KR20040040959A

KR20040040959A - 쓴맛이 은폐된 세파계 항생제의 조성물 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20040040959A
Application number: KR1020020069344A
Authority: KR
Inventors: 홍청일; 신희종; 유성운; 윤지훈; 신택환; 박병호
Original assignee: 주식회사종근당; (주)다산메디켐
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2002-11-08
Publication date: 2004-05-13

Abstract

본 발명은 3 세대 세팔로스포린계 항생제인 세프포독심 프록세틸, 세퓨록심 악세틸 및 세페타메트 피복실의 쓴맛을 은폐하고, 소장에서 약물의 용해도 상승 및 소장 내강에서 효소에 의한 가수분해를 최소화시켜 약물의 흡수율를 향상시키기 위하여 유동층 과립기에서 제조한 세파계 항생제의 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

쓴맛이 은폐된 세파계 항생제의 조성물 및 그의 제조방법 {Pharmaceutical composition of cephalosporine antibiotics for taste masking}

본 발명은 3 세대 세팔로스포린계 항생제인 세프포독심 프록세틸, 세퓨록심 악세틸 및 세페타메트 피복실의 쓴맛을 은폐시키면서 약물의 흡수를 향상시킬 수 있는 세파계 항생제의 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

제 3 세대 세팔로스포린계 항생제는 이전 세대의 세팔로스포린계 약물과는 달리 화학구조상 ａ-아미노 그룹이 결여되어있다. 구조상 ａ-아미노 그룹을 가지고 있는 제 1 또는 2 세대 세팔로스포린계 항생제는 디펩티드와 트리펩티드 수송체계를 통해서 흡수되며 경구 투여시 매우 높은 생체이용률을 보이는 반면, ａ-아미노 그룹이 결여된 제 3 세대 세팔로스포린계 약물 중 세픽심을 제외한 나머지 약물들은 소장벽의 펩티드 수송체와 친화력이 감소하여 소장에서의 흡수가 현저하게 저하하는 것으로 알려져 있다(M.T. Borin, Drugs, 42(3), pp. 13-21, 1991). 따라서 이들의 경구투여시 생체이용률을 향상시키기 위하여 프로드럭 에스테르와 같은 형태로 연구 및 제제화 되어 왔다. 세프포독심 프록세틸의 경우 약물 입자에 지용성을 부가시킴으로써 생체막을 통한 확산 현상에 의해 소장막으로 흡수가 가능하며, 소장벽에 존재하는 효소에 의해서 가수분해되어 약리 활성 물질인 세프포독심이 혈액으로 흡수되도록 설계된 약물이다. 하지만 제 3 세대 세팔로스포린계 항생제 중 세프포독심 프록세틸은 쓴맛으로 인해 경구 투여용 제제로 개발되는데 어려움이 많았으며 현재까지 쓴맛을 은폐시키는 기술은 보고되어 있지 않다. 또한 위산에서 안정하고 pH가 낮을수록 용해도 및 용출율이 상승하여 흡수가 증대되는 것로 보고되어진(G.S. Hughes, Clinical Pharmacology Therapeutics, 46, pp. 674-685, 1989) 세프포독심 프록세틸은 정제로써 사람에게 경구 투여하였을 때 생체이용률이 약 50%로 보고되어 있으며(M.T. Borin, Drugs, 42(3), pp. 13-21, 1991), 이러한 낮은 생체이용률은 소장 내강에서 효소에 의한 약물의 가수분해가 많은 영향을 미치는 것으로 보고되어 있다(S.C. Manciet, et al., International Journal of Pharmaceutics, 149, pp. 241-249, 1997; 157, pp. 153-161, 1997; 165, pp. 97-106, 1998). 소장 내강에서 약물을 가수분해하는 효소들은 pH가 낮아지면 그 활성의 저하를 확인할 수 있는 바(S.C. Manciet, et al., International Journal of Pharmaceutics, 149, pp. 241-249, 1997), 소장에서의 세파계 항생제의 용해도 상승 및 소장 내강에서의 효소에 의한 가수분해를 최소화시킬 수 있도록 세프포독심 프록세틸, 세퓨록심 악세틸 및 세페타메트 피복실을 산성물질과 혼합한 후 미립자 형태로 피복하여, 쓴맛을 은폐하면서도 약물 방출 부위인 소장에서의 국소 pH를 낮추어 소장에서의 용해도 상승 및 효소에 의한 가수분해를 최소화함으로써 약물의 흡수율을 향상시키고자 하였다. 여기서 언급되는 세파계 항생제는 세프포독심 프록세틸, 세퓨록심 악세틸 및 세페타메트 피복실을 포함한다.

