SK279774B6

SK279774B6 - Orálna lieková forma

Info

Publication number: SK279774B6
Application number: SK1163-93A
Authority: SK
Inventors: Verena Siefke; Ullrich Hanstein; Hans P. Weckenmann; Kurt Bauer
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1992-10-24
Filing date: 1993-10-22
Publication date: 1999-03-12
Also published as: EP0595110A1; CN1055617C; NO933803D0; SK116393A3; ZA937876B; TW263439B; UA27239C2; NO306975B1; MX9306564A; DE4236025A1; RU2116785C1; CA2109026A1; EP0595110B1; CN1090171A; CZ222293A3; HUT67167A; NO933803L; CZ283498B6; DK0595110T3; GR3026504T3

Description

Predmetom vynálezu je orálna lieková forma, ktorá obsahuje aspoň jednu účinnú látku a najmenej jednu povlakovú látku obklopujúcu účinnú látku, prinajmenšom obsahujúcu filmotvomú látku nerozpustnú vo vode a tráviacich šťavách, ktorá spočíva v tom, že povlaková látka dodatočne obsahuje najmenej cyklodextrín a/alebo aspoň jeden jeho derivát.

Doterajší stav techniky

Vynález má za úlohu vytvoriť orálne liekové formy, v ktorých sa dosahuje uvoľňovanie účinných látok v hrubom čreve. Tieto liekové formy sú samy osebe známe.

Spravidla sa získava povlak rezistentný na prostredie žalúdka a tenkého čreva, ktorý sa odbúrava až v hrubom čreve a tým je umožnené uvoľnenie účinnej látky. Tak v európskom patente č. 0 485 840 A2 je opísaný povlakový prípravok, ktorý obsahuje polysacharid odbúrateľný v hrubom čreve a v zmesi s ním filmotvomú polymérmi látku. Takýto povlakový prípravok má však ešte podstatné nevýhody v tom, že je krehký a účinné látky sa vždy špecificky' neuvoľňujú v hrubom čreve.

V DE 41 31 292 A1 je opísaný galaktomannanový derivát na obalenie (povliekanie) alebo zaliatie účinnej látky liečiva. Pri tomto galaktomannanovom deriváte ide o novú látku, o ktorej toxickej neškodnosti až dosiaľ nebol podaný dôkaz.

V iných prípadoch, napríklad pri mikrokapsulách so sepimermeabilnými povlakmi, ako napríklad z etylcelulózy, sa predpokladá uvoľňovanie s veľmi individuálnym kolísaním.

Podstata vynálezu

Tieto nevýhody známych liekových foriem sa odstraňujú alebo prinajmenšom znižujú opísanou orálnou liekovou formou.

Predmetom tohto vynálezu je orálna lieková forma obsahujúca aspoň jednu účinnú látku a najmenej jednu povlakovú látku obklopujúcu účinnú látku, ktorá obsahuje filmotvomú látku nerozpustnú vo vode, ktorá spočíva v tom, že povlaková látka obsahuje dodatkovo α-, β-, χ- cyklodextrín, hydroxypropyleyklodextrín, hydroxyetylcyklodextrín a/alebo polycyklodextrín.

Ako liekové formy sú vhodné zvlášť tabletky, dražé, sachety, kapsuly, pelety, posypové guličky, granuláty, kryštály alebo prášok. Lieková forma sa môže tiež vyskytovať v zaliatej forme, ktorá obsahuje prinajmenšom účinnú látku, ktorá je zaliata spoločne s najmenej cyklodextrínom vo filmotvomej látke nerozpustnej v tráviacich šťavách.

Ako filmotvomé látky sú podľa tohto vynálezu vhodné výhodne polyakryláty, polymetakryláty, rovnako ako ich kopolyméry, ako i etylcelulóza, zvlášť vysoko substituovaná etylcelulóza. Obzvlášť výhodne sa používajú obchodne dostupné disperzie, ktoré obsahujú kopolymér vzniknutý z esterov kyseliny akrylovej a esterov kyseliny metakrylovej a majú nepatrný obsah kvartémych amóniových skupín, pričom molámy pomer týchto amóniových skupín k zostávajúcim neutrálnym esterom kyseliny akrylovej a neutrálnym esterom kyseliny metakrylovej je približne od 1:10 do 1:50, výhodne od 1:20 do 1:40 a stredná molekulová hmotnosť je okolo 150 000.

