NO20111508A1

NO20111508A1 - Pyrrolo[2,3,B] pyridiner som inhiberer Raf protein kinase

Info

Publication number: NO20111508A1
Application number: NO20111508A
Authority: NO
Inventors: Wayne Spevak; Hanna Cho; Prabha N Ibrahim; Sougyuan Shi; Guoxian Wu
Original assignee: Plexxikon Inc
Priority date: 2009-05-06
Filing date: 2011-11-03
Publication date: 2011-12-02
Also published as: KR20140014386A; MA34042B1; TW201041888A; JP2012526127A; CN102459262A; SG175810A1; CL2011002739A1; ECSP11011437A; WO2010129567A1; NI201100189A; US20100286142A1; IL215908A0; MX2011011737A; AR076749A1; EP2427462A1; CR20110562A; US8198273B2; JP2012526128A; US20120245174A1; RU2011149485A

Description

OPPFINNELSESOMRÅDE

[0001]Det omtales nye forbindelser og anvendelser derav. I bestemte utførelses-former er forbindelsene kinase inhibitorer.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

[0002]I bestemte aspekter og utførelsesformer som angitt heri, er det tilveiebrakt forbindelser så vel som forskjellige salter derav, formuleringer derav, konjugater derav, derivater derav, former derav og anvendelser derav. I bestemte utførelses-former inhiberer forbindelsene en eller flere Raf protein kinaser, som inkluderer en eller flere av A-Raf, B-Raf og c-Raf-1, og en hvilken som helst mutasjon derav. I bestemte utførelsesformer inhiberer forbindelsene hver av c-Raf-1, B-Raf og B-Raf V600E protein kinase.

[0003]Den foreliggende oppfinnelse vedrører også fremgangsmåter for anvendelsen av forbindelsene for å behandle sykdommer og tilstander som er forbundet med regulering av aktiviteten av en eller flere Raf protein kinaser, som inkluderer en eller flere av A-Raf, B-Raf og cRaf-1, og hvilke som helst mutasjoner derav. Således er anvendelse av forbindelser for terapeutiske metoder som involverer modulering av protein kinaser tilveiebrakt. I bestemte utførelsesformer inhiberer forbindelsene aktiviteten på en eller flere Raf kinaser, som inkluderer A-Raf, B-Raf og/eller c-Raf-1, som inkluderer hvilke som helst mutasjoner derav. I bestemte ut-førelsesformer anvendes forbindelsene for terapeutiske metoder som involverer modulering av en eller flere Raf protein kinaser, som inkluderer behandling av en rekke indikasjoner, som inkluderer men som ikke er begrenset til melanom, gliom, glioblastom-multiform, pilocytisk astrocytom, kolorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer, levercancer, galleblærecancer, gastrointestinale stromal-tumorer, galleveiscancer, kolangiokarcinom, akutt smerte, kronisk smerte og polycystisk nyresykdom. I bestemte utførelsesformer anvendes forbindelsene for terapeutiske metoder som involverer modulering av B-Raf V600E mutant protein kinase, som inkluderer behandling av en rekke indikasjoner, som inkluderer men som ikke er begrenset til, melanom, gliom, glioblastom-multiform, pilocytisk astrocytom, kolorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer, levercancer, galleblærecancer, gastrointestinale stromal-tumorer, galleveiscancer og kolangiokarcinom. I bestemte utførelsesformer anvendes forbindelsene for terapeutiske metoder som involverer modulering av c-Raf-1 protein kinase som inkluderer behandling av en rekke indikasjoner som inkluderer, men som ikke er begrenset til, akutt smerte, kronisk smerte og polycystisk nyresykdom.

[0004]I et første aspekt er det tilveiebrakt forbindelser med strukturen i henhold til den etterfølgende formel I:

eller et salt, en prodrug eller et tautomer derav, hvor: R er valgt fra gruppen som består av

festepunktet for R<1>til S(0)2vist i formel I;

R2 er hydrogen eller fluor;

R3 er hydrogen, klor, metoksy eller cyano;

R<4>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, klor, metyl, metoksy, cyano,

indikerer festepunktet for R<4>til 5-stillingen av pyrrolo[2,3-b]pyrridinringen vist i formel I; hvor: når R<1>er består av

R<2>er fluor og R<3>er hydrogen, er R<4>valgt fra gruppen som

når R<1>er R2 er hydrogen og R<3>er hydrogen, er R<4> eller når R<1>er R<2>er fluor og R<3>er hydrogen, er R<4> når R<1>er R<3>er hydrogen og R<4>er cyano, er R<2>hydrogen eller fluor; når R<1>er R<2>er fluor og R3 er hydrogen, er R<4>metyl, metoksy, cyano når R<2>er fluor, R<4>er hydrogen og R<3>er klor, metoksy eller cyano, er R<1> når R2 er hydrogen, R<3>er hydrogen og R<4>er cyano, er R<1> når R<1>er , R2 er fluor og R3 er hydrogen, er R<4>metyl eller når R<1>er R<2>er fluor og R<3>er hydrogen, er R<4>klor, metyl, cyano eller når R<1>er

R<2>er fluor og R3 er hydrogen, er R<4>klor, metyl, metoksy eller når R<1>er

er R2 fluor, og R<3>er hydrogen, R<4>er klor, metyl eller cyano.

[0005]I en utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen valgt fra gruppen som består av: N-[3-(5-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2002), N-[3-(5-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbony)2,4-difluor-feny]2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2003), N-[2,4-dilfuor-3-(5-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2009), N-[2,4-dilfuor-3-(5-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2010), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2011), N-[2,4-dilfuor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2014), N-[2,4-dilfuor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2015), N- [2,4-difluor-3 -(5 -metyl-1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl] -3 -fluor-benzensulfonamid (P-2016), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2017), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyTidin-3-karbonyl)-2«4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2018), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2019), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2020), N-[2,4-dif1uor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2021), N-[2,4-dif1uor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2>3-b]pyrridin-3-karbonyl)-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2022), N-[2,4-dif1uor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2>3-b]pyndin-3-karbonyl)-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2023), N-p^-difluor-S^S-metyl-IH-pyrrolop.S-blpyridin-S-karbonyO-fenyll^.e-difluor-benzensulfonamid (P-2024), N-IS^S-cyano-IH-pyrrolop.a-blpyrridin-S-karbonyl^^-difluor-fenyll^.e-difluor-benzensulfonamid (P-2029), N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2031), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2>4-difluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2033), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2>4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2036), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2>4-difluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2037), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2039), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fen>l}-2-fluor-benzensulfonamid (P-2041), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}- 2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2042), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}- 2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2043), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbony fenyl}-3-fluor-benzensulfonamid (P-2045), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-benzensulfonamid (P- 2046), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo|2,3 b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2-fluor benzensulfonamid (P-2051), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2052), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2053), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2054), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-benzensulfonamid (P- 2056), Pyridin-3-sulfonsyre [2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-amid (P-2069), Pyridin-3 -sulfonsyre [3-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2071), Pyridin-3-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2072), Pyridin-3 -sulfonsyre [2,4-difluor-3-(4-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-amid (P-2073), Pyridin-3 -sulfonsyre [3-(4-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2074), Pyridin-3-sulfonsyre [3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2077), Pyridin-3-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid (P-2086), 5-{ 3-[2,6-difluor-3 -(propan-l-sulfonylamino)-benzoyl] -1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-yl }-pyridin- 2-karboksylsyre etylamid (P-2151), Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(6-klor-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2154), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-fluor-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- karbonyl]-fenyl} -amid (P-2155), N-(4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-fenyl)-acetamid (P-2161), Propan-1 -sulfonsyre [2,4-difluor-3-(5-pyrimidin-5-yl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl] -amid (P-2162), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(4-metansulfonylamino-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl]-fenyl} -amid (P-2165), Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -fenyl)-amid (P-2166),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y]}-N-metyl-benzensulfonamid (P-2167).