보다 상세하게는 세파계 항생제와 산성물질, 또는 세파계 항생제와 산성물질에 제약상 허용되는 부형제, 붕해제 및 계면활성제를 혼합한 후 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서 수용성 또는 비수용성 고분자를 용해 및 분산시킨 액으로 피복하여 입자를 얻거나, 세파계 항생제를 수용성 또는 비수용성 고분자와 산성물질을 용해 및 분산시킨 액으로 피복하여 입자를 얻거나, 산성물질 또는 산성물질에 제약상 허용되는 부형제, 붕해제 및 계면활성제를 혼합한 것을 수용성 또는 비수용성 고분자와 세파계 항생제를 용해 및 분산시킨 액으로 피복하여 입자를 얻거나, 피복된 입자 표면을 pH 조절제로 재처리하는 공정을 거쳐서 입자를 얻는다. 다른 방법으로는 습식과립기나 유동층 과립기 등을 이용하여 세파계 항생제와 산성물질, 또는 세파계 항생제와 산성물질에 제약상 허용되는 부형제, 붕해제, 계면활성제 및 수용성 또는 비수용성 고분자를 첨가한 조성으로 구성된 세파계 항생제 입자를 제조한 후 유동층 과립기에서 pH 의존성 용해물질, 수난용성 또는 수불용성 고분자를 용해 및 분산시킨 액으로 피복하거나, pH 의존성 용해물질, 수난용성 또는 수불용성 고분자로 피복된 세파계 항생제 입자 표면을 pH 조절제로 재처리하는 공정을 거쳐서 입자를 얻는다. 그리하여 효과적으로 쓴맛을 은폐하면서도 소장에서 약물의 용해도 상승 및 소장 내강에 존재하는 효소에 의한 가수분해를 최소화하여 약물 흡수율을 향상시킨 세파계 항생제 입자 및 이를 포함하는 경구투여용 제제를 제조하는데 목적이 있다.

본 발명에서는 세프포독심 프록세틸, 세퓨록심 악세틸 및 세페타메트 피복실과 산성물질, 또는 세파계 항생제와 산성물질에 제약상 허용되는 부형제, 붕해제 및 계면활성제를 혼합한 후 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서 수용성 또는 비수용성 고분자를 용해 및 분산시킨 액으로 피복하여 입자를 얻거나, 세파계 항생제를 수용성 또는 비수용성 고분자와 산성물질을 용해 및 분산시킨 액으로 피복하여 입자를 얻거나, 산성물질 또는 산성물질에 제약상 허용되는 부형제, 붕해제 및 계면활성제를 혼합한 것을 수용성 또는 비수용성 고분자와 세파계 항생제를 용해 및 분산시킨 액으로 피복하여 입자를 얻거나, 피복된 입자 표면을 pH 조절제로 재처리하는 공정을 거쳐서 입자를 제조한다. 다른 방법으로는 습식과립기나 유동층 과립기 등을 이용하여 세파계 항생제와 산성물질, 또는 세파계 항생제와 산성물질에 제약상 허용되는 부형제, 붕해제, 계면활성제 및 수용성 또는 비수용성 고분자를 첨가한 조성으로 구성된 세파계 항생제 입자를 제조한 후, 유동층 과립기에서 pH 의존성 용해물질, 수난용성 또는 수불용성 고분자를 용해 및 분산시킨 액으로 피복하거나, pH 의존성 용해물질, 수난용성 또는 수불용성 고분자로 피복된 세파계 항생제 입자 표면을 pH 조절제로 재처리하는 공정을 거치는 방법을 통해서 입자를 제조한다. 그리하여 효과적으로 쓴맛을 은폐하면서도 약물 방출 부위에서의 국소 pH를 산성화시켜 약물의 용해도를 상승시키고, 소장 내강에서 약물 방출 부위의 국소적인 효소 활성을 저하시켜 약물의 가수분해를 최소화함으로써 소장에서 세파계 항생제의 흡수율을 향상시킬 수 있다는 것을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.

세파계 항생제 중 세프포독심 프록세틸, 세퓨록심 악세틸 및 세페타메트 피복실은 그람 양성균 및 그람 음성균에 작용하는 제 3 세대 세팔로스포린계의 항생물질로 그 맛이 매우 써서 건조시럽, 현탁정 및 저작정에서 그 맛을 은폐시키는 것이 매우 필요한 물질이다. 또한 상기에서 언급했던 바와 같이 생체이용률이 제 1 세대 및 2 세대와 비교하였을 때 상대적으로 낮다.

따라서 본 발명에서는 세파계 항생제의 쓴맛을 은폐시키고, 소장에서 약물의 용해도 상승 및 소장 내강에서 효소에 의한 가수분해를 최소화하여 흡수율을 상승시키고자 세프포독심 프록세틸, 세퓨록심 악세틸 및 세페타메트 피복실과 산성물질, 또는 세파계 항생제와 산성물질에 제약상 허용되는 부형제, 붕해제 및 계면활성제를 혼합한 후 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서 수용성 또는 비수용성 고분자를 용해 및 분산시킨 액으로 피복하여 입자를 얻거나, 세파계 항생제를 수용성 또는 비수용성 고분자와 산성물질을 용해 및 분산시킨 액으로 피복하여 입자를 얻거나, 산성물질 또는 산성물질에 제약상 허용되는 부형제, 붕해제 및 계면활성제를 혼합한 것을 수용성 또는 비수용성 고분자와 세파계 항생제를 용해 및 분산시킨 액으로 피복하여 입자를 얻거나, 피복된 입자 표면을 pH 조절제로 재처리하는 공정을 거쳐서 입자를 제조한다. 다른 방법으로는 습식과립기나 유동층 과립기 등을 이용하여 세파계 항생제와 산성물질, 또는 세파계 항생제와 산성물질에 제약상 허용되는 부형제, 붕해제, 계면활성제 및 수용성 또는 비수용성 고분자를 첨가한 조성으로 구성된 세파계 항생제 입자를 제조한 후, 유동층 과립기에서 pH 의존성 용해물질, 수난용성 또는 수불용성 고분자를 용해 및 분산시킨 액으로 피복하거나, pH 의존성 용해물질, 수난용성 또는 수불용성 고분자로 피복된 세파계 항생제 입자 표면을 pH 조절제로 재처리하는 공정을 거치는 방법을 통해서 입자를 제조한다. 또한 유동층 과립기를 이용한 원할한 피복공정과 용출속도 향상을 위하여 주약을 계면활성제와 함께 분쇄하거나 연합한 후 체과하여 주약 표면의 비수용성을 감소시킨 후 상기의 공정에 투입할 수 있는데, 연합공정에서는 물과 에탄올을 단독 또는 혼합하여 추가할 수 있다.

