JP2002505251A - 乳酸菌の安定化のための微細腸溶性コーティング顆粒 - Google Patents

乳酸菌の安定化のための微細腸溶性コーティング顆粒

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Abstract

(57)【要約】 本発明は乳酸菌を含有するシード（seed）に水混和性コーティング剤を使用して低温で１次コーティングを行った後、必要によって放出制御形コーティング剤を使用した２次コーティングを行って製造される微細腸溶性コーティング顆粒に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は乳酸菌の安定化を極大化するための微細腸溶性コーティング顆粒に関
するものである。本明細書で“乳酸菌”（lactic acid bacteria）とは、ヒトの
腸内に寄生して腸のぜん動運動を活発に維持するように助ける健康に有益な菌を
意味する。
【０００２】 （背景技術） 乳酸菌を摂取すると、飲食物の異常発酵が阻害されて腸機能が活性化して便秘
と下痢などの腸機能異常が改善され、摂生活動が円滑に維持される。さらに、乳
酸菌を家畜の飼料に添加すると同じ飼料の繰返投与による家畜の腸内異常発酵に
よるガスの蓄積、便秘および下痢などを予防することによって、肉の肉質を改善
することができるので、酪農業の発展にも大いに寄与することができる。 このように効用と価値面で極めて有用な菌であるにも係わらず、乳酸菌は酸に
非常に不安定であるため、実際使用するには多くの制限が伴っている。通常、乳
酸菌はpH4以下で非常に不安定のため、胃酸のように低い酸度（pH2程度）では投
入された乳酸菌が殆ど死滅するからである。これによって、摂取された乳酸菌の
うち、生存して腸に到達するものは殆ど無視される程度の少量（約百万分の一）
に過ぎず、その結果、乳酸菌が腸内で機能を効果的に発揮するようにするために
は、多くの時間と費用を必要とする。
【０００３】 このような点を克服しようと食品と製薬業界では、乳酸菌を10倍以上過量に投
入することによって乳酸菌の腸内到達を高める方法を使用している。しかし、こ
れは根本的な解決策ではなく、極めて消耗的な弥縫策であり、一時的な対応策に
すぎない。さらに、最近には、乳酸菌を脂肪、乳化剤および保護剤と共に混合し
さらに微細カプセルにすることにより胃酸に耐えるようにして腸内到達率を高め
た食品類が報告されている（参照：大韓民国特許公開第97-25405号）。しかしな
がら、実験結果、このカプセル化された乳酸菌はその環境が胃液か腸液かに関わ
らず、摂取後30分以内にコーティングが崩壊するものと確認された。さらに、ゼ
ラチンをコーティング基剤として使用する、市販中のゼラチンコーティング乳酸
菌でも、人工胃液または人工腸液に対する特異性の差がなくいかなる環境でも10
時間以上崩壊しないことが実験結果によってわかった（実験例1参照）。これは 乳酸菌のコーティング基剤が、胃、腸の環境、すなわち液性によって敏感に反応
しない一般的なコーティングにすぎないためであると考えられる。その他に一般
医薬品領域で各種高分子を用いた有機溶媒コーティング方法が種々紹介されてい
る（参照：PCT/JP94/001675、日本国特願平3-235667、4-364123、4-41434、5-18
6335、5-186336など）。しかしながら、このようなコーティング技術は乳酸菌を
胃酸から保護するに足りない。特に、コーティング製剤の溶媒として有機溶媒を
使用したり、55℃以上の高温でコーティングするようになれば、人体中での乳酸
菌の実際生存率が期待に極めて及ばなかった。 一方、乳酸菌自体の耐酸性を高めた変異菌株の開発も試みられているが、これ
は多くの費用と時間を必要としながらもコーティング方法に比べてその効果が低
い。
【０００４】 （発明の開示） 本発明者らは乳酸菌の安定性および経済的側面で利用価値のある腸溶性コーテ
ィング技術について研究を重ねた結果、乳酸菌を特定の水混和性(water-miscibl
e)コーティング剤で１次コーティングし、必要によって放出制御形コーティング
剤を使用して２次コーティングを行えば、コーティング顆粒の製造過程中での乳
酸菌の死滅が激減するのみならず、胃酸から乳酸菌を安定に保護して実際に乳酸
菌がその機能を発揮すべき場所である腸まで無事運搬されることのできるコーテ
ィング顆粒を製造し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本
