、BMD∶乙基纤维素包覆的球粒以及豌豆淀粉∶乙基纤维素包覆的球粒的治疗对于TNBS-诱导的结肠损伤的影响使用Ameho分数进行研究(图29)。出于对比的原因，对具有结肠炎的未治疗的大鼠进行研究。使用BMD∶乙基纤维素包覆的球粒以及豌豆淀粉∶乙基纤维素包覆的球粒获得了最佳的效果。诱导结肠炎之后三天，与患有结肠炎的未给予治疗的大鼠相比，在预防地接受了BMD∶乙基纤维素包覆的球粒以及豌豆淀粉∶乙基纤维素包覆的球粒的大鼠中观察到了宏观损害分数的显著减小。平行于宏观的炎症，组织分析还确认了在使用以下治疗之间的大的差异：(i)TNBS直肠内地，(ii)TNBS直肠内地以及Pentasa球粒经口服地，(iii)TNBS直肠内地以及Asacol球粒经口服地，(iv)TNBS直肠内地以及BMD∶乙基纤维素包覆的球粒经口服地，以及(v)TNBS直肠内地以及豌豆淀粉∶乙基纤维素包覆的球粒经口服地(图24)。这通过给予TNBS 3天后Ameho炎症分数的显著降低反映(图23)。清楚的是，给予BMD∶乙基纤维素包覆的球粒以及豌豆淀粉∶乙基纤维素包覆的球粒降低了炎症的损害，这由更小的多型的炎性渗入、有限的浮肿以及小的局灶性坏死损害(图24)组成。使用一种主要是炎性浸入固有层的结肠壁的增厚以及深度延伸到肌肉以及浆膜层的坏死在使用TNBS、TNBS和Pentasa球粒以及TNBS和Asacol
Figure BPA00001358311600334
球粒治疗的情况下是明显的。
这些结果清楚地证明了所提出的新颖的薄膜包衣对于体内结肠靶向的的功效。
表1：
Figure BPA00001358311600341
表2：
Figure BPA00001358311600351
表3：
  模拟的GI段   暴露时间   释放介质   pH
  胃   2h   0.1M HCl   1.2
  十二指肠   0.5h   磷酸盐缓冲液(Eur.Pharm.5)   5.5
  空肠-回肠   9h   磷酸盐缓冲液(USP 30)   6.8
  盲肠   0.5h   磷酸盐缓冲液(USP 30)   6.0
  近端结肠   6h   磷酸盐缓冲液(USP 30)   7.0
  远端结肠   18h   磷酸盐缓冲液(USP 30)   7.4

Claims (13)

1.一种用于一种活性成分的控制释放的控释递送剂型，包括一种在以下一种聚合物混合物中包覆的活性成分：
-至少一种不溶于水的聚合物以及
-一种淀粉组合物，包括一种选自下组的成分，该组的构成为：具有在25％和45％之间的直链淀粉含量的一种淀粉、具有在50％和80％之间的直链淀粉含量的一种改性淀粉以及一种豆科植物淀粉。
2.根据权利要求1所述的控释递送剂型，包括一个内芯，该活性成分被分散或溶解在该内芯中。
3.根据权利要求1或2所述的控释递送剂型，其中该淀粉组合物∶不溶于水的聚合物之比是在1∶2和1∶8之间。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的控释递送剂型，其中该淀粉组合物呈现的直链淀粉含量在25％和45％之间，这一百分比用相对于存在于所述组合物中的淀粉的干重以干重表示。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的控释递送剂型，其中该淀粉组合物包括至少一种豆科植物或谷类的淀粉。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的控释递送剂型，其中该淀粉组合物包括至少一种改性淀粉，所述改性淀粉被稳定化。
7.根据权利要求2至6所述的控释递送剂型，其中该内芯具有5％至30％的包覆水平。
8.根据权利要求7所述的控释递送剂型，其中该内芯具有10％至20％的包覆水平。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的控释递送剂型，其中该聚合物混合物包括一种增塑剂，优选地其含量相对于该不溶于水的聚合物含量在25％w/w至30％w/w之间。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的控释递送剂型，其中该不溶于水的聚合物是选自下组，其构成为：丙烯酸的和/或甲基丙烯酸的酯聚合物类，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚乙烯基酯的聚合物或共聚物，聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯类、以及丁二烯苯乙烯共聚物甲基丙烯酸酯共聚物类、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、甲基丙烯酸共聚物类、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、玉米素、乙酸淀粉。
11.根据权利要求9或10所述的控释递送剂型，其中该增塑剂是一种水溶的增塑剂，该增塑剂优先选自下组，其构成为：多元醇类、有机酯类、油类或甘油酯类、豆磷脂，单独地或作为与彼此的一种混合物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的控释递送剂型，其中所述控释递送剂型是一种多颗粒剂型。
13.一种用于制备控释递送剂型的方法，该控释递送剂型用于在具有结肠微生态失调患者的结肠内或在健康受试者的结肠内控制释放一种活性成分，如权利要求1至12所述，所述方法包括：
-形成以下项的一种聚合物混合物：
●至少一种不溶于水的聚合物以及
●一种淀粉组合物，包括至少一种选自下组的成分，该组的构成为：具有在25％和45％之间的直链淀粉含量的一种淀粉、具有在50％和80％之间的直链淀粉含量的一种改性淀粉以及一种豆科植物淀粉，
-将所述活性成分在该聚合物混合物中包覆。
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