N-cyklopropyl-4-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 5-yl}-benzensulfonamid (P-2168),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-fluor-6-metyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2172),

Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2174),

Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-karbonyl }-fenyl)-amid (P-2177),

Propan-1 -sulfonsyre (3-{5-[6-(3-dimetylamino-propoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2178), 5-{3 -[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -pyridin-2-karboksylsyre-metylamid (P-2180),

5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}

-pyridin-2-karboksylsyre cyklopropylamid (P-2181),

Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2183),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2184),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-l-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-N,N-dimetyl-benzensulfonamid (P-2185),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-metylsulfanyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl }-amid (P-2187),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(5-metansulfonyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2188),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2189),

Propan-1-sulfonsyre {3-[5-(1-benzyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl}-amid (P-2190),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-fluor-pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- karbonyl] -fenyl }-amid (P-2192),

N-(5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- yl}-pyridin-2-yl)-acetamid (P-2193),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-benzensulfonamid (P-2194),

Propan-1-sulfonsyre {3-[5-(2-dimetylamino-pyrimidin-5 -yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-karbonyl] -2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2196),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl]-fenyl} -amid (P-2197),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2199),

Propan-1-sulfonsyre (3- {5-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-pyrimidin-5-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2203),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metyl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2211),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-metyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2213),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(6-amino-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2214),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(4-etansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2218),

Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2219),

5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 5-yl}-pyridin-2-karboksylsyre amid (P-2220),

Propan-1 -sulfonsyre (3-{5-[6-(3-dietylamino-prop-1 -ynyl)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl }-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2222),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[4-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2223),

Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-propyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2224),

Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3- {5-[6-(3-metoksy-propyl)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -fenyl)-amid (P-2226),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(3-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2228),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(6-dimetylamino-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2229),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-pyrrolidin-1 -yl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2231).

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2232),

Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3- {5-[6-(2-pyrrolidin-l -yl-etoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2233),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-hydroksy-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2)3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl) -amid (P-2234).

Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3- {5-[6-(3-pyrrolidin-1 -yl-propoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2235),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3- {5-[6-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-pyridin-3-yl]-

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2236),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(3-metoksy-prop-1 -ynyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2239),

Propan-1-sulfonsyre {3-[5-(3-dietylamino-prop-1-ynyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2241),

Propan-1 -sulfonsyre [3-(5-etynyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2260), 2 -metyl-propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2299),

Propan-1 -sulfonsyre {2-fluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2407),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2-fluor-fenyl} -amid (P-2408) og et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0006]Under henvisning til forbindelsene som beskrevet heri som inkluderer forbindelsen med formel I og alle utførelsesformer derav, dersom noe annet ikke er bestemt angitt, inkluderer spesifisering av en forbindelse eller gruppe av forbindelser salter av en slik forbindelse/forbindelser (som inkluderer farmasøytisk aksepterbare salter), formuleringer av en slik forbindelse/forbindelser (som inkluderer farmasøytisk aksepterbare formuleringer), konjugater derav, derivater derav, faste former derav og prodruger derav.

[0007]I et andre aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en hvilken som helst Raf protein kinasemediert sykdom eller tilstand i et dyreindivid med behov derfor, hvor metoden involverer administrering til individet av en effektiv mengde av en eller flere av hvilke som helst av forbindelsene som beskrevet heri. I en ut-førelsesform involverer metoden administrering til individet av en effektiv mengde av en eller flere av hvilke som helst forbindelser som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre terapier for sykdommen eller tilstanden.

[0008] I et tredje aspekt er tilveiebrakt metoder for å behandle en hvilken som helst A-Raf protein kinasemediert sykdom eller tilstand som inkluderer en hvilken som helst A-Raf mutant kinasemediert sykdom eller tilstand i et dyreindivid med behov derfor, hvor metoden involverer administrering til individet av en effektiv mengde av en eller flere av hvilket som helst av forbindelsene som beskrevet heri. I bestemte utførelsesformer involverer metoden administrering til individet av en effektiv mengde av en eller flere av hvilke som helst forbindelser som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre terapier for sykdommen eller tilstanden.

[0009] I et fjerde aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en hvilken som helst B-Raf protein kinasemediert sykdom eller tilstand som inkluderer en hvilken som helst B-Raf mutant kinasemediert sykdom eller tilstand i et dyreindivid med behov derfor, hvor metoden involverer administrering til individet av en effektiv mengde av hvilket som helst av en eller flere forbindelser som beskrevet heri. I bestemte utførelsesformer involverer metoden administrering til individet av en effektiv mengde av hvilket som helst av en eller flere forbindelser som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre terapier for sykdommen eller tilstanden.

[0010]I et femte aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en hvilken som helst B-Raf V600E mutant protein kinasemediert sykdom eller tilstand i et dyreindivid med behov derfor, hvor metoden involverer administrering til individet av en effektiv mengde av en hvilken som helst av en eller flere forbindelser som beskrevet heri. I bestemte utførelsesformer involverer metoden administrering til individet av en effektiv mengde av hvilket som helst av en eller flere forbindelser som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre terapier for sykdommen eller tilstanden.

[0011] I et sjette aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en hvilken som helst c-Raf-1 protein kinasemediert sykdom eller tilstand som inkluderer en hvilken som helst c-Raf-1 mutant kinasemediert sykdom eller tilstand i et dyreindivid med behov derfor, hvor metoden involverer administrering til individet av en effektiv mengde av en hvilken som helst av en eller flere forbindelser som beskrevet heri. I bestemte utførelsesformer involverer metoden administrering til individet av en effektiv mengde av hvilken som helst av en eller flere forbindelser som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre terapier for sykdommen eller tilstanden.

[0012]I et syvende aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en hvilken som helst Ras mutant-aktivert Raf protein kinasemediert sykdom eller tilstand i et dyreindivid med behov derfor, hvor metoden involverer administrering til individet av en effektiv mengde av en hvilken som helst av en eller flere forbindelser som beskrevet heri. I bestemte utførelsesformer involverer metoden administrering til individet av en effektiv mengde av en hvilken som helst av en eller flere forbindelser som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre terapier for sykdommen eller tilstanden.

[0013]I et åttende aspekt er en forbindelse som beskrevet heri en Raf kinase inhibitor og har en IC50som er mindre enn 500 nM, mindre enn 100 nM, mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM, mindre enn 5 nM eller mindre enn 1 nM som bestemt i en generelt akseptert Raf kinase aktivitetsanalyse. I enkelte utførelsesformer vil en forbindelse som beskrevet heri ha en IC50som er mindre enn 500 nM, mindre enn 100 nM, mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM, mindre enn 5 nM eller mindre enn 1 nM med hensyn til A-Raf, B-RAf, c-Raf-1 eller B-Raf V600E mutant. I enkelte utførelsesformer vil en forbindelse som beskrevet heri selektivt inhibere en Raf kinase i forhold til en eller flere andre ikke-Raf kinaser.

[0014]I et niende aspekt er en forbindelse som beskrevet heri en pan Raf inhibitor, dvs. inhiberer minst hver av B-Raf kinase og c-Raf-1 kinase, med en IC50som er mindre enn 100 nM, mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM, mindre enn 5 nM eller mindre enn 1 nM som bestemt i hver av en generelt akseptert B-Raf kinase aktivitetsanalyse, og c-Raf-1 kinase aktivitetsanalyse. I enkelte utførelsesformer er forbindelsene omtrent ekvipotente på hver av B-Raf og cRaf-1, dvs. forholdet av IC50for hver av B-Raf og CRaf-1 dividert med IC50for den andre av B-Raf og cRaf-1 (f.eks. B-Raf IC50dividert med cRaf-1 IC50) er i området fra 10 til 0,1, også fra 5 til 0,2.1 noen utførelsesformer er forbindelsen selektiv i forhold til andre protein kinaser, slik at IC50forholdet for en annen kinase som bestemt for sammenligning, dividert med IC50for hver av B-Raf og cRaf-1 er >10, også >20, også >30, også >40, også >50, også >60, også >70, også >80, også >90, også >100, hvor den andre protein kinasen inkluderer, men er ikke begrenset til CSK, insulin reseptorkinase, AM PK, PDGFR eller VEGFR. I enkelte utførelses-former inhiberer pan Raf inhibitoren også A-Raf kinase. I enkelte utførelsesformer er forbindelsene omtrent ekvipotente på hver av B-Raf, cRaf-1 og A-Raf. I noen ut-førelsesformer inhiberer pan Raf inhibitoren også B-Raf V600E mutant kinase. I noen utførelsesformer er forbindelsene omtrent ekvipotente på hver av B-Raf, cRaf-1 og B-Raf V600E. I noen utførelsesformer inhiberer pan Raf inhibitoren også A-Raf og B-Raf V600E mutant kinase. I noen utførelsesformer er forbindelsene omtrent ekvipotente på hver av B-Raf, c-Raf-1, A-Raf og B-Raf V600E. I noen utførelsesformer inhiberer pan Raf inhibitoren også tumorigene cellelinjer som drives ved Ras mutasjoner, dvs. forbindelsene inhiberer proliferasjon av en Ras mutasjonsdrevet tumorigen cellelinje med en IC5oSom er mindre enn 1^M, mindre enn 500 nM, mindre enn 200 nM eller mindre enn 100 nM som bestemt i en generelt akseptert celleproliferasjonsanalyse (alternativt >20 %, >40 %, >60 % eller >80 % inhibering ved 1^iM). I noen utførelsesformer inhiberer pan Raf inhibitoren også IPC298 celler, dvs. forbindelsene inhiberer proliferasjon av IPC298 cellelinje med en ICsoSom er mindre enn 1^M, mindre enn 500 nM, mindre enn 200 nM eller mindre enn 100 nM som bestemt i en generelt akseptert IPC298 celleproliferasjonsanalyse (alternativt >20 %, >40 %, >60 %, eller >80 % inhibering ved 1^M).