発明によるコーティング顆粒は、活性乳酸菌を高比率で含有し、酸度に敏感に反
応するため、顆粒中に含有された乳酸菌はヒトの胃内環境に耐えて腸に速やかに
崩壊され得る。 したがって、本発明の目的は、乳酸菌の安定化を極大化し、腸内でその活性を
示すように特別に設計した微細腸溶性コーティング顆粒を提供するものである。
【０００５】 （発明を実施するための最良の態様） 本発明による乳酸菌含有コーティング顆粒についてより具体的に説明すると次
の通りである。 本発明による乳酸菌含有コーティング顆粒は、乳酸菌を含有したシード（seed
）を水混和性コーティング基剤で低温で１次コーティングした後、必要によって
放出制御形コーティング基剤を使用した２次コーティングを行って製造すること
ができる。本発明ではこのように水混和性コーティング基剤を使用して低温で１
次コーティングを行うことによって、製造過程中に乳酸菌が死滅化するのを最小
化することができる。
【０００６】 本発明で乳酸菌としては、ストレプトコッカス（Streptococcus）属、ラクト コッカス（Lactococcus）属、ロイコノストック（Leuconostoc）属、ペジオコッ
カス（Pediococcus）属、エンテロコッカス（Enterococcus）属、ラクトバシラ ス（Lactobacillus）属、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属の菌株中
から人体に有益な菌を1種以上選択して使用することができる。
【０００７】 １次コーティングの際、使用可能な水混和性コーティング基剤としては、若布
などの海藻類抽出物の主成分であるアルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリメ
チルメタクリレート［Eudragit L30D, Eudragit LS30D, Kollicoat MAE 3DP（BA
SF社製）など］、小麦蛋白、大豆蛋白、メチルセルロース（MC）、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［HPMC；パル マコート（pharma coat）、アクアコート（aqua coat）など］、ポリビニルアセ
テートフタレート［Sureteric；Colorcon社製］、ガム類、たとえばグアルガム （guar gum）、ローカストビーンガム（locust bean gum）、キサンタンガム（x
anthan gum）、ゲランガム（gellan gum）、アラビアガム（arabic gum）などが
あげられる。これら水混和性コーティング基剤は水溶性であるか、水分散性であ
るため、水を溶媒として使用し簡単にコーティングを行うことができるという長
所を有する。これは、人体に有害であるのみならず、乳酸菌の安定性に非常に致
命的な有機溶媒をコーティング化に使用しなくとも良く、これによって有機溶媒
の残存可否に対する問題が根本的に解決されるという点で極めて重要である。さ
らに、既存の乳酸菌のコーティング基剤として使用されて来た多くの高分子物質
がこれを溶解するために、必ず有機溶媒を使用しなければならないことと明確に
区別される、本発明の特徴的な長所である。本発明で好ましくはアルギン酸ナト
リウムを１次水混和性コーティング基剤として使用するが、特にアルギン酸ナト
リウムは水溶性であるのみならず、水に溶解したとき、中性を示すため、乳酸菌
の安定化に更に一層有利である。
【０００８】 コーティング化に使用されるシードは乳酸菌自体であってもよく、乳酸菌を澱
粉、ラクトース、オリゴ糖、糖アルコール類、グルコン酸カルシウム、酪酸カル
シウムおよびグルコン酸の中から選ばれた1種以上の付加物質と混合したもので あってもよい。これら付加物質は乳酸菌を所望の比率で希釈して他菌株を抑制し
、乳酸菌だけを活性化したり、乳酸菌の増殖を向上せしめる目的で加える。 １次コーティング化において、水混和性コーティング基剤はシードを基準にし
て1〜８０重量％範囲の量で使用するのが好ましい。
【０００９】 以上説明したように、１次コーティングされた乳酸菌コーティング顆粒はその
まま使用しても十分に効果的であり得るが、これを通常の放出制御形コーティン
グ基剤で２次コーティングして使用すればより更に効果的に使用することができ
る。したがって、このように１次および２次コーティングを完了した微細腸溶性
コーティング顆粒も本発明の範囲に含まれる。
【００１０】 ２次コーティング基剤としては、放出制御形コーティング基剤を使用するが、