여기서 사용되는 산성물질은 염산 및 묽은 염산, 구연산 및 무수구연산, 아스코르빈산, 숙신산, 호박산, 주석산 등 식용 가능한 산성물질을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 세파계 항생제 1 중량부에 대해 0.01 ∼ 3 중량부를 사용할 수 있으며, 부형제로는 경질무수규산, 탈크, 유당, 백당 및 분당 등 제약상 허용되는 물질을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아린산 글리세린, 모노스테아린산 솔비탄, 모노팔미틴산솔비탄, 모노라우릴솔비탄, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 폴리솔비에이트류, 라우릴황산나트륨, 마크로골류, 슈크로오스지방산에스테르를 단독 또는 2종 이상 혼합하여 세파계 항생제 1 중량부에 대해 0.05 ∼ 1.0 중량부를 사용할 수 있으며, 수용성 또는 비수용성 고분자로는 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 또는 폴리에칠렌글리콜류, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타아크릴레이트, 베타싸이클로덱스트린, 메칠베타싸이클로덱스트린, 히드록시프로필베타싸이클로덱스트린 등의 싸이클로덱스트린류, 카보머, 폴리비닐알코올 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 세파계 항생제 1 중량부에 대해 0.3 ∼ 3.0 중량부를, 피복시 사용된 pH 의존성 용해물질, 수난용성 또는 수불용성 물질로 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 에칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트, 유드라짓과 같은 폴리메타아크릴 화합물등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 세파계 항생제 입자 1 중량부에 대해 0.3 - 3 중량부를 사용할 수 있다.

유동층 과립기를 이용한 피복 공정시 필요에 따라 부형제, 가소제, 소포제, 색소, 보존제 및 계면활성제를 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.

피복시 사용되는 부형제는 경질무수규산, 탈크, 유당, 백당 및 분당 등 제약상 허용되는 물질을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 가소제로는 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등의 다가 알코올류, 프탈레이트 에스터류, 트리아세틴, 시트레이트 에스터류, 피마자유 등과 같은 제약상 허용되는 물질을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 소포제로서 제약상 허용되는 실리콘오일류를 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 착색을 위하여 타르색소 또는 산화철을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 보존제로 안식향산류, 파라벤류 등 제약상 허용되는 물질을 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아린산 글리세린, 모노스테아린산 솔비탄, 모노팔미틴산솔비탄, 모노라우릴솔비탄, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 폴리솔비에이트류, 라우릴황산나트륨, 마크로골류, 슈크로오스지방산에스테르를 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.

본 발명으로부터 얻어진 세파계 항생제 입자에 제약상 허용되는 부형제를 분말 또는 입자상태로 혼합하여 산제를 제조할 수 있으며, 과립제, 캅셀제, 현탁정, 발포정, 건조시럽 또는 현탁제 등의 경구 투여용 제제에 적용할 수 있다. 산제 및 과립제 제조시 제약상 허용되는 적절한 부형제로는 설탕과 분당 등 감미제류, 유당, 셀룰로오스 및 그 유도체, 폴리에칠렌글리콜류, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 메타아크릴산 코폴리머, 탈크, 덱스트린류, 인산수소칼슘 등을 단독 또는 2종 이상 분말 및 입자형태로 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 pH 조절제로는 염산 및 묽은 염산, 구연산 및 무수구연산, 아스코르빈산, 숙신산, 호박산, 주석산 등 식용 가능한 산성물질을 산제 및 과립제 제조시 첨가할 수 있다.

본 발명으로부터 얻어진 세파계 항생제 입자 중 피복시 산성물질을 첨가하지 않거나, 수난용성 또는 수불용성 고분자로 피복된 약물 표면을 산성물질로 재처리하지 않은 과립을 건조시럽 또는 현탁제에 적용할 경우, 물을 가하여 용해 또는 현탁시키면 피복된 약물 입자 표면의 주위 pH가 상승함으로써 피막의 용해 및 손상이 일어날 수 있다. 이를 방지하기 위하여 건조시럽 및 현탁제에 적용시 수난용성 또는 수불용성 고분자로 피복할 때 산성물질을 함께 용해 및 분산시켜 사용하거나, 수난용성 또는 수불용성 고분자로 피복된 세파계 항생제의 표면을 산성물질로 재피복하여 사용하면 물에 현탁시에도 피막을 보다 안정적으로 유지시킬 수 있어 효과적으로 쓴맛을 은폐할 수 있다.