[0015]I en utførelsesform av forbindelsene med formel I er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen som består av: N-[3-(5-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2002), N-ia^S-klor-IH-pyrrolop.S-blpyridin-S-karbonyO^^-difluor-fenyll^.e-difluor-benzensulfonamid (P-2003), N-p^-difluor-a^S-metoksy-IH-pyrrolop.a-blpyridin-S-karbonylHenyll^-fluor-benzensulfonamid (P-2009), N-p^-difluor-a^S-metoksy-lll-pyrrolop.a-blpyridin-S-karbonyJ-fenyll^.S-difluor-benzensulfonamid (P-2010), N-ia^S-cyano-IH-pyrrolop.a-blpyridin-S-karbonyO^^-difluor-fenyll^-fluor-benzensulfonamid (P-2011), N-[2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2014), N-p^-difluor-S^S-metyl-IH-pyrrolop.S-blpyridin-S-karbonyO-fenyll^.S-difluor-benzensulfonamid (P-2015), N-[2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2016), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2017), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2>5-difluor-benzensulfonamid (P-2018), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2019), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2>4-dilfuor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2020), N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2021), N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2J5-difluor-benzensulfonamid (P-2022), N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2023), N-p^-difluor-S^S-metyl-IH-pyrrolop.S-blpyridin-S-karbonyO-fenyll^.e-difluor-benzensulfonamid (P-2024), N-ia^S-cyano-IH-pyrrolop.a-blpyridin-S-karbonyl^^-difluor-fenyl^.e-difluor-benzensulfonamid (P-2029), N-ia^^klor-IH-pyrrolop.a-blpyridin-a-karbonyl^^-difluor-fenyll^.e-difluor-benzensulfonamid (P-2033), N-ia^^cyano-IH-pyrrolop.a-blpyridin-S-karbonyl^^-difluor-fenyl^.S-difluor-benzensulfonamid (P-2036), N-ia^^cyano-IH-pyrrolop.a-blpyridin-S-karbonyl^^-difluor-fenyl^.e-difluor-benzensulfonamid (P-2037), N-ia^^cyano-IH-pyrrolop.a-blpyridin-S-karbonyO^^-difluor-fenyll-a-fluor-benzensulfonamid (P-2039), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-2-fluorbenzensulfonamid (P-2041), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyridin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}- 2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2042), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}- 2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2043), N- {2>4-dif1uor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-3-fluor-benzensulfondmid (P-2045), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-benzensulfonamid (P- 2046), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2051), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2052), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2053), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2054), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-benzensulfonamid (P- 2056), Pyridin-3-sulfonsyre [2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-amid (P-2069), Pyridin-3 -sulfonsyre [3-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2071), Pyridin-3-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[253-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2072), Pyridin-3-sulfonsyre [2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-amid (P-2073), Pyridin-3-sulfonsyre [3-(4-klor-1 H-pyrrolo[2 3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2074), Pyridin-3-sulfonsyre [3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2077),

Pyridin-3-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid (P-2086)

5- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -pyridin- 2-karboksylsyre etylamid (P-2151),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(6-klor-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2154),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-fluor-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2155),

N-(4-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-fenyl)-acetamid (P-2161),

Propan-1 -sulfonsyre [2,4-difluor-3-(5-pyrimidin-5-yl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl] -amid (P-2162),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(4-metansulfonylamino-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2165),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 karbonyl} -fenyl)-amid (P-2166),

4-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid (P-2167),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-fluor-6-metyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2172),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2174),

Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3- {5-[1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2177),

Propan-1 -sulfonsyre (3-{5-[6-(3-dimetylamino-propoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2178), 5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin- 2-karboksylsyre-metylamid (P-2180),

5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-2-karboksylsyre cyklopropylamid (P-2181),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2183),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2184),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-N,N-dimetyl benzensulfonamid (P-2185)

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-metylsulfanyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2187),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(5-metansulfonyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2188),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl]-fenyl }-amid (P-2189),

Propan-1-sulfonsyre { 3-[5-(1-benzyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2190),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-fluor-pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2192),

N-(5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-2-yl)-acetamid (P-2193),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-l -sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -benzensulfonamid (P-2194),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2196),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2197),

Propan-1 -sulfonsyre (3-{5-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-pyrimidin-5-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2203), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metyl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2211),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-metyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2213),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-pyrrolidin-1 -yl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2219),

5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin- 2-karboksylsyre amid (P-2220),

Propan-1-sulfonsyre (3-{5-[6-(3-dietylamino-prop-1 -yny l)-py rid i n-3-y I]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2222), Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[4-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -fenyl)-amid (P-2223),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-propyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2224),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(3-metoksy-propyl)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -fenyl)-amid (P-2226),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(3-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonylj-fenyl} -amid (P-2228),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-pyrrolidin-1 -yl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2231),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3 - {5 -[6-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyridin-3-yl] - 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2232),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-pyridin-3-yl]-

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2233),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-hydroksy-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2234),

Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3- {5-[6-(3 -pyrrolidin-1-yl-propoksy)-pyridin-3 - yl] - 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -fenyl)-amid (P-2235), Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2236),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(3-metoksy-prop-1 -ynyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbony 1] -fenyl} -amid (P-2239),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(3-dietylamino-prop-1 -ynyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2241),

Propan-1 -sulfonsyre [3-(5-etynyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2260),

2-metyl-propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2299),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2-fluor-fenyl} -amid (P-2408), og

et salt, prodrug eller tautomer derav

[0016]I én utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen bestående av.

N-[3-(5-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2002),

N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-dilfuor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2020),

N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2036),

N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-2-fluor-benzensulfonamid (P-2041),

N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}- 2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2042), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}- 2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2043),

N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-benzensulfonamid (P- 2046),

N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2053),

Pyridin-3 -sulfonsyre [2,4-difluor-3-(5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-amid (P-2069),

Pyridin-3-sulfonsyre [3-(5-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2071),

Pyridin-3-sulfonsyre [3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2077),

Pyridin-3-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid (P-2086),

5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -pyridin-2-karboksylsyre etylamid (P-2151),

Propan-1-sulfonsyre {3-[5-(6-klor-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2154),

Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-fluor-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2155),

N-(4-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -fenyl)-acetamid (P-2161),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2166),

N-cyklopropyl-4-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 5-yl} -benzensulfonamid (P-2168),

Propan-1-sulfonsyre { 2,4-difluor-3-[5-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-3 -karbonyl]-fenyl}-amid (P-2174),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[1 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-karbonyl }-fenyl)-amid (P-2177), Propan-1 -sulfonsyre (3-{5-[6-(3-dimetylamino-propoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2178),

5- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -pyridin-2-karboksylsyre-metylamid (P-2180),

5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -pyridin-2-karboksylsyre cyklopropylamid (P-2181),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2183),

4-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-N,N-dimetyl-benzensulfonamid (P-2185).

