KR19990008249A - 경구 투여용 조성물 - Google Patents

경구 투여용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR19990008249A
KR19990008249A KR1019970707775A KR19970707775A KR19990008249A KR 19990008249 A KR19990008249 A KR 19990008249A KR 1019970707775 A KR1019970707775 A KR 1019970707775A KR 19970707775 A KR19970707775 A KR 19970707775A KR 19990008249 A KR19990008249 A KR 19990008249A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oral administration
composition
monoglyceride
mixture
powder
Prior art date
Application number
KR1019970707775A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100404293B1 (ko
Inventor
도시오 야지마
구니아끼 이시이
시게루 이따이
마사미 네모또
고우지 수에따께
노부요시 쓰꾸이
Original Assignee
우에하라아끼라
다이쇼세이야꾸가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 우에하라아끼라, 다이쇼세이야꾸가부시끼가이샤 filed Critical 우에하라아끼라
Publication of KR19990008249A publication Critical patent/KR19990008249A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100404293B1 publication Critical patent/KR100404293B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

불쾌한 맛을 나타내는 약물의 마스킹이 우수하고, 동시에 양호한 생물학적 이용 능력을 갖는 경구 투여용 조성물에 관한 것이다.
불쾌한 맛을 나타내는 약물, 위용성 고분자 화합물 및 β 결정의 모노글리세리드로 이루어진 경구 투여용 조성물을 제공한다.

Description

경구 투여용 조성물
종래, 불쾌한 맛을 나타내는 약물의 맛을 마스킹하기 위하여 여러 가지의 제제화 방법이 밝혀져 왔다.
예를 들면, 일본국 특개소 제47-81526호에는 마크로라이드계 항생물질을 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트(이하, AEA라 칭한다), 셀룰로스아세테이트디부틸아미노히드록시프로필에테르, 아미노알킬글리세린크릴레이트 코폴리머 E(상품명 ; 유드라기트 E), 및 에틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 벽재 폴리머 및 왁스, 고급 지방산 및 고급 지방산 불용성 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 또는 그 이상을 용해 또는 분산시킨 불활성 휘발성 유기용매 중에 용해하고, 이어서 이것을 분무 건조하여 이것으로 의해 생성되는 피복 마크로라이드계 항생물질 입자를 채집하는 방법이 개시되어 있다.
한편, 의약품의 안정성 개선, 함량 균일성의 면에서 EP 37740호가 있으며, 불쾌한 맛의 마스킹에 응용할 수 있으나, 왁스류 만으로 마스킹하고 있으므로, 용출성이 불량한 결점을 가진다.
불쾌한 맛을 나타내는 염기성 약물의 맛을 마스킹하기 위한 약학적 혼합물로서 예를 들면, EP 69097호에는 그 제제가 염기성 약물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 높은 pH에서 불용성의 형태와 같은 캡슐화된 맛이 나쁜 약제를 함유하는 약학적 혼합물 제제를 위한 건조 분말이 개시되어 있다.
또한, EP 101418호에는 피복된 활성물질을 총혼합 기준으로 40 내지 90 %의 양의 탄수화물, 탄수화물 관련 화합물 또는 그들 화합물의 혼합물인 방출 제어물질과 조합하여 함유하는 것을 특징으로하는, 불쾌한 맛의 은폐하고 활성물질이 안정하며, 방출 제어된 약학적 혼합물 제제가 개시되어 있다.
그러나, 종래에는 피복제를 용해시키기 위하여, 예를 들면 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 시클로헥산, 4 염화탄소, 메틸에틸케톤, 아세톤, 메틸알콜, 이소프로필알콜 등의 불활성 휘발성 유기용매를 사용하기 때문에, 용매 제거의 건조 공정이 필요하다. 그 결과, 피복막이 다공질이 되고, 더욱이 건조 공정에 시간, 설비, 노력, 비용 등 많은 것이 요구된다. 또, 이와 같은 공정에서는 작업 중의 인화, 폭발의 위험성이 있으며, 더욱이 제품에 불활성 휘발성 유기용매가 잔류하여, 인체 건강에 대한 영향이 위험한 정도여서 안전성이란 면에 문제가 있었다.
따라서, 본원 출원인은 EP 630233호에서 불활성 휘발성 유기용매를 사용하지 않고 불쾌한 맛을 나타내는 염기성 약물을 마스킹하기 위하여 위용성 고분자 화합물을 분산 또는 용해시킨 40 ℃ 내지 120 ℃의 저융점 물질으로 이루어진 복합체와 당알콜 및 염기성 화합물으로 이루어진 경구용 조성물을 개시하고 있다.