건조시럽 및 현탁제 제형의 경우, 본 발명으로부터 얻어진 세파계 항생제 입자에 제약상 허용되는 부형제, 점증제, 감미제, 착색제, 착향제, pH 조절제, 보존제 등을 분말 또는 입자 형태로 제조하여 혼합하여 용기에 충전함으로써 제조할 수있다.

여기서 사용하는 부형제는 유당, 백당, 분당, 전분류, 셀룰로오스 및 그 유도체, 탈크, 덱스트린류, 인산수소칼슘 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 점증제로는 폴리비닐피롤리돈, 검류, 젤라틴류, 셀룰로오스 및 그 유도체, 메타아크릴산 코폴리머, 폴리메타아크릴레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 감미제는 설탕, 분당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 스테비오사이드, 포도당, 과당 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 착색제로는 타르색소 및 그의 레이크류, 탈크, 산화철, 산화티탄 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있고, 착향제로는 특이한 맛을 가지게 하기 위해서 첨가하는 각종 식용 향을 사용할 수 있다. 여기서 사용하는 보존제는 안식향산 나트륨, 파라벤류 등 식용가능한 보존제를 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, pH 조절제로는 염산 및 묽은 염산, 구연산 및 무수구연산, 아스코르빈산, 숙신산, 호박산, 주석산 등 식용가능한 산성물질을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 한편 여기서 사용된 부형제, 점증제, 감미제, 착색제, 착향제, pH 조절제, 보존제 등은 상기 명시된 물질에만 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

유동층 과립기에 세프포독심 프록세틸 150 g, 구연산 225 g 및 탈크 150 g을 넣고 유동시키면서, 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세프포독심 프록세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L100 105 g

폴리에칠렌글리콜 10 g

물 1200 g

에탄올 60 g

건조된 상기 세프포독심 프록세틸 입자를 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서, 다시 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴 맛이 은폐된 세프포독심 프록세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 40 g

물 3500 g

실시예 2

유동층 과립기에 세퓨록심 악세틸 150 g, 구연산 225 g 및 탈크 150 g을 넣고 유동시키면서, 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세퓨록심 악세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L100 105 g

폴리에칠렌글리콜 10 g

물 1200 g

에탄올 60 g

건조된 상기 세퓨록심 악세틸 입자를 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서, 다시 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴 맛이 은폐된 세퓨록심 악세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 40 g

물 3500 g

실시예 3

유동층 과립기에 세프포독심 프록세틸 300 g, 숙신산 200 g을 유동시키면서 아래의 분사용액으로 분사시켜 입자를 제조한다.

<분사용액>

포비돈 50 g

에탄올1000 g

제조된 입자에 아래의 분사용액을 분사하여 쓴맛이 은폐된 입자를 얻는다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 550 g

트리에칠시트레이트 55 g

물1650 g

실시예 4

유동층 과립기에 세퓨록심 악세틸 300 g, 숙신산 200 g을 유동시키면서 아래의 분사용액으로 분사시켜 입자를 제조한다.

<분사용액>

포비돈 50 g

에탄올1000 g

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 550 g

트리에칠시트레이트 55 g

물1650 g

실시예 5

유동층 과립기에 세페타메트 피복실 300 g, 숙신산 200 g을 유동시키면서 아래의 분사용액으로 분사시켜 입자를 제조한다.

<분사용액>

포비돈 50 g

에탄올1000 g

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 550 g

트리에칠시트레이트 55 g

물1650 g

실시예 6

소형 연합기에 세프포독심 프록세틸 300 g, 숙신산 200 g을 넣고, 폴리소르베이트80 15 g을 물 180 g에 녹인 액을 가하여 연합한다. 이 연합물을 70 호체로 체과하여 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서, 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세프포독심 프록세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 40 g

물1500 g

실시예 7

소형 연합기에 세퓨록심 악세틸 300 g, 숙신산 200 g을 넣고, 폴리소르베이트80 15 g을 물 180 g에 녹인 액을 가하여 연합한다. 이 연합물을 70 호체로 체과하여 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서, 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세퓨록심 악세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 40 g

물1500 g

실시예 8

소형 연합기에 세페타메트 피복실 300 g, 숙신산 200 g을 넣고, 폴리소르베이트80 15 g을 물 180 g에 녹인 액을 가하여 연합한다. 이 연합물을 70 호체로 체과하여 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서, 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세페타메트 피복실 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 40 g

물1500 g

실시예 9

세프포독심 프록세틸 300 g에 폴리소르베이트 15 g을 가하여 혼합하고 물 240 g을 가하여 연합한다. 연합물을 70 호체로 체과한 후 숙신산 200 g과 함께 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세프포독심 프록세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 40 g

물1500 g

실시예 10

세퓨록심 악세틸 300 g에 폴리소르베이트 15 g을 가하여 혼합하고 물 240 g을 가하여 연합한다. 연합물을 70 호체로 체과한 후 숙신산 200 g과 함께 유동층과립기에 넣고 유동시키면서 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세퓨록심 악세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 40 g

물1500 g

실시예 11

세페타메트 피복실 300 g에 폴리소르베이트 15 g을 가하여 혼합하고 물 240 g을 가하여 연합한다. 연합물을 70 호체로 체과한 후 숙신산 200 g과 함께 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세페타메트 피복실 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 40 g

물1500 g

실시예 12

유동층 과립기에 구연산 300 g과 함께 라우릴황산나트륨 50 g을 유동시키면서 아래 조성의 용액을 분사하여 입자를 제조한다.

<분사용액>

세프포독심 프록세틸 200 g

포비돈 50 g

에탄올1000 g

제조된 입자를 아래의 분사용액으로 피복하여 쓴맛이 은폐된 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 50 g

물1500 g

실시예 13

<분사용액>

세퓨록심 악세틸 200 g

포비돈 50 g

에탄올1000 g

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 50 g

물1500 g

실시예 14

유동층 과립기에 세프포독심 프록세틸 200 g과 함께 라우릴황산나트륨 50 g을 유동시키면서 아래 조성의 용액을 분사하여 입자를 제조한다.

<분사용액>

포비돈 50 g

물1000 g

구연산 300 g

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 50 g

물1500 g

실시예 15

유동층 과립기에 세프포독심 프록세틸 150 g, 무수구연산 225 g, 탈크 150 g 및 라우릴황산나트륨 8 g을 넣고 유동시키면서, 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세프포독심 프록세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L100 105 g

폴리에칠렌글리콜 10 g

물1200 g

에탄올 60 g

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 40 g

물3500 g

실시예 16

유동층 과립기에 세퓨록심 악세틸 150 g, 무수구연산 225 g, 탈크 150 g 및 라우릴황산나트륨 8 g을 넣고 유동시키면서, 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세퓨록심 악세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L100 105 g

폴리에칠렌글리콜 10 g

물1200 g

에탄올 60 g

건조된 상기 세퓨록심 악세틸 입자를 유동층 과립기에 넣고 유동시키면서,다시 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴 맛이 은폐된 세퓨록심 악세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 40 g

물3500 g

실시예 17

유동층 과립기에 세프포독심 프록세틸 300 g, 숙신산 200 g, 라우릴황산나트륨 50 g을 넣고 유동시키면서, 아래 조성의 용액을 분사하여 피복된 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 40 g

물1500 g

실시예 18

유동층 과립기에 세퓨록심 악세틸 300 g, 숙신산 200 g, 라우릴황산나트륨 50 g을 넣고 유동시키면서, 아래 조성의 용액을 분사하여 피복된 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 500 g

폴리에칠렌글리콜 40 g

물1500 g

비교예 1

일반적인 세프포독심 프록세틸을 다음과 같은 처방으로 건조시럽을 제조한다.

세프포독심 프록세틸 42 g

히드록시프로필메칠셀룰로오스 10 g

미결정셀룰로오스 10 g

구연산 1 g

시메치콘 1 g

안식향산나트륨 1 g

분당 35 g

물500 g

비교예 2

일반적인 세퓨록심 악세틸을 다음과 같은 처방으로 건조시럽을 제조한다.

세퓨록심 악세틸 42 g

히드록시프로필메칠셀룰로오스 10 g

미결정셀룰로오스 10 g

구연산 1 g

시메치콘 1 g

안식향산나트륨 1 g

분당 35 g

물500 g

비교예 3

일반적인 세페타메트 피복실을 다음과 같은 처방으로 건조시럽을 제조한다.

세페타메트 피복실 42 g

히드록시프로필메칠셀룰로오스 10 g

미결정셀룰로오스 10 g

구연산 1 g

시메치콘 1 g

안식향산나트륨 1 g

분당 35 g

물500 g

비교예 4

소형 연합기에 세프포독심 프록세틸 500 g, 폴리소르베이트80 15 g 및 물 400 g을 넣고 연합시켜 70 호체로 체과한 다음 유동층 과립기에 넣고 유동시킨 후, 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세프포독심 프록세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 600 g

폴리에칠렌글리콜 60 g

물4000 g

탈크 240 g

비교예 5

소형 연합기에 세퓨록심 악세틸 500 g, 폴리소르베이트80 15 g 및 물 400 g을 넣고 연합시켜 70 호체로 체과한 다음 유동층 과립기에 넣고 유동시킨 후, 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세퓨록심 악세틸 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 600 g

폴리에칠렌글리콜 60 g

물4000 g

탈크 240 g

비교예 6

소형 연합기에 세페타메트 피복실 500 g, 폴리소르베이트80 15 g 및 물 400 g을 넣고 연합시켜 70 호체로 체과한 다음 유동층 과립기에 넣고 유동시킨 후, 아래 조성의 용액을 분사하여 피복·건조한 후 쓴맛이 은폐된 세페타메트 피복실 입자를 제조한다.

<분사용액>

유드라짓 L30D-55 600 g

폴리에칠렌글리콜 60 g

물4000 g

탈크 240 g

각 실시예(1, 2, 9, 10, 17, 18) 및 비교예(4, 5, 6)에서 제조한 입자를 물에 현탁시킨 것, 각 비교예(1, 2, 3)에서 제조한 건조시럽, 그리고 기존 세프포독심 프록세틸 건조시럽(바난 건조시럽)에 대하여 쓴맛에 대한 관능시험 실시 및 pH 6.8 완충액에서의 45분간 용출률을 측정하였으며 그 결과는 아래 표와 같다.

	기존건조시럽	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6
쓴맛 은폐 효과	---	---	---	---	+++	+++	+++
용출률(pH 6.8 완충액)	0.43 mg/ml	0.41 mg/ml	0.43 mg/ml	0.42 mg/ml	0.44 mg/ml	0.43 mg/ml	0.41 mg/ml

	실시예 1	실시예 2	실시예 9	실시예 10	실시예 17	실시예 18
쓴맛 은폐 효과	++	+++	+++	+++	+++	+++
용출률(pH 6.8 완충액)	0.62 mg/ml	0.64 mg/ml	0.59 mg/ml	0.63 mg/ml	0.66 mg/ml	0.65 mg/ml

(--- : 쓴맛 은폐효과 없음, + : 쓴맛이 조금 은폐됨, ++ : 쓴맛이 매우 은폐됨, +++ : 쓴맛이 거의 나지 않음)

상기의 표에 나타난 바와 같이 본 발명에서 제조한 산성물질을 함유하고 있는 세파계 항생제 입자는 효과적으로 쓴맛을 은폐하면서 높은 용출률을 보였다.

본 발명은 세파계 항생제인 세프포독심 프록세틸, 세퓨록심 악세틸 및 세페타메트 피복실과 산성물질을 포함하는 입자를 제조함에 따라 세파계 항생제의 쓴맛을 은폐시키는 효과가 있으며, 소장에서 약물의 용해도 상승 및 소장 내강에서 효소에 의한 가수분해를 최소화하여 생체내 흡수율을 향상시키는 효과가 있다.

Claims

세프포독심 프록세틸, 세퓨록심 악세틸 및 세페타메트 피복실에서 선택되는 에 세파계 항생제와 산성물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 세파계 항생제 입자.
제 1 항에 있어서, 산성물질은 염산 및 묽은 염산, 구연산 및 무수구연산, 아스코르빈산, 숙신산, 호박산, 주석산 등 식용 가능한 산성물질 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상임을 특징으로 하는 세파계 항생제 입자.
제 1 항에 있어서, 산성물질은 세파계 항생제 1 중량부에 대하여 0.01 ∼ 3 중량부를 사용하는 것을 특징으로 하는 세파계 항생제 입자.
제 1 항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제, 붕해제, 계면활성제, 수용성 또는 비수용성 고분자를 1종 또는 2종 이상 포함하는 세파계 항생제 입자.
제 4 항에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아린산 글리세린, 모노스테아린산 솔비탄, 모노팔미틴산솔비탄, 모노라우릴솔비탄, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 폴리소르베이트류, 라우릴황산나트륨, 마크로골류, 슈크로오스지방산에스테르 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상임을 특징으로 하는 세파계 항생제 입자.
제 5 항에 있어서, 계면활성제는 세파계 항생제 1 중량부에 대하여 0.05 ∼ 1.0 중량부를 사용하는 것을 특징으로 하는 세파계 항생제 입자.
제 4 항에 있어서, 수용성 또는 비수용성 고분자는 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 또는 폴리에칠렌글리콜류, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타아크릴레이트, 베타싸이클로덱스트린, 메칠베타싸이클로덱스트린, 히드록시프로필베타싸이클로덱스트린 등의 싸이클로덱스트린류, 카보머, 폴리비닐알코올 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상임을 특징으로 하는 세파계 항생제 입자.
제 7항에 있어서, 수용성 또는 비수용성 고분자는 세파계 항생제 1 중량부에 대하여 0.3 ∼ 3.0 중량부를 사용하는 것을 특징으로 하는 세파계 항생제 입자.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한항에 따른 세파계 항생제 입자를 포함하는 쓴맛이 은폐된 경구 투여용 제제.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 세파계 항생제 입자를 유동층 과립기를 사용하여 pH 의존성 용해물질, 수난용성 또는 수불용성 고분자로 피복시킨 세파계 항생제 입자.
제 10 항에 있어서, pH 의존성 용해물질, 수난용성 또는 수불용성 고분자는 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 에칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트와 같은 셀룰로오스 유도체, 유드라짓과 같은 폴리메타아크릴 화합물 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상임을 특징으로 하는 세파계 항생제 입자.
제 11 항에 있어서, pH 의존성 용해물질, 수난용성 또는 수불용성 고분자는 제 1 항 또는 제 5 항에서 제조한 세파계 항생제 입자 1 중량부에 대하여 0.3 - 3 중량부를 사용하는 것을 특징으로 하는 세파계 항생제 입자.
제 10항에 있어서, 상기 피복된 세파계 항생제 입자 표면을 산성화하기 위해 유동층 과립기를 사용하여 pH 조절제를 단독 또는 제약상 허용되는 부형제, 점증제, 착색제, 보존제, 착향제, 감미제 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상과 함께 추가로피복시키는 것을 특징으로 하는 세파계 항생제 입자.
제 13 항에 있어서, pH 조절제는 염산 및 묽은 염산, 구연산 및 무수구연산, 아스코르빈산, 숙신산, 호박산, 주석산 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상임을 특징으로 하는 세파계 항생제 입자.
제 10 항 또는 제 13 항의 세파계 항생제 입자를 포함하는 쓴맛이 은폐된 경구 투여용 제제.