具体的には一般の医薬品用腸溶性コーティング基剤；またはカルボポール、アラ
ビアガムのように膨潤を目的とするコーティング基剤；およびその他の放出制御
形コーティング基剤を使用することができる。より具体的にはトウモロコシ蛋白
抽出物（USP/NF記載）およびその人為的加工物質、たとえばZein-DPまたはプロ ラミン（prolamin）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリメチルメタクリ
レート、たとえばEudragit L30D, Eudragit LS30D, Kollicoat MAE 3DP（BASF社
製）など、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMC
P）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースアセテートスクシネート（HPMCAS）、カルボキシメチルセルロース
（CMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、セルロースアセテートフタレ
ート（CAP）、ポリビニルアセテートフタレート［Sureteric（Colorcon社）］、
エチルセルロース（EC）、メチルセルロース（MC）、大豆蛋白、小麦蛋白（大豆
蛋白および小麦蛋白は食品添加剤として登録）、キチン、キチン酸、寒天、カラ
ゲナン、ペクチン、カルボポール、ガム類、たとえばグアルガム、ローカストビ
ーンガム、キサンタンガム、ゲランガム、アラビアガムなどがあげられる。その
中でもトウモロコシ蛋白抽出物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（HPMCP）およびシェラックの中から選ばれた1種以上の物質を２次コーティン
グ基剤として使用するのが好ましい。
【００１１】 ２次コーティングを行う場合は、上述したコーティング基剤の中から選ばれた
1種以上の物質を１次コーティングされた顆粒を基準にし、1〜95重量％範囲で使
用する。特に、一般医薬品用腸溶性コーティング基剤は1〜40重量％範囲で使用 し、膨潤などを目的とするその他のコーティング基剤は30〜95重量％範囲で使用
する。いかなるコーティング基剤の種類および使用量は、コーティング基剤の性
質やコーティング基剤の使用目的によって当該技術分野の技術者が適宜の範囲で
調節することができる。
【００１２】 乳酸菌保護側面から水だけを溶媒として使用する１次コーティングとは異なっ
て、２次コーティングの際には、水、アルコール、アセトン、アセトニトリル、
メチレンクロリド、エーテル、ヘキサン、クロロホルム、1,4-ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、エチルアセテートおよびメチルアセテ
ートの中から選ばれた1種以上の多様な溶媒を使用することができる。さらに、 コーティング基剤が溶媒中によく溶解しないときには、場合によって酢酸、塩酸
、リン酸、各種緩衝液、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などのpH調節剤を使用して
pHを所望の範囲で調節することによって、コーティング基剤の溶解度を増加させ
ることができ、これは当業者によって容易に行うことができる。
【００１３】 １次および２次コーティングの両方を行う場合、各段階で使用されるコーティ
ング基剤は相異するものを使用する。さらに、１次または２次コーティングの際
、必要によってポリエチレングリコール類、ミバセット（myvacet）、プロピレ ングリコール、グリセリン、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セチルアルコ
ール、ステアリルアルコールの中から選ばれた1種以上の可塑剤を使用すること ができる。この場合、可塑剤は使用したコーティング基剤を基準にし、1〜５０ 重量％使用するのが好ましい。
【００１４】 本発明によるコーティング顆粒を製造する際、本発明者らは乳酸菌の安定化を
極大化するため、（a）乳酸菌を含有するシードを浮遊させながらコーティング 液を噴霧してコーティングするか、（b）コーティング液中にシードを分散させ てコーティング液と共にチャンバ内に分散させる方法を使用した。したがって、
このような製造方法を適用することによってより好ましく本発明を行うことがで
きる。