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(5-metansulfonyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl] -fenyl}-amid (P-2188).

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2189),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(1-benzyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2190),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-benzensulfonamid (P-2194),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2196),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl] -fenyl} -amid (P-2197),

Propan-1-sulfonsyre (3- {5-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-pyrimidin-5-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2203), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metyl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2211),

Propan-1 -sulfonsyre {2 4-difluor-3-[5-(6-metyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2213),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(4-etansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2218).

Propan-1 -sulfonsyre (3-{5-[6-(3-dietylamino-prop-1-ynyl)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2222).

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[4-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl} -fenyl) -amid (P-2223),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(3-metoksy-propyl)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2226),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(3-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2228),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyridin-3-yl]-

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2232),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2233),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(3-pyrrolidin-1 -yl-propoksy)-pyridin-3-yl] 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -fenyl)-amid (P-2235),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2T3-b]pyridin-3-karbonyl} -fenyl)-amid (P-2236), Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3 - [5-(3-metoksy-prop-1-ynyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl] -fenyl} -amid (P-2239),

Propan-1 -sulfonsyre [3-(5-etynyl-1 H-pyrrolo[2 3-b]pyridin-3-karbonyl) 2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2260), 2-metyl-propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2299), og et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0017]I én utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen bestående av: N-[3-(5-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2002), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2036), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-2-fluor-benzensulfonamid (P-2041), N-{2,4-dilfuor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}- 2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2042), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}- 2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2043), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-benzensulfonamid (P- 2046), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2053), Pyridin-3 -sulfonsyre [2,4-difluor-3-(5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-amid (P-2069), Pyridin-3 -sulfonsyre [3-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2071),

Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(4 -metansulfonylamino-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3 -b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl) -amid (P-2165),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-bJpyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2166),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- karbonyl]-fenyl} -amid (P-2174),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[1 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2177),

Propan-1 -sulfonsyre (3-{5-[6-(3-dimetylamino-propoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2178), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2183),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -N,N-dimetyl-benzensulfonamid (P-2185),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metylsulfanyl-pyridin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl ]-fenyl }-amid (P-2189),

Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(1 -benzyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2190),

N-(5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-2-yl) -acetamid (P-2193),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metyl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2211),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-metyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl ] -fenyl} -amid (P-2213),

Propan-1 -sulfonsyre (3-{5-[6-(3-dietylamino-prop-1-ynyl)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2222),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-propyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2224),

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2232),

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2233),

Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3- { 5 -[6-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy)-pyridin-3-yl] -1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -fenyl)-amid (P-2235), Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2236),

Propan-] -sulfonsyre [3-(5-etyny]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2260), og

et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0018]I én utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen bestående av: 5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin- 2-karboksylsyre etylamid (P-2151), Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(6-klor-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2154), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-fluor-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2155), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-fluor-6-metyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl] -fenyl} -amid (P-2172), Propan-1 -sulfonsyre (3-{5-[6-(3-dimetylamino-propoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2178), 5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -pyridin- 2-karboksylsyre-metylamid (P-2180),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(5-metansulfonyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-feny]}-amid (P-2188), N-(5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-2-yl)-acetamid (P-2193).

5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -pyridin-2-karboksylsyre amid (P-2220),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-propyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2224),

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2233),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-hydroksy-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2234),

Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(3-pyrrolidin-1 -yl-propoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyTrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2235), Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2236), og et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0019]I én utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen bestående av: Propan-1 -sulfonsyre [2,4-difluor-3-(5-pyrimidin-5-yl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl] -amid (P-2162), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2189), Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl}-amid (P-2196), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2197), Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2199), Propan-1 -sulfonsyre (3-{5-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-pyrimidin-5-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2203), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metyl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2211), Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-3 -karbonyl] -fenyl} -amid (P-2219), Propan-1 -sulfonsyre {2-fluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2407),

et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0020]I én utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen bestående av: Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2174), Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[1 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2177), Propan-1-sulfonsyre {3-[5-(l -benzyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2190), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-fluor-pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2192), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(3-metoksy-prop-1 -ynyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2239), Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(3-dietylamino-prop-1 -ynyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2241), Propan-1 -sulfonsyre [3-(5-etynyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2260), 2 -metyl-propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl]-fenyl} -amid (P-2299), og et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0021]I én utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen bestående av: N-(4-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-fenyl)-acetamid (P-2161), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(4-metansulfonylamino-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2165), Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -fenyl) -amid (P-2166),

4-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -N-metyl-benzensulfonamid (P-2167),

4-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-N,N-dimetyl-benzensulfonamid (P-2185),

4-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-benzensulfonamid (P-2194),

Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(3-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2228), og

et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0022]I én utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen bestående av N-ia^S-klor-IH-pyrrolop.S-blpyridin-S-karbonyO^^-difluor-fenyll^.e-difluor-benzensulfonamid (P-2003), N-p^-difluor-a^S-metyl-IH-pyrrolop.a-blpyridin-S-karbonylHenyll^.e-difluor-benzensulfonamid (P-2024), N-ia^S-cyano-IH-pyrrolop.a-blpyridin-S-karbonyl^^-difluor-fenyl^.e-difluor-benzensulfonamid (P-2029), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2>6-difluor-benzensulfonamid (P-2033), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2>6-difluor-benzensulfonamid (P-2037), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2043),

N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2054), og

et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0023]I én utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen bestående av

N-[2 4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2016),

N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2019),

N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2023),

N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-dif1uor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2039),

N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-3-fluor-benzensulfonamid (P-2045),

N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2053), og et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0024]I én utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen bestående av N-IS^S-klor-IH-pyrrolop.a-blpyridin-S-karbonyO^^-difluor-fenyll^.S-difluor-benzensulfonamid (P-2002), N-p^-difluor-S^S-metoksy-IH-pyrrolop.a-blpyridin-S-karbonylHenyl]^^-difluor-benzensulfonamid (P-2010), N-p^-difluor-S^S-metyl-IH-pyrrolop.a-blpyridin-S-karbonylHenyll^.S-difluor-benzensulfonamid (P-2015), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2>5-difluor-benzensulfonamid (P-2018), N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2>5-difluor-benzensulfonamid (P-2022), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2>4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2036), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyridin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2042), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2052),

og et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0025]I én utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen bestående av: N-[2,4-difluor-3-(5-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzen sulfonamid (P-2009), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-fluor-benzensulfonamid (P-2011), N-[2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2014), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2017), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-dif1uor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2020), N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzen sulfonamid (P-2021), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-2-fluor-benzensulfonamid (P-2041), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2051), og et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0026]I én utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen bestående av: Pyridin-3-sulfonsyre [2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-amid (P-2069), Pyridin-3 -sulfonsyre [[3-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2071), Pyridin-3 -sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2072), Pyridin-3 -sulfonsyre [2,4-difluor-3-(4-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-amid (P-2073), Pyridin-3 -sulfonsyre [3-(4-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2074), Pyridin-3-sulfonsyre [3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2077),

Pyridin-3 -sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid (P-2086), og et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0027]I én utførelsesform av forbindelser med formel I, er forbindelsen en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen bestående av: N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-benzensulfonamid (P- 2046),

N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-benzensulfonamid (P- 2056), og

et salt, prodrug eller tautomer derav.

[0028]I et tiende aspekt er det tilveiebrakt preparater som inkluderer en terapeutisk effektiv mengde av hvilken som helst av en eller flere forbindelser som beskrevet heri og minst en farmasøytisk aksepterbar bærer, eksipient og/eller fortynningsmiddel, som inkluderer kombinasjoner av hvilke som helst av to eller flere forbindelser som beskrevet heri. Preparatet kan videre inkludere en rekke ulike farmakologisk aktive forbindelser som kan inkludere en rekke forbindelser som beskrevet heri. I bestemte utførelsesformer kan preparatet inkludere en hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri sammen med en eller flere forbindelser som er terapeutisk effektive for den samme sykdomsindikasjon. I en utførelsesform inkluderer preparatet hvilket som helst av en eller flere forbindelser som beskrevet heri sammen med en eller flere forbindelser som er terapeutiske effektive forden samme sykdomsindikasjon, hvor forbindelsene har en synergistisk effekt på sykdomsindikasjonen. I en utførelsesform inkluderer preparatet hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri som er effektive for behandling av cancer og en eller flere andre forbindelser som er effektive for å behandle den samme cancer, og videre hvor forbindelsene er syntergistisk effektive for å behandle canceren.

[0029]I et ellevte aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en sykdom eller en tilstand mediert ved en eller flere Raf kinaser (som inkluderer A-Raf, B-Raf og c-Raf-1) som inkluderer mutasjoner derav, i et individ i behov derfor ved å admini-strere til individet en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilket som helst av en eller flere av forbindelse som beskrevet heri. I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en metode for å behandle en sykdom eller tilstand mediert ved en eller flere Raf kinaser, som inkluderer mutasjoner derav, ved administrering til individet av en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre passende terapier for å behandle sykdommen.

[0030]I et tolvte aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en sykdom eller tilstand mediert ved A-Raf kinase, som inkluderer hvilke som helst mutasjoner derav, i et individ hvor behovet derfor ved at det til individet administreres en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri. I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen metoder for å behandle en sykdom eller tilstand mediert ved en A-Raf kinase, som inkluderer hvilke som helst mutasjoner derav, ved at det til individet administreres en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre passende terapier for behandling av sykdommen.

[0031]I et trettende aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en sykdom eller tilstand mediert ved B-Raf kinase, som inkluderer en hvilke som helst muta sjoner derav i et individ med behov derfor ved at det til individet administreres en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri. I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en metode for å behandle en sykdom eller tilstand mediert ved B-Raf kinase som inkluderer hvilke som helst mutasjoner derav ved at det til i individet administreres en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre passende terapier for å behandle sykdommen.

[0032]I et fjortende aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en cancer-sykdom eller tilstand mediert ved B-Raf V600E mutant kinase, i et individ med behov derfor ved at det til individet administreres en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri. I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen metoder for å behandle en sykdom eller tilstand mediert ved B-Raf V600E mutant kinase ved at det til individet administreres en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre passende terapier for å behandle sykdommen. I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen metoder for å behandle en cancer mediert ved B-Raf V600E mutant ved at det til individet administreres en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri. I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen metoder for å behandle en cancer mediert ved B-Raf V600E mutant ved administrering til individet av en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere passende anticancer terapier, slik som en eller flere kjemoterapeutiske legemidler.

[0033]I et femtende aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en sykdom eller tilstand mediert ved c-Raf-1 kinase som inkluderer hvilke som helst mutasjoner derav i et individ med behov derfor ved administrering til individet av en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri. I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen metoder for å behandle en sykdom eller tilstand mediert ved c-Raf-1 kinase som inkluderer hvilke som helst mutasjoner derav, ved at det til individet administreres en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre passende terapier for å behandle sykdommen.

[0034]I et sekstende aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en sykdom eller tilstand mediert ved en Ras mutant-aktivert Raf kinase, i et individ med behov derfor ved at det til individet administreres en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri. I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen metoder for å behandle en sykdom eller tilstand mediert ved en Ras mutant-aktivert Raf kinase, ved administrering til individet av en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre passende terapier for å behandle sykdommen.

[0035]I et syttende aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en cancer i et individ med behov derfor ved at det til individet administreres en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri. I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en metode for å behandle en cancer i et individ med behov derfor ved at det til individet administreres en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri i kombinasjon med en eller flere andre terapier eller medisinske prosedyrer som er effektive for å behandle canceren. Andre terapier eller medisinske prosedyrer inkluderer passende anti-cancerterapi (f.eks. legemiddelterapi, vaksineterapi, genterapi, fotodynamisk terapi) eller medisinsk prosedyre (f.eks. kirurgi, strålebehandling, hypertermi oppvarming, benmargstransplantasjon eller stamcelletransplantasjon). I en ut-førelsesform er den ene eller flere passende anticancerterapier eller medisinske prosedyrer valgt fra behandling med et kjemoterapeutisk middel (f.eks. kjemoterapeutisk legemiddel), strålebehandling (f.eks. røntgenstråler, gammastråler eller elektron, proton, neutron eller a partikkelstråler), hypertermi-oppvarming (f.eks. mikrobølge, ultralyd, radiofrekvensablasjon), vaksineterapi (f.eks. AFP gen hepatocellulær carcinom vaksine, AFP adenoviral vektorvaksine, AG-858, allogen GM-CSF-sekresjon brystcancervaksine, dendrittisk celle peptidvaksiner), genterapi, (f.eks. Ad5CMV-p53 vektor, adenovektor som koder for MDA7, adenovirus 5-tumor nekrosefaktor-alfa), fotodynamisk terapi (f.eks. aminolevulinsyre, motek-safin lutetium), kirurgi eller benmargstransplantasjon og stamcelletransplantasjon.

[0036]I et attende aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en cancer i et individ med behov derfor ved at det til individet administreres en effektiv menge av et preparat som inkluderer hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri, i kombinasjon med en eller flere passende kjemoterapeutiske midler. I en utførelsesform er det ene eller de flere passende kjemoterapeutiske midler valgt fra et alkyleringsmiddel, som inkluderer men som ikke er begrenset til, adozelesin, altretamin, bendamustin, bizelesin, busulfan, karboplatin, karboquon, karmofur, karmustin, klorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, dakarbazin, estramustin, etoglucid, fotemustin, hepsulfam, ifosfamid, improsulfan, irofulven, lomustin, mannosulfan, mekloretamin, melfalan, mitobronitol, nedaplatin, nimustin, oksaliplatin, piposulfan, prednimustin, prokarbazin, ranimustin, satraplatin, semustin, streptozocin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, triaziquon, trietylenmelamin, triplatin-tetranitrat, trifosfamid og uramustin; et antibiotika som inkluderer men som ikke er begrense til aklarubicin, amrubicin, bleomycin, daktinomycin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, idarubicin, menogaril, mtiomucin, neokarzinostatin, pentostatin, pirarubicin, plicamycin, valrubicin og zorubicin; en antimetabolitt som inkluderer, men som ikke er begrenset til, aminopterin, azacitidin, azatioprin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, cytarabin, decitabin, floksuridin, fludarabin, 5-fluoruracil, gemcitabin, hydroksyurea, merkatopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksed, azatioprin, raltitreksed, tegafur-uracil, tioguanin, trimetoprim, trimetreksat og vidarabin; en immunoterapi som inkluderer, men som ikke er begrenset til, alemtuzumab, bevacizumab, cetuksimab, galiksimab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituksimab, tositumomab, trastuzumab, 90 Y ibritumomab tiuksetan, ipilimumab og tremelimumab; et hormon eller hormonantagonsik som inkluderer, men som ikke er begrenset til, anastrozol, androgener, buserelin, dietylstilbestrol, eksemestan, flutamid, fulvestrant, goserelin, idoksifen, letrozol, leuprolid, magestrol, raloksifen, tamoksifen og toremifen; et taksan som inkluderer, men som ikke er begrenset til, DJ-927, docetaksel, TPI 287, larotaksel, ortataksel, paklitaksel, DHA-paklitaksel og tesetaksel; et retinoid som inkluderer, men som ikke er begrenset til, alitretinoin, beksaroten, fenretinid, isotretinoin og tretinoin; et alkaloid som inkluderer, men som ikke er begrenset til, demekolcin, homoharringtonin, vinblastin, vinkristin, vindesin, vinflunin og vinorelbin; et antiangiogent middel som inkluderer, men som ikke er begrenset til, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoksyøstradiol, lenalidomid og talidomid; en topoisomerase inhibitor som inkluderer, men som ikke er begrenset til, amsacrin, belotecan, edotecarin, etoposid, etoposidfosfat, eksatecan, irinotecan (også aktivert metabolitt SN-38 (7-etyl-10-hydroksy-kamfotecin)), lucanton, mitoksantron, piksantron, rubitecan, teniposid, topotecan og 9-aminokamptotecin; en kinase inhibitor som inkluderer, men som ikke er begrenset til, aksitinib (AG 013736, dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib mesylat, lapatinib, motesanib-difosfat (AMG 706), nilotinib (AMN107), seliciclib, sorafenib, sunitinib malat, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hydroksystaurosporin) og vatalanib; en målrettet signal-transduksjonsinhibitor som inkluderer, men som ikke er begrenset til, bortezomib, geldanamucin og rapamycin; en biologisk responsmodifikator som inkluderer, men som ikke er begrenset til, imiquimod, interferon-a og interleukin-2; og andre kjemoterapeutika som inkluderer, men som ikke er begrenset til 3-AP (3-amino-2-karboksyaldehyd-tiosemikarbazon), altrasentan, aminoglutetimid, anagrelid, asparginase, bryostatin-1, cilengitid, elesklomol, eribulinmesylat (E7398), iksabepilon, lonidamin, masoprokol, mitoguanazon, oblimersen, sulindac, testolakton, tiazofurin, mTOR inhibitorer (f.eks. temsirolimus, everolimus, deforolimus), PI3K inhibitorer (f.eks. BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 inhibitorer (f.eks. PD-332991), Akt inhibitorer, Hsp90 inhibitorer (f.eks. tanespimycin) og farnesyltransferase inhibitorer (f.eks. tipifarnib). Foretrukket involverer metoden for å behandle en cancer administrering til individet av en effektiv mengde av et preparat som inkluderer hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel valgt fra kapecitabin, 5-fluoruracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paklitaksel, SN-38, temozolomid, vinblastin, bevacizumab, cetuksimab, interferon-a, interleukin-2 eller erlotinib.

[0037]I et nittende aspekt er det tilveiebrakt metoder for å behandle en sykdom eller tilstand i et individ med behov derfor ved at det til individet administreres en terapeutisk effektiv mengde av hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri, en prodrug av en slik forbindelse eller et farmasøytisk aksep terbart salt av en slik forbindelse eller prodrug, eller en farmasøytisk aksepterbar formulering av en slik forbindelse eller prodrug. Forbindelsen kan være alene eller kan være del av et preprat. I en utførelsesform er det tilveiebrakt metoder for å behandle en sykdom eller tilstand i et individ ved at det til individet administreres en terapeutisk effektiv mengde av hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri, en prodrug av en slik forbindelse, et farmasøytisk aksepterbart salt av en slik forbindelse eller produrg, eller en farmasøytisk aksepterbar formulering av en slik forbindelse eller prodrug i kombinasjon med en eller flere andre passende terapier for sykdommen eller tilstanden.

[0038] I et tjuende aspekt tilveiebringer oppfinnelsen sett som inkluderer hvilket som helst av en eller flere av forbindelsene eller preparatene derav som beskrevet heri. I noen utførelsesformer er forbindelsen eller preparatet emballert, f.eks. i et rør, flaske, kolbe, som kan være ytterligere emballert, f.eks. i en boks, konvolutt eller en pose; forbindelsen eller preparatet er godkjent av U.S. Food and Drug Administration eller lignende regulerende myndighet for administrering til et pattedyr, f.eks. et menneske; forbindelsen eller preparatet er godkjent for administrering til et pattedyr, f.eks. et menneske, for et protein kinasemediert sykdom eller tilstand; oppfinnelsessettet kan inkludere skrevne instruksjoner for anvendelse og/ eller annen indikasjon om at forbindelsen eller preparatet er passende eller godkjent for administrering til et pattedyr, f.eks. et menneske, for en Raf protein kinasemediert sykdom eller tilstand; og forbindelsen eller preparatet kan være emballert i enhetsdoseform eller enkeltdoseform, f.eks. enkeltdose piller, kapsler eller lignende.

[0039]I aspekter og utførelsesformer som involverer behandling av en sykdom eller tilstand med hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri, tilveiebringer oppfinnelsen metoder for å behandle en a-Raf-mediert, B-Raf-mediert og/eller c-Raf-1 mediert sykdom eller tilstand i et individ med behov derfor, f.eks. en sykdom eller tilstand som er kjennetegnet ved unormal A-Raf, B-Raf og/eller c-Raf-1 aktivitet (f.eks. kinaseaktivitet). I noen ut-førelsesformer kan metodene for oppfinnelsen involvere administrering til individet som lider av eller har en risiko for en A-Raf-mediert, B-Raf-mdiert og/eller c-Raf-1-mediert sykdom eller tilstand av en effektiv mengde av hvilken som helst av en elelr flere av Raf inhibitorene som beskrevet heri. I en utførelsesform er den A- Raf-medierte, B-Raf-medierte og/eller c-Raf-1-medierte sykdom valgt fra gruppen som består av nevrologiske sykdommer, som inkluderer, men som ikke er begrenset til, multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargskade, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom, slag og epilepsi, neoplastiske sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, melanom, gliom, glioblastom-multiform, pilocytisk astrocytom, sarkom, karcinom (f.eks. gastrointestinal, lever, gallevei (f.eks. gallegang, kolangiokarcinom), kolorektal, lunge, galleblære, bryst, pankreas, thyroidea, renal, ovarie, adrenokortikal, prostata), lymfom (f.eks. histiocytisk lymfom) neurofibromatose, gastrointestinale stromal-tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, neuroendokrine tumorer slik som medulær thyroideacancer, karcinoid, småcellet lungecancer, Kaposis sarkom og feokromocytom, smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse som inkluderer, men som ikke er begrenset til, akutt smerte, kronisk smerte, cancerrelatert smerte og migrene; kardiovaskulære sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, hjertesvikt, iskemisk slag, hjertehypertrofi, trombose (f.eks. trombotiske mikroangiopatisyndromer), aterosklerose og reperfusjonsskade; inflammasjon og/eller proliferasjon som inkluderer, men som ikke er begrenset til, psoriasis, eksem, art ritt og autoimmune sykdommer og tilstander, osteoartritt, endometriose, arrdannelse, vaskulær restenose, fibrotiske lidelser, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD); immunsviktsykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, organ transplantatavstøtning, graft-versus-hostsykdom og Kaposis sarkom assosiert med HIV; renal, cystisk eller prostatisk sykdom som inkluderer, men som ikke er begrenset til, diabetisk nefropati, polycystisk nyresykdom nefrosklerose, glomerulonefritt, prostata hyperplasi, polycystisk leversykdom, tuberøs sklerose, Von Hippel Lindau sykdom, medulær cystisk nyresykdom, nefronoftise og cystisk fibrose; metabolske lidelser som inkluderer, men som ikke er begrenset til, obesitas; infeksjon som inkluderer, men som ikke er begrenset til, Helicobacter pylori, Hepatitis og influensaviruser, feber, HIV og sepsis; pulmonale sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD) og "acute respiratory distress syndrome" (ARDS); genetiske utviklingssykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, Noonans syndrom, Costello syndrom, (faciokutanoskeletalt syndrom), LEOPARD syndrom, kardio- faciokutant syndrom (DFC), og neurallist syndrom unormalheter som bevirker kardiovaskulære, skjelett, intestinale, hud, hår og endokrine sykdommer; og sykdommer assosiert med muskelregenerering eller degnerering som inkluderer, men som ikke er begrenset til, sarkopeni, muskulære dystrofier (som inkluderer men som ikke er begrenset til Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonic, Oculopharyngeal, Distal og Congenital Muscular Dystrophies), motoriske nervesykdommer (som inkluderer men som ikke er begrenset til, amyotrof lateral sklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, intermediær spinalmuskulær atrofi, juvenil spinalmuskulær atrofi, spinal bulbar-muskulær atrofi og adult spinal-muskulær atrofi), inflammatoriske myopatier (som inkluderer men som ikke er begrenset til, dermatomyositt, polymyositt og inkluderende kropp myositt), sykdommer i den nevromuskulære forbindelse (som inkluderer men som ikke er begrenset til, myastenia gravis, Lambert-Eaton syndrom og kongenitalt myastenisk syndrom), myopatier som skyldes endokrine unormalheter (som inkluderer men som ikke er begrenset til, hypertyroid myopati og hypotyroid myopati) sykdommer i perifere nerver (som inkluderer men som ikke er begrenset til, Charcot-Marie-Tooth sykdom, Dejerine-Sottas sykdom og Friedrieichs ataksia), andre myopatier (som inkluderer men som ikke er begrenset til, myotonia congenita, paramyotonia congenita, central core disease, nemalin myopati, myotubulær myopati og periodisk paralyse), og metabolske mulskesykdommer (som inkluderer, men som ikke er begrenset til fosforylase defisitt, sur maltase defisitt, fosfofruktokinasedefisitt, debrancher enzym defisitt, mitokondrien myopati, karnitin defisitt, karnitin palmatyltranferase defisitt, fosfoglycerat kinase defisitt, fosfoglyceratmustase defisitt, laktat dehydrogenase defisitt og myoadenylat deaminase defisitt). I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom-multiform, pilocytisk astrocytom, sarkom, levercancer, galleveiscancer, kolorektal cancer, lungecancer, galleblærecancer, brystcancer, pankreatisk cancer, thyroideacancer, renal cancer, ovariecancer, adrenokortikal cancer, prostatacancer, histiocytisk lymfom, nevrofibromatose, gastrointestinale stromal-tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplasti syndrom, leukemi, tumor angiogenese, medullær thyroideacancer, karcinoid, småcellet lungecancer, Kaposis sarkom og feokromocytom. I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom multiform, pilocytisk astrocytom, colorektal cancer, thyroidea cancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer, levercancer, galleblærecancer, gastrointestinale stromal-tumorer og gallveiscancer. I en ut-førelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, kolorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer og galleveicancer. I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, kolorektal cancer, thyroidea cancer, ovariecancer og galleveiscancer.

