CN115554274A

CN115554274A - 一种盐酸环苯扎林缓释微丸及其制备方法

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Publication number: CN115554274A
Application number: CN202110747597.6A
Authority: CN
Inventors: 张贵民; 刘飞
Original assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-07-02
Filing date: 2021-07-02
Publication date: 2023-01-03

Abstract

本发明提供了以盐酸环苯扎林为活性成分的口服缓释微丸及其制备方法和制剂，盐酸环苯扎林缓释微丸由内到外结构为：含药丸芯、隔离包衣层和缓释包衣层，所述盐酸环苯扎林缓释微丸采用挤出滚圆法制备。本发明用挤出滚圆法制备含药微丸，替代空白丸芯上药工艺，制备过程不使用任何有机溶剂，相比空白丸芯上药工艺，生产周期至少缩短50％，并且所用辅料价格低廉。缓释层包衣溶剂为90％乙醇水溶液替代98％丙酮溶液，无需溶剂回收，解决了丙酮污染环境问题和安全隐患问题。

Description

一种盐酸环苯扎林缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种以盐酸环苯扎林为活性成分的口服缓释微丸及其制备方法，以及采用该微丸进一步制成的制剂。

背景技术

盐酸环苯扎林(cyclobenzaprine hydrochloride)，化学名为5-(3-二甲胺基亚丙基)二苯并[a,d]环庚烯盐酸盐，是美国Merck公司研发的肌肉松驰剂，现已在多国上市。

结构式为：

分子式：C₂₀H₂₁N·HCl

分子量：311.85

盐酸环苯扎林为中枢性肌肉松弛药，其作用部位可能在脑干，不是神经节肌肉阻断剂，给药后出现骨骼肌松驰作用，盐酸环苯扎林亦具有抗胆碱作用，能够缓解局部性肌肉痉挛症状，同时不干扰肌肉的正常功能，对中枢神经系统疾病导致的肌肉痉挛无效。临床主要用于治疗疼痛性局部肌肉痉挛的辅助用药。

盐酸环苯扎林能够缓解或消除多种动物模型中的肌肉高敏感状态。动物研究提示，盐酸环苯扎林不能直接干扰动物肌肉神经功能或者直接影响骨骼肌肉功能，其主要作用于中枢神经系统的大脑部分，而并非直接控制肌肉痉挛和松弛骨豁肌。有证据显示盐酸环苯扎林通过影响运动神经纤维，降低非正常性肌肉运动，达到肌松效应。

针对于盐酸环苯扎林存在口服吸收快、生物半衰期短的问题，其普通剂型每日需用药多次，用药较为频繁，影响了患者用药的顺应。美国ECR公司(2006年被TEVA公司收购)研发出盐酸环苯扎林缓释微丸胶囊，于2007年经FDA批准首次在美国上市，商品名AMRIX，给药频率改为一天一次或一天两次，目前由TEVA公司上市销售。

在我国，关于盐酸环苯扎林缓释微丸方面的专利只有原研ECR公司申请的专利(申请号：200980123134.X)，其他专利均非多颗粒给药系统。然而，多颗粒给药系统相比其他缓释制剂，具有明显的临床优势。表现为药物在胃肠道均匀分散，无局部刺激，个体差异小，个别单元释药失败不影响整体释药行为，避免药物突释，不依赖胃排空速度，较少受胃肠道通过时间和食物类别的影响。

目前由TEVA公司在市场上销售的原研盐酸环苯扎林缓释微丸胶囊，制备工艺为蔗糖丸芯→包含药层→包隔离层→包缓释层→填充胶囊，其专利US2005/0106247A1显示含药层包衣液溶剂为50％丙酮溶液，隔离层包衣溶剂为水，缓释层包衣溶剂为98％丙酮，生产1批(65万粒)使用丙酮约150kg，使用量巨大。

丙酮作为一种易燃、极易挥发、化学性质较活泼的溶剂，对人体健康、生态环境均有一定的危害，并且采用丙酮包衣具有安全隐患，可能发生爆炸。丙酮不能直接排放，需回收或处理，生产成本显著提高。同时，采用空白丸芯上药工艺，包衣时间长，生产效率低，能耗大。

因此，因此开发一种成本低廉、生产周期短、环境污染小的缓释制剂，开发一种适用于工业化生产的生产工艺。并且解决丙酮包衣带来的溶剂回收、环境污染、生产安全问题的盐酸环苯扎林缓释微丸具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种盐酸环苯扎林缓释微丸及其制备方法和制剂。

本发明人在尝试盐酸环苯扎林与多种药用辅料进行组合制成组合物及尝试多种微丸制备工艺后，意外的发现盐酸环苯扎林与某些特定辅料采用挤出滚圆法制备含药微丸，可解决生产效率低，生产周期长的问题。

相对于空白丸芯上药工艺，挤出滚圆法具有生产能力大、设备费用低，造粒范围广等特点。但是，盐酸环苯扎林在水中溶解性好，粘度大，表面涩感强，对于滚圆工艺挑战极大，为了防止因原料药因粘性大、涩感强导致滚圆过程微丸团聚进而造成微丸制备失败。本发明经过多次尝试，通过选用特定辅料制备软材，并且滚圆时加入特定辅料，使得得到的微丸圆整度良好。

同时，解决了采用丙酮包衣带来的溶剂回收、环境污染、生产安全问题。解决了丸芯上药工艺，生产效率低，生产时间长，能耗大的问题。除原研阿代尔公司之外，目前国内并未见有盐酸环苯扎林缓释微丸及其制剂、制备方法相关专利。

本发明所提供的盐酸环苯扎林缓释微丸，所述缓释微丸由内到外结构为：含药丸芯、隔离包衣层和缓释包衣层。

其含药丸芯组成成分包括下述质量份的物质：盐酸环苯扎林30份、稀释剂30份～300 份。进一步地，优选包括下述质量份的物质：盐酸环苯扎林30份、稀释剂60份～200 份，更进一步地，优选包括下述质量份的物质：盐酸环苯扎林30份、稀释剂75份～150 份。

其中，所述稀释剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、k-角叉菜胶、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、玉米芯粉、壳聚糖中的一种或多种。进一步地，优选稀释剂为乳糖、甘露醇、壳聚糖、微晶纤维素、粉状纤维素、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。更进一步，优选稀释剂为乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。

其中，所述低取代羟丙纤维素可选自市面上所售所有型号，包括但不限于LH-11、LH-21、LH-22、LH-31、LH-32、LH-B1或具有相似分子量、纤维长度、聚合度的其他型号，进一步地，优选型号为LH-11、LH-21、LH-31，更进一步地，优选型号为LH-21 或LH-31。

其隔离包衣层包括下述质量份的物质：成膜材料3～8份、渗透压调节剂2.5～4.0份。

其中，所述成膜材料为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物中的一种或多种。进一步地，优选成膜材料为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇中的一种或多种。更进一步地，优选成膜材料为羟丙甲纤维素、聚乙烯醇。

其中，所述渗透压调节剂选自：甘露醇、乳糖、果糖、蔗糖中的一种或多种。进一步地，优选渗透压调节剂为甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种。更进一步，优选渗透压调节剂为甘露醇、乳糖。

其缓释包衣层包括下述质量份的物质：缓释膜材料10～12份，增塑剂0～2份。

其中，所述缓释膜材料选自：乙基纤维素、醋酸纤维素和丙烯酸树脂中的一种或多种。进一步地，优选缓释膜材料为乙基纤维素、醋酸纤维素。更进一步，优选缓释膜材料为乙基纤维素。缓释层包衣溶剂为乙醇/水溶液，优选90％乙醇水溶液。

所述挤出滚圆法制备含药微丸制备工艺为采用湿法制粒机对物料进行混合后加水制软材、采用挤出机或整粒机挤压出条状物、采用滚圆机/抛丸机对挤出条状物进行微丸制备，在微丸制备过程加入稀释剂防止微丸粘连，提高圆整度，将微丸进行干燥得含药微丸。

优选地，所述微丸制备过程加入的稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、聚乙二醇中的一种或多种。进一步地，优选稀释剂为玉米淀粉、预胶化淀粉、聚乙二醇中的一种或多种。更进一步，优选稀释剂为玉米淀粉、聚乙二醇中的一种或多种。

本发明所提供的盐酸环苯扎林缓释微丸，可以进一步制备成其制剂形式，优选为盐酸环苯扎林缓释微丸胶囊制剂。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

步骤一、制备含药微丸：盐酸环苯扎林与稀释剂混合后，加入水制软材，经挤出滚圆、干燥后得含药微丸。

步骤二、包隔离层：成膜材料、渗透压调节剂溶于水中，搅拌得隔离层溶液，将所述的隔离层溶液采用流化床包被于所述含药微丸表面，干燥得包完隔离层的微丸。

步骤三、包缓释层：缓释材料、增塑剂溶于乙醇/水溶液，搅拌得缓释层溶液；将所述缓释层溶液采用流化床包被于所述包完隔离层微丸表面，干燥得盐酸环苯扎林缓释微丸。缓释层包衣溶剂为乙醇/水溶液，优选90％(v/v)乙醇水溶液。

作为优选，将盐酸环苯扎林缓释微丸进一步制备成其制剂形式，优选为盐酸环苯扎林缓释微丸胶囊制剂，所述胶囊制剂的制备工艺，在上述步骤一、二、三的基础上，还包括：

步骤四、胶囊填充：将盐酸环苯扎林缓释微丸填充胶囊，得盐酸环苯扎林缓释微丸胶囊制剂产品。

综上所述，本发明提供了一种盐酸环苯扎林缓释微丸及其制剂和制备方法，用挤出滚圆法制备含药微丸替代空白丸芯上药工艺，制备过程不使用任何有机溶剂，相比空白丸芯上药工艺，生产周期至少缩短50％，并且所用辅料价格低廉；缓释层包衣溶剂为 90％乙醇水溶液，替代了现有技术的98％丙酮溶液，无需溶剂回收，解决了丙酮污染环境问题和安全隐患问题。

通过本发明提供的技术方案制得的产品稳定性良好，不仅解决了丙酮带来的溶剂回收、环境污染大的问题，也解决了含药层包衣效率低、生产周期长问题。经质量对比研究，本发明所提供的盐酸环苯扎林缓释微丸胶囊质量与原研制剂一致，具有较好的药物有效性、安全性。

附图说明

图1：本发明产品4用挤出滚圆法制备的微丸

图2：原研空白丸芯上药法制备的微丸

图3：产品4在不同pH介质中的溶出曲线变化图

图4：产品9在不同pH介质中的溶出曲线变化图

图5：原研品在不同pH介质中的溶出曲线变化图

图6：产品4在加速条件(40℃/75％RH)下的溶出曲线变化图

图7：产品9在加速条件(40℃/75％RH)下的溶出曲线变化图

图8：原研品在加速条件(40℃/75％RH)下的溶出曲线变化图

具体实施方式

本发明提供了一种盐酸环苯扎林缓释微丸及其制剂的制备方法，用于解决现有技术中包衣时间长，生产效率低，丙酮污染环境、回收成本高问题。

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清晰、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

本实施例为制备盐酸环苯扎林缓释微丸胶囊产品1～5的具体实施例，产品1～5的处方组成请参阅表1

表1：产品1～5的处方组成(投料量5000粒)

产品1～5的具体制备方法如下：

步骤一、称取处方量的湿法制软材部分(即含药微丸处方投料表中纯化水以上的物料)置于湿法制粒机中，设置搅拌速度400rpm、剪切速度200rpm，混合10min。混合结束将剪切速度改为800rpm，加入适量纯化水制软材，时间为4min。

步骤二、将软材置于挤出机中，采用0.8mm孔径筛网，设置转速为50rpm挤出成条状物。将条状物置于滚圆机中，设置转速为800rpm进行滚圆，并缓慢加入玉米淀粉 50.0g，得湿微丸。

步骤三、将湿微丸置于流化床中，设置进风温度60℃干燥至微丸水分≤1％，出料。

步骤四、将微丸分别过20目筛网和30目筛，将20～30目微丸作为含药微丸。

步骤五、按照1.5倍称取处方量的羟丙甲纤维素与一水乳糖，配制成8％水溶液，备用。

取含药微丸，采用底喷方式，喷入上述包衣液，喷液过程中调节进风温度在45～55℃范围内，进风风量35～50m³/h，雾化压力3.0kg/cm²，喷液速度为3～5rpm，维持物料温度在35～40℃。

步骤六、按照1.5倍称取处方量的乙基纤维素、枸橼酸三乙酯，用90％乙醇溶液配制成固含量为5％的包衣液，备用。取包完隔离层微丸，采用底喷方式，包衣液，喷液过程中调节进风温度在36～38℃范围内，进风风量35～45m³/h，雾化压力3.0kg/cm²，喷液速度为5～8rpm，维持物料温度在28～32℃。出料，取样测定含量。

步骤七、根据含量计算理论充填量，调节胶囊充填机装量，采用4#明胶胶囊进行胶囊充填，得盐酸环苯扎林缓释微丸胶囊。

实施例2

本实施例为制备盐酸环苯扎林缓释微丸胶囊产品6～10的具体实施例

产品6～10的处方组成请参阅表2

表2：产品6～10的处方组成(5000粒)

注：制备方法同实施例1

验证实施例1

本实施例为产品1～10与原研上市品圆整度对比的具体实施例。

原研上市品的商品名：AMRIX，生产厂家：Tvea Pharmaceuticals USA.Inc

批号：PF31310014A

【评价方法】

理想情况下，圆整度的数值为：4πA/P²＝1.0，其中A＝表面积，P＝小丸投影的二维横截面周长。

采用UV-P图像处理系统，，＝分别取各产品微丸约100粒，获得小丸的表面积和二维横截面周长，计算圆整度。

表3：圆整度对比研究结果

结论：采用本发明的挤出滚圆法制备的微丸，圆整度与原研品相当。

验证实施例2

参照盐酸环苯扎林缓释微丸胶囊药品质量标准(USP43)进行有关物质、溶出曲线检测。

表4：有关物质质量对比研究结果

表5：溶出曲线对比研究结果

注：(1)溶出方法：桨法+沉降篮，转速：50rpm，溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液，介质体积：900ml；

(2)相似因子比较取样点：4、8、16、24h

表6：产品4、产品9与原研品多介质溶出曲线对比研究结果

注：(1)溶出方法：桨法+沉降篮，转速：50rpm，介质体积：900ml；

(2)相似因子比较取样点：4、8、16、24h

(3)原研品批号为PF31310014A

结论：盐酸环苯扎林与不同辅料组合制备成的微丸，体外多介质溶出行为无明显差别，均可以与原研品溶出行为相似，说明采用挤出滚圆法，辅料选择宽泛，更有利于成本控制。

验证实施例3

稳定性试验方法

取产品4、产品9及原研品考察稳定性

加速试验条件为市售包装(高密度聚乙烯瓶)，40℃±2℃、RH75％±5％；长期试验条件为市售包装(高密度聚乙烯瓶)，30℃±2℃、RH65％±5％。

表7：产品4、产品9加速条件(40℃/75％RH)下有关物质变化情况

注：原研品批号为PF31310014A

表8：产品4、产品9加速条件(30℃/65％RH)下有关物质变化情况

表9：产品4、产品9加速条件(40℃/75％RH)下溶出曲线变化情况

注：(1)溶出方法：桨法+沉降篮，转速：50rpm，溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液；

介质体积：900ml；

(2)原研品批号为PF31310014A

结论：产品4、产品9稳定性与原研品相当。

Claims

1.一种盐酸环苯扎林缓释微丸，其特征在于，所述盐酸环苯扎林缓释微丸由内到外结构为：含药丸芯、隔离包衣层和缓释包衣层，其含药丸芯组成成分包括下述质量份的组份：盐酸环苯扎林、稀释剂；所述盐酸环苯扎林缓释微丸采用挤出滚圆法制备。

2.如权利要求1所述的盐酸环苯扎林缓释微丸，其特征在于，所述含药丸芯组成成分包括下述质量份的物质组份：盐酸环苯扎林30份、稀释剂30份～300份；优选包括下述质量份的物质：盐酸环苯扎林30份、稀释剂60份～200份；进一步优选包括下述质量份的物质：盐酸环苯扎林30份、稀释剂75份～150份。

3.如权利要求2所述的盐酸环苯扎林缓释微丸，其特征在于，所述稀释剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、k-角叉菜胶、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、玉米芯粉、壳聚糖中的一种或多种；优选为乳糖、甘露醇、壳聚糖、微晶纤维素、粉状纤维素、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种；进一步优选为乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种；

所述低取代羟丙纤维素选自市面上所售所有型号，包括LH-11、LH-21、LH-22、LH-31、LH-32、LH-B1或具有相似分子量、纤维长度、聚合度的其他型号；优选为LH-11、LH-21、LH-31；更进一步优选为LH-21或LH-31。

4.如权利要求1所述的盐酸环苯扎林缓释微丸，其特征在于，所述隔离包衣层包括下述质量份的组份：成膜材料3～8份、渗透压调节剂2.5～4.0份；

其中，所述成膜材料为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物中的一种或多种；优选成膜材料为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇中的一种或多种；进一步优选为羟丙甲纤维素、聚乙烯醇；

其中，所述渗透压调节剂选自：甘露醇、乳糖、果糖、蔗糖中的一种或多种；优选为甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种；进一步优选为甘露醇、乳糖。

5.如权利要求1所述的盐酸环苯扎林缓释微丸，其特征在于，其缓释包衣层包括下述质量份的组份：缓释膜材料10～12份，增塑剂0～2份；

其中，所述缓释膜材料选自：乙基纤维素、醋酸纤维素和丙烯酸树脂中的一种或多种；优选为乙基纤维素、醋酸纤维素，进一步优选为乙基纤维素；所述缓释层包衣的溶剂为90％乙醇溶液。

6.一种如权利要求1所述的盐酸环苯扎林缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用挤出滚圆法制备含药微丸：采用湿法制粒机对物料进行混合后加水制软材、采用挤出机或整粒机挤压出条状物、采用滚圆机/抛丸机对挤出条状物进行微丸制备，在微丸制备过程加入稀释剂，干燥得含药微丸。

7.如权利要求6所述的盐酸环苯扎林缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述微丸制备过程加入的稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、聚乙二醇中的一种或多种；优选为玉米淀粉、预胶化淀粉、聚乙二醇中的一种或多种；进一步优选为玉米淀粉、聚乙二醇中的一种或多种。

8.如权利要求6所述的盐酸环苯扎林缓释微丸的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

步骤一、制备含药微丸：盐酸环苯扎林与稀释剂混合后，加入水制软材，经挤出滚圆、干燥后得含药微丸；

步骤二、包隔离层：成膜材料、渗透压调节剂溶于水中，搅拌得隔离层溶液，将所述的隔离层溶液采用流化床包被于所述含药微丸表面，干燥得包完隔离层的微丸；

步骤三、包缓释层：缓释材料、增塑剂溶于乙醇/水溶液，搅拌得缓释层溶液；将所述缓释层溶液采用流化床包被于所述包完隔离层微丸表面，干燥得盐酸环苯扎林缓释微丸。

9.如权利要求8所述的盐酸环苯扎林缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤三中的乙醇/水溶液为90％(v/v)乙醇/水溶液。

10.一种含有如权利要求1所述的盐酸环苯扎林缓释微丸的胶囊制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含如下步骤：

步骤三、包缓释层：缓释材料、增塑剂溶于水/乙醇溶液，搅拌得缓释层溶液；将所述缓释层溶液采用流化床包被于所述包完隔离层微丸表面，干燥得盐酸环苯扎林缓释微丸；

步骤四、胶囊填充：将盐酸环苯扎林缓释微丸填充胶囊得制剂产品。