【００１５】 上記コーティングを行うため、流動層造粒機、CF-グラニュレータまたはこれ と類似した装置を使用することができ、好ましくは流動層造粒機（SFC-MINI, Fr
eund Co., Japan）を使用する。この装置を用いて製造する場合、流入空気の温 度は４０〜７０℃の範囲で維持するのが好ましい。さらに、段階別装置内顆粒の
温度はいずれも２０℃以上となってはじめて吸湿と顆粒同士の凝集を防ぐことが
でき、好ましくはあらゆる工程を通じて25〜55℃の範囲を維持する。それは５５
℃を超える場合には乳酸菌が工程中に死滅し得るからである。
【００１６】 下記実施例を通じて本発明をより具体的に説明する。しかし、これら実施例は
本発明に対する理解を助けるだけのものであり、いかなる意味でも本発明の範囲
がこれら実施例によって何ら制限されるものではない。
【００１７】 実施例1 （A）１次コーティング シード：ラクトバシラスアシドフィルス （Lactobacillus acidophilus）： ラクトバシラスビフィズス（Lactobacillus bifidus）： ストレプトコッカスファエカリス（Streptococcus faecalis） ＝1：1：1（w/w/w）混合物 ２５０ｇ コーティング液：アルギン酸ナトリウム ３ｇ 水 ３００ml （B）２次コーティング シード：（A）のコーティング顆粒 ２５３ｇ コーティング液：Zein-DP（トウモロコシ蛋白抽出物加工物質） ５０ｇ セタノール ５ｇ ８０％エタノール ５００ml グリセリン ５ml ｉ）１次コーティング顆粒の製造 乳酸菌を流動層造粒機（SFC-MINI, Freund Co., Japan）で浮遊させながら上 記コーティング液を噴射してコーティングを行った。この際、流動層造粒機の作
動条件は下記表1に示したように調整し、特に乳酸菌粉末、コーティングされた 粉末の装置内温度が25〜55℃を脱しないように留意した。 ii）２次コーティング顆粒の製造 ｉ）の方法によって１次コーティングされた顆粒を流動層造粒機（SFC-MINI,
Freund Co., Japan）で浮遊させながら上記Zein-DPと80％エタノールで構成され
たコーティング液を噴射してコーティングした。コーティング液にはさらに可塑
剤の用途としてグリセリンを加えて使用した。流動層造粒機の作動条件は下記表
1に示したように調整し、特に乳酸菌粉末、コーティングされた粉末の装置内温 度が25〜55℃を脱しないように留意した。
【００１８】
【表１】 表１
【表２】 表１のつづき
【００１９】 実施例2 下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例１と同様に実施し
、本発明によるコーティング顆粒を製造した。 （A）１次コーティング シード：ラクトバシラスアシドフィルス （Lactobacillus acidophilus）： ラクトバシラスビフィズス（Lactobacillus bifidus）： ストレプトコッカスファエカリス（Streptococcus faecalis） ＝1：1：1（w/w/w）混合物 ２５ｇ 乳糖 ２２５ｇ コーティング液：アルギン酸ナトリウム ３ｇ 水 ３００ml （B）２次コーティング シード：（A）のコーティング顆粒 ２５３ｇ コーティング液：液状シェラック（Opaglos( 登録商標 )；Colorcon Co.） ３０ml Zein-DP（トウモロコシ蛋白抽出物加工物質） ２５ｇ グリセリン ５.０ml ８０％エタノール ３００ml
【００２０】 実施例３ 下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し 、本発明によるコーティング顆粒を製造した。 （A）１次コーティング シード：ラクトバシラスアシドフィルス （Lactobacillus acidophilus）： ラクトバシラスビフィズス（Lactobacillus bifidus）： ストレプトコッカスファエカリス（Streptococcus faecalis） ＝1：1：1（w/w/w）混合物 ２５０ｇ コーティング液：アルギン酸ナトリウム ３ｇ 水 ３００ml （B）２次コーティング シード：（A）のコーティング顆粒 ２５３ｇ コーティング液：HPMCP ５０ｇ エタノール／アセトン混合液（1/1,v/v） ７００ml