[0040]I aspekter og utførelsesformer som involverer behandling av en sykdom eller tilstand med hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri, tilveiebringer oppfinnelsen metoder for å behandle en Ras mutant-aktivert Raf-mediert sykdom eller tilstand i et individ med behov derfor, f.eks. en sykdom eller tilstand som er kjennetegnet ved Raf kinase aktivert ved en Ras mutasjon. I noen utførelsesformer kan metodene ifølge oppfinnelsen involvere administrering til individet som lider av eller har risiko for Ras mutant-aktivert Raf-mediert sykdom eller tilstand av en effektiv mengde av hvilken som helst av en eller flere av pan Raf inhibitorene som beskrevet heri. I en utførelsesform er den Raf mutant-aktiverte Raf-medierte sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av melanom, levercancer, galleveiscancer, kolorektal cancer, lungecancer, blærecancer, brystcancer, pankreatisk cancer, thyroideacancer, nyrecancer, ovariecancer, cervikal cancer, endometrial cancer og akutt myeloid leukemi.

[0041]I aspekter og utførelsesformer som involverer behandling av en sykdom eller tilstand med hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri, er det tilveiebrakt metoder for å behandle en sykdom eller tilstand i et individ med behov derfor, hvor sykdommen eller tilstanden er valgt fra gruppen som består av polycystisk nyresykdom, akutt smerte og kronisk smerte.

[0042]I aspekter og utførelsesformer som involverer behandling av en sykdom eller tilstand eller hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri, er det tilveiebrakt metoder for å behandle en sykdom eller tilstand i et individ med behov derfor, hvor sykdommen eller tilstanden er en cancer. I en utførelsesform er canceren valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom multiform, pilocytisk astrocytom, kolorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer, levercancer, galleblærecancer, gastrointestinal stromal-tumorer og galleveiscancer. I en utførelsesform er canceren valgt fra gruppen som består av melanom, levercancer, galleveiscancer, cancer, lungecancer, blærecancer, brystcancer, pankreatisk cancer, thyroideacancer, nyrecancer, ovariecancer, cervikal cancer, endometrial cancer og akutt myolid leukemi.

[0043]I aspekter og utførelsesformer som involverer behandling av en sykdom eller tilstand med hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri, er det tilveiebrakt metoder for å behandle en cancer i et individ med behov derfor. I noen utførelsesformer kan metodene involvere administrering til individet som lider av eller har risiko for en cancer av en effektiv mengde av hvilken som helst av en eller flere av pan Raf inhbitorene som beskrevet heri, hvori canceren er valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom, pilocytisk astrocytom, levercancer, galleveiscancer, kolorektal cancer, lungecancer, blærecancer, galleblærecancer, brystcancer, pakreatisk cancer, thyroideacancer, nyrecancer, ovariecancer, adrenokotikal cancer, prostata cancer, cervical cancer, endometrial cancer, gastrointestinal stromal-tumorer, medullær thyroid cancer, tumor angiogenese, akutt myeloid leukemi, kronisk myelo-monocyttisk leukemi, akutt lymfoblastisk barneleukemi, plasmacelleleukemi og multippel myelom. I en utførelsesform er canceren valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom multiform, pilocytisk astrocytom, kolorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer, levercancer, galleblærecancer, gastrointestinale stromal-tumorer og galleveiscancer. I en utførel-sesform er cancer valgt fra gruppen som består av melanom, levercancer, galleveiscancer, kolorektal cancer, lungecancer, blærecancer, brystcancer, pankreatisk cancer, thyroideacancer, nyrecancer, ovariecancer, cervikal cancer, endometrisk cancer og akutt myeloid leukemi.

[0044] I et tjueførste aspekt kan forbindelser som beskrevet heri anvendes i fremstillingen av et medikament for behandling av en A-Raf-mediert, B-Raf-mediert eller c-Raf-1 mediert sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av nevrologiske sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargsskade, Alzheimers sykdom, (AD), Parkinsons sykdom, slag og epilepsi; neoplastiske sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, melanom, gliom, glioblastom multiform, pilocytisk astrocytom, sarkom, karcinom (f.eks. gastrointestinal, lever, gallevei (f.eks. gallegang, kolangiokarcinom), kolorektal, lunge, galleblære, bryst, pankreas, thyroidea, enal, ovarie, adrenokortikal, prostata), lymfom (f.eks. histiocytisk lymfom) nevrofibromatose, gastrointestinale stromal-tumorer, akutt myeolid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, neuroendokrine tumorer slik som medulær thyroideacancer, karcinoid, småcellet lungecancer, Kaposis sarkom og feokromocytom; smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse som inkluderer, men som ikke er begrenset til, akutt smerte, kronisk smerte, cancerrelatert smerte og migrene; kardiovaskulære sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, hjertesvikt, iskemisk slag, hjertehypertrofi, trombose (f.eks. trombotiske mikroangiopati-syndromer), aterosklerose og reperfusjonsskade; inflammasjon og/eller proliferasjon som inkluderer, men som ikke er begrenset til, psoriasis, eksem, artritt og autoimmune sykdommer og tilstander, osteoartritt, endometriose, arrdannelse, vaskulær restenose, fibrotiske lidelser, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD); immunsviktsykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, organtransplantatavstøtning, graft-versus-hostsykdom og Kaposis sarkom assosiert med HIV; renal, cystisk eller prostatiske sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, diabetisk nefropati, polycystisk nyresykdom, nefrosklerose, glomerulonefritt, prostata hyperplasi, polycystisk leversykdom, tuberøs sklerose, Von Hippel Lindau sykdom, medullær cystisk nyresykdom, nefronoftise og cystisk fibrose; metabolske lidelser som inkluderer, men som ikke er begrenset til, obesitas; infeksjon som inkluderer, men som ikke er begrenset til, Helicobacter pylori, Hepatitis og influensaviruser, feber, HIV og sepsis; pulmonale sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD) og "acute respiratory distress syndrome" (ARDS); genetiske utviklingssykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, Noonans syndrom, Costello syndrom, (faciokutanoskeletalt syndrom), LEOPARD syndrom, kardio-faciokutant syndrom (DFC), og neurallist syndrom unormalheter som bevirker kardiovaskulære, skjelett, intestinale, hud, hår og endokrine sykdommer; og sykdommer assosiert med muskelregenerering eller degnerering som inkluderer, men som ikke er begrenset til, sarkopeni, muskulære dystrofier (som inkluderer men som ikke er begrenset til Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonic, Oculopharyngeal, Distal og Congenital Muscular Dystrophies), motoriske nervesykdommer (som inkluderer men som ikke er begrenset til, amyotrof lateral sklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, intermediær spinalmuskulær atrofi, juvenil spinalmuskulær atrofi, spinal bulbar-muskulær atrofi og adult spinal-muskulær atrofi), inflammatoriske myopatier (som inkluderer men som ikke er begrenset til, dermatomyositt, polymyositt og inkluderende kropp myositt), sykdommer i den nevromuskulære forbindelse (som inkluderer men som ikke er begrenset til, myastenia gravis, Lambert-Eaton syndrom og kongenitalt myastenisk syndrom), myopatier som skyldes endokrine unormalheter (som inkluderer men som ikke er begrenset til, hypertyroid myopati og hypotyroid myopati) sykdommer i perifere nerver (som inkluderer men som ikke er begrenset til, Charcot-Marie-Tooth sykdom, Dejerine-Sottas sykdom og Friedrieichs ataksia), andre myopatier (som inkluderer men som ikke er begrenset til, myotonia congenita, paramyotonia congenita, central core disease, nemalin myopati, myotubulær myopati og periodisk paralyse), og metabolske mulskesykdommer (som inkluderer, men som ikke er begrenset til fosforylase defisitt, sur maltasedefisitt, fosfofruktokinasedefisitt, debrancher enzym defisitt, mitokondrien myopati, karnitin defisitt, karnitin palmatyltranferase defisitt, fosfoglycerat kinase defisitt, fosfoglyceratmustase defisitt, laktat dehydrogenase defisitt og myoadenylat deaminase defisitt). I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom-multiform, pilocytisk astrocytom, sarkom, levercancer, galleveiscancer, kolorektal cancer, lungecancer, galleblærecancer, brystcancer, pankreatisk cancer, thyroideacancer, renal cancer, ovariecancer, adrenokortikal cancer, prostatacancer, histiocytisk lymfom, nevrofibromatose, gastrointestinale stromal-tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplasti syndrom, leukemi, tumor angiogenese, medullær tyroid cancer, karcinoid, småcellet lungecancer, Kaposis sarkom og feokromocytom. I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom multiform, pilocytisk astrocytom, colorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer, levercancer, galleblærecancer, gastrointestinale stromal-tumorer og gallveiscancer. I en ut-førelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, kolorektal cancer, thyroidea cancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer og galleveicancer. I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, kolorektal cancer, thyroidea cancer, ovariecancer og galleveiscancer.

[0045]I et tjueandre aspekt kan forbindelser som beskrevet heri anvendes i fremstillingen av et medikament for behandling av en Ras mutant-aktivert Raf-mediert sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av melanom, levercancer, galleveiscancer, kolorektal cancer, lungecancer, blærecancer, brystcancer, pankreatisk cancer, thyroidea cancer, nyrecancer, ovariecancer, cervikal cancer, endometrisk cancer og akutt myeloid leukemi.

[0046] I et tjuetredje aspekt kan forbindelser som beskrevet heri anvendes i fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av polycystisk nyresykdom, akutt smerte og kronisk smerte.

[0047]I en tjuefjerde aspekt kan forbindelser som beskrevet heri anvendes i fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom multiform, pilocytisk astrocytom, kolorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer, levercancer, galleblærecancer, gastrointestinale stromal-tumorer og galleveiscancer. I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, kolorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer og gallveiscancer.

[0048] I et tjuefemte aspekt kan forbindelser som beskrevet heri anvendes i fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra grupen som består av melanom, levercancer, galleveiscancer, kolorektal cancer, lungecancer, blærecancer, brystcancer, pankreatisk cancer, thyroideacancer, nyrecancer, ovariecancer, cervikal cacer, endometrial cancer og akutt myeloid leukemi. I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, kolorektal cancer, thyroideacancer, ovariecancer og galleveiscancer.

[0049] I et tjuesjette aspekt er der tilveiebrakt forbindelser som beskrevet heri for behandling av en A-Raf-mediert, B-Raf-mediert eller c-Raf-1-mediert sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av nevrologiske sykdommer som inkluderer men som ikke er begrenset til, multi-infarkt, multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargskade, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom, slag og epilepsi, neoplastiske sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, melanom, gliom, glioblastom-multiform, pilocytisk astrocytom, sarkom, karcinom (f.eks. gastrointestinal, lever, gallevei (f.eks. gallegang, kolangiokarcinom), kolorektal, lunge, galleblære, bryst, pankreas, thyroidea, renal, ovarie, adrenokortikal, prostata), lymfom (f.eks. histiocytisk lymfom) neurofibromatose, gastrointestinale stromal-tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, neuroendokrine tumorer slik som medulær thyroideacancer, karcinoid, småcellet lungecancer, Kaposis sarkom og feokromocytom, smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse som inkluderer, men som ikke er begrenset til, akutt smerte, kronisk smerte, cancerrelatert smerte og migrene; kardiovaskulære sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, hjertesvikt, iskemisk slag, hjertehypertrofi, trombose (f.eks. trombotiske mikroangiopatisyndromer), aterosklerose og reperfusjonsskade; inflammasjon og/eller proliferasjon som inkluderer, men som ikke er begrenset til, psoriasis, eksem, artritt og autoimmune sykdommer og tilstander, osteoartritt, endometriose, arrdannelse, vaskulær restenose, fibrotiske lidelser, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD); immunsviktsykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, organ transplantatavstøtning, graft-versus-hostsykdom og Kaposis sarkom assosiert med HIV; renal, cystisk eller prostatisk sykdom som inkluderer, men som ikke er begrenset til, diabetisk nefropati, polycystisk nyresykdom nefrosklerose, glomerulonefritt, prostata hyperplasi, polycystisk leversykdom, tuberøs sklerose, Von Hippel Lindau sykdom, medulær cystisk nyresykdom, nefronoftise og cystisk fibrose; metabolske lidelser som inkluderer, men som ikke er begrenset til, obesitas; infeksjon som inkluderer, men som ikke er begrenset til, Helicobacter pylori, Hepatitis og influensaviruset feber, HIV og sepsis; pulmonale sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD) og "acute respiratory distress syndrome" (ARDS); genetiske utviklingssykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, Noonans syndrom, Costello syndrom, (faciokutanoskeletalt syndrom), LEOPARD syndrom, kardio-faciokutant syndrom (DFC), og neurallist syndrom unormalheter som bevirker kardiovaskulære, skjelett, intestinale, hud, hår og endokrine sykdommer; og sykdommer assosiert med muskelregenerering eller degnerering som inkluderer, men som ikke er begrenset til, sarkopeni, muskulære dystrofier (som inkluderer men som ikke er begrenset til Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonic, Oculopharyngeal, Distal og Congenital Muscular Dystrophies), motoriske nervesykdommer (som inkluderer men som ikke er begrenset til, amyotrof lateral sklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, intermediær spinalmuskulær atrofi, juvenil spinalmuskulær atrofi, spinal bulbar-muskulær atrofi og adult spinal-muskulær atrofi), inflammatoriske myopatier (som inkluderer men som ikke er begrenset til, dermatomyositt, polymyositt og inkluderende kropp myositt), sykdommer i den nevromuskulære forbindelse (som inkluderer men som ikke er begrenset til, myastenia gravis, Lambert-Eaton syndrom og kongenitalt myastenisk syndrom), myopatier som skyldes endokrine unormalheter (som inkluderer men som ikke er begrenset til, hypertyroid myopati og hypotyroid myopati) sykdommer i perifere nerver (som inkluderer men som ikke er begrenset til, Charcot-Marie-Tooth sykdom, Dejerine-Sottas sykdom og Friedrieichs ataksia), andre myopatier (som inkluderer men som ikke er begrenset til, myotonia congenita, paramyotonia congenita, central core disease, nemalin myopati, myotubulær myopati og periodisk paralyse), og metabolske mulskesykdommer (som inkluderer, men som ikke er begrenset til fosforylase defisitt, sur maltase defisitt, fosfofruktokinase defisitt, debrancher enzym defisitt, mitokondrien myopati, karnitin defisitt, karnitin palmatyltranferase defisitt, fosfoglycerat kinase defisitt, fosfoglyceratmustase defisitt, laktat dehydrