SE457416B - Process och apparat foer tillverrkning av brustabletter i en vakuumtorkningsanordning - Google Patents

Description

457 416 pà den tid det tar att tömma och flytta över fyllaren till tor- karen, vilken tid varierar från en omgàng till nästa.

Denna variation i tid har en avsevärd àterverkan på granulatens kvalitet vid slutet av granuleringen.

Ingen lösning på detta problem i industriell behandling har hit- tats sedan denna teknik uppfanns för ca tolv år sedan, trots ett uttalat intresse att lösa det och de försök som gjorts i denna riktning.

Det har nu befunnits, enligt uppfinningen, att alla de reaktioner och operationer som beskrivits ovan kan genomföras i en och samma flerfunktionerande apparat.

När man räknar med den höga precision, som krävs vid dessa opera- tioner för att tillfredsställa de mycket strikta kvalitetskrav som. utformats av läkemedelsindustrin (särskilt när det gäller homogeniteten av de färdiga granulaten, och det avbrott vid en mycket exakt punkt under reaktionens fortskridande, vilken har igàngsatts med hjälp av ett lösningsmedel) var detta inte ansett som möjligt.

Emellertid har patentsökanden uppnått nämnda resultat, och har också lyckats förbättra granulatens kvalitet.

Uppfinningen kommer att klargöras i nedanstående beskrivning med hänvisning till bifogade ritning som schematiskt visar arrange- mangen för en apparat enligt en annan variant av uppfinningen i ett produktionstorn.

I figuren har referenserna följande betydelse: 1. produktionstorn 2. lagringsmagasin 3. automatisk tillsats 4. blandnings-grannlerings-torkapparat 5. värmeväxlarmagasin 6. bandblandare 7. tömning 457 416 Enligt en första variant av uppfinningen, används en granule- ringstork som opererar fullständigt i en svävbädd.

Granuleringstorkar av denna typ, Som kommer att beskrivas nedan, är kända sedan länge.

Emellertid trodde man inte att det var möjligt att den turbulens som alstrades i sådana apparater med hjälp av luftblàsning kunde räcka för att tillfredsställande "sammanlägga" de ursprungliga reaktiva ämnenas partiklar, vilket är viktigt vid det tekniska området ifråga, och man har antagit i motsats härtill att endast "mekanisk" omrörning, dvs av den typ som erhålles genom bladen i de blandare som användes i den förut kända tekniken, kunde ge ett användbart resultat. Det är därför som inga försök någonsin har gjorts att använda granuleringstorkar, som utan tvekan är väl- kända.

Det har nu oväntat upptäckts att dessa apparater möjliggör att partiklar i de ursprungliga ämnen som används i den omtalade tekniken blir korrekt sammanlagda.

Det är därför möjligt att genomföra de tre ovan nämnda operations- stegen i en och samma apparat med följande mycket viktiga förde- lar både när det gäller produktkvalitet och indstriell lönsamhet: - ingen tömning eller överföring av reaktionsblandningen, det är därför möjligt att avbryta brusreaktionen på ett ytterst precist sätt; detta i sin tur leder till elíminering av de skill- nader som kan noteras från en omgång till en annan vid den förut kända tekniken; - tidsbesparande; - de konventionella blandarna måste förses med ventilation för att undvika en ökning av trycket pà grund av uppkomsten av C02.

De behöver också rensas från hopbakningar med jämna mellanrum.

Dessa två faktorer förorsakar en betydande förlust av pulver, vilket inte förekommer i den nya processen enligt uppfinningen (ca l%); 457 416 - möjlighet att automatisera de granuleringstorkar som används och kalkylera dess parametrar, vilket är nwcket svårt om inte omöjligt, med den förut kända tekniken.

Denna granuleringsprocess möjliggör också att blandningar med pulver i en homogen kemisk komposition kan erhållas med hjälp av fluidisering.

Granulering består i en fixering genom kemisk bindning av partik- lar av natriumbikarbonat och av citronsyra. Dessa kemiska bind- ningar àstadkommes genonl en tillsats av en bestämd kvantitet demineraliserat vatten vilket framkallar en partiell brusreaktion och uppkomsten av mono-, di-, eller trinatriumcitrat. Dessa, ' natriumcitratets molekyler är avsedda som bryggor, som samman- binder natriumbikarbonatpartiklar och ger blandningen den fysiska egenskapen att vara hoppressbar.

Brusreaktionen, som startas genom en tillsättning utifrån av 1-6% i vikt av ett vattenlösningsmedel (vatten eller vätningslösning), /kommer att fortsätta av sig själv genom att den är självalstrande av vatten och den avslutas med hjälp av torkning medelst het, torr luft (6o-7o°c) .

Denna granuleringtorkningsprocess är särskilt användbar vid till- verkning av en exipient typ av brusblandning till vilken de ak- tiva bestándsdelarna och smörjämnen tillsätts i en följande ope- ration och med hjälp av exempel anges de bestämda parametrarna för buffrad brusande aspirin för vilken våtprocessgranulering har utförts på tre komponenter: natriumbikarbonat, citronsyra och eventuellt glykokol (bindemedel).

Den är också tillämpningsbar vid produktionen av brusblandningar innehållande en eller flera aktiva beståndsdelar. Med hjälp av exempel skall anges de bestämda parametrarna för en formel som innehåller paracetamol. 457 416 Enligt den på ritningen visade varianten möjliggör uppfinningen en produktionsprocess där man använder sig av' vakuum för att förverkliga uppfinningen på ett speciellt effektivt sätt. Denna teknik möjliggör: - att eliminera de separata vätnings- och torkningsfaserna; - att förkorta produktionstiden och alltså förbättra produk- tíviteten; - att spara energi; utan att förglömma den minskade risken för kemisk destabilisation genom en behandling av lösningsmedlen. Ännu en av uppfinningens särtecken är det faktum att apparaterna har grupperats ihop i ett vertikalt produktionstorn.

Enligt denna senare variant är processen för att producera brus- granulater ämnade för hoppressning, karakteriserad av uppbyggna- den av ett torn l i vilket den följande operationen genomföres: 1. Vägning av råmaterial fràn lagringsmagasin 2; 2. automatisk tillsättning (3) av alla eller en del av dessa råmaterial i en bland-granuleringstorkare 4; 3. blandning, granulering och torkning av brusgranulaten i vakuum; 4. avkylning i ett värmeväxlarmagasin genom fluidisering, vil- ket är mer kompakt än en fluidiseringssvävbädd; 5. kalibrering genom oscillering av granulater och slutlig blandning i en bandblandare 6 till exempel av Gondard-typ pà vågar för att bestämma avkastningen; 6. tömning (7) av denna blandare i behållare av Flo-Bin-typ.

Operationerna 1-6 sker vertikalt nedåt, överföringar sker genom gravitet och sker dammfritt. Anledningen till detta är det faktum att de tre operationerna i punkt 3. (blandning, granulering, torkning) kan automatiseras när det gäller processens övervak- ningskontroll. 457 416 Likaså kan operationerna 1-5 i deras kronologiska ordning automa- tiseras. En sådan automatisering gör processen ekonomisk när det gäller arbetskraft (ungefär 1 t/timme för 2 personer) genom att man eliminerar avbrotten mellan operationerna.

Apparaten som tjänar till blandning-granulering-torkning utgörs av en fullständigt sluten tank, försedd med ett system för meka- nisk omrörning för blandning av de ingående pulvren och är ut- rustad med en klumpnedbrytande skärare, vilken delar agglomera- terna som bildas med lösningsmedlet vid vätning. Denna tank mäste även innefatta: - en dubbel vägg som tillåter passage av en värmeväxlande ström; - en avskiljare för påfyllning och tömning av råmaterial; - en vakuumbildande apparat vilken möjliggör ett minsta tryck av 70 millibar.

Alla mekaniska eller fysiska delar' som ingår i de successiva operationerna till granuleringstorkningen är övervakade genom en termometrisk sond genom mätning av amperetal och vakuum.

Såsom klargörs med exempel är en vakuumapparat av anpassad DVT Lödige-typ lämplig. En annan av uppfinningens särtecken är an- vändning av värmeväxlarmagasin för avkylning av granulaterna.

De följande exemplen visar emellertid uppfinningen utan begräns- ning av dess omfattning. För allmänna operationssätt kommer att refereras till de tidigare nämnda franska patenten. Exempel 1-4 hänför sig till den första varianten och I, och II till uppfin- ningens andra variant.

EXEMPEL 1 o aktiv beståndsdel: aspirin brusblandning: natríumbikarbonat glykokol (valfritt) för 255,22 kg pulver: 457 416 Operation 1: För-blandning Successiv inblandning av bikarbonat, citronsyra och glykokol, start av granuleringsturbinen med en effekt som tillåter fluidi- sering av pulvret. lufttemperatur: 64°C Qperatigg_g¿ Sprayning Lösningsmedel = demineraliserat vatten Lösningsmedlet sprayas alltid på pulvren som är suspenderade i luften, vilket möjliggör en ökning av överföringssytan mellan de basiska partiklarna och de sura partiklarna; vid detta opera- tionssteg måste brytnings- och sprayningstid styras.

Operation 3: Torkning Luftströmmens styrka måste styras för att undvika för stor turbu- lens av pulvren i apparatens tràg, vilket skulle göra partiklarna ömtàliga; temperatur för inströmmande luft: 64°C EXEMPEL 2 Granulering i granuleringstork av en brusblandning innehållande ett flertal aktiva beståndsdelar Granuleringsformel paracetamol 28 kg mononatriumkarbonat 100 kg monokalciumkarbonat 3.740 kg sorbitol 25.500 kg vattenfri citronsyra 73.000 kg askorbinsyra 17.000 kg 'roTAI/r 247.240 kg 457 416 Ogeration 1: För-blandning Operationen utförs som i exempel 1. lufttemperaturz 64°C Q2g§gtiQg_g¿ Sprayning Lösningsmedlets art: lösning av manoxol i vatten Operationen utförs som i exempel 1 Ogeration 3: Torkning lufttemperatur: 64°C Operationen utförs som i exempel 1.

I följande två exempel utförs operationerna som i exempel 1 och 2 med utgångspunkt fràn nedanstående formler.

EXEMPEL 3 dinatriumsulfat 20.200 kg natriumbromid 7.100 kg dinatriumfosfat 13.800 kg mononatriumkarbonat 101.000 kg vattenfri citronsyra 89.000 kg Lösningsmedlets art: vattenlösning av doxylaminsuccinat EXEMPEL 4 mononatriumkarbonat 108.000 kg vattenfri citronsyra 14.500 kg betaincitrat _ 142.000 kg 457 416 Lösningsmedlets art: demineraliserat vatten Exempel 1 - Exempel på granulation Formel paracetamol vitamin C ' natriumbikarbonat ° kalciumbikarbonat sorbitol Testerna har utförts med en blandning av 58 kg pulver.

Ooeration l: För-blandning De ovan nämnda rámaterialen blandas successivt in i blandare 4 utan att man tar notis om de fysiska oförenligheter som kan fin- nas mellan dessa. För-blandningen pågår i 3 minuter. Under denna tidsperiod höjs pulvrens temperatur genom att man inför en värme- växlarvätska i blandarens dubbla hölje.

Ogeration 2: Inblandning av ett lösningsmedel i blandaren Lösningmedlet är en blandning av vatten/natriumdioctylsulfosucci- nat.

Vätning sker genom sprayning eller bortventilering av lösnings- medlet under partiellt vakuum.

Lösningsmedlets koncentration: 0,64% i förhållande till pulvrets vikt.

Ogeration 3 Granulering Granulering sker under atmosfäriskt tryck under 5 minuter. 457 416 10 Operation 4: Torkning Torkning uppnås genom en reducering av det atmosfäriska trycket till 70 millibar, vid detta tryck nås lösningens kokpunkt. Tork- ning fortsätter genom en ökning av temperaturen.

Denna operation tar ca 37 minuter, avslutning av torkníngen sätts igång genom att kontrollera pulvrets återstående fuktighet.

Denna tekniks fördelar är följande: - man erhåller en granulat av bättre kvalitet särskilt blir den mer homogen; - användning av tillräckligt låga temperaturzoner för att de termolabila, aktiva produkterna inte skall destabiliseras; ~ en fullständig automatisering är möjlig; - det tillskott av värme som behövs för ångbildning av lös- ningsmedlet är mycket liten.

Exempel II: Exempel pà blandning genom direkttryck.

Formel: kalciumkarbasalat lysinkarbamat citronsyra I aromämne ' PEG (polyetenglykol) ammonium saccarinat Beskrivning av tillverkning 1) Kalciumkarbasalaten lagras i ett av magasinen 2. Denna för- vägs vid 3 och inmatas i bland-granulering-torken 4.

Vid denna variant av uppfinningen gör automatisationen av tornet det möjligt att utesluta blandnings- och granuleringsfunktionerna och behålla endast apparat 4:as torkfunktion. 457 416 ll 2) Efter torkning skickas kalciumkarbasalatet in i en kylare 5 för att på detta sätt återge produkten dess ursprungliga tempera- tur. 3) Kalibrering erhálles antingen genom en enkel passage över ett galler eller genom krossning. Valet görs efter de levererade produkternas art. 4) Tömning till en bandblandare 6 i vilken produkten vägs exakt.

De fyra ovan nämnda operationerna repeteras sedan för lysinkarba- mat och citronsyra.

Efter att dessa tre komponenter mottagits i blandaren, tillsätts hjälpkomponenterna: aromämne, PEG och ammoniumsaccarinat till blandningen.

Blandarens igångsättning och dess arbetsprinciper garanterar den efterfrågade kvaliteten av denna formels aktiva beståndsdelar med hänsyn till dess homogenitet.

Claims (17)

457 416 12 PATENTKRAV

1. Process för tillverkning av brustabletter, vid vilken de ingående, pulverformiga ràmaterialen behandlas i en vakuumtork- ningsanordning, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att en apparat finns lodrätt anordnad för att bilda ett torn (1), varvid nämnda råmaterial lagras nära övre änden av nämnda torn inuti lagringsmagasin (2) och matas under inverkan av tyngd- kraften in i nämnda vakuumtorkningsanordning (4), varpà nämnda torkade råmaterial föres ut därifrån av tyngdkraften och över- föres till en kylanordning (5) för att bringa de torkade råma- terialen till en sådan temperatur att deras destabilisation hindras, varpå nämnda avkylda, torkade råmaterial matas medelst tyngdkraften till en lagringsbehàllare, därmed undvikande föro- rening utifràn, inklusive yttre, okontrollerad befuktning, från behandlingens början ända till dess slut.

2. Process enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att nämnda råmaterial behandlas vart för sig och, efter torkning och avkylning, blandas samman, varvid de utsät- tes för direkt kompression.

3. Process enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att rámaterialen förblandas inuti nämnda torknings- anordning (4) och, efter torkning och avkylning, utsättes för direkt kompression.

4. Process enligt patentkrav 3, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att ett granulerande medel som väljs från den grupp omfattande avmineraliserat vatten och av en lösning av natrium- dioktylsulfosuccinat i vatten.

5. Process enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att de torkade och avkylda ràmaterialen matas me- delst tyngdkraften till en kalibreringsanordning efter torkning och avkylning.

6. Process enligt patentkrav 5, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att nämnda torkade, avkylda och kalibrerade råma- UB 457 416 13 terial matas medelst tyngdkraften till en bandblandare efter kalibrering. '

7. Process enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att råmaterialen vägs före varje behandling.

8. Process enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att nämnda torkningsanordning består av en bland-' ningsanordning, innefattande ett system för mekanisk omrörning med klumpnedbrytande skärare, en anordning för införande av ett granulerande medel, innefattande ett system för aspiration av det granulerande medlet medelst vakuumbildning eller medelst ett med pump försett sprayningssystem, en anordning för tempe- raturreglering, innefattande en dubbelmantel, i vilken en vätska för värmeväxling cirkulerar, och en vakuumanordning för vakuum- ' bildning.

9. Process enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att rámaterialen består av: brusblandning: . natriumbikarbonat . citronsyra och det grannlerande medlet består av avmineraliserat vatten.

10. Process enligt patentkrav 9, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att brusblandningen innefattar glykokoll.

11. ll. Process enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att ràmaterialen består av: paracetamol mononatriumkarbonat monokaliumkarbonat sorbitol vattenfri citronsyra askorbinsyra och det granulerande medlet består av en lösning av natrium- dioktylsulfosuccinat i vatten.

12. Q Process enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d _ d ä r a v, att de pulverformiga råmaterial som ingår är föl- jande: kalciumkarbasalat lysinkarbamat citronsyra. UB 457 416 Vi

13. Process enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att ràmaterialen är följande: kalciumkarbasalat lysinkarbamat citronsyra aromämne _ PEG (polyetylenglykol) ammonium sackarinat.

14. Apparat för tillverkning av brustabletter, innefattande en vakuumtorkningsanordning, i vilken råmaterial behandlas för att i vakuum avlägsna fukt från dem, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att nämnda apparat är lodrätt anordnad för att bilda ett torn (1), innefattande nära dess övre ände lagringsmagasin (2), i vilka nämnda råmaterial lagras, och vilka kan medelst tyngdkraften mata nämnda vakuumtorkningsanordning (4), vilken innefattar en tömningsanordning för tömning medelst tyngdkraf- ten av nämnda torkade råmaterial för att mata dessa medelst tyngdkraften in i en kylanordning (5) för att bringa nämnda råmaterial till en sådan temperatur, att deras destabilisation förhindras; och åtminstone en lagringsbehállare vilken, under inverkan av tyngdkraften, tar emot nämnda kylda och torkade råmaterial, varvid yttre förorening, inklusive yttre, okontrol- lerad befuktning, undvikes fràn början till slutet av tillverk- ningen av nämnda råmaterial.

15. Apparat enligt patentkrav 14, k ä n n e t e_c k n a d d ä r a v, att den innefattar en kalibreringsanordning för kalib- rering av nämnda ràmaterial efter nämnda kylanordning.

16. Anordning enligt patentkrav 15, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att den dessutom innefattar en bandblandare efter nämnda kalibreringsanordning.

17. Apparat enligt patentkrav 14, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att nämnda torkningsanordníng innefattar ett system för mekanisk omrörning med klumpnedbrytande skärare, en anord- ning för införande av ett granulerande medel, bestående av ett system för aspiration av det granulerande medlet medelst vakuum- bildning eller medelst ett med pump försett sprayningssystem, en anordning för temperatnrreglering innefattande en UB 4.57 415 15 dubbelmantel, i vilken en vätska för värmeväxling cirkulerar, och en vakuumanordning för vakuumbildning. UB