JPH04253919A - 生理活性蛋白含有経口製剤 - Google Patents
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Abstract
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Description
球コロニー刺激因子(G−CSF)及びエリスロポエチ
ン(EPO)を有効成分として含有する経口製剤に関す
る。
、ヒト膀胱癌細胞株5637(ATCC HT8−9)
の培養液中に存在していることが示されている。(ウェ
ルト等;Proc.Natl.Acad.Sci.U.
S.A. 82, 1526−1530,(1985)
)。 又、この遺伝子をコードするDNA配列が決定され(特
表昭第63−500636号)、遺伝子組換えによるG
−CSFの生産が可能となっている。
学療法、又は放射線療法による造血障害の治療、骨髄移
植時等に有効である(ウェルト等:前述)。
における不活性化並びに容器壁への吸着を防止し、安定
化させることを目的としてG−CSFに界面活性剤を添
加した製剤(特開昭第63−146826号)や、糖類
を添加した製剤(特開昭第63−146827号)、高
分子を添加した製剤(特開昭第63−146828号)
、アミノ酸、含硫還元剤、酸化防止剤のいずれかを添加
した製剤(特開昭第63−146829号)、あるいは
蛋白質を添加した製剤(特開昭第63−152326号
)が各々出願されている。しかしこれらはいずれも注射
剤としての形態をとっている。
薬効の持続性の増大を目的として、G−CSFを生体内
組織適合性高分子からなる基剤に包含せしめて成る徐放
性製剤(特開昭第63−91325 号)が出願されて
いる。また、経口投与を目的として、G−CSFと界面
活性剤、常温で固体の有機溶媒可溶性物質及び腸溶性基
剤とから成る経口腸溶製剤が報告されている(PCT公
開公報WO90/01329 号)。
る造血ホルモンの一種であり、赤芽球前駆体細胞に作用
して該細胞を赤血球に分化させる機能を有する、分子量
約34,000の糖タンパク質である。
哺乳動物に於いて、貧血症の治療に代表されるエリスロ
ポエチン治療に有用な物質であることが、判明している
。
不良性貧血患者の尿から精製したものが知られているが
(ミヤケ他,ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ
ストリー、第252 巻、第15号,5558−556
4頁,1977年)、この方法では収率が低くその供給
量には限界があり、工業的大量生産には適さないもので
ある。そこで、組換えDNA技術を利用した生産性の高
いEPO生産方法が提案されている(特公平第 2−1
7156 号)。
は、容器壁への吸着防止を目的として、EPOに血清ア
ルブミン、デキストランまたはポリエチレングリコール
等を添加した製剤(特開昭第61−91131 号、特
開昭第61−97229 号)、及びEPOと界面活性
剤を含む水性および/または非水性媒体とから成る経鼻
投与剤(特開昭第62−89627 号)が出願されて
いる。
蛋白は胃酸や消化管内あるいは消化管壁の酵素により分
解を受け易く、またその分子量の大きさや複雑な分子構
造等により、消化管から吸収させることはきわめて困難
である。したがって従来、その適用は静脈、皮下あるい
は筋肉内への注射剤投与に限られていた。
に苦痛を与え、投与部位の組織障害さらには患者自身に
よる摂取が困難である等の問題を含んでいる。そこでこ
れらの問題に対応して他の投与方法が 種々試みられ
ている。例えば経鼻投与(Pharm. Res.,2
1,105 (1989) )、口腔内投与(Res.
Commun.Pathol.Parmacol.,
63,53(1989))、気管内投与(Diabet
s,20,552(1971))、経皮投与(J.Ph
arm.Sci.,78, 376 (1989))、
直腸内投与(J.Pharm.Pharmacol.3
3, 334 (1981))などがあるが、いずれも
種々の問題を含んでおり実用化に至ってない。 G−CSFやEPOについても事情は同様である。 中でも投与方法が古来から存在しなじみ易く、きわめて
簡便で苦痛を伴わず、患者自身による薬物摂取が可能で
ある経口製剤が望まれているが、他の投与方法に比べて
経口投与の試みはきわめて少ない。例えば、リポソーム
に封入して投与する方法(Chem.Pharm.Bu
ll.,30, 2245(1982))、マイクロカ
プセルに封入して投与する方法(特願昭第63−190
833号)、アゾアロマティックコポリマーで被覆し投
与する方法(Science,233,1081(19
86))などが知られているにすぎない。
改善したG−CSFまたはEPOの経口製剤を提供する
ことである。
者等はG−CSFまたはEPOを効率的に消化管より吸
収させる製剤の開発及びその製造法の確立を目的に種々
検討した結果、界面活性剤、脂肪酸、腸溶性基剤を添加
することが有効であることを見だし、本発明に到達した
。
たはEPO、界面活性剤、脂肪酸、及び腸溶性基剤から
成ることを特徴とする。
によって形質転換して得た形質転換体から産生せしめ、
単離精製したものを使用することができる。好ましくは
、実質的に以下のアミノ酸配列を有する遺伝子組換え大
腸菌により産生されたヒトG−CSFを用いる。ここで
「実質的」とは、配列が同一であるか、又は天然G−C
SF蛋白との間に有害な機能的非類似性を生じさせない
ような1以上のアミノ酸変化(即ち欠失、付加、挿入、
置換)を含むことを意味する。
(Met)n Thr Pr
o Leu Gly Pro Ala SerSer
Leu Pro Gln Ser Phe Leu L
eu Lys Cys Leu Glu Gln Va
l Arg Lys Ile Gln Gly Asp
Gly Ala Ala Leu Gln Glu
Lys Leu Cys Ala Thr Tyr L
ys Leu Cys His Pro Glu Gl
u Leu Val Leu Leu Gly His
Ser Leu Gly Ile Pro Trp
Ala Pro Leu Ser Ser Cys P
ro Ser Gln Ala Leu Gln Le
u Ala Gly Cys Leu Ser Gln
Leu His Ser Gly Leu Phe
Leu Tyr Gln Gly Leu Leu G
ln Ala Leu Glu Gly Ile Se
r Pro Glu Leu Gly Pro Thr
Leu Asp Thr Leu Gln Leu
Asp Val Ala Asp Phe Ala T
hr Thr Ile Trp Gln Gln Me
t Glu Glu Leu Gly Met Ala
Pro Ala Leu Gln Pro Thr
Gln Gly Ala Met Pro Ala P
he Ala Ser Ala Phe Gln Ar
g Arg Ala Gly Gly Val Leu
Val Ala Ser His Leu Gln
Ser Phe Leu Glu Val Ser T
yr Arg Val Leu Arg His Le
u Ala Gln Pro
(n=0又は1)更に好ましくは
、上記のn=1のアミノ酸配列を有するものを用いる。 上記のヒトG−CSFは、例えば、特表昭第63−50
0636号公報の開示に従い得ることができる。
及びサル等の哺乳動物に於いて天然に産生されるものの
他、前記特公平第 2−17156 号公報に開示の組
換えEPOに代表される組換えDNA技術によって得ら
れ天然EPOの生物学的活性を有するポリペプチド、及
び同じく天然EPOの生物学的活性を有するそれらの類
縁体をも意味する。
ト型EPOであり、更に好ましくは組換えDNA技術に
よって得られるヒト型EPOである。
ン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム、ジオク
チルスルホコハク酸ナトリウム、ジオクチルスルホン酸
ナトリウムなどが、またカチオン性界面活性剤である塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が、さらに
非イオン性界面活性剤であるラウロマクロゴール、ステ
アリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油10、50、60、モノステアリン酸グリセリン
、ポリソルベート40、60、65、80、ショ糖脂肪
酸エステル、メチルセルロース、カルボキシルメチルセ
ルロースなどで、これらの1種または2種以上の混合物
を用いる。これらの界面活性剤は、一般にG−CSF1
重量部に対し 0.1重量部〜1000重量部の範囲内
で添加することが好ましい。EPOについても同様であ
る。
、リノール酸、リノレン酸等の食用植物に含まれている
脂肪酸の1種または2種以上の混合物が挙げられる。 この中でも、特にオレイン酸およびリノール酸が好まし
い。これらの脂肪酸は、一般にG−CSF 1重量部に
対し、 0.1重量部〜1000重量部の範囲内で添加
することが好ましい。EPOについても同様である。
セルロースアセテートフタレート、メチルアクリレート
メタアクリレートコポリマー、カルボキシメチルエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネートの1種または2種以上の混合物が挙げら
れる。かかる腸溶性基剤は、腸溶カプセル及び腸溶剤皮
等の形態をとることができる。
質類、有機酸類、セルロース類、合成および半合成高分
子類、アミノ酸類などが挙げられる。デンプン類として
は、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、バレイショ
デンプンなどが含まれる。糖類としては、乳糖、ブドウ
糖、白糖、果糖、D−ソルビトール、D−マンニトール
、イノシトール、ショ糖などが含まれる。無機質類とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、
リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸
カルシウムなどが含まれる。有機酸類としては、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、マロ
ン酸、グルタル酸、アジピン酸、リンゴ酸、グルコン酸
及びグルクロン酸などが含まれる。セルロース類として
は、微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムなどが含まれる。合
成および半合成高分子類としては、ポリビニルアルコー
ル、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム
などが含まれる。アミノ酸類としては、L−アルギニン
、D,L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−グ
ルタミン酸などが含まれる。
酸を添加することにより主薬である生理活性蛋白の消化
管での吸収性が高められている。これは、脂肪酸が界面
活性剤と相乗的に消化管粘膜に作用し、生理活性蛋白の
吸収性を高めるため、あるいは脂肪酸が界面活性剤とと
もに生理活性蛋白に作用し、吸収性の高い複合体を形成
することによるものと考えられる。
の方法が考えられる。例えば、まず緩衝液中あるいは蒸
留水中に界面活性剤及び脂肪酸を溶解し、ついで超音波
処理を行う。この溶液にG−CSFまたはEPOの溶液
を加え必要に応じて賦形剤を添加し、低温で攪拌混合す
る。さらにこの溶液を凍結乾燥し粉末とする。この粉末
に必要に応じて賦形剤を添加混合し篩過し粒度を整えて
腸溶カプセルに封入する。別法として、緩衝液中あるい
は蒸留水中に界面活性剤及び脂肪酸を溶解する。この溶
液に生理活性物質の原液を加え必要に応じて賦形剤を添
加し、低温で攪拌混合する。さらにこの溶液を凍結乾燥
し粉末とする。この粉末に必要に応じて賦形剤を添加混
合した後篩過し粒度を整えて打錠して錠剤とした後、腸
溶剤皮を施して腸溶錠とする。あるいはこの粉末に必要
に応じて賦形剤を添加混合した後篩過し粒度を整えて顆
粒とし、これに腸溶剤皮をほどこして硬ゼラチンカプセ
ルに封入する。
機溶媒を使用してもよいが、主薬であるG−CSFまた
はEPOの失活を抑制し、更には残留溶媒の影響を除く
ためには緩衝液もしくは蒸留水を用いることが好ましい
。また上述の製造例のように製造工程で熱処理を行わな
い方がG−CSFまたはEPOの失活を抑制するために
は好ましい。凍結乾燥は本発明の経口製剤の製造工程に
おいて必須ではないが、製剤中の主剤の含量を高含量と
する上で有効である。
が考えられる。例えば腸溶性基剤を有機溶媒に溶解する
か蒸留水に分散させ、この溶液に(硬または軟)カプセ
ルをつけ込み乾燥させるかあるいはこの溶液をカプセル
に噴霧し乾燥させることにより得られる。別法として腸
溶性基剤を有機溶媒に溶解するか蒸留水に分散させ、こ
の溶液にカプセルのボディー部鋳型およびキャップ部鋳
型をつけ込んだ後乾燥させ、鋳型から基剤をはずすこと
により得られる。さらに別法として、腸溶性基剤を有機
溶媒に溶解するか蒸留水に分散させ、この溶液に硬ゼラ
チンカプセルのボディー部およびキャップ部の外部をつ
け込み、乾燥させる。これを蒸留水中に入れ内部のゼラ
チン部を除去し再び乾燥させて得られる。
らに具体的に説明する。
油60 0.20gおよびリノール酸0.28gを溶
解させ、ついで超音波処理を行った。これにG−CSF
溶液(0.50mg/ml) 200mlを加え低温庫
内で一晩攪拌した後凍結乾燥して均一な凍乾品を得た。
ス フタレート 4.0gをメタノール:塩化メチレ
ン(3:10)10mlに溶かし、これに硬ゼラチンカ
プセルのボディー部およびキャップ部の外部をつけ込ん
だ後充分乾燥させた。
除去し再び乾燥させて腸溶カプセルを得た。この腸溶カ
プセルに前述の凍乾品を封入した。更にリノール酸を添
加せずに、その他は全く同様にして腸溶カプセル剤を調
製した。
0.40gおよびオレイン酸 0.2gを溶解させ、つ
いで超音波処理を行った。これにG−CSF溶液(0.
50mg/ml)200ml および乳糖 1.0gを
加え低温庫内で一晩攪拌した後凍結乾燥して均一な凍乾
品を得た。これにヒドロキシプロピルセルロース0.1
0gを加え造粒し、実施例1と同様にして調製した腸溶
カプセルに封入した。
シル40 0.50gおよびリノール酸0.20gを
溶解させ、ついで超音波処理を行った。これにG−CS
F溶液(2.0mg/ml) 100ml、L−アルギ
ニン0.10gおよび白糖 1.0gを加え低温庫内で
一晩攪拌した後凍結乾燥して均一な凍乾品を得た。これ
にコハク酸0.10g、微結晶セルロース0.10gお
よびステアリン酸マグネシウム0.10gを添加混合し
打錠した。この錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート懸濁液を噴霧、乾燥するこ
とにより腸溶剤皮を施した。
0.40gおよびリノール酸0.10gを溶解させ、つ
いで超音波処理を行った。これにG−CSF溶液(2.
0mg/ml)200mlおよび乳糖 1.0gを加え
低温庫内で一晩攪拌した後凍結乾燥して均一な凍乾品を
得た。これにヒドロキシプロピルセルロース0.1 g
を加え造粒し、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート懸濁液を噴霧、乾燥するこ
とにより腸溶剤皮を施し硬ゼラチンカプセルに封入した
。
gおよびリノール酸0.30gを溶解させ、ついで超音
波処理を行った。これにEPO溶液(25万IU/ml
)200ml を加え低温庫内で一晩攪拌した後凍結乾
燥して均一な凍乾品を得た。これにリン酸ナトリウム0
.10gを加えヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートを用いて調製した腸溶カプセルに封入した。
0.30gおよびオレイン酸0.20gを溶解させ、
ついで超音波処理を行った。これにEPO溶液(25万
IU/ml) 200mlおよび乳糖1.0gを加え低
温庫内で一晩攪拌した後凍結乾燥して均一な凍乾品を得
た。この凍乾品を篩過し粒度を整え微結晶セルロース0
.20gおよびステアリン酸マグネシウム0.05gを
添加混合し打錠した。この錠剤にカルボキシメチルエチ
ルセルロース懸濁液を噴霧、乾燥することにより腸溶剤
皮を施した。
0.30gおよびリノレン酸0.20gを攪拌し溶解
させ、ついで超音波処理を行った。これにEPO溶液(
25万IU/ml) 200ml、D−マンニトール
1.0gおよびL−アルギニン0.10gを加え低温庫
内で一晩攪拌した後凍結乾燥して均一な凍乾品を得た。 これにヒドロキシプロピルセルロース0.10gを加え
造粒し、さらにこれにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート懸濁液を噴霧、乾燥するこ
とにより腸溶剤皮を施し硬ゼラチンカプセルに封入した
。
シル40 0.80gおよびリノール酸0.80gを
溶解させ、ついで超音波処理を行った。この液 8ml
にG−CSF溶液(73mg/ml) 2mlを加え低
温庫内で一晩攪拌し試験液とした。 更にリノール酸の代わりにオレイン酸,リノレン酸を添
加し、その他は全く同様にして調製した試験液および脂
肪酸を添加せずにその他は全く同様にして対照例となる
試験液を調製した。
シル40 1.6gおよびリノール酸 0.4g, 1
.6g, 3.2g, 6.4gそしてリノール酸を含
有させない溶液を各々調製し、ついで超音波処理を行っ
た。この液 9mlにG−CSF溶液(20mg/ml
)1mlを加え低温庫内で一晩攪拌し各試験液とした。
ーグル犬(13−15月齢)を用い実施例1で調製した
リノール酸を含有する本発明製剤と含有しない製剤各々
をG−CSFとして 2.2mg/kgを経口投与した
。投与後前腕静脈から 0.5ml採血しEDTA処理
したポリスチレンチューブにサンプリングした。採血し
た血液中の白血球数はmicrocell count
er SYSMEX CC−180Aを用いてカウント
した。各採血時における白血球数を第1図に示した。
では、経口投与後24〜48時間目から白血球数が増加
し、投与後56時間目にピークに達し72時間後には投
与時のレベルまで下がった。これに比べ、リノール酸を
含有しない製剤及びG−CSFを含まない製剤(対照例
)では薬理効果は見られなかった。
ーグル犬(13−15月齢)を用い実施例3で調製した
製剤をG−CSFとして 2.0mg/kgを経口投与
した。投与後前腕静脈から 0.5ml採血しEDTA
処理したポリスチレンチューブにサンプリングした。採
血した血液中の白血球数はmicrocell cou
nter SYSMEX CC−180Aを用いてカウ
ントした。各採血時における白血球数を第2図に示した
。
4時間目から白血球数が増加し、投与後48時間目にピ
ークに達し72時間後には投与時のレベルまで下がった
。これに比べG−CSFを含まない製剤(対照例)では
薬理効果は見られなかった。
性ラット(SD系 体重 400−500g)を用い
、手術の影響が見られなくなるまで数日間経過させた後
実施例8で調製した各試験液をG−CSFとして15m
g/kgを十二指腸内投与した。投与後頸静脈から 0
.3ml採血しEDTA処理したポリスチレンチューブ
にサンプリングした。採血した血液中の白血球数は m
icrocell counter SYSMEX C
C−180Aを用いてカウントし、残りの血液の一部を
プレパラートに塗沫し染色後白血球数中の好中球数を顕
微鏡下でカウントし両者の結果から血液中の好中球数を
求めた。各採血時の投与前に対する好中球数増加率を第
3図に示した。
酸未含有)は投与後 6時間目および12時間目でわず
かに好中球数が増加したのにとどまったのに比べ、各脂
肪酸を含有させた本発明製剤では投与後 6〜48時間
で著しい好中球数の増加が観察された。中でもオレイン
酸およびリノール酸含有製剤が高い薬理効果を示した。
性ラット(SD系 体重400−500 g)を用い
、手術の影響が見られなくなるまで数日間経過させた後
実施例9で調製した各試験液をG−CSFとして 2.
4mg/kgを十二指腸内投与した。投与後頸静脈から
0.3ml採血しEDTA処理したポリスチレンチュ
ーブにサンプリングした。 採血した血液中の白血球数はmicrocell co
unter SYSMEX CC−180Aを用いてカ
ウントし、残りの血液の一部をプレパラートに塗沫し染
色後白血球数中の好中球数を顕微鏡下でカウントし両者
の結果から血液中の好中球数を求めた。各採血時の投与
前に対する好中球数増加率を第4図に示した。
剤はほとんど薬理効果が見られなかったのに比べ、リノ
ール酸を各々 0.4%, 1.4%, 2.9%,
5.8%含有させた本発明製剤では投与後 6時間目お
よび12時間目で好中球数の著しい増加が観察された。 本実験例においてはリノール酸の添加量0.4%〜5.
8%(G−CSF 1重量部に対して 1.9重量部〜
45重量部)では効果に明らかな差は観察されなかった
。
っては、製剤調製時の主薬の失活が抑制され、特には脂
肪酸の添加により、腸管における主薬の吸収促進等の効
果が認められた。
もに投与量の正確な管理を容易にし、経口製剤としての
実用性を高めるものといえる。
ro Ala Ser Ser Leu Pro Gl
n Ser Phe Leu Leu 1
5
10
15 Lys Cys Leu Glu G
ln Val Arg Lys Ile Gln Gl
y Asp Gly Ala Ala Leu
20
25
30 Gln Glu Lys Leu
Cys Ala Thr Tyr Lys Leu C
ys His Pro Glu Glu Leu
35
40
45 Val Leu Leu Gly His
Ser Leu Gly Ile Pro Trp
Ala Pro Leu Ser Ser
50 55
60 C
ys Pro Ser Gln Ala Leu Gl
n Leu Ala Gly Cys Leu Ser
Gln Leu His 65
70
75
80 Ser Gly Leu Phe L
eu Tyr Gln Gly Leu Leu Gl
n Ala Leu Glu Gly Ile
85
90
95 Ser Pro Glu
Leu Gly Pro Thr Leu Asp T
hr Leu Gln Leu Asp Val Al
a 100
105
110 Asp Phe A
la Thr Thr Ile Trp Gln Gl
n Met Glu Glu Leu Gly Met
Ala 115
120
125 Pro Ala Le
u Gln Pro Thr Gln Gly Ala
Met Pro Ala Phe Ala Ser
Ala 130
135
140 Phe Gln Arg Arg
Ala Gly Gly Val Leu Val
Ala Ser His Leu Gln Ser
145 15
0 155
160 Phe
Leu Glu Val Ser Tyr Arg V
al Leu Arg His Leu Ala Gl
n Pro
165 170
175
Claims (1)
- 【請求項1】 (a) 顆粒球コロニー刺激因子またはエリスロポエチ
ン、(b) 界面活性剤、 (c) 脂肪酸、及び (d) 腸溶性基剤 から成ることを特徴とする経口製剤。
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