【００２１】 実施例４ 下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し 、本発明によるコーティング顆粒を製造した。 （A）１次コーティング シード：ラクトバシラスアシドフィルス （Lactobacillus acidophilus）： ラクトバシラスビフィズス（Lactobacillus bifidus）： ストレプトコッカスファエカリス（Streptococcus faecalis） ＝1：1：1（w/w/w）混合物 ２５０ｇ コーティング液：Eudraｇit L30D ３００ｇ 水 １５０ml プロピレングリコール ９ｇ
【００２２】 実施例５ 下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例１と同様に実施し
、本発明によるコーティング顆粒を製造した。 （A）１次コーティング シード：ラクトバシラスアシドフィルス （Lactobacillus acidophilus）： ラクトバシラスビフィズス（Lactobacillus bifidus）： ストレプトコッカスファエカリス（Streptococcus faecalis） ＝1：1：1（w/w/w）混合物 １２５ｇ グルコン酸カルシウム １２５ｇ コーティング液：アルギン酸ナトリウム ３ｇ 水 ３００ml （B）２次コーティング シード：（A）のコーティング顆粒 ２５３ｇ コーティング液：Zein-DP（トウモロコシ蛋白抽出物加工物質） ３０ｇ ８０％エタノール ５００ml グリセリン ５ml
【００２３】 実施例６ 下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し 、本発明によるコーティング顆粒を製造した。 （A）１次コーティング シード：ラクトバシラスアシドフィルス （Lactobacillus acidophilus）： ラクトバシラスビフィズス（Lactobacillus bifidus）： ストレプトコッカスファエカリス（Streptococcus faecalis） ＝1：1：1（w/w/w）混合物 １２５ｇ キシリトール １２５ｇ コーティング液：アルギン酸ナトリウム ３ｇ 水 ３００ml （B）２次コーティング シード：（A）のコーティング顆粒 ２５３ｇ コーティング液：キチン ２５ｇ 水 ５００ml クエン酸トリエチル ３ｇ 酢酸 適量 （pH2.5〜3.0に調節）
【００２４】 実施例７ 下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例１と同様に実施し
、本発明によるコーティング顆粒を製造した。 （A）１次コーティング シード：ラクトバシラスアシドフィルス （Lactobacillus acidophilus）： ラクトバシラスビフィズス（Lactobacillus bifidus）： ストレプトコッカスファエカリス（Streptococcus faecalis） ＝1：1：1（w/w/w）混合物 １２５ｇ ガラクトオリゴ糖 １２５ｇ コーティング液：アルギン酸ナトリウム ３ｇ 水 ３００ml （B）２次コーティング シード：（A）のコーティング顆粒 ２５３ｇ コーティング液：カルボポール（Carbomer( 登録商標 )940） １０ｇ 水 ５００ml
【００２５】 実施例８ 下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し 、本発明によるコーティング顆粒を製造した。 （A）１次コーティング シード：ラクトバシラスアシドフィルス （Lactobacillus acidophilus）： ラクトバシラスビフィズス（Lactobacillus bifidus）： ストレプトコッカスファエカリス（Streptococcus faecalis） ＝1：1：1（w/w/w）混合物 １２５g グルコン酸カルシウム １２５g コーティング液：アルギン酸ナトリウム ３g 水 ３００ml （B）２次コーティング シード：（A）のコーティング顆粒 ２５３g コーティング液：大豆蛋白 ３０g 水 ５００ml （リン酸緩衝液pH7.2） グリセリン ５ml
【００２６】 実施例９ 下記記載のように原料成分を使用することを除いて、実施例1と同様に実施し 、本発明によるコーティング顆粒を製造した。 （A）１次コーティング シード：ラクトバシラスアシドフィルス （Lactobacillus acidophilus）： ラクトバシラスビフィズス（Lactobacillus bifidus）： ストレプトコッカスファエカリス（Streptococcus faecalis） ＝1：1：1（w/w/w）混合物 １２５ｇ マンニトール １２５ｇ コーティング液：アルギン酸ナトリウム ３ｇ 水 ３００ml （B）２次コーティング シード：（A）のコーティング顆粒 ２５３ｇ コーティング液：キサンタンガム ２０ｇ 水 ５００ml グリセリン ５ml
【００２７】 実験例１ 本発明による実施例1〜8のコーティング顆粒が、人工胃液と人工腸液［USPに よって製造したものを使用する］でどのような変化を起こすかを調査するため、
次のように試験管内実験を行い、その結果を市販中のビングレ社の（Binggrae C
o.）ドクターカプセルおよびセルバイオテク社（Cell Biotech Co.）のビフィズ
ス菌原末-1（108倍）と比較した。
【００２８】 まず、各コーティング乳酸菌10gを人工胃液100ml中で1時間50rpmで攪拌した後
、残留物を人工腸液100mlに移した。人工腸液では5時間軽く攪拌した後、培養し
（培地：Elliker broth；培養条件：嫌気性、37℃、72時間）乳酸菌の崩壊程度 を、乳酸菌の崩壊程度を肉眼で観察して海綿状で見える時点を基準にして調査し
た。下記表２で人口腸液中での崩壊率は、コーティング顆粒が100％崩壊する時 点を示し、生存率を次の式によって計算した。
【００２９】
【数１】
【００３０】 上式中、 Ａは胃液中で１時間および腸液中で５時間攪拌した後、培養して得られた乳酸菌
数をを示し、 Ｂは腸液中でのみ５時間攪拌した後、培養して得られた乳酸菌の菌数を示す。
【００３１】 表２の結果はいずれも3回繰返し行って得られた結果の平均値である。
【００３２】 表２ コーティング乳酸菌の酸抵抗性（生存率）および崩壊実験結果
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】 表２のつづき 注）製品A：ドクターカプセル（ビングレ社、韓国） 製品B：パステルVIP（パステル社、韓国）
【００３５】 上記表２の結果からわかるように、本発明によってコーティングされた乳酸菌
顆粒は、既存の市販製品に比べて人工胃液中で極めて高い生存率を示すと共に人
工腸液中では速やかに崩壊することがわかる。したがって、本発明によって製造
された乳酸菌顆粒は乳酸菌の生体内活性を最も望ましく統制することができる最
適の形態であると考えられる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年７月２２日（１９９９．７．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 (72)発明者 ドンウー・パク 大韓民国138−130ソウル、ソンパグ、オグ ムドン165番、サンア・アパートメント・ ナンバー７−507 (72)発明者 ホンヨル・チョン 大韓民国442−190キョンキド、スウォン シ、パルダルグ、ウマンドン、ウマンジュ ゴン・アパートメント・ナンバー408−804 Ｆターム(参考） 4B018 LE02 MD08 MD09 MD20 MD29 MD31 MD35 MD37 MD38 MD86 ME11 MF08 4C076 AA31 BB05 CC16 DD21 DD34 DD35 DD37 DD38 DD39 DD41 DD45 DD48 DD55 DD59 DD67 EE06 EE11 EE23 EE30 EE32 EE33 EE36 EE37 EE38 EE41 EE57 EE58 FF02 FF12 FF21 FF25 FF29 FF31 FF63 GG16 4C087 AA01 AA02 BC55 BC56 BC59 BC61 MA05 MA41 MA52 NA12 ZA73

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 乳酸菌を含有するシード（seed）を水混和性コーティング基
    剤でコーティングして製造される腸溶性コーティング顆粒。
  2. 【請求項２】 乳酸菌がストレプトコッカス（Streptococcus）属、ラクト コッカス（Lactococcus）属、ロイコノストック（Leuconostoc）属、ペジオコッ
    カス（Pediococcus）属、エンテロコッカス（Enterococcus）属、ラクトバシラ ス（Lactobacillus）属、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属の菌株中
    から選ばれた1種以上である請求の範囲第１項記載のコーティング顆粒。
  3. 【請求項３】 水混和性コーティング基剤がアルギン酸ナトリウム、アルギ
    ン酸、ポリメチルメタクリレート、小麦蛋白、大豆蛋白、メチルセルロース、ヒ
    ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
    ルアセテートフタレート、グアルガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム
    、ゲランガムおよびアラビアガムの中から選ばれた1種以上である請求の範囲第 １項記載のコーティング顆粒。
  4. 【請求項４】 水混和性コーティング基剤がアルギン酸ナトリウムである請
    求の範囲第３項記載のコーティング顆粒。
  5. 【請求項５】 水混和性コーティング基剤をシードを基準にし、1〜80重量 ％量を使用した請求の範囲第３または４項記載のコーティング顆粒。
  6. 【請求項６】 シードがさらに澱粉、ラクトース、オリゴ糖類、糖アルコー
    ル類、グルコン酸カルシウム、酪酸カルシウムおよびグルコン酸の中から選ばれ
    た1種以上の物質を含有する請求の範囲第１項記載のコーティング顆粒。
  7. 【請求項７】 水混和性コーティング基剤による１次コーティングを行った
    後、コーティング顆粒をさらに放出制御形コーティング基剤を使用してコーティ
    ングをして製造される請求の範囲第１項記載のコーティング顆粒。
  8. 【請求項８】 放出制御形コーティング基剤がトウモロコシ蛋白抽出物およ
    びその人為的加工物質、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリメチルメタク
    リレート、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
    ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
    ートスクシネート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
    ス、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、エチ
    ルセルロース、メチルセルロース、大豆蛋白、小麦蛋白、キチン、キチン酸、寒
    天、カラゲナン、ペクチン、カルボポール、グアルガム、ローカストビーンガム
    、キサンタンガム、ゲランガムおよびアラビアガムの中から選ばれた1種以上で ある請求の範囲第７項記載のコーティング顆粒。
  9. 【請求項９】 放出制御形コーティング基剤がトウモロコシ蛋白抽出物、ヒ
    ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびシェラックの中から選ば
    れた1種以上である請求の範囲第８項記載のコーティング顆粒。
  10. 【請求項１０】 水混和性コーティング基剤で１次コーティングされた顆粒
    を基準にし、放出制御形コーティング基剤を1〜95重量％量使用した請求の範囲 第８または９項記載のコーティング顆粒。
  11. 【請求項１１】 水、アルコール、アセトン、アセトニトリル、メチレンク
    ロリド、エーテル、ヘキサン、クロロホルム、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフ
    ラン、ジメチルスルホキシド、エチルアセテートおよびメチルアセテートの中か
    ら選ばれた1種以上の溶媒を放出制御形コーティング基剤によるコーティングに 使用して製造される請求の範囲第７項記載のコーティング顆粒。
  12. 【請求項１２】 ポリエチレングリコール類、ミバセット（myvacet）、プ ロピレングリコール、グリセリン、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セチル
    アルコール、ステアリルアルコールの中から選ばれた1種以上の可塑剤をコーテ ィング基剤に混合した請求の範囲第１または７項記載のコーティング顆粒。
  13. 【請求項１３】 可塑剤をコーティング基剤を基準にし、1〜50重量％使用 されている請求の範囲第１２項記載のコーティング顆粒。
  14. 【請求項１４】 20〜70℃の温度範囲でコーティング操作を実施した請求の
    範囲第１または７項記載のコーティング顆粒。
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