Cyklodextríny používané podľa tohto vynálezu sú a-glykozidicky viazané oligosacharidy, na rozdiel od β-glykozidicky viazaných oligosacharidov, ktoré sa používajú podľa európskeho patentu č. 0 485 840 A2. Ako cyklodextrín je výhodný β-cyklodextrín („CD“, sedem glukózových jednotiek). Vhodný je tiež α-cyklodextrín (šesť glukózových jednotiek) a χ-cyklodextrín (osem glukózových jednotiek). Ako deriváty cyklodextrínu prichádzajú do úvahy hydroxypropyl-CD, hydroxyetyl-CD a poly-CD.

Povlaková látka môže obsahovať ďalšie pomocné látky a/alebo prísady. Výhodnou prísadou je zmäkčovací prostriedok. Samy osebe sú vhodné obzvlášť výhodne alkytestery dikarboxylových alebo trikarboxylových kyselín, ako dietyltereftalát („DEP“) alebo trietylcitrát („TEC“). Ako sa môže zistiť polarizačným mikroskopom, je CD v látkach obsahujúcich TEC v podstate v nezmenenej forme, pričom látky obsahujúce DEP majú oproti tomu kryštalickú štruktúru. Ďalšími vhodnými zmäkčovacími prostriedkami sú napríklad (iné) estery kyseliny citrónovej alebo estery kyseliny vínnej (acetyltrietyl-, acetyltributyl- alebo tributylcitrát), glycerín a estery glycerínu (glyceríndiacetát, -triacetát, acetylované monosacharidy alebo ricínový olej), estery kyseliny ftalovej (dibutyl-, diamyl-, dimetyl-, dipropyl-, di-(2-metoxy- alebo - etoxyetyl)ňalát, etylftalyl- a butylftalyletyl- a -butylgylkolát), alkoholy (propylénglykol alebo polyetylénglykol s rôznou dĺžkou reťazca), adipáty (dietyl-, di-(2-metoxy- alebo -etoxyetyl)adipát), benzofenon, dietyl- a dibutylsebakát, -sukcinát alebo -tartrát, dictylenglykoldipropionát, etylenglykoldiacetát, -dibutyrát alebo -dipropionát, tributylfosfát, tributyrin, polyetylénglykosolsorbitanmonoonoleát, sorbitanmonooleát alebo blokový polymér polyetylénoxidu a polypropylénoxidu.

Okrem toho je možná prísada malého množstva látok rozpustných vo vode, ako polyetylénglykolu, polyvinylpyrrolidonu, kopolyméru polyvinylpyrrolidonu a polyvinylacetátu, hydroxypropylcelulózy alebo hydroxypropylmetylcelulózy. K povlakovej látke sa tiež môžu pridávať pevné látky, ako je mastenec a/alebo stearát horečnatý, rovnako ako farbivá alebo pigmenty. Okrem toho prísada lipofilných látok, ako napríklad 20 až 30 % kyseliny stearovej, zlepšuje permeabilitu fdmu pre vodné pary a tak zlepšuje možnosť uchovať látky citlivé na vlhkosť.

Prípadne sa môže medzi jadro a povlakový materiál umiestniť izolačná vrstva, ktorá môže byť zložená napríklad z hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy alebo polyvinylpyrrolidonu.

Tiež sa môže použiť uzatvárací ochranný lak alebo napríklad acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylacetátftalát, šelak, acetát sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetylcelulózy, acetát trimellitát celulózy alebo kopolyméry vyrobené z kyseliny maleínovej a derivátov kyseliny ftalovej.

Povlaková látka je zložená účelne približne z 30 až 90 %, výhodne 40 až 75 % filmotvomej látky, 0 až 30 %, výhodne 8 až 15 % zmäkčovacieho prostriedku a 10 až 70 %, výhodne 12 až 50 % cyklodextrínu.

Povliekanie účinnej látky alebo farmaceutického prostriedku, to znamená prípravku, v ktorom je zpracovaná účinná látka spolu s obvyklými alebo vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, sa prevádza spôsobmi známymi vo farmaceutickej technológii, prípadne obvyklými spôsobom používaným k povliekaniu liekových foriem.

Zaliatie terapeuticky účinných látok sa uskutočňuje tiež spôsobmi známymi vo farmaceutickej technológii. Pritom sa používajú namiesto až doteraz zvyčajných plastických alebo roztaviteľných materiálov na zalievanie, ako naprí

SK 279774 Β6 klad vosk, hydrogenovaný ricínový olej, plasty, ako etery alebo estery celulózy, alebo estery poly(kyseliny akrylovej alebo mctakrylovej), povlakové látky podľa tohto vynálezu. Pritom sa môžu spoločne používať ďalšie obvyklé farmaceutické pomocné látky alebo prísady, napríklad zmäkčovacie prostriedky, ochucovadlá, sladidlá, pomocné látky, ako napríklad mastenec, uhličitan vápenatý, mannitol, prášková celulóza, rozpustné farbivá a pigmenty.

Pomocné látky, pokiaľ sa vôbec pridávajú, tvoria povlakovú zmes, napríklad v množstve od 10 do 100 % hmotnostných, výhodne od 20 do 40 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť použitého cyklodextrínu.

Ochucovadlá, sladidlá a farbivá sa môžu pridávať k zmesiam v malých množstvách, napríklad od 0,001 do 2 %.

Bližšie údaje o pomocných látkach a prísadách sú dostupné v odbornej literatúre, napríklad v monografii, ktorú publikoval J. H. Saunders a K. C. Frisch, „High Polymers“, nakl. Interscience Publishers, 1962 alebo 1964.

Povliekanie sa účelne prevádza nastriekaním roztokov v organických rozpúšťadlách alebo suspenziou, alebo disperziou uvedených látok v organických rozpúšťadlách alebo vo vode, pričom sa môžu pridať ešte ďalšie pomocné látky, ako napríklad povrchovo aktívne látky alebo pigmenty.

Nastriekanie sa robí napríklad v dražovacích bubnoch alebo perforovaných kotloch, alebo spôsobom založeným na suspenzii vo vzduchu alebo na vrstve vo vznášaní (napríklad v zariadení WSG5), umožňujúcim vytvorenie úplnej vírivej vrstvy.

Povliekanie sa môže tiež robiť koacervačným spôsobom, pri ktorom sa tvoria mikrokapsuly alebo mikročastice.

Povliekanie sa môže tiež prevádzať koaguláciou vodných disperzií alebo suspenzií za teploty nad najnižšou teplotou na tvorbu filmu a k tomu uvedených látok, pokiaľ sa účinná látka zmieša s disperziou a voda sa odstráni odparovaním.

Povlečené častice účinnej látky a povlečený granulát sa môžu lisovať na tabletky, povlečené pelety sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl.

Pri povliekaní častíc účinnej látky alebo granulátu, ktorý obsahuje účinnú látku, sa obyčajne používa viac povlakovej látky, ako pri peletách alebo tabletách, pretože povrch, ktorý sa musí pokryť, je podstatne väčší než aký majú pelety alebo tabletky.

Pretože tabletky sú spravidla väčšie ako pelety, je plocha povrchu tabletiek určená na povlečenie príslušne menšia. Na 1 hmotnostný diel účinnej látky alebo liečebného prípravku sa môže používať napríklad od 0,02 do 1 dielu hmotnostného povlakovej látky. Vhodný je hmotnostný pomer 1 dielu účinnej látky a 0,04 až 0,7, výhodne 0,05 až 0,7 dielu hmotnostného povlakovej látky, najvýhodnejšie 0,1 až 0,7 dielu hmotnostného povlakovej látky. Nanášanie povlakovej látky sa uskutočňuje v roztoku, suspenzii alebo disperzii, výhodne za zvýšenej teploty, výhodne v prúde vzduchu (teplota zavádzaného vzduchu od 60 do 120 °C, teplota odvádzaného vzduchu až do 100 °C.

Pri zaliatí sa na 1 diel hmotnostný účinnej látky používa napríklad 0,05 až 5,0 dielov hmotnostných povlakovej látky, výhodne 0,08 až 3,0 diely hmotnostné, najvýhodnejšie 0,1 až 2,0 diely hmotnostné. Výroba tohto prípravku sa uskutočňuje výhodne za teploty od 10 do 100 °C.

Výroba týchto foriem určených na podávanie sa prevádza napríklad takto:

a) Rozpustením alebo dispergovaním účinných látok alebo ich solí v povlakovej látke podľa tohto vynálezu a lebo v zmesi takých látok, tiež roztavením uvedených látok a nakoniec opätovným ochladením, rozomletím a prípadne pridaním ďalších látok, ako napríklad látok rozpustných alebo napúčavých vo vode a zlisovaním do tabletiek. Ochladenie taveniny a rozomletie sa môže tiež zahrnúť do jediného kroku, pokiaľ sa tavenina disperguje v studenej vode alebo sa nechá stuhnúť rozprašovaním.

Ako látky spôsobujúce napúčanie prichádzajú do úvahy napríklad metylcelulóza, hydroxyletycelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza (zmiešaný éter celulózy obsahujúci propoxy-, ctoxy- a metoxysubstituenty), kyselina alginová a jej soli (sodná alebo vápenatá soľ, tiež zmesi alginátu sodného a vápenatých solí, napríklad hydrogenfosforečnanu vápenatého), škroby, karboxymetylové škroby, karboxymctylcelulóza a jej soli (napríklad sodná soľ), arabská guma, karajská guma, guma Ghatti, agar, karragen, xantánová guma, polypropylénglykolalginát, pektín a tragant.

b) Zmiešaním účinných látok s povlakovými látkami a prípadne látkami spôsobujúcimi napúčanie alebo zmesami týchto látok, tiež pri použití tepla, a napríklad zlisovaním zmesi, prípadne po prídavku ďalších pomocných látok na tabletky alebo pri formovaní na pelety rovnako ako granuláty.

c) Zmiešaním účinnej látky s roztokmi povlakovej látky podľa tohto vynálezu v organických rozpúšťadlách, ako je etanol, etylacetát, acetón alebo izopropanol, prípadne zmiešaním s pomocnými látkami, ako sú deriváty celulózy, rovnako ako následným odparením rozpúšťadla a zmiešaním získanej účinnej látky zaliatej s ďalšími pomocnými látkami a spracovaním do formy, ako sú tabletky, granuláty alebo pelety.

d) Zvlhčením zmesi účinných látok a povlakovej látky podľa tohto vynálezu, rovnako ako prípadne uvedených látok spôsobujúcich napúčanie s organickými rozpúšťadlami, ako je etanol, etylacetát, acetón alebo izopropanol, prípadne s pridaním spájadiel, ako je polyvinylpyrrolidon alebo kopolyméry polyvinylpyrrolidonu a polyvinylacetátu, granulovaním získanej zmesi, nasledujúcim vysušením, prídavkom prípadne ďalších pomocných látok a napríklad zlisovaním zmesi na tabletky.

Výroba týchto liekových prípravkov sa celkom všeobecne uskutočňuje známym spôsobom, pričom sa popri povlakovej látke podľa tohto vynálezu môžu používať známe a obvyklé farmaceutické pomocné látky, ako aj iné obvyklé nosné a riediace látky.

Ako samotné nosné a riediace látky prichádzajú do úvahy napríklad látky, ktoré sú odporúčané alebo uvedené v ďalej citovanej literatúre ako pomocné látky pre farmáciu, kozmetiku a príbuzné oblasti: Ullmanns Encyklopädie der technische Chemie, zv. 4 (1953), str. 1 až 39, Joumal of Pharmaceutical Sciences, zv. 52 (1963), str. 918 a ďalej, II. V. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fúr Pharmazie und angrenzende Gebiete, Pharm. Ind., zv. 2 (1961), str. 82 a ďalšie, Dr. H. P. Fiedler, Lexikón der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete,2. vyd., edícia Cantor, Aulendorf in Wurttemberg (1981).

Príkladmi obvyklých pomocných látok, nosných látok a riediacich látok sú želatína, prírodné cukry, ako trstinový cukor alebo laktóza, lecitín, pektín, škroby (napríklad kukuričný škrob), rovnako ako ich deriváty, galaktomannan, polyvinylpyrrolidon, želatína, arabská guma, kyselina alginová, tylóza, mastenec, kyselina kremičitá (napríklad koloidná) alebo vysoko disperzný oxid kremičitý, lavulóza, tragant, chlorid sodný, stearát, horečnaté a vápenaté soli mastných kyselín s 12 až 22 atómami uhlíka, zvlášť nasýtených (napríklad stearát), polyetylénglykol so strednou molekulovou hmotnosťou do 200 do 20 000, výhodne od 200 do 5 000, najvýhodnejšie od 200 do 1 000 alebo ich zmesi a/alebo polymér vyrobený z vinylpyrrolidonu a/alebo kopolymér vyrobený z vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, estery alifatických nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín (s 2 až 22 atómami uhlíka, zvlášť s 10 až 18 atómami uhlíka) s jednomocnými alifatickými alkoholmi (s 1 až 20 atómami uhlíka) alebo s viacmocnými alkoholmi, ako sú glykoly, glycerín, dietylénglykol, pentaerytrit, sorbit, mannit a podobne, ktoré prípadne tiež môžu byť vo forme éterov, benzylbenzoát, dioxolan, glycerínformal, tetrahydrofúrfurylalkohol, polygylkolétery s alkoholmi obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka, dimetylacetamid, laktamid, laktát, etylkarbonát, silikón (zvlášť polydimetylsiloxan so strednou viskozitou), uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, fosforečnan sodný, uhličitan horeČnatý, arabská guma, kyselina alginová, stearát, tuky a podobne pôsobiace látky.

Okrem toho formy určené na podávanie môžu obsahovať látky prejavujúce aktivitu na rozhraní. Ako príklady týchto látok sa vymenovávajú alkalické mydlá, ako alkalické soli vyšších mastných kyselín (napríklad palmitát sodný a stearát sodný) alebo ich deriváty (napríklad ester sodnej soli kyseliny sírovej s kyselinou ricínolejovou), sulfurované zlúčeniny alebo sulfónované zlúčeniny, ktoré vznikajú reakciou vyšších alifatických alkoholov s kyselinou sírovou alebo kyselinou chlórsulfónovou a predkladajú sa napríklad ako sódne soli (napríklad laurylsulfonát sodný, cetylsulfát sodný, stearylsulfát sodný alebo cetylsulfonát sodný), soli kyseliny gallovej, kvartéme amóniové zlúčeniny, parciálne estery sorbitanu s mastnými kyselinami, parciálne estery mastných kyselín a estery polyoxyetylensorbitanu s mastnými kyselinami, éter polyoxyetylénu zo sorbitolom, ester polyoxyetylénu s mastnými kyselinami, éter polyoxyetylénu s alifatickými alkoholmi, estery sacharózy s mastnými kyselinami, estery polyglycerolu s mastnými kyselinami, proteín a lecitín.

Formy určené na podávanie môžu obsahovať tiež plnivá, zvlášť komprimáty. Samy osebe prichádzajú do úvahy: prečistená celulóza alebo mikrokryštalická celulóza, hydrogénfosforečnan vápenatý, laktóza, škroby (napríklad zemiakový škrob alebo kukuričný škrob), glukóza, mannit a sacharóza, rovnako ako plnivá s funkciou spojiva ako jc mirkokryštalická celulóza, hydrolyzované alebo čiastočne odbúrané škroby a mikrokryštalizát vzniknutý z celulózového prášku a laktózy.

Formy určené na podávanie môžu okrem toho obsahovať prostriedky regulujúce tekutosť, ako napríklad vysoko disperznú kyselinu kremičitú. Okrem toho môže mať zmysel pridávať do foriem prípravky napomáhajúce uvoľnenie z formy. Ako taký prípravok by sa dal uviesť mastenec alebo silikónový mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, kyselina stearová, parafín, hydrogenované tuky a oleje a ďalej emulzie silikónových olejov. Spravidla však prísada prostriedku napomáhajúceho uvoľnenie z formy nie je nutná, pretože samotný cyklodextrín má už charakter prípravku, ktorý napomáha uvoľnenie z formy.

Ako ďalšie pomocné látky prichádzajú tiež do úvahy také látky, ktoré pomáhajú rozpadu, ako je kvartemizovaný polyvinylpyrrolidon, natriumkarboxymetylované škroby, natriumkarboxymetylcelulóza, formaldehydovaná želatína, formaldehydovaný kazeín, poly(kyselina akrylová) a ultraamylpektín.

Okrem toho je možný prídavok stabilizátorov, farbív, antioxidačných prípravkov a komplexotvomých zlúčenín (napríklad kyseliny etyléndiamíntetraoctovej), rovnako ako kyselín, ako je kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina maleínová alebo kyselina fúmarová.

Ako antioxidačné prípravky sa môžu používať napríklad disiričitan sodný, cysteín, kyselina askorbová a jej estery (napríklad palmitát), flavanoidy, alkylestery kyseliny gallovej, butylhydroxyanizol, kyselina nordihydroguajaretová, tokoferol, rovnako ako zmesi tokoferolu a synergistov (látok, ktoré viažu ťažké kovy za vznikov komplexov, na lecitín, kyselina askorbová, kyselina citrónová a kyselina fosforečná).

Ako konzervačné prípravky prichádzajú do úvahy napríklad kyselina sorbová, p-hydroxyester kyseliny benzoovej (napríklad nižší alkylester), kyselina benzoová, benzonát sodný, trichlórizobutylalkohol, fenol, krezol, benzetoniumchlorid a deriváty formalínu.

Na zavedenie povlakovej látky podľa tohto vynálezu sa môžu používať rozpúšťadlá zo skupiny, ktorá zahrnuje vodné rozpúšťadlá, alkoholy, ketóny, estery, étery, alifatické uhľovodíky, halogenované uhľovodíky, cykloalifytické alebo heterocyklické rozpúšťadlá a ich zmesi. Obvyklými rozpúšťadlami sú okrem iného acetón, diacetónalkohol, metanol, etanol, izopropylalkohol, butylalkohol, metylacetát, etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát, metylizobutylketón, metylpropylketón, n-hexán, n-heptán, monoetyléter etylénglykolu, monoetylacetát etylénglykolu, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, 1,2- alebo 1,3-dichlórpropán, chlorid uhličitý, nitroetán, nitropropán, tetrachlóretán, cyklohexán, cyklooktán, benzén, toluén, nafta, 1,4-dioxán, tetrahydrofurán, dimetyléter dieetylén glykolu, voda a ich zmesi, ako je zmes acetónu a vody, acetónu a metanolu, acetónu a etanolu, dichlórmetánu a metanolu, rovnako ako 1,2-dichlóretánu a metanolu. V priebehu povliekacieho procesu sa tieto rozpúšťadlá znovu odstraňujú.

Ako účinné látky, ktoré sa môžu formulovať s povlakovou látkou podľa tohto vynálezu, prichádzajú do úvahy všetky také látky, ktoré sa môžu podávať orálne a ktorých uvoľnená dávka môže byť žiadúca až v hrubom čreve. K ním patria napríklad prípravky na ošetrovanie čreva, ako je mesalazín (kyselina 5-aminosalicylová) alebo laxanty, ako je bisacodyl, ďalej peptidy, terapeutické prípravky na ošetrovanie srdca a krvného obehu, prípravky s antireumatickým a analgetickým účinkom, prípravky na liečenie chorôb tenkého čreva (Crohnova choroba, ulcerózna kolitída), antiastmatiká, antifibrinolytiká, antihemorrhagiká, protinádorové prípravky, enzýmové preparáty, antiobiotiká, antimykotiká a látky s účinkom na centrálny nervový systém (CNS).

Dôležitou skupinou účinných látok, ktoré sa majú uvoľňovať až v hrubom čreve, sú také látky, ktoré majú peptidovú alebo proteínovú štruktúru, ako je inzulín. Tieto látky by sa mohli odbúravať v hornom úseku čreva proteolytickými enzýmami vlastného tela, skôr než by mohli prejaviť účinok. V hrubom čreve je obsah proteolytických enzýmov naproti tomu tak malý, že zostáva dostatočný čas na pôsobenie alebo resorbciu.

Príkladmi peptidov ako účinných látok sú hlavne: adrenokortikotropný hormón (ACT), kortikostatín, kalcitonín, inzulín, oxytocín, somatostatín a analogické látky, analógy HLRH, bombezínové analógy, cholecystokinín a jeho deriváty, endotelín a jeho analógy, inhibítory trombínu, rastové faktory peptidu (napríklad IGF, EGF, NGF), magainín (PGS peptidy), gastrínové analógy, parathormónové analógy, neurokinín a jeho analógy, vazoaktívne intenstinálne polypeptidy (VIP) a ich analógy, atriálny natriuretický peptid (ANP) a jeho analógy, neokyotropín a jeho analógy, angiotenzínové analógy, enkephalín, dynorphin, dermorphin, deltophin, peptidy inhibujúce renín, peptidy rastového faktora zhubného nádoru, analógy MSH (melanocyt stimulujúci hormón), mitotoxín, tyrphostin, chromogranín A, tymopentín, hormóny uvoľňujúce tyrotropín (TRH) a jeho analógy, substancia P, tuftzin, fibronektín a peptidické imunomodulátory, ako je cyklosporín A, FK 506 a neuropeptid Y.

Povlaková látka podľa tohto vynálezu takmer neprepúšťa umelú tráviacu šťavu. Po inkubácii v CMT („test mikroflóry v hrubom čreve“, porovn. dizertáciu C. Wohlschlegela, Freiburg (1990)) sa zistí naproti tomu enzymatické odbúravanie CD, pre ktoré sú filmy porézne a protichodné, takže povlieknuté účinné látky sa môžu uvoľňovať a môžu pôsobiť v hrubom čreve.

Zvláštna výhoda novej povlakovej látky spočíva v tom, že jej zložky sú známe a sú fyziologicky celkom neškodné.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V predchádzajúcom i nasledujúcom texte sú všetky percentuálne údaje uvedené hmotnostne. Teploty sú udávané v stupňoch celziových.

Príklad 1

Povlaková látka (film)

1.1. Spôsob výroby

K 66,6 g 30 % vodnej disperzie (komerčne dostupný prípravok) kopolyméru zloženého z 30 dielov etylacetátu, 65 dielov metylmetakrylátu a 5 dielov trimefylamóniumefylmetakrylátchloridu sa pridá počas 2 minút za miešania (frekvencia otáčok 180 za minútu) zmes zložená zo 4 g DEP a disperzie 4 g CD v 27,3 ml vody a všetko sa mieša ešte 10 minút pri teplote miestnosti.

K charakterizácii filmu sa takto získaná disperzia vyťahuje na film v zariadení na ťahanie filmu Erichsen model 509/1 pri teplote 40 °C rýchlosťou 12 mm/s na polyesterovej fólii. Pritom sa použije stierači nôž z výškou štrbiny 200 m. Spracovanie na film trvá približne 30 minút, nakoniec sa film preťahuje pri teplote 20 až 25 °C na fóliu a k vlastnej charakterizácii sa znova rozpustí z nosnej fólie.

Analogickým spôsobom sa získajú disperzie tohto zloženia (uvedené v %):

Číslo Filmotvomá Zmäkčovadlo	CD	Voda
	látka	TEC	DEP
1	19,23	3,85	0	3,85	73,07
2	19,23	3,85	0	5,77	71,15
3	19,23	3,85	0	7,69	69,23
4	19,23	0	3,85	3,85	73,07
5	19,23	0	3,85	5,77	71,15
6	19,23	0	3,85	7,69	69,23
7	19,23	0	3,85	9,62	67,30
8	17,24	0	3,45	10,34	68,97
9	16,95	0	3,39	11,86	67,80
10	16,66	0	3,33	13,33	66,68
11	16,39	0	3,28	14,75	65,58
12	16,13	0	3,23	16,13	64,51
13	15,63	0	3,13	18,75	62,49

1.2. Charakteristika filmu

1.2.1. Stanovenie hrúbky filmu

Hrúbka filmu sa stanovuje magnetoinduktívnym spôsobom (Minitest 3000, firma Erichsen). Uskutočňuje sa meranie v šiestich rôznych miestach a výsledky sa spriemerujú. Hrúbka filmu je medzi 35 až 70 m.

1.2.2. Permeabilita v umelej šťave tenkého čreva

Preskúšanie filmu vzhľadom na jeho permeabilitu sa robí pomocou Franzschen-buniek (zrovn. C. L. Gummer a kol., Int. J. Pharm., 40, 101-104 (1987)). K tomu sa napne kus filmu medzi donor a akceptor. Akceptorová nádoba sa naplní umelou šťavou tenkého čreva (fosfátový pufer pH 6,8 R, DAB 10) a vytemperuje na teplotu 37 °C. Tekutina sa premiešava magnetickým miešadlom. V donore sa nachádza koncentrovaný roztok mesalazínu (5 pg/ml) vo fosfátovom pufŕe s hodnotou pH 6,8. Liečivo slúži ako indikátorová látka na stanovenie permeability filmu. Po 2, 4 a 6 hodinách sa urobí skúšobný odber 2 ml akceptora, ktorý sa nahradí fosfátovým pufrom. Skúšobná vzorka sa meria fotomericky (Uvikon 820, vlnová dĺžka 330 nm), hranica preukázateľnosti je 2 pg/ml. Pomocou zistenej koncentrácie mesalazínu v akceptore sa stanoví permeabilita filmu. Všetky filmy uvedené v časti 1.1 sú za týchto podmienok prakticky nepriepustné až do 6 hodín.

1.2.3 Odbúrateľnosť v CMT (test mikroflóry hrubého čreva)

K stanoveniu odbúrateľnosti v tenkom čreve sa použije CMT (porovn. Pharm. Pharmacol. Lett 2, 62-65 /1992/). Látka je zmesou zloženou z obsahu slepého čreva prasaťa, vylučovacieho sekrétu pacientov trpiacich ileostomiou a fosfátového pufra s hodnotou 6,4 R, DAB 10, v pomere 5:5:1. Zmes sa inkubuje pri anaeróbnych podmienkach, to znamená pri prefukavaní plynom tvoreným zmesou dusíka a oxidu uhličitého v pomere 5:1, pri teplote 37 °C.

Guľaté kúsky filmu s polomerom približne 0,7 cm sa inkubujú s opísanou zmesou ileostomného sekrétu a obsahu slepého čreva prasaťa v časovo obmedzenom období (medzi 2 a 6 hodinami), potom sa prepláchnu vodou a vysušia pri teplote miestnosti. K prevedeniu skúšky sa potom kúsky filmu nalepia na nosný objekt a odparia so zlatom. Povrchy filmov sa skúšajú mriežkovou elektrónovou mikroskopiou. Ukazuje sa zreteľne porézna štruktúra na rozdiel od skúšaného filmu, ktorý nebol spracovaný s CMT,

Príklad 2

Povlaková látka (film)

K 50 g 25 % vodnej disperzie (komerčne dostupný prípravok) etylcelulózy sa počas 2 minút za miešania (frekvencia otáčok 180 za minútu ) pridá zmes zložená z 1,2 g DEP a disperzie 4,75 g CD v 36,3 g vody a všetko sa mieša ešte počas 15 minút pri teplote miestnosti.

Podobným spôsobom sa získajú disperzie tohto zloženia (v %):

Číslo Filmotvomá Zmäkčovadlo	DBS⁺⁾	CD	Voda
látka	TEC DEP
1	11,93	1,45 0	0	3,44	83,18
2	10,70	1,30 0	0	5,15	82,85
3	11,93	0 1,45	0	3,44	83,18

4	10,70	0	1,30	0	5,15	82,85
5	11,93	0	0	1,45	3,44	83,18
6
	10,70	0	0	1,30	5,15	82,85

DBS = dibutylsebakát

Príklad 3

Povlieknuté tabletky

3.1. Spôsob výroby

330 g komerčne dostupného prípravku z príkladu 1.1 sa premieša so suspenziou 20 g TEC a 30 g CD v 370 ml vody tým, že sa mieša krídlovým miešadlom, a potom sa ďalej mieša ešte 10 minút.

Pomocou tejto disperzie sa postrieka 1,5 kg jadier tabletiek s týmto zloženín:

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

Orálna lieková forma, obsahujúca aspoň jednu účinnú látku a najmenej jednu povlakovú látku obklopujúcu účinnú látku, ktorá obsahuje filmotvomú látku nerozpustnú vo vode, vyznačujúca sa tým, že povlaková látka obsahuje dodatkovo α-, β-, χ- cyklodextrín, hydroxypropylcyklodextrín, hydroxyetylcyklodextrín a/alebo polycyklodextrín.

Koniec dokumentu

mesalazín 100 mg mikrokryštalická celulóza 35 mg laktóza 35 mg polyvinylpyrrolidon 7 mg kukuričný škrob 20 mg vysoko disperzná kyselina kremičitá 3,6 mg sodná soľ karboxymetylcelulózy 1,8 mg stearát horečnatý 1,8 mg

celkom 204,
2 mg (Priemer 8 mm, výška 3,76 mm, plocha povrchu 1,96 cm²)

Počas rozprašovacieho pochodu sa disperzia mieša krídlovým miešadlom (kontinuálny spôsob rozprašovania, rozprašovací vzduch s tlakom 300 kPa, prietok 10 g.min'¹, priemer dýzy 0,6 mm, teplota: vstupná 63 °C, lôžko s jadrami 33 °C, výstupná 44 °C, čas rozprašovania približne 1 hodina). Získané tabletky, povlieknuté vždy 17,6 mg povlakovej látky (hmotnosť jednotlivej tabletky 221,8 mg) sa vysušia cez noc za teploty 40 °C.

3.2. Charakterizácia tabletiek

3.2.1. Stálosť v umelom tenkom čreve

K preskúšaniu tabletiek vzhľadom na ich stálosť v umelom tenkom čreve sa s tabletkami pohybuje v testovacom zariadení na stanovenie rozpadu počas 6 hodín a nakoniec sa tabletky opticky preskúšajú. Okrem toho sa stanoví obsah mesalazínu v skúšobnom prostredí. Všetky tabletky sú stále pri týchto podmienkach najmenej 6 hodín.
3.2.2. Odbúrateľnosť v CMT

Tabletky sa inkubujú v CMT 4, 6 a 24 hodín a potom sa stanoví spôsob uvoľňovania v zariadení Paddle. Pritom sa môže ukázať, že stúpa permeabilita tabletiek so zvýšeným podielom β-CD a dlhším časom inkubácie.

Príklad 4

Povlieknuté tabletky

Zmieša sa 500 g komerčne dostupného prípravku podľa príkladu 2 so suspenziou 12 g TEC a 47,5 g CD v 670,5 ml vody za miešania krídlovým miešadlom a všetko sa mieša ešte ďalších 10 minút. Ďalej sa postupuje, ako je uvedené v príklade 3.