본 발명은 불쾌한 맛을 나타내는 약물의 제제용 조성물에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 불쾌한 맛을 나타내는 약물의 마스킹이 우수하고, 동시에 양호한 생물학적 이용 능력을 가진 경구 투여용 조성물에 관한 것이다.
본 발명자 들은 불쾌한 맛을 나타내는 약물의 맛을 마스킹하고, 동시에 생물학적 이용 능력을 가진 경구 투여용 조성물을 수득하기 위하여 여러 가지 검토를 하였다. 저융점 물질의 모노글리세리드는, 저밀도 피막을 형성하는데 우수하고, 동시에 장내에서의 분해가 용이하기 때문에, 제제화하는데 양호한 물질이다.
또한, 입속(pH 5 내지 8)에서 용해하지 않은, 또는 용해하기 어려운 물질이고, 위속(pH 1 내지 4)에서 신속하게 용해하는 재질로서는 위용해성 고분자 화합물이 유용하다.
모노글리세리드는 융점이 다른 몇 개의 결정형을 가지고 있음이 알려져 있으며, 통상적으로는 제조 직후의 경구 투여용 제제의 모노글리세리드의 결정형은 α 결정이다. 본 발명자들은 α 결정형의 모노글리세리드를 사용했을 경우, 약물의 불쾌한 맛을 장기간 동안 충분히 마스킹할 수 없고, 의외로 β 결정형의 모노글리세리드를 사용한 경우, 장기간 그리고 충분히 약물의 불쾌한 맛을 마스킹할 수 있음을 발견하고, 더욱이 β 결정형의 모노글리세리드와 위용성 고분자 화합물을 함께 사용함으로써, 불쾌한 맛을 갖는 약물의 쓴 맛을 극히 유효하게 마스킹할 수 있을 뿐아니라, 위 내에서 신속히 약물을 용해할 수 있고, 양호한 생물학적 이용 능력을 가짐을 발견하여, 이러한 지식에 의거하여 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 불쾌한 맛을 나타내는 약물, 위용성 고분자 및 β 결정형의 모노글리세리드로 이루어진 경구 투여용 조성물이다.
모노글리세리드의 결정형을 α 결정에서 β 결정으로 전이시키는 방법으로서는 예를 들면, 모노글리세리드를 포함하는 조립물을 25 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 35 ℃ 내지 45 ℃의 온도 조건하에서 전동(轉動) 또는 진동(振動)하는 방법을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는, 쓴맛을 나타내는 약물으로서는 에리트로마이신, 클라리스로마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 미데카마이신, 록시스타마이신 및 아디슬로마이신 등의 마크로라이드계 항생물질, 페닐실린 유도체, 세파로스포린 유도체 등의 β-락탐계 항생물질, 테트라사이클린계 항생물질, 클로르프로마딘 등의 항정신약, 디기톡신 등의 강심제, 술피린 등의 해열제, 시메티딘 등의 항궤양제 등을 들 수 있다. 약물의 배합량은 경구 투여용 조성물 중에 1 중량 % 내지 90 중량 %, 바람직하게는 1 중량 % 내지 60 중량 %이다.
본 발명에 사용되는 모노글리세리드로서는 예를 들면, 모노글리세린 스테아린산에스테르, 모노글리세린 팔미틴산에스테르, 모노글리세린 올레인산에스테르, 모노글리세린 카프릴산에스테르, 모노글리세린 카프린산에스테르, 모노글리세린 라우린산에스테르 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 모노글리세린 스테아린산에스테르이다.
본 발명에 사용되는 위용성 고분자 화합물으로서는 유드라기트 E, AEA, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 유드라기트 E이다.
경구 투여용 조성물 중의 모노글리세리드의 배합량은 1 내지 95 중량 %, 바람직하게는 20 내지 90 중량 %이다. 모노글리세리드와 위용성 고분자 화합물의 배합 비율은 9 : 1 내지 30 : 70이며, 특히 바람직하게는, 90 : 10 내지 50 : 50이다.
본 발명의 경구 투여용 조성물의 제조 방법으로서는 예를 들면, 다음과 같은 방법이 있다. 융점 이상으로 가열한 모노글리세리드에 위용성 고분자 화합물을 분산 또는 용해시킨 혼합물을 사용하여 불쾌한 맛을 나타내는 약물을 고온 하에서 조립한 후, 냉각한다. 다음에 25 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 35 내지 45 ℃의 온도 조건 하에서 전동 또는 진동시켜 단시간에 모노글리세리드의 결정형을 α 결정에서 β 결정으로 전이시킴으로써 제조할 수 있다.
여기서 말하는 조립 방법으로서는 예를 들면, 용융 조립법, 가열 조립법 또는 분무 조립법을 들 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 조성물은 단위 투여 형태 예를 들면, 과립제, 산제, 캡슐제, 정제, 드라이시럽제 등의 경구 투여용 제제로 할 수 있으며, 특히 드라이시럽제로 하는 것이 바람직하다.
이와 같이 하여 수득한 경구 투여용 조성물은 필요에 따라 의약품으로서 일반적으로 제제에 사용되는 다른 첨가제를 사용할 수 있다. 첨가제로서는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 항산화제, 코팅제, 착색제, 교미(橋味) 교취(橋臭)제, 계면 활성제, 가소제 등이 있다.
부형제로서는 예를 들면, 만니톨, 크실리톨, 솔비톨, 멀티톨, 포도당, 백당, 유당, 결정 셀룰로스, 결정 셀룰로스·카복시메틸셀룰로스나트륨, 인산수소칼슘, 소맥 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 카복시메틸스타치나트륨, 덱스트린, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 카복시비닐폴리머, 경질 무수규산, 산화티타늄, 산화마그네슘, 산화알루미늄, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산수소나트륨, 글리세린규산알민산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 중쇄 지방산 트리글리세리드 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스칼슘, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 크로스칼메로스나트륨·A형(악티졸), 전분, 결정 셀룰로스, 히드록시프로필스타치, 부분 알파화 전분 등을 들 수 있다.
결합제로서는 예를 들면, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 에틸셀룰로스, 폴리비닐알콜, 플루란, 알파화 전분, 한천, 트라간트, 알긴산나트륨 알긴산프로필 글리콜에스테르 등을 들 수 있다.
활택제로서는 예를 들면, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산폴리옥실, 세탄올, 탈크, 경화유, 슈크로스 지방산에스테르, 디메틸폴리실옥산, 마이크로크리스탈린 왁스, 밀랍, 표백 밀랍 등을 들 수 있다.
항산화제로서는 예를 들면, 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 갈산프로필, 부틸히드록실아니졸(BHA), α-토코페롤, 시트르산 등을 들 수 있다.
코팅제로서는 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 아세트산프탈산셀룰로스, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트, 메타아크릴산 코폴리머, 셀룰로스아세테이트트리멜리테이트(CAT), 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀락 등을 들 수 있다.
착색제로서는 예를 들면, 탈 색소, 산화 티타늄 등을 들 수 있다.
교미 교취제로서는 시트르산, 아디프산, 아스콜빈산, 멘톨 등을 들 수 있다.
계면 활성제로서는 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아린산 글리세린, 모노스테아린산솔비탄, 모노팔미틴산솔비탄, 모노라우릴산솔비탄, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 폴리솔비에이트류, 라우릴황산나트륨, 마크로골류, 슈크로스지방산에스테르 등을 들 수 있다.
가소제로서는 시트르산트리에틸, 트리아세틴, 세탄올 등을 들 수 있다.
본 발명에 의해 불쾌한 맛을 장기간 동안 지속적으로 마스킹하고, 더욱이 생물학적 이용 능력이 우수한, 불쾌한 맛을 나타내는 약물의 경구 투여용 제제를 수득할 수가 있게 되었다.
또한, 본 발명에 의해 수득되는, 불쾌한 맛을 나타내는 약물의 구경 투여용 제제는 물에 현탁하여 다시 실온에서 14 일간 계속 보존하여도 불쾌한 맛은 나타내지 않으며, 동시에 생물학적 이용 능력에도 우수하므로 소아용 드라이시럽제 등의 경구 투여용 제제로서도 극히 용이하게 복용할 수 있다.
본 발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하, 실시예 및 시험예를 들어, 본 발명을 구체적으로 설명하겠다.
실시예 1
모노글리세린스테아린산에스테르 600 g을, 약 100 ℃에서 용해시켜 이 중에 유드라기트 E 100 g을 분산 용해시켰다. 다시, 이 혼합물에 에리트로마이신을 300 g 분산시켜, 스프레이 드라이 장치를 사용하여 입구 온도 80 ℃, 회전 디스크 20,000 rpm에서의 조건에서 분무 냉각 조립을 하였다. 다음에, 이 조립물을 VG 코우터(끼쿠수이 세사쿠쇼)로 자켓 온도 40 ℃, 회전수 15 rpm에서 2 시간 동안 전동 및 진동시켜 산제 약 950 g을 수득하였다. 이 산제에서 모노글리세린스테아린산에스테르의 결정형은 β 결정이다.
실시예 2
모노글리세린스테아린산에스테르 600 g을, 약 100 ℃에서 용해시켜 이 중에 유드라기트 E 100 g을 분산 용해시켰다. 다시, 이 혼합물에 클라리스로마이신을 300 g 분산시켜, 스프레이 드라이 장치를 사용하여 입구 온도 80 ℃, 회전 디스크 20,000 rpm에서의 조건에서 분무 냉각 조립을 하였다. 다음에, 이 조립물을 VG 코우터(끼쿠수이 세이사쿠쇼)로 자켓 온도 40 ℃, 회전수 15 rpm에서 2 시간 동안 전동 및 진동시켜 산제 약 950 g을 수득하였다. 이 산제에서 모노글리세린스테아린산에스테르의 결정형은 β 결정이다.
실시예 3
실시예 1의 산제 333 g에, 솔비톨 300 g, 산화마그네슘 20 g 및 전분 347 g을 가하여 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을, 물로 유동층 조립하고, 과립제를 수득하였다.
실시예 4
실시예 1의 산제 333 g에, 만니톨 500 g, 산화마그네슘 15 g 및 전분 152 g을 가하여 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을, 물로 유동층 조립하고, 과립제를 수득하였다.
실시예 5
실시예 1의 산제 333 g에, 크실리톨 450 g, 산화마그네슘 10 g 및 전분 162 g을 가하여 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을, 물로 유동층 조립하고, 과립제를 수득하였다.
실시예 6
실시예 2의 산제 333 g에, 솔비톨 300 g, 만니톨 300 g, 산화마그네슘 5 g, 카복시메틸셀룰로스나트륨 10 g 및 결정 셀룰로스 52 g을 가하여 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을, 물로 유동 조립하고, 과립제를 수득하였다.
실시예 7
실시예 1의 산제 333 g에, 솔비톨 300 g, 만니톨 300 g, 카복시메틸셀룰로스나트륨 10 g 및 전분 47 g을 가하여 균일하게 혼합하였다. 이와는 별도로 물에 산화마그네슘 10 g을 현탁하고, 이것을 결합 용매로하여, 먼저의 혼합물을 유동 조립하고, 과립제를 수득하였다.
실시예 8
실시예 2의 산제 333 g에, 솔비톨 300 g, 카복시메틸셀룰로스나트륨 10 g 및 전분 347 g을 가하여 균일하게 혼합하였다. 이와는 별도로 물에 산화마그네슘 10 g을 현탁하고, 이것을 결합 용매로하여, 먼저의 혼합물을 유동 조립하고, 과립제를 수득하였다.
실시예 9
실시예 2의 산제 333 g에, 솔비톨 400 g, 크실리톨 229 g, 카복시메틸셀룰로스나트륨 10 g, 산화마그네슘 5g, 히드록시프로필셀룰로스 20 g 및 삭카린나트륨 3 g을 가하여 균일하게 혼합하고, 물을 조립 용매로하여, 먼저의 혼합물을 유동층 조립하고, 과립제를 수득하였다. 이 과립제 1 g을 취하고, 약 5 ml의 물으로 현탁하여, 시럽제를 수득하였다.
실시예 10
실시예 2의 산제 333 g에, 솔비톨 300 g, 만니톨 100 g, 크실리톨 100 g, 만티톨 100 g, 카복시메틸셀룰로스나트륨 10 g, 산화마그네슘 20 g, 전분 14 g, 히드록시프로필셀룰로스 20 g 및 삭카린나트륨 3 g을 가하여 균일하게 혼합하고, 물을 조립 용매로하여, 먼저의 혼합물을 유동 조립하고, 10 % 클라리스로마이신 드라이 시럽제를 수득하였다.
실시예 11
실시예 1의 산제 333 g에, 만니톨 500 g, 산화마그네슘 20 g, 전분 125 g, 히드록시프로필셀룰로스 20 g 및 카복시메틸셀룰로스나트륨 2 g을 가하여 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 물로 유동 조립하고, 과립제를 수득하였다.
실시예 12
모노글리세린스테아린산에스테르 600 g을, 약 100 ℃에서 용해시켜, 이 중에 유드라기트 E 100 g을 분산 용해시켰다. 다시, 이 혼합물에 에리트로마이신을 300 g 분산시켜, 스프레이 드라이 장치를 사용하여 입구 온도 80 ℃, 회전 디스크 20,000 rpm에서의 조건에서 분무 냉각 조립을 하였다. 다음에, 이 조립물을 VG 코우터(끼쿠수이 세사쿠쇼)로 자켓 온도 45 ℃, 회전수 15 rpm에서 1 시간 동안 전동 및 진동시켜 산제 약 950 g을 수득하였다. 이 산제에서 모노글리세린스테아린산에스테르의 결정형은 β 결정이다.
이 산제 333 g에, 솔비톨 300 g, 만니톨 300 g, 카복시메틸셀룰로스나트륨 10 g, 전분 47 g을 가하여 균일하게 혼합하였다. 이와는 별도로 물에 산화마그네슘 10 g을 현탁하고, 이것을 결합 용매로하여, 먼저의 혼합물을 유동 조립하고, 과립제를 수득하였다.
실시예 13
모노글리세린스테아린산에스테르 600 g을, 약 100 ℃에서 용해시켜, 이 중에 유드라기트 E 100 g을 분산 용해시켰다. 다시, 이 혼합물에 에리트로마이신을 300 g 분산시켜, 스프레이 드라이 장치를 사용하여 입구 온도 70 ℃, 회전 디스크 15,000 rpm에서의 조건에서 분무 냉각 조립을 하였다. 다음에, 이 조립물을 VG 코우터(끼쿠수이 세사쿠쇼)로 자켓 온도 35 ℃, 회전수 15 rpm에서 3 시간 동안 전동 및 진동시켜 산제 약 950 g을 수득하였다. 이 산제에서 모노글리세린스테아린산에스테르의 결정형은 β 결정이다.
이어서, 이 산제 333 g에, 만니톨 300 g, 카복시메틸셀룰로스나트륨 10 g, 전분 347 g을 가하여 균일하게 혼합하였다. 이와는 별도로 물에 산화마그네슘 10 g을 현탁하고, 이것을 결합 용매로하여 먼저의 혼합물을 유동 조립하고, 과립제를 수득하였다.
대조예 1
모노글리세린스테아린산에스테르 600 g을, 약 100 ℃에서 용해시켜 이 중에 유드라기트 E 100 g을 분산 용해시켰다. 다시, 이 혼합물에 에리트로마이신을 300 g 분산시켜, 스프레이 드라이 장치를 사용하여 입구 온도 80 ℃, 회전 디스크 20,000 rpm에서의 조건에서 분무 냉각 조립을 하고, 산제 약 950 g을 수득하였다. 이 산제에서 모노글리세린스테아린산에스테르의 결정형은 α 결정이다.
대조예 2
대조예 1의 산제 333 g에, 솔비톨 300 g, 산화마그네슘 20 g, 전분 347 g을 가하여 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 물로 유동층 조립하고, 과립제를 수득하였다.
시험예 1
(검체) 실시에 1, 3 내지 13, 대조예 1 및 2에서 수득한 경구 투여용 제제.
(시험 방법) 각 검체 2 g을 5 ml의 물에 현탁하고, 실온 보존한 것을 건강한 성인 10 명에 복용시켜, 쓴맛의 평가 시험을 실시하였다. 측정 포인트는 조정 직후, 3 일후, 7 일후 및 14 일후로 하고, 평가 시기는 복용 직후, 1 분후 및 10 분후로 하였다. 또한, 평가 기준으로서 0 ; 쓴맛을 전혀 느끼지 않는다, 1 ; 쓴맛이 있음을 안다, 2 ; 약간 쓰다, 3 ; 쓰다, 4 ; 쓰지만 견딜만 하다, 5 ; 견디지 못할 정도로 쓰다의 5 점으로 실시하였다.
(결과) 결과는 10 명의 평균으로 하여, 표 1에 나타냈다. 각 실시예 모두가 대조예와 비교하여 극히 장기간에 걸처 양호한 쓴맛의 마스킹을 나타냈다.
조제 직후 3일후 7일후 14일후
직후 1분후 3분후 직후 1분후 3분후 직후 1분후 3분후 직후 1분후 3분후
대조예1 0 0 0 2 2 1 4 4 3 5 5 5
대조예2 0 0 0 0 1 1 2 3 2 4 4 4
실시예1 0 0 0 1 1 1 1 2 1 1 2 1
실시예2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
실시예3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
실시예4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
실시예5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
실시예6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
실시예7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
실시예8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
실시예9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
실시예10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
실시예11 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
실시예12 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
실시예13 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
시험예 2
(검체) 실시에 1, 3 내지 13에서 수득한 경구 투여용 제제.
(시험 방법) 각 검체 2 g의 용출 시험을 실시하였다. 시험 방법은 일본 11 국의 용출 방법에 따랐다. 용출액은 pH 4.0의 아세트산 완충액을 사용하였다. 퍼들 회전수는 100 rpm로 하고, 10 분 후의 용출율을 측정하였다.
(결과) 결과는 표 2에 나타냈다. 각 실시예 모두 양호한 용출율을 나타냈다.
10분
실시예 1 100
실시예 2 100
실시예 3 100
실시예 4 100
실시예 5 100
실시예 6 100
실시예 7 100
실시예 8 100
실시예 9 100
실시예 10 100
실시예 11 100
실시예 12 100
실시예 13 100

Claims (5)

  1. 불쾌한 맛을 나타내는 약물, 위용성 고분자 화합물 및 β 결정형의 모노글리세리드로 이루어진 경구 투여용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 경구 투여용 조성물 중의 모노글리세리드의 배합량이 1 내지 95 중량 %이고, 모노글리세리드와 위용성 고분자 화합물의 비율이 99 : 1 내지 30 : 70인 경구 투여용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 위용성 고분자 화합물이 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 E 또는 이들의 혼합물이며, 모노글리세리드가 모노글리세린스테아린산에스테르인 경구 투여용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 경구 투여용 조성물의 단위 투여 형태가 드라이 시럽제인 경구 투여용 조성물.
  5. 위용성 고분자 화합물 및 β 결정형의 모노글리세리드를 사용하는 불쾌한 맛을 나타내는 약물의 마스킹 방법.
KR1019970707775A 1995-05-02 1996-04-30 경구투여용조성물 KR100404293B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP95-108338 1995-05-02
JP10833895 1995-05-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990008249A true KR19990008249A (ko) 1999-01-25
KR100404293B1 KR100404293B1 (ko) 2004-02-18

Family

ID=14482165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970707775A KR100404293B1 (ko) 1995-05-02 1996-04-30 경구투여용조성물

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5972373A (ko)
EP (1) EP0826376B1 (ko)
JP (1) JP3470198B2 (ko)
KR (1) KR100404293B1 (ko)
CN (1) CN1170596C (ko)
AT (1) ATE352289T1 (ko)
AU (1) AU694655B2 (ko)
CA (1) CA2219991C (ko)
DE (1) DE69636864T2 (ko)
DK (1) DK0826376T3 (ko)
ES (1) ES2279519T3 (ko)
HK (1) HK1004372A1 (ko)
WO (1) WO1996034628A1 (ko)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8828432B2 (en) * 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
KR100514330B1 (ko) * 1997-12-31 2006-02-17 주식회사 중외제약 난용성 약물을 함유하는 코팅정
US7201923B1 (en) 1998-03-23 2007-04-10 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
DE69941212D1 (de) 1998-03-23 2009-09-17 Gen Mills Inc Verkapselung von komponenten in essbaren produkten
WO2000006122A1 (en) * 1998-07-31 2000-02-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition having improved taste
US7258869B1 (en) * 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
CN1343128B (zh) * 1999-03-17 2010-04-21 第一制药株式会社 药物组合物
BR0009437A (pt) * 1999-03-31 2002-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Amido pré-gelatinizado em uma formulação de liberação controlada
IN191239B (ko) 1999-06-11 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US6500463B1 (en) * 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
IL134701A0 (en) 2000-02-23 2001-04-30 J P M E D Ltd Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US20030049312A1 (en) * 2000-03-15 2003-03-13 Frauke Gaedcke Hard gelatine capsules containing sustained-release plant extracts and method for production thereof
IL151888A0 (en) * 2000-03-28 2003-04-10 Biochemie Gmbh Granulated particles with masked taste
JP4570725B2 (ja) * 2000-04-05 2010-10-27 大塚製薬株式会社 医薬製剤用組成物
US6468568B1 (en) 2000-06-16 2002-10-22 General Mills, Inc. Oligosaccharide encapsulated mineral and vitamin ingredients
US6436453B1 (en) 2000-06-16 2002-08-20 General Mills, Inc. Production of oil encapsulated minerals and vitamins in a glassy matrix
US6558718B1 (en) 2000-06-19 2003-05-06 General Mills, Inc. Nutrient clusters for food products and methods of preparation
IT1318625B1 (it) * 2000-07-14 2003-08-27 Roberto Valducci Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente.
CA2415643C (en) * 2000-07-17 2010-11-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption
JPWO2002024167A1 (ja) * 2000-09-19 2004-01-29 第一製薬株式会社 医薬組成物
JP2004528272A (ja) * 2000-10-13 2004-09-16 アドバンシス ファーマスーティカルス 持続型放出エリスロマイシン誘導体
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
WO2002041887A1 (fr) * 2000-11-21 2002-05-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations seches de sirop
US7008646B2 (en) 2001-02-20 2006-03-07 Patrick Thomas Spicer Cubic liquid crystalline compositions and methods for their preparation
KR100460282B1 (ko) * 2001-12-10 2004-12-08 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 쓴 맛을 경감한 경구투여제제 조성물
US20040013737A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-22 Philippe Becourt Taste masked oral composition of telithromycin
US7431986B2 (en) * 2002-07-24 2008-10-07 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components using pre-emulsification
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US20040146553A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-29 Aventis Pharma S.A. Compositions for oral administration of active principles requiring masking of taste
KR100508992B1 (ko) * 2003-03-31 2005-08-17 한국유나이티드제약 주식회사 쓴 맛을 개선한 클래리스로마이신 경구용 약제 조성물 및 그의 제조 방법
CA2533178C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004258944B2 (en) 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533292C (en) 2003-07-21 2013-12-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1653925A1 (en) 2003-08-11 2006-05-10 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
WO2005023184A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2538064C (en) 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
IN234086B (ko) * 2003-10-15 2009-05-29 Fuji Chem Ind Co Ltd
US8349361B2 (en) 2003-10-15 2013-01-08 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Composition for rapid disintegrating tablet in oral cavity
CN100438914C (zh) * 2003-10-15 2008-12-03 富士化学工业株式会社 用于口腔内快速崩解的片剂的组合物
JP3841804B2 (ja) * 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
WO2005044236A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-19 Control Delivery Systems, Inc. Suspension delivery system for the sustained and controlled local release of pharmaceuticals
CN1889931A (zh) * 2003-12-04 2007-01-03 辉瑞产品公司 利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的喷雾－冻凝方法
ES2308274T3 (es) 2003-12-04 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Procedimiento para fabricar multiparticulados farmaceuticos.
CA2547597A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
US6984403B2 (en) 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
BRPI0417348A (pt) 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo
US7943585B2 (en) 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
US8420115B2 (en) * 2004-06-03 2013-04-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Oral preparations and process for production thereof
EP1771158A4 (en) 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSED DELIVERY
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
KR100691608B1 (ko) * 2005-02-21 2007-03-12 (주)나노하이브리드 염기성 고분자가 첨가된 유리 염기형 약물과 층상형 규산염의 하이브리드 및 그의 제조방법
JP2006232789A (ja) * 2005-02-28 2006-09-07 Sawai Pharmaceutical Co Ltd 経口製剤用組成物及びその製造方法
US7803413B2 (en) 2005-10-31 2010-09-28 General Mills Ip Holdings Ii, Llc. Encapsulation of readily oxidizable components
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
SI2001445T1 (sl) 2006-03-16 2015-02-27 Euro-Celtique S.A. Farmacevtski sferoidi
CL2007001194A1 (es) * 2006-04-27 2008-01-04 Takeda Pharmaceutical Preparacion farmaceutica solida que comprende particulas que comprenden (i) particulas de nucleo con excipiente y (ii) pioglitazona o una sal de la misma y un polimero soluble en acido, como copolimero de aminoalquil metacrilato e o dietilaminoacetato de polivinilacetal, ambos recubriendo el nucleo
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
DE602007009377D1 (de) 2006-05-30 2010-11-04 Intarcia Therapeutics Inc Zweiteiliger flussmodulator mit einem internen kanal für ein osmotisches ausgabesystem
US7682356B2 (en) 2006-08-09 2010-03-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies for use therein
JP5351884B2 (ja) 2007-04-23 2013-11-27 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用
CA2726861C (en) 2008-02-13 2014-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
WO2010011712A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 General Mills, Inc. Fruit products containing omega-3 fatty acids
TW201041507A (en) 2009-04-30 2010-12-01 Dow Agrosciences Llc Pesticide compositions exhibiting enhanced activity and methods for preparing same
TW201041510A (en) 2009-04-30 2010-12-01 Dow Agrosciences Llc Pesticide compositions exhibiting enhanced activity
TW201041509A (en) 2009-04-30 2010-12-01 Dow Agrosciences Llc Pesticide compositions exhibiting enhanced activity
EP2437616A4 (en) * 2009-06-05 2013-08-21 Gen Mills Inc ENCAPSULATED OMEGA-3 FATTY ACIDS FOR THE MANUFACTURE OF BAKERY PRODUCTS
HUE035862T2 (en) 2009-09-28 2018-05-28 Intarcia Therapeutics Inc Rapid development and / or completion of substantially steady-state drug delivery
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US8454694B2 (en) 2011-03-03 2013-06-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Interbody device and plate for spinal stabilization and instruments for positioning same
TWI659752B (zh) * 2013-03-26 2019-05-21 日商橘生藥品工業股份有限公司 經遮蔽西羅多辛（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）苦味之經口投與製劑
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
ES2968262T3 (es) 2015-06-03 2024-05-08 I2O Therapeutics Inc Sistemas de colocación de implantes
WO2017200943A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
CN110225762A (zh) 2017-01-03 2019-09-10 因塔西亚制药公司 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3034898A (en) * 1960-12-09 1962-05-15 Eastman Kodak Co Mixed partial ester compositions
US3034897A (en) * 1960-12-09 1962-05-15 Eastman Kodak Co Method for preparing bakery products using mixed partial ester compositions
US3673106A (en) * 1969-06-18 1972-06-27 Kraftco Corp Emulsifier system
JPS5322141B2 (ko) * 1972-12-14 1978-07-06
US4315041A (en) * 1979-11-19 1982-02-09 Riken Vitamine Oil Co., Ltd. Emulsifier composition and quality improvement method for starch containing food
US4327077A (en) * 1981-05-29 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
SE8103843L (sv) * 1981-06-18 1982-12-19 Astra Laekemedel Ab Farmaceutisk mixtur
SE8203953D0 (sv) * 1982-06-24 1982-06-24 Astra Laekemedel Ab Pharmaceutical mixture
JP3265680B2 (ja) * 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996034628A1 (fr) 1996-11-07
AU694655B2 (en) 1998-07-23
EP0826376A4 (en) 2004-06-09
ES2279519T3 (es) 2007-08-16
CA2219991A1 (en) 1996-11-07
US5972373A (en) 1999-10-26
EP0826376A1 (en) 1998-03-04
DK0826376T3 (da) 2007-04-16
ATE352289T1 (de) 2007-02-15
CA2219991C (en) 2007-10-30
KR100404293B1 (ko) 2004-02-18
CN1170596C (zh) 2004-10-13
EP0826376B1 (en) 2007-01-24
HK1004372A1 (en) 1998-11-27
CN1183050A (zh) 1998-05-27
DE69636864T2 (de) 2007-05-31
DE69636864D1 (de) 2007-03-15
JP3470198B2 (ja) 2003-11-25
AU5515296A (en) 1996-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990008249A (ko) 경구 투여용 조성물
JP3265680B2 (ja) 経口製剤用組成物
KR100348585B1 (ko) 다리페나신을함유하는약학제제
US5229134A (en) Pharmaceutical compositions
BRPI0608853A2 (pt) composições farmacêuticas gastrorresistentes contendo rifaximina, uso de microgránulos gastrorresistentes contendo rifaximina e processo para a fabricação das primeiras na forma de microgránulos gastrorresistentes
JPWO2009060952A1 (ja) 新規製剤
JP2973751B2 (ja) 矯味経口組成物の製造方法
JP3466921B2 (ja) 味マスキング医薬製剤
KR100370870B1 (ko) 쓴맛이은폐된록시스로마이신과립제및그의제조방법
EP0413299A1 (en) Antibiotic composition
KR100218700B1 (ko) 경구용조성물
CZ20014133A3 (cs) Farmaceutický přípravek a způsob jeho přípravy
KR100302314B1 (ko) 세파클로르의서방성매트릭스제형
JP3505734B2 (ja) エカベトナトリウム含有経口投与用製剤
KR960011238B1 (ko) 산에서 불안정한 화합물의 경구 제형 및 그 제조방법
RU2363469C2 (ru) Состав для капсул
KR20040040959A (ko) 쓴맛이 은폐된 세파계 항생제의 조성물 및 그의 제조방법
KR20040023167A (ko) 쓴 맛이 은폐된 세푸록심악세틸 제제의 제약조성물 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121002

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131001

Year of fee payment: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee