NO339720B1

NO339720B1 - Sakte frigivende sammensetning, fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse av samme

Info

Publication number: NO339720B1
Application number: NO20082047A
Authority: NO
Inventors: Didier Berthoumieu; Pierre Dupinay; Philippe Trannoy
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 2005-12-01
Filing date: 2008-04-29
Publication date: 2017-01-23
Also published as: ES2383760T3; AU2006319077A1; FR2894143B1; EP1954251B1; SI1954251T1; EP1954251A1; FR2894143A1; KR101332744B1; TW200800303A; AR057212A1; JP5674275B2; CA2632547A1; RU2414211C2; DK1954251T3; ZA200801896B; KR20080044911A; PT1954251E; CA2632547C; NO20082047L; WO2007063200A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk eller nutrasøytisk sammensetning for vedvarende fri giving av et jernsalt, en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelsen derav i terapeutiske midler. Mer spesielt er jernsaltet jern(II)sulfat.

Av alle næringsmidler er jern et av dem hvis behov, hos mennesker, er vanskeligst å dekke i praksis. Jernunderskudd er en meget utbredt ernæringsforstyrrelse over hele verden og den påvirker primært utviklingslandene, men også i en mindre grad de industrialiserte landene. Uansett nivået av utvikling er visse populasjonsgrupper spesielt utsatt for å utvikle en jernmangel, dette gjelder spesielt kvinner i fruktbar alder og spesielt gravide kvinner, unge barn og ungdommer.

Jern er til stede i organismen i meget små mengder (50mg/kg hos menn, 35 mg/kg hos kvinner). Noe av dette jernet anvendes hver dag for å tilfredsstille behovene til organismen, som varierer i løpet av livet. For å opprettholde tilstrekkelige jernnivåer, må tapene dekkes inn av kostinntaket. Hvis ikke, oppstår en ubalanse, avhengig av den moderate graden eller fremskredne trinnet av jernmangel, kan dette resultere i energitap, nedsatt fysisk og intellektuell ytelse, økt følsomhet for infeksjoner, forstyrrelser under svangerskap, etc. Denne balansen kan forstyrres i retningen av underskudd i forskjellige omstendigheter: utilstrekkelig kostinntak eller redusert kostabsorpsjon, økte tap, økte behov. Én av de kliniske konsekvensene av jernmangel er jernmangel anemi, de skadelige effektene av hvilke er velkjente. Det er derfor nødvendig å sikre et tilstrekkelig jerninntak, tilpasset til hvert individ, fra mat, men også fra mattilskudd og medikamenter.

Imidlertid absorberes ikke så mye jern av organismen (lav tarmabsorpsjon på fra 10 til 20%). Dens frigjvelsesprofil må derfor forlenges for å overvinne den lave absorpsjonen.

Fremgangsmåtene som anvendes i dag og som er kjent for fagpersonen er hovedsakelig metoder for å innkapsle den aktive ingrediensen ved hjelp av en polymer, en gelatin, stivlese, etc, fremgangsmåter for å løse den aktive ingrediensen i en polymermatrise, eller en kombinasjon av de to metodene. Bioadhesive former er også funnet som tillater å blokkere formen av dets absorpsjonssete. Å øke kontakttiden tillater de lokale konsentrasjonene, og derved mengden som penetrerer i å øke. Naturen av polymerene kan varieres (cellulosederivater, metakrylharpikser, etc.) og avhenger av den ønskede frigjvelsesprofilen. US patent 6,402,997 vedrører en fremgangsmåte for å fremstille mikrokapsler basert på løselig jern anvendende en fettsyreester (polyglyserin-monostearat), der mikrokapslene anvendes i feltet av mattilsetninger.

Patentsøknad WO 03/055475 vedrører en kontrollert frigjvende farmasøytisk formulering omfattende venlafaksin: formuleringen er i formen av en kjerne omfattende venlafaksin og forskjellige cellulosepolymerer, kjernen er belagt med et polymermiddel sammensatt av minst to polymerer. Sammensetningen omfatter flere (minst fire) forskjellige polymerer, i spesifikke og forskjellige forhold i kjernen og i belegget, dette gjør fremstillingsprosessen lang og kompleks.

WO 01/15665 A er rettet mot en farmasøytisk sammensetning, fortrinnsvis i form av en

tablett som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et legemiddel i en bærer som omfatter en vannuoppløselig polymer og et vannuløselig uorganisk salt.

DEGUSSA: "Eudragit", januar 2005 (2005-01), fra internet: URL:http:// www. rohacell. com/ de/ phannapolvmers/ seivice/ literature/ praktikum, gir informasjon om Eudragjt® produkter.

US 2002/034544 A vedører en kontrollert frigivelse farmasøytisk sammensetning for oral anvendelse som omfatter midodrine (1085 ST) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og/eller dets aktive metabolitt desglymidodrine (1059 ST) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Sammensetningen er tilpasset til å frigi midodrine og/eller desglymidodrine slik at en forholdsvis rask topp-plasmakonsentrasjon på desglymidodrine er oppnådd og at en terapeutisk effektiv plasmakonsentrasjon av desglymidodrine opprettholdes i minst ca. 9 timer.

US 2003/035837 A beskriver behandling av pasienter med orale 24-timers vedvarende frigivelse opioid-formuleringer som, ved administrering, gir en innledningsvis hurtig opioid absorpsjon slik at den minste effektive analgetiske konsentrasjon av opioidet oppnås raskere. Disse formuleringer omfatter en effektiv mengde av minst ett retarderende materiale for at nevnte opioidanalgetikum skal frigjøres ved en slik hastighet at det tilveiebringes en analgetisk effekt etter oral administrering til en human pasient i minst 24 timer, og er kjennetegnet ved å tilveiebringe en absorpsjonshalveringstid fra 1 til ca. 8 timer. En fremgangsmåte for å titrere en human pasient ved å anvende disse vedvarende frigivelses opioid-formuleringer er også beskrevet.

FR 2792527 A beskriver forlenget frigivelse mikrogranuler som har en ketoprofen (2-(3-benzoylfenyl)propionsyre)kjerne belagt med en blanding av Eudragit RL (RTM) og Eudragit RS (RTM) i vektforholdet 80/20 til 95/5, særlig 90/10.

Nåværende er den navnebeskyttede medisinen TARDYFERON® markedsført av Laboratoires Pierre Fabre Médicament indikert for behandlingen av jernmangler. Dette produktet, som er basert på jern(II) sulfat, har fordelene av å være meget godt tolerert, å være stabilt over tid (ingen fenomen med oksidasjon av toverdig jern) og å frigis på en vedvarende måte i organismen. Imidlertid, er én av eksipientene anvendt mucoproteose av animalsk opprinnelse. Og det er nøyaktig denne mucoproteosen som bidrar til den oppnådde frigjvelsesprofilen og beskyttelse av toverdig jern mot oksidasjon. Imidlertid gir anvendelsen av animalsk materiale opphav til uoverstigelige ulemper slik som problemer med mikrobiologisk sikkerhet, virussikkerhet og mulige vanskeligheter med leveranse.

Følgelig synes det nødvendig å ha tilgjengelig en ny formulering med vedvarende frigjving av jernsalt for å overvinne problemene assosiert med anvendelsen av et animalsk materiale i en farmasøytisk eller nutrasøytisk sammensetning.

I den sammenheng, vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk eller nutrasøytisk sammensetning basert på jernsalter assosiert med en kombinasjon av eksipienter som en erstatning for mucoproteose, som tillater nevnte jernsalt å frigis på en vedvarende måte.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstillingen derav og anvendelsen derav i fremstillingen av et farmasøytisk eller nutrasøytisk produkt med vedvarende frigivelse av nevnte jernsalt.

Den farmasøytiske eller nutrasøytiske sammensetningen med vedvarende frigivelse av et jernsalt ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter minst ett belagt granulat, det belagte granulatet er sammensatt av en partikkel som omfatter nevnte jernsalt og er belagt med minst to belegg,karakterisert vedde omfatter en kombinasjon av eksipi enter sammensatt av: - minst én kopolymer (a): poly(etylakrylat-ko-metylmetakrylat-ko-trimetylammonioetyl metakrylatklorid) 1:2:0,1 (Eudragit RS3OD®) med en molar prosentdel av kvaternære ammoniumsgrupper på mindre enn eller lik 8%, - i assosiasjon med en andre kopolymer (b): poly(etylakrylat-ko-metylmetakrylat-ko-trimetylammonioetyl metakrylatklorid) 1:2:0,2 (Eudragit RL3OD®) med en molar prosentdel av kvaternære ammoniumsgrupper på mer enn 8%,

- i et vektforhold (a)/(b) på fra 60/40 til 80/20,

- og med en mengde av (a) på fra 2,5% til 5,0% i tørr vekt, basert på den totale vekten av sammensetningen.

De kvaternære ammoniumsgruppene inneholdt i kopolymerene (a) og (b) er til stede i forskjellige mengder, dette gir beleggene oppnådd anvendende disse polymerene forskjellige permeabilitetsegenskaper. Kopolymer (a) alene danner belegg med lav permeabilitet, mens kopolymer (b) alene danner belegg med høy permeabilitet.

Det er nå interessant blitt funnet at valget av eksipienter og spesielt av de to polymerene (a) og (b) i et spesielt forhold tillater å oppnå en sammensetning som har en vedvarende frigjvingsprofil av jernsalt for anvendelse i en terapeutisk behandling for farmasøytiske eller nutrasøytiske formål, og mer spesielt for anvendelse i behandlingen og/eller forebygging av mangler på jernsalt. Videre har det uventet og overraskende blitt notert at sammensetningen også utviser god stabilitet og tilveiebringer beskyttelse for jernsalt med hensyn til oksidasjon.

Fordelaktig er vektforholdet (a)/(b) av de to polymerene ifølge foreliggende oppfinnelse i størrelsesorden 70/30 og mer fordelaktig av størrelsesorden 65/35. Fordelaktig er mengden av vekt av kopolymer (a) fra omtrent 3,5% til omtrent 4,0% i tørrvekt, basert på den totale vekten av sammensetningen, og er fortrinnsvis omtrent 3,9% i tørrvekt, basert på den totale vekten av sammensetningen.

Den molare prosentdelen av kvaternære ammoniumgrupper i kopolymer (a) ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis fra omtrent 2% til omtrent 8%, mer foretrukket fra omtrent 4% til omtrent 6%, og enda mer foretrukket omtrent 5%.

Den molare prosentdelen av kvaternære ammoniumgrupper i kopolymerer (b) ifølge foreliggende oppfinnesle er fortrinnsvis fra omtrent 8% til omtrent 12%, mer foretrukket fra omtrent 9% til omtrent 11%, og enda mer foretrukket omtrent 10%.

Oppfinnelsen vil bli bedre forstått og målene, fordelene og trekkene derav vil fremgå klarere, fra den følgende beskrivelsen, som refererer til de vedføyde tegningene som viser ikke-begrensende eksempler på oppfinnelsen hvori: Figur 1 viser prosentdel oppløsning av jern(II)sulfat som en funksjon av tid (målepunktene har blitt valgt ved 1, 2, 3 og 6 timer), for de to batchene G93 (A) og G94

(A) fremstilt ifølge eksempel 1 av foreliggende oppfinnelse og de to batchene G6406 (•) og G6372 (o) med TARDYFERON® med mucoproteose. I tillegg er det vist

minimum- og maksimumsspesifikasjonene (x) som vedrører referansemedisinen

TARDYFERON®. Det skal noteres at oppløsningsprofilene av jern(II)sulfatet i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er meget like de oppnådd med to batcher av TARDYFERON®. Det konkluderes med at sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse tillater å oppnå den ønskete frigivelsesprofilen.

Overraskende tillater sammensetningen som beskrevet av foreliggende oppfinnelse også å beholde beskyttelsesparameterne av jernsalt mot oksidasjonsfenomenet. Det fullstendig overraskende aspektet av oppfinnelsen er at ingen antioksidanter er nødvendig for å sikre stabiliteten av jernsaltene. Figurer 2 og 3 viser diagrammessig stabilitetsresultatene oppnådd over 36 måneder for de to batchene fremstilt ifølge eksempel 1 av foreliggende oppfinnelse, figurer 2 og 3 vedrører henholdsvis doseringen av toverdig jern og doseringen av totalt jern. Figur 2 viser doseringen av toverdig jern, (fremstilt etter oksidasjon av det toverdige jernet) over tid, målingene av toverdig jern, i mg per tablett, ble utført ved 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 og 36 måneder ved å starte fra tabletter oppnådd fra de samme batchene G93 (□) og G94 (■) som over. Det skal noteres at alle resultatene oppnådd er under maksimumsgrensen på 3,0 mg/tablett pålagt i spesifikasjonen som vedrører det farmasøytiske referansespesialproduktet TARDYFERON® og at det derfor ikke er noen signifikant konvertering av toverdig jern til treverdig jern i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse. Dette resultatet demonstrerer den uventete beskyttende effekten av sammensetningen som anvendes mot oksidasjon.

Til slutt demonstrerer figur 3 den gode stabiliteten over tid av de samme to batchene G93 (□) og G94 (■). Det totale jernet, utrykket i mg per tablett, inneholdt i disse

tablettene ble analysert ved forskjellige tider T (ved 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 og 36 måneder). Spesifikasjonene vedrørende den farmasøytiske spesialreferansen TARDYFERON® indikerer at mengden av jern må være fra 76 til 84 mg per tablett. Det noteres at alle de utførte analysene er godt innenfor dette området av verdier. Det konkluderes med at det ikke er noe signifikant tap av totalt jern fra sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Videre, sammenlignet med anvendelsen av mucoproteose av animalsk opprinnelse, er fordelene ved en eksipientformulering ifølge oppfinnelsen spesielt:

- forbedret sikkerhet av produktet, spesielt virussikkerhet,

- forbedret industriell gjennomførbarhet i forhold til den forenklede tilgjengeligheten av råmaterialene, - en sikker industriell prosess, fordi ekstraksjon fra råmaterialer av animalsk opphav for å oppnå mucoproteose ikke lenger er nødvendig.

En annen fordel med sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er at sammensetningen krever færre eksipienter, kvalitativt og kvantitativt, enn spesialproduktet TARDYFERON®, som i dette tilfellet er reflektert i en lavere kostpris.

De foregående figurene viser resultatene oppnådd ved å starte fra en sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse basert på jern(II)sulfat som den eneste kilden til aktiv ingrediens. Imidlertid er det muligvis fornuftig å forutse at fordelene av foreliggende oppfinnelse kan utvides til enhver sammensetning omfattende et farmasøytisk, nutrasøytisk, kosmetisk eller veterinært jernsalt med hvilket det er ønskelig å assosiere en vedvarende frigjvelsesprofil.

Fordelaktig, er saltene i form av jern(II) eller jern(ffl). Mer fordelaktig er jernsaltet valgt fra gruppen omfattende sulfatet, fumaratet, glukonatet, askorbatet, oksalatet, suksinatet, glyserofosfatet og feredetatet.

Enda mer fordelaktig er jernsaltet jern(II)sulfat.

Fordelaktig omfatter sammensetningen én eller flere farmasøytiske eller nutrasøytiske akseptable substanser valgt fra fortynnere, bindemidler, smøremidler, antiagglomereringsmidler, plastiseringsmidler, anvendt alene eller i formen av en blanding.

Plastiseringsmidlene velges fortrinnsvis i dette tilfellet fra gruppen dannet av acetyltributylcitrat, acetyltrietylcitrat, acetylert fettsyre glyserider, kastorolje, dietylsebakat, dibutylsebakat, glyserol, glyserol monostearat, glyseryl triacetat, polyetlyenglykoler, polyoksyetylen/polyoksypropylen kopolymerer, prolylenglykol, tributylcitrat, trietylcitrat, anvendt alene eller i formen av en blanding, og er fortrinnsvis tri etyl citrat.

Fordelaktig er fortynningsmiddelet valgt fra gruppen dannet av cellulose og laktose og er fortrinnsvis en cellulose.

Fordelaktig er bindemiddelet valgt fra maltodekstriner og povidoner og er fortrinnsvis et maltodekstrin.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse i en farmasøytisk eller nutrasøytisk formulering med vedvarende frigivelse av jernsaltene. Mer spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en slik formulering i behandlingen og/eller forebyggingen av mangler på jernsalt.

Betegnelsen "farmasøytisk" innen omfanget av foreliggende oppfinnelse omfatter formuleringer for fremstillingen av medikamenter ment for preventiv eller helbredende behandling i menneskelig medisin og også i dyremedisin.

Mer spesielt, anvendes sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse i fremstillingen av et medikament ment for behandlingen og/eller forebyggingen av jernmangler med eller uten anemi.

Mer spesielt er en jernmangel jernmangelanemi. Enda mer spesielt påtreffes jern-mangelanemien hos gravide kvinner, og en slik anvendelse benyttes når et tilstrekkelig kostinntak av jern ikke kan sikres.

Fordelaktig er sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelsekarakterisert vedat den er i oral form.

Den orale formen er fortrinnsvis valgt fra tabletter, gelatinkapsler, kapsler, sugepastiller og pulvere for drikkbare suspensjoner og siruper.

Til slutt vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstillingen av belagte granulater for en farmasøytisk eller nutrasøytisk formulering ifølge foreliggende oppfinnelse,karakterisert vedat den omfatter de følgende trinn: 1) belegging av jernsaltet med en vandig dispersjon av de to kopolymerene (a) og (b), der vektforholdet (a)/(b) er fra 60/40 til 80/20, med en mengde på (a) fra 2,5% til 5,0% i tørr vekt basert på den totale vekten av sammensetningen, i en bl adbl ander

2) oppbryting av granulatet oppnådd i 1),

3) tørking av granulatene oppnådd i 2) til en restfuktighet på mindre enn eller lik 3,5%, 4) belegging av de tørkede granulatene oppnådd i 3) i et fluidisert luftsjikt ved forstøving av en vandig dispersjon av de to kopolymerene (a) og (b), der vektforholdet (a)/(b) er fra 60/40 til 80/20, og med en mengde av (a) fra 2,5% til 5,0% i tørr vekt, basert på den totale vekten av sammensetningen, 5) tørking av de belagte granulatene oppnådd i 4) til en restfuktighet på mindre enn eller lik 3,5%,

6) sortering og utjevning av de tørre granulatene.

Et fundamentalt trekk av prosessen av foreliggende oppfinnelse er at den anvender kun vann som løsemiddel. Dette letter implementeringen av prosessen og beskytter operatørene under tilvirking, fra de potensielle farene assosiert med anvendelsen av organiske løsemidler.

Fremgangsmåten av foreliggende oppfinnelse involverer følgelig to hovedtrinn 1) og 4). Frigivelsesprofilen av jernsalt styres av dette doble belegget av partiklene av nevnte jernsalt.

Innen omfanget av foreliggende oppfinnelse, forstås "belegging" som å bety avsetningen av et lag av filmdannende middel på en partikkel omfattende spesielt jernsalt.

Trinn 1) til 3) tillater å oppnå et første granulat,karakterisert vedat restfuktigheten av blandingen ved slutten av trinn 3) er mindre eller lik omtrent 3,5% og fortrinnsvis er fra omtrent 2,5% til omtrent 3,5%. Fordelaktig er blanderen anvendt under trinn 1) en blander av FIELDER® typen eller en ekvivalent blander kjent for fagpersonen. I en spesiell utførelse av oppfinnelsen utføres trinn 2), oppbrytingstinnet i en oscillerende granulator utstyrt med en sikt som har en maskestørrelse definert som en funksjon av den ønskete spesifikasjonen. Det påfølende tørketrinnet kan utføres på forskjellige måter kjent for fagpersonen i teknikken, mer spesielt utføres tørking i et fluidisert luftsjikt.

Trinn 4) og 5) tillater et andre granulat i å oppnås,karakterisert vedat restfuktigheten av blandingen ved slutten av trinn 5) er mindre eller lik omtrent 3,5% og er fortrinnsvis fra omtrent 2,5% til omtrent 3,5%.

Fordelaktig utføres sorteringen 6) i en oscillerende granulator utstyrt med et sikt som har en maskeåpning som er definert som en funksjon av den ønskete spesifikasjonen.

Det er mulig for granulatene oppnådd ved slutten av trinn 6) å pakkes direkte i formen av et pulver for en drikkbar suspensjon eller for en sirup for eksempel.

I en spesiell utførelse av oppfinnelsen, smøres granulatene oppnådd ved slutten av trinn 6). Følgelig, etter sortering, introduseres minst ett smøremiddel valgt fra smøremidlene konvensjonelt anvendt i de farmasøytiske og nutrasøytiske områder i den oscillerende granulatoren, mer spesielt er smøresubstansen en blanding av talkum og glyserol dibehenat.

Det er derved mulig å pakke de ovennevnte granulatene i formen av tabletter, gelatinkapsler eller sugepastiller for eksempel. I dette tilfellet er et ytterligere trinn nødvendig i hvilket granulatene komprimeres for å gi tabletter eller sugepastiller.

I en spesiell utførelse av oppfinnelsen, er vektforholdet av (a)/(b) av kopolymerer (a) og (b) i trinn 1) og 4) av prosessen ifølge foreliggende oppfinnelse identisk.

Det er også mulig å utføre trinn 4) av fremgangsmåten av foreliggende oppfinnelse flere ganger etter hverandre og derved oppnå et "multilag"-system, det vil si et system sammensatt av et granulat av jernsalt ifølge trinn 1) til 3) og deretter en etterfølgelse av lag ifølge trinn 4). Dette systemet vil bli anvendt ifølge den ønskede frigivelsesprofilen av jernsaltet.

Eksemplene som følger er gitt ved hjelp av ikke-begrensende eksempler.

Eksempel 1: Farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse basert på jern(II)sulfat

Eksempel 2: En utførelse av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av tabletter med sammensetningen gitt i eksempel 1

A) Tørrblanding

Det innføres i en FIELDER® blander:

- Jern(n)sulfat

- Maltodekstrin

- Mikrokrystallinsk cellulose

Blanding utføres i 10 minutter ved lav hastighet for å gi en homogen blanding.

B) Fremstilling av belegningssuspensjon

Det innføres i en beholder med tilstrekkelig kapasitet:

- 64% Eudragit® blanding i et vektforhold Eudragit RS 30 D®/Eudragit RL 30 D® på omtrent 65/35, tidligere filtrert gjennom en sil med maskestørrelse 0,4 mm - Trietylcitrat (20% av mengden av Eudragit®, utrykt som tørr vekt, per tablett). Blanding utføres i 10 minutter med omrøring ved moderat blandehastighet.

O Belegging

Belegging av blanding A) utføres med hjelp av suspensjon B).

- Beleggingstid av indre fase = omtrent 20 minutter

Renset vann tilsettes til belegget, dersom nødvendig, inntil en masse i stand til granulering oppnås.

D) Oppbryting

Den fuktige massen brytes opp på en oscillerende granulator utstyrt med en sil med en maskestørrelse på 3,15 mm.

E) Tørking

Det oppbrutte granulatet tørkes på et fluidisert luftsjikt til en restfuktighet av det tørkete granulatet på fra 2,5% til 3,5%.

F) Sortering

Granulatet tørket i E) sorteres på en oscillerende granulator utstyrt med en sil med maskestørrelse l,5mm. G) Fremstilling av den belagte suspensjonen i et fluidisert luftsjikt Det introduseres i en beholder med tilstrekkelig kapasitet: - 36% Eudragit® blanding i et vektforhold Eudragit RS 30 D®/Eudragit RL 30® på omtrent 65/35, tidligere filtrert gjennom en sil med en maskestørrelse på 0,4 mm.

Eudragit ® suspensjonen omrøres og deretter introduseres:

- Talkum

- Tretylcitrat (20% av mengden av Eudragit ®, utrykt som tørr vekt, per tablett). Omrøring fortsettes inntil perfekt homogenitet oppnås.

Ff) Belegging av granulatene i et fluidisert luftsjikt

De tørkede og målte granulatene oppnådd i F) introduseres i beholderen av det fluidiserte luftsjiktet.

Beleggingssuspensjonen fremstilt i G) (som må omrøres konstant gjennom hele belegginsoperasjonen) forstøves på granulatene med de følgende parameterne:

- Innløp lufttemperatur: 40°C

- Forstøvingstrykk: 2 bar

- Forstøvingshastighet: 300 gram/minutt

- Forstøvingsdysediameter: 1,2 med mer

Granulatene tidligere belagt i det fluidiserte luftsjiktet tørkes til en restfuktighet på de belagte granulatene på fra 2,5% til 3,5%.

I) Sortering

Sortering av de belagte granulatene utføres på en oscillerende granulator utstyrt med en sil med maskestørrelse på 1,5 mm.

J) Smøring

Etterfølgende sorteringen introduseres det inn i den oscillerende granulatoren utstyrt med en maskestørrelse på 1,5 mm:

- Talkum

- Glyceroldibehenat

Blanding utføres i 35 minutter.

Partikkelstørrelsesfordelingen sålede oppnådd er som følger:

100% av granulatene < 1,5 mm

30% av granulatene > 0,71 mm

50% av granulatene < 0,355 mm

Den gjennomsnittlige diameteren er fra 0,25 mm til 0,355 mm.

K) Kompresjon

De smurte granulatene komprimeres på en roterende presse utstyrt med D9 R9 stanseformer.

Farmakologiske parametere:

- Gjennomsnittlig hardhet (måling utført på en Pharmatest® type PTB 301): 63 N

(maks. 71 N, min. 5 IN)

Sprøhet: 100 omganger (0,14%) (test av sprøheten av tablettene ifølge monograf 2.9.7 av European Pharmacopoeia, nåværende utgivelse).

Claims

1. Farmasøytisk eller nutrasøytisk sammensetning omfattende minst ett belagt granulat, med vedvarende frigiving av et jernsalt, det belagte granulatet er sammensatt av en partikkel som omfatter nevnte jernsalt og er belagt med minst to bel egg,karakterisert vedat de omfatter en kombinasjon av eksipi enter sammensatt av: - minst én kopolymer (a): poly(etylakrylat-ko-metyl metakrylat-ko-trimetylammonioetyl metakrylatklorid) 1:2:0,1 (Eudragit RS3OD®) med en molar prosentdel av kvaternære ammoniumsgrupper på mindre enn eller lik 8%, - i assosiasjon med en andre kopolymer (b): poly(etylakrylat-ko-metyl metakrylat-ko-trimetylammonioetyl metakrylatklorid) 1:2:0,2 (Eudragit RL3OD®) med en molar prosentdel av kvaternære ammoniumsgrupper på mer enn 8%, - i et vektforhold (a)/(b) på fra 60/40 til 80/20, - og med en mengde av (a) på fra 2,5% til 5,0% i tørr vekt, basert på den totale vekten av sammensetningen.

2. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat jernsaltet er i form av jern(II) eller jern(III).

3. Sammensetning ifølge krav 2,karakterisert vedat jernsaltet er valgt fra gruppen omfattende sulfatet, fumaratet, glukonatet, askorbatet, oksalatet, suksinatet, glyserofosfatet og feredetatet.

4. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat jernsaltet er jern(II)sulfat.

5. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat den ikke omfatter antioksidant.

6. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat den molare prosentdelen av kvaternære ammoniumgrupper i kopolymer (a) er fra 2% til 8%, og fortrinnsvis er 5%.

7. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat den molare prosentdelen av kvaternære ammoniumgrupper i kopolymer (b) er fra 8% til 12%, og fortrinnsvis er 10%.

8. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat masseforholdet av kopolymer (a)/(b) i sluttsammensetningen er 70/30 og fortrinnsvis 65/35.

9. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat mengden av kopolymer (a) er fra 3,5% til 4,0% i tørr vekt, basert på den totale vekten av sammensetningen.

10. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat kombinasjonen av eksipi enter omfatter en fortynner, et bindemiddel, et smøremiddel, et anti-agglomereringsmiddel, et plastiseringsmiddel, anvendt alene eller i form av en blanding.

11. Sammensetning ifølge krav 10,karakterisert vedat plastiseringsmiddelet er valgt fra gruppen dannet av acetyltributylcitrat, acetyltrietylcitrat, acetylert fettsyre glyserider, kastorolje, dietylsebakat, dibutylsebakat, glyserol, glyserol monostearat, glyseryl triacetat, polyetlyenglykoler, polyoksyetylen/polyoksy-propylen kopolymerer, prolylenglykol, tributylcitrat, trietylcitrat, anvendt alene eller i formen av en blanding, og er fortrinnsvis trietylcitrat.

12. Sammensetning ifølge krav 10,karakterisert vedat fortynningsmiddelet er valgt fra gruppen dannet av cellulose og laktose og er fortrinnsvis en cellulose.

13. Sammensetning ifølge krav 10,karakterisert vedat bindemiddelet er valgt fra gruppen av maltodekstriner og povidoner og er fortrinnsvis et maltodekstrin.

14. Anvendelse av en sammensetning ifølge kravene 1 til 13 i fremstillingen av et farmasøytisk eller nutrasøytisk produkt med vedvarende frigivelse av jernsalt.

15. Anvendelse av en sammensetning ifølge kravene 1 til 13 i fremstilingen av et farmasøytisk, nutrasøytisk, kosmetisk eller veterinært produkt for behandlingen og/eller forebyggingen av mangler på mineraler og oligoelementer.

16. Anvendelse ifølge krav 14,karakterisert vedat den farmasøytiske, nutrasøytiske, kosmetiske eller veterinære fremstillingen er i oral form.

17. Anvendelse ifølge krav 16,karakterisert vedat den orale formen er valgt fra tabletter, gelatinkapsler, kapsler, sugepastiller og pulvere for drikkbare suspensjoner og siruper.

18. Anvendelse av en sammensetning ifølge kravene 3 til 13 i fremstilingen av et medikament for behandlingen og/eller forebyggingen av jernmangler med eller uten anemi.

19. Anvendelse av en sammensetning ifølge kravene 3 til 13 i fremstilingen av et medikament for behandlingen og/eller forebyggingen av jernmangel-anemi.

20. Anvendelse av en sammensetning ifølge kravene 3 til 13 i fremstilingen av et medikament for behandlingen og/eller forebyggingen av jernmangel hos gravide kvinner, når et tilstrekkelig kostinntak av jern ikke kan sikres.

21. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk eller nutrasøytisk sammensetning ifølge kravene 1 til 13,karakterisert vedat den omfatter de følgende trinn: 1) belegging av jernsaltet med en vandig dispersjon av de to kopolymerene (a) og (b), der vektforholdet (a)/(b) er fra 60/40 til 80/20, med en mengde (a) fra 2,5% til 5,0% i tørr vekt basert på den totale vekten av sammensetningen, i en bl adbl ander, 2) oppbryting av granulatet oppnådd i 1), 3) tørking av granulatene oppnådd i 2), 4) belegging av de tørkete granulatene oppnådd i 3) i et fluidisert luftsjikt ved forstøving av en vandig dispersjon av de to kopolymerene (a) og (b), der vektforholdet (a)/(b) er fra 60/40 til 80/20, med en mengde av (a) fra 3,5% til 5,0% i tørr vekt, basert på den totale vekten av sammensetningen, 5) tørking av de belagte granulatene oppnådd i 4).

22. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert vedat den ikke involverer anvendelse av et organisk løsemiddel.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert vedat vektforholdet (a)/(b) i trinn 1) og 4) er identisk.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert vedat granulatene oppnådd er pakket direkte i form av pulver for en drikkbar suspensjon eller for sirup.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert vedat den omfatter et ytterligere trinn hvori granulatene smøres for å oppnå tabletter, gelatinkapsler eller sugetabl etter.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert vedat den omfatter et ytterligere trinn hvori granulatene komprimeres for å gi tabletter eller sugetabl etter.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert vedat trinn 4) utføres flere ganger etter hverandre.