KR20020063978A - 장용성 유산균 미세과립 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

장용성 유산균 미세과립 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 10 내지 90 중량%의 유산균, 1 내지 80 중량%의 점막부착성 고분자 및 1 내지 80 중량%의 부형제를 함유하는 씨드(seed) 및 씨드의 총 중량을 기준으로 1 내지 80 중량%의 수계 코팅 기제로부터 형성된 상기 씨드 상의 수계 코팅층을 포함하는 장용성 미세과립 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 유산균의 장내생존 도달율을 극대화하고 장내정착성을 향상시킬 수 있어 요구르트와 같은 낙농업 식품, 유산균 제제 등에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

장용성 유산균 미세과립 조성물 및 이의 제조방법{LACTIC ACID BACTERIA-CONTAINING MICROGRANULAR COMPOSITION FOR ENTERIC DELIVERY AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 유산균 복용 시 장내생존 도달율을 극대화시키고 장내환경에 대하여 일관되게 대응하여 장내정착성을 향상시키기 위한 미세 장용성 코팅과립 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에서 유산균이란 인간의 장내에 기생하여 장의 연동운동이 활발하게 유지되고 정장작용에 도움을 줄 수 있는 유익한 균을 의미한다.
유산균을 섭취하면 음식물의 이상발효가 저해되고 장기능이 활성화되어 변비와 설사 등의 장 기능 이상이 개선되며, 섭생활동이 원활하게 유지된다. 또한, 유산균을 가축의 사료에 첨가하면 같은 사료의 반복투여로 인한 가축의 장내 이상발효에 의한 가스의 축적, 변비, 설사 등을 예방함으로써 가축의 생산성을 높이고 고기의 육질을 개선할 수 있으므로 낙농업의 발전에도 크게 기여할 수 있다.
이와 같이 효용과 가치면에서 매우 유익함에도 불구하고, 대부분의 유산균은위산 및 담즙 산에 상당히 불안정하여 실제 사용에 많은 제약이 있다. 통상적으로 유산균은 pH 4 이하에서 매우 불안정하여 위산과 같이 낮은 산도(pH 2 정도)에서는 투입된 유산균이 거의 모두 사멸하기 때문이다. 따라서, 섭취된 유산균 중 생존하여 장에 도달하는 것은 거의 무시될 정도의 소량(약 백만분의 일)에 불과하며, 그 결과 유산균이 장내에서 제대로 효과를 발휘하기 어려운 문제가 있다.
이러한 점을 극복하고자 식품과 제약업계에서는 유산균을 10배 이상 과량으로 투입함으로써 유산균의 장내 도달을 높이는 방법을 사용하고 있다. 그러나, 이는 근본적인 해결책이 아닌 지극히 소모적인 미봉책에 불과하다. 최근에는 유산균을 지방, 유화제 및 보호제와 함께 혼합하여 미세캡슐로 제조함으로써 위산에 견디게 하여 장내 도달율을 높인 식품류가 선보이고 있으나(참조: 대한민국 특허공개 제 97-25405 호), 이 캡슐화된 유산균은 그 환경이 위액이건 장액이건 상관없이 30분 이내에 코팅이 붕해되는 것으로 확인되었다. 또한, 젤라틴을 코팅기제로 사용한 코팅 유산균(빙그레사의 닥터 캡슐(상품명))도 시판되고 있으나, 이 경우에는 인공위액과 인공장액에 대한 특이성의 차이 없이 어떤 환경에서든 10시간 이상 붕해되지 않는다(표 2 참조). 이는 유산균의 코팅이 위, 장의 환경, 즉 액성에 따라 민감하게 반응하지 않는 일반적인 코팅에 불과하기 때문인 것으로 생각된다. 이밖에 일반 의약품 영역에서 각종 고분자를 유기용매에 용해시킨 코팅액으로부터 형성된 코팅이 여러 가지 소개되고 있다(참조: PCT/JP94/001675, 일본국 특허출원 평 3-235667, 4-364123, 4-41434, 5-186335, 5-186336 참조).
그러나, 이러한 종래의 코팅기술은 유산균을 위산으로부터 보호하여 그 효능을 효과적으로 이용하는데 충분치 못하다. 특히, 코팅제제의 용매로서 인체에 유해할 뿐 아니라 유산균의 안정성에도 매우 치명적인 영향을 미치는 유기용매를 사용하거나 70℃ 이상의 고온에서 코팅하게되면, 유산균의 실제 생존율이 기대에 훨씬 미치지 못한다.
한편, 균 자체의 내산성을 높인 변이균주의 개발도 시도되고 있으나, 이는 많은 비용과 시간을 필요로 하면서도 코팅방법에 비하여 그 효과는 오히려 적다는 문제점을 안고 있다.
또한, 코팅된 유산균도 배변과 같은 생체 활동에 의하여 장내에서 계속 증식하지 못하고 배출되는 경우가 대부분이다.
따라서, 본 발명의 목적은 유산균이 유통 및 보관 중, 및 체내에서 안정하여 높은 생존율로 장에 도달할 수 있고, 장내에서도 오랫동안 체류하며 계속 증식될 수 있는 새로운 유산균 함유 장용성 미세과립 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 10 내지 90 중량%의 유산균, 1 내지 80 중량%의 점막부착성 고분자 및 1 내지 80 중량%의 부형제를 함유하는 씨드(seed) 및 씨드의 총 중량을 기준으로 1 내지 80 중량%의 수계 코팅 기제로부터 형성된 상기씨드 상의 수계 코팅층을 포함하는 유산균 함유 장용성 미세과립 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적에 따라 본 발명에서는, 10 내지 90 중량%의 유산균, 1 내지 80 중량%의 점막 부착성 고분자 및 1 내지 80 중량%의 부형제를 혼합하여 씨드(seed)를 제조하고, 상기 씨드의 중량을 기준으로 1 내지 80 중량%의 수계 코팅 기제를 25 내지 55℃에서 상기 씨드 상에 코팅하여 수계 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 상기 유산균 함유 장용성 미세과립 조성물의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 과립에 함유되는 씨드(seed)는, 씨드 전체의 중량을 기준으로 유산균 10 내지 90 중량%, 점막 정착성 고분자 1 내지 80 중량% 및 부형제 1 내지 80 중량%를 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 유산균으로는 스트렙토코커스(Streptococcus)속, 락토코커스 (Lactococcus)속, 루코노스톡(Leuconostoc)속, 페디오코커스(Pediococcus)속, 엔테로코커스(Enterococcus)속, 락토바실러스(Lactobacillus)속, 비피도박테리움(Bifi- dobacterium) 속의 균주로 이루어진 군 중에서 인체에 유익한 균을 1 종 이상 선택하여 사용할 수 있다.
상기 점막 부착성 고분자로는 알긴산나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스류, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스류, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르보머 (Carbomer)류(카르보폴(Carbopol)류), 하이알루론산(hyaluronic acid), 트라가칸트 (Tragacanth), 메틸셀룰로오스, 카라야검(karya gum), 수용성 전분, 펙틴, 젤라틴,폴리비닐알콜류, 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군 중에서 1종 이상 선택하여 사용할 수 있다. 점막 부착성 고분자는 유산균이 장내 점막에 부착하도록 하여 장내 체류시간을 증가시키는 역할을 할 수 있다.
또 하나의 씨드 구성 성분인 부형제는 올리고당류, 당알콜류, 글루콘산 칼슘, 젖산칼슘 및 글루콘산 등으로 이루어진 군중에서 1종 이상 선택하여 사용할 수 있다. 이들 부가물질들은 타 균주의 증식을 억제하고 유산균만을 활성화시키거나, 유산균의 증식을 향상시킬 목적으로 첨가한다.
1차 코팅 시 사용가능한 수계(water-based) 코팅 기제로는 미역 등 해조류 추출물의 주성분인 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리메틸메타크릴레이트(예: 유드라지트(Eudragit) L30D, 유드라지트(Eudragit) LS30D, 콜리코트(Kollicoat) MP(바스프(BASF)사 제조) 등), 소맥 단백, 대두 단백, 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(예: 파마코트(pharma coat), 아쿠아코트(aqua coat) 등), 검류(예; 구아르 검(Guar gum), 로커스트 빈 검(Locust bean gum), 잔탄 검(Xanthan gum), 겔란 검(Gellan gum), 아라비아 검(Arabic gum) 등) 등이 있다. 상기 수계 코팅기제는 씨드를 기준으로 하여 1 내지 80중량% 범위의 양으로 사용하는 것이 좋다.
이들 수계 코팅 기제는 수용성이거나 수분산성이므로 물을 용매로 사용하여 간단히 코팅을 수행할 수 있기 때문에 유기 용매의 잔존여부에 대한 문제가 근본적으로 해결된다는 점에서 매우 중요하다. 더구나, 기존에 유산균의 코팅기제로 사용되어온 대부분의 고분자 물질들이 이를 용해시키기 위하여 반드시 유기용매를 사용해야만 했던 것과는 명확히 구별되는 장점이다.
이상 설명한 바에 따라 1 차 코팅된 유산균 코팅과립은 그 자체로 사용되어도 충분히 효과적일 수 있지만, 이를 통상의 방출제어형 코팅기제로 2 차 코팅하여 사용하면 더욱더 효과적으로 사용될 수 있다. 따라서, 이와 같이 1 차 및 2 차 코팅이 완료된 미세 장용성 코팅과립도 본 발명의 범위에 포함된다.
2 차 코팅기제로는 방출제어형 코팅기제를 사용하는데, 구체적으로는 일반의약품용 장용성 코팅기제: 카르보폴, 아라비아검과 같이 팽윤을 목적으로 하는 코팅기제 및 그 밖의 방출제어형 코팅기제를 사용할 수 있다. 좀더 구체적으로는 옥수수 단백 추출물(USP/NF에 기제되어 있음) 및 그의 인위적 가공물질, 예를들어 제인(Zein)-DP 또는 프롤라민(prolamin), 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리메틸메타크릴레이트, 예를들어 유드라지트(Eudragit) L30D, 유드라지트(Eudragit) LS30D, 콜리코트(Kollicoat) MP(바스프(BASF)사 제조) 등, 쉘락, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS), 카복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 대두단백, 소맥단백, 키틴, 키틴산, 한천, 카라기난, 펙틴, 카르보폴, 검류, 예를들어 구아르검, 로커스트빈검, 잔탄검, 겔란검, 아라비아검 등을 언급할 수 있다. 이중에서도 옥수수 단백 추출물, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP) 및 쉘락 중에서 선택된 1 종 이상의 물질을 2 차 코팅기제로서 사용하는 것이 바람직하다.
2차 코팅을 수행하는 경우에는 상기 언급된 코팅 기제중 선택된 1 종 이상의 물질을 1차 코팅된 과립을 기준으로 하여 1 내지 95 중량% 범위로 사용한다. 구체적으로는, 일반 의약품용 장용성 코팅기제는 1 내지 40 중량% 범위로 사용하고, 팽윤 등을 목적으로 하는 그 밖의 코팅기제는 30 내지 95 중량% 범위로 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 어떤 코팅기제를 어떤 양으로 사용하는가 하는 것은 코팅기제의 종류 및 그 사용목적에 따라 당업자에 의하여 적절한 범위로 조절될 수 있다.
1차 코팅시에 유산균 보호측면에서 물만을 용매로 사용하는 것과는 달리 2 차 코팅시에는 물, 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 에테르, 헥산, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트 및 메틸아세테이트 중에서 선택된 1종 이상의 다양한 용매를 사용할 수 있다. 또한, 코팅기제가 용매 중에 잘 용해되지 않는 경우에는 경우에 따라 아세트산, 염산, 인산, 각종 완충액, 구연산, 주석산, 사과산 등의 pH 조절제를 사용하여 pH를 원하는 범위로 조절함으로써 용해도를 증가시킬 수 있으며, 이는 당업자에 의하여 용이하게 수행될 수 있다.
1 차 및 2 차 코팅을 수행하는 경우, 각 코팅기제로는 서로 다른 것을 사용한다. 또한, 1 차 또는 2 차 코팅시 필요에 따라 폴리에틸렌글리콜류, 미바세트(myvacet), 프로필렌글리콜, 글리세린, 구연산트리에틸, 트리아세틴, 세틸알콜, 스테아릴알콜 중에서 선택된 1 종 이상의 가소제를 사용할 수 있다. 가소제는 코팅에 사용된 코팅기제를 기준으로 하여 1 내지 50중량% 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 코팅과립을 제조함에 있어서, 본 발명자들은 유산균의 안정화를 극대화시키기 위하여, (a) 유산균, 점막부착성고분자, 부형제를 함유하는 씨드를 부유시키면서 코팅액을 분무(spray)하여 코팅하거나 (b) 코팅액 중에 씨드를 분산시켜 코팅액과 함께 챔버내에 분사시키는 방법을 사용할 수 있다. 이 때의 온도는 25 내지 55℃로 한다. 본 발명에서는 이와 같이 저온에서 코팅을 수행함으로써 제조과정중에 유산균이 사멸화되는 것을 최소화할 수 있다.
상기 코팅을 수행하기 위하여 유동층조립기, CF-그래뉼레이터 또는 이와 유사한 장치를 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 유동층조립기(SFC-MINI, Freund Co., Japan)를 바람직하게 사용하였다. 이 장치를 이용하여 제조할 경우, 유입공기의 온도는 35 내지 70℃의 범위로 유지시키고, 유입공기의 풍량은 3 내지 10㎥/분, 배기풍량은 5 내지 10㎥/분, 로터(rotor) 회전수는 150 내지 800rpm, 교반기의 회전수는 200 내기 900rpm, 럼프 비이커(lump breaker)의 회전수는 1500rpm 이상, 분무액의 속도는 7 내지 25㎖/분, 분사공기의 풍량은 10 내지 50㎥/분으로 유지시키는 것이 바람직하다. 또한, 단계별 장치내 과립의 온도는 모두 25℃ 이상으로 되어야 흡습과 과립끼리의 응집을 막을 수 있으며, 바람직하게는 모든 공정을 통하여 25 내지 55℃의 범위를 유지시킨다. 55℃를 초과하는 경우에는 유산균이 공정중 사멸될 수 있기 때문이다. 그러나, 초기 코팅공정을 신속히 수행함으로서 유산균의 사멸을 방지할 수 있으면 70℃까지의 온도에서도 코팅화를 수행하는 것이 가능하다.
본 발명의 조성물을 이용하여 통상적인 방법에 따라 약학 제형 및 식품을 제조할 수 있다. 제형은 정제, 알약, 분말, 새세이, 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 포장 분말 등의 형태일 수 있으며, 식품으로는 유산균 음료 등을 예로 들 수 있다.
적당한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 알긴산염, 젤라틴, 칼슐 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제형은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 미세과립 조성물은 유산균 뿐 아니라, pH에 민감하게 반응하는 다른 활성 성분을 포함하는 장용성 조성물에도 적용될 수 있다.
하기 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
단계 1) 1차 코팅과립의 제조
하기와 같은 성분을 함유하는 씨드 성분을 유동층 조립기(SFC-MINI, Freund Co., Japan)에서 부유시키면서 하기 성분을 지닌 코팅액을 분사시켜 코팅을 수행하여 700g의 일차 코팅된 과립을 얻었다. 이때, 유동층 조립기의 작동조건은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 조정하였으며, 특히 유산균분말, 코팅된 분말의 장치내 온도가 25 내지 55℃를 벗어나지 않도록 유의하였다.
1차 코팅 재료:
씨드: - 락토바실러스 애시도필루스(Lactobacillus acidophilus)
(입수처: 일본 TOA사) : 비피도박테리움 롱검
(Bifidobacterium longum)(입수처: 일본 TOA사) :
스트렙토코커스 패칼리스(Streptococcus faecalis)
(입수처: 일본 TOA사)의 혼합물(1:1:1(w/w/w)) 250g
- Na-CMC(입수처: 고제(주)) 50g
- 카르보폴(Carbopol) 934P(입수처: 일본 시네츄(Shinetzu)사) 20g
- 유당 280g
1차 코팅액: 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
(입수처: 일본 시네츄사) 30g
물 300㎖
단계 2) 2차 코팅과립의 제조
상기 단계 1에서 얻은 1차 코팅된 과립을 유동층 조립기(SFC-MINI, Freund Co., Japan)에서 부유시키면서 제인(Zein)-DP, 쉘락, 80% 에탄올을 포함하는 하기 기제된 2차 코팅액을 분사하여 코팅하였다. 2차 코팅액에는 가소제로서 글리세린을 첨가하여 사용하였다. 유동층조립기의 작동조건은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 조정하였으며, 특히 유산균 분말, 코팅된 분말의 장치내 온도가 25 내지 55℃를 벗어나지 않도록 유의하였다.
2차 코팅 재료:
씨드: 1차 코팅된 과립
2차 코팅액: 제인-DP(옥수수단백추출물 가공물질)
(입수처: 일본 쿄와(Kyowa)사) 100g
쉘락(입수처: 영국 칼라콘(Colorcon)사) 20g
80% 에탄올 1000㎖
글리세린 10㎖
1 차 코팅 2 차 코팅
유입공기온도(℃) 65 55
장치내 과립온도(℃) 30 30
유입공기풍량(㎥/분) 9 9
배기공기풍량(㎥/분) 10 10
슬릿(Slit) 공기유입풍량(㎥/분) 7 7
공기유입풍량(㎥/분) 7 7
코팅액 분무속도(㎖/분) 10 12
분사공기풍량(㎥/분) 35 35
로터(rotor) 회전수(rpm) 300 300
교반기 회전수(rpm) 500 500
럼프 비이커 회전수(rpm) 2500 1700
스퍼 젯(spur jet) (on-off) 매 20 초 매 20 초
실시예 2
하기 기제한 바와 같은 원료성분을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 본 발명에 따른 코팅과립을 제조하였다.
1차 코팅 재료:
씨드: 상기 실시예 1에서 사용된 유산균과 동일한 유산균250g
하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL) 50g
(만니톨 200g
1차 코팅액: 알긴산나트륨 3g
물300㎖
2차 코팅 재료:
씨드: 1차 코팅된 과립
2차 코팅액: HPMCP(일본 시네츄사) 100g
에탄올/아세톤 혼합액(1/1,v/v) 1400㎖
실시예 3
하기 기제한 바와 같은 원료성분을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 본 발명에 따른 코팅과립을 제조하였다.
1차 코팅 재료:
씨드: 상기 실시예 1에서 사용된 유산균과 동일한 유산균 250g
HPMC(고점도)(입수처: 일본 시네츄사) 70g
무수 포도당 250g
1차 코팅액 : 알긴산나트륨 3g
물300㎖
2차 코팅 재료:
씨드: 1차 코팅된 과립
코팅액: 유드라지트 L30D(롬&하셀(Rhom&Hassel)사)450㎖
PG 15g
물 200㎖
실시예 4
하기 기제한 바와 같은 원료성분을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 본 발명에 따른 코팅과립을 제조하였다.
1차 코팅 재료:
씨드: 상기 실시예 1에서 사용된 유산균과 동일한 유산균250g
카라야 검100g
트라가칸쓰100g
글루콘산칼슘100g
1차 코팅액 : 알긴산나트륨 3g
물 300㎖
2차 코팅 재료:
씨드 : 1차 코팅된 과립
코팅액 : 제인-DP(옥수수단백추출물 가공물질) 90g
80% 에탄올 1500㎖
글리세린 15㎖
실시예 5
하기 기제한 바와 같은 원료성분을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 본 발명에 따른 코팅과립을 제조하였다.
1차 코팅 재료:
씨드: 상기 실시예 1에서 사용된 유산균과 동일한 유산균250g
폴리비닐알콜(고점도:4000 cps) 100g
자일리톨 125g
코팅액: 알긴산나트륨 3g
물300㎖
2차 코팅 재료:
씨드: 1차 코팅된 과립 253g
2차 코팅액: 키틴 75g
물1500㎖
구연산트리에틸 9g
아세트산pH 2.5 내지 3.0으로 조절하기 위한 적량
실시예 6
하기 기제한 바와 같은 원료성분을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 본 발명에 따른 코팅과립을 제조하였다.
1차 코팅 재료:
씨드: 상기 실시예 1에서 사용된 유산균과 동일한 유산균 250g
펙틴 150g
갈락토-올리고사카라이드150g
1차 코팅액 : 알긴산나트륨 3g
물300㎖
2차 코팅 재료:
씨드: 1차 코팅된 과립
코팅액: 카르보폴 940(CarbomerR940) 30g
물1000㎖
실시예 7
하기 기제한 바와 같은 원료성분을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 본 발명에 따른 코팅과립을 제조하였다.
1차 코팅 재료:
씨드: 상기 실시예 1에서 사용된 유산균과 동일한 유산균250g
수용성 전분 100g
젤라틴 50g
글루콘산칼슘100g
1차 코팅액: 알긴산나트륨 3g
물300㎖
2차 코팅 재료:
씨드: 1차 코팅된 과립
코팅액: 대두단백 60g
물(인산완충액 pH 7.2)1000㎖
글리세린 5㎖
실시예 8
하기 기제한 바와 같은 원료성분을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하게 실시하여 본 발명에 따른 코팅과립을 제조하였다.
1차 코팅 재료:
씨드: 상기 실시예 1에서 사용된 유산균과 동일한 유산균 250g
Na-CMC 100g
만니톨 150g
1차 코팅액: 알긴산나트륨 3g
물300㎖
2차 코팅 재료:
씨드: 1차 코팅된 과립
1차 코팅액: 잔탄검 600g
물1500㎖
글리세린 15㎖
시험예 1
본 발명에 따른 실시예 1 내지 8의 코팅과립이 인공위액과 인공장액(USP(미국약전)의 기준에 준하여 제조한 것을 사용)]에서 어떤 변화를 일으키는지 조사하기 위하여 다음과 같이 시험관내 실험을 수행하였다. 대조군으로서 시판중인 빙그레사의 유산균 음료(상품명: 닥터캡슐) 및 셀바이오텍사(Cell Biotech Co.)의 비피더스균 원말-1(108배)과 비교하였다.
먼저 각 샘플 10g(유산균수 동일)을 인공위액 100㎖중에서 1시간 동안 50rpm으로 교반한 다음, 잔류물을 인공장액 100㎖로 옮겼다. 인공장액에서는 5시간 동안 가볍게 교반한 후 배양하여(배지: 엘리커 브로쓰(Elliker broth); 배양조건: 혐기성, 37℃, 72시간) 유산균의 붕해 정도를 조사하였다. 이때 붕해 정도는 육안으로 관찰하여 해면상으로 보이는 시점을 기준으로 하였다.
하기 표 2에서 붕해율은 코팅과립이 100% 붕해되는 시점(대한약전에 근거한 붕해시점)을 나타낸다. 생존율은, 위액에서 1 시간 및 장액에서 5 시간 교반한 후 배양하여 수득된 균수를 장액에서만 5 시간 교반한 후 배양하여 수득된 유산균 균수로 나누고 100을 곱한 결과치이다. 표 2의 결과는 모두 3 회 반복수행하여 얻은 결과치의 평균값이다.
인공위액체류(1시간)pH 1.2 인공장액체류(5시간)pH 6.8 (붕해) 생존율(%)
실시예 1 변화없음 2시간이내 35
실시예 2 변화없음 30분이내 47
실시예 3 변화없음 1시간이내 41
실시예 4 변화없음 2시간이내 29
실시예 5 변화없음 2시간이내 27
실시예 6 변화없음 2시간이내 31
실시예 7 변화없음 1시간이내 30
실시예 8 변화없음 2시간이내 23
닥터 캡슐 변화없음 5시간이상 17
비피터스 원말 변화없음 1시간이내 3
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따라 코팅된 유산균 과립은 기존의 시판제품에 비해 인공위액에서 월등히 높은 생존율을 나타냄과 동시에 인공장액에서는 신속히 붕해되었다.
또한, 육안으로 관찰한 결과 1차 코팅 층이 벗겨지면서 과립 중에 함유된 고분자물질들이 팽윤되어 작은 조각으로 분해되면서 용출시험관의 기벽에 부착되는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따라 제조된 유산균과립은 유산균을 생체내의 장벽에 정착시킬 수 있음을 알 수 있으며, 따라서, 유산균 활성을 가장 바람직하게 통제할 수 있는 최적의 형태라고 생각된다.
시험예 2
본 발명에 따른 실시예 1 내지 8의 코팅과립이 실제 복용후 장내에 신속하게 정착하는 정도를 관찰하기 위하여 다음과 같이 인체복용후 분변을 채취하여 균수의 변화를 살펴보았으며 그 결과를 시판중인 빙그레사의 닥터캡슐 및 셀바이오텍사의 비피더스원말-1과 비교하였다.
먼저, 각각의 균수를 g당 109으로하여 건강한 지원자 10명을 대상으로 1일 2회 식후 30분에 3g씩 2일간 복용시킨후 시험당일, 1일후, 2일후, 3일후, 5일후, 10일후의 배변중의 균수(g당)를 관찰하였다.
단위:평균 유산균수(107g)
복용전 복용당일 1일후 2일후 3일후 5일후 10일후
실시예 1 7 6 25 71 217 330 352
실시예 2 3 5 19 65 189 374 397
실시예 3 8 5 20 57 221 362 336
실시예 4 4 3 17 43 173 319 291
실시예 5 5 6 19 50 154 316 273
실시예 6 7 5 23 58 149 283 228
실시예 7 6 2 15 55 162 257 248
실시예 8 3 7 18 51 140 290 236
닥터 캡슐 7 5 11 33 72 98 51
비피더스 원말 6 6 13 30 59 76 36
상기 표 3의 결과로부터 알 수 있듯이, 동일 균수의 유산균을 2일간 동량 복용시 초기에는 비슷한 배변중의 균수가 검출되었으나 복용 중지후 실시예 1 내지 실시예 8의 경우는 균수가 오히려 증가되고 지속된 반면 대조군인 닥터 캡슐 및 비피더스 원말은 복용 시에만 균수 증가를 발견할 수 있었고 복용중지후 균수가 빠른속도로 감소하였다. 이는 본 발명에 따른 점막부착성 코팅 유산균 과립조성물이 코팅에 의해 내산성이 높아질 뿐만 아니라, 코팅층의 붕해후 점막부착성 고분자의 작용으로 인해 유산균이 장내에 정착될 수 있어서, 기존의 유산균이나 코팅 유산균보다 훨씬 더 경제적이고 효과적이라는 것을 시사한다.
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 유산균을 점막 부착성이 있는 고분자를 단독 또는 혼합하여 사용하고 적당한 부형제를 첨가하여 과립을 제조하거나 이들 혼합물을 직접 씨드(seed)로하여 특정의 수계코팅기제로 1 차 코팅하고, 필요에 따라 일반적인 방출제어형 코팅기제를 사용하여 2 차 코팅을 수행하면 코팅과립의 제조과정중에 유산균의 사멸이 격감할 뿐아니라, 위산 및 담즙산으로부터 유산균을 안정하게 보호하여 실제로 유산균이 그 기능을 발휘하여야할 장소인 장에까지 무사히 운반되고 정착될 수 있다. 따라서, 본 발명의 코팅과립은 요구르트와 같은 낙농업 식품, 유산균 제제 등에 효과적으로 사용될 수 있다.

Claims (15)

10 내지 90 중량%의 유산균, 1 내지 80 중량%의 점막부착성 고분자 및 1 내지 80 중량%의 부형제를 함유하는 씨드(seed) 및 씨드의 총 중량을 기준으로 1 내지 80중량%의 수계 코팅 기제로부터 형성된 상기 씨드 상의 수계 코팅층을 포함하는 장용성 미세과립 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 유산균이 스트렙토코커스(Streptococcus)속, 락토코커스(Lactococcus)속, 루코노스톡(Leuconostoc)속, 페디오코커스(Pediococcus)속, 엔테로코커스 (Enterococcus)속, 락토바실러스(Lactobacillus)속 및 비피도박테리움(Bifi- dobacterium) 속 균주로 이루어진 군중에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 수계 코팅 기제가 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리메틸메타크릴레이트, 소맥단백, 대두단백, 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 구아르검(Guar gum), 로커스트빈검(Locust bean gum), 잔탄검(Xanthan gum), 겔란검(Gellan gum) 및 아라비아검(Arabic gum)으로 이루어진 군중에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 점막 부착성 고분자가 알긴산나트륨,하이드록시프로필셀룰로오스류, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스류, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르보머류, 하이알루론산, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 카라야검, 용성 전분, 펙틴, 젤라틴, 폴리비닐알콜류 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군중에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 부형제가 올리고당류, 당알콜류, 글루콘산칼슘, 젖산칼슘 및 글루콘산으로 이루어진 군중에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 수계 코팅층 상에 방출제어형 코팅기제로부터 형성된 2 차 코팅층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
제 6 항에 있어서,
상기 방출제어형 코팅기제가 옥수수 단백 추출물 및 그의 인위적 가공물질, 알긴산 나트륨, 알긴산, 폴리메틸메타크릴레이트, 쉘락, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS), 카복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스 (EC), 메틸셀룰로오스(MC), 대두단백, 소맥단백, 키틴, 키틴산, 한천, 카라기난, 펙틴, 카르보폴, 구아르검, 로커스트빈검, 잔탄검, 겔란검 및 아라비아검으로 이루어진 군중에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
제 6 항에 있어서,
상기 방출제어형 코팅기제가 1 차 코팅된 과립을 기준으로 하여 1 내지 95중량%의 양으로 사용된 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 수계 또는 방출제어형 코팅 층이 폴리에틸렌글리콜류, 미바세트, 프로필렌글리콜, 글리세린, 구연산트리에틸, 트리아세틴, 세틸알콜, 스테아릴알콜 중에서 선택된 1 종 이상의 가소제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
제 9 항에 있어서,
상기 가소제가 수계 또는 방출제어형 코팅기제를 기준으로 하여 1 내지 50중량% 사용된 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
10 내지 90 중량%의 유산균, 1 내지 80 중량%의 점막 부착성 고분자 및 1 내지 80중량%의 부형제를 혼합하여 씨드(seed)를 제조하고, 상기 씨드의 중량을 기준으로 1 내지 80 중량%의 수계 코팅 기제를 25 내지 55℃에서 상기 씨드 상에 코팅하여 수계 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 제 1 항의 장용성 미세과립 조성물의 제조방법.
제 11 항에 있어서,
방출제어형 코팅기제를 이용하여 상기 수계 코팅 층상에 방출제어형 2차 코팅을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항에 있어서,
상기 방출제어형 코팅기제가 수계 코팅된 과립조성물을 기준으로 1 내지 95 중량%의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항에 있어서,
상기 방출제어형 코팅기제의 용매로서 물, 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 에테르, 헥산, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트 및 메틸아세테이트 중에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
씨드를 부유시키면서 코팅액에 분무하여 코팅하거나 코팅액 중에 씨드를 분산시켜 코팅액과 함께 챔버내에 분사시키는 방법을 사용하여 상기 수계 또는 방출제어 코팅층 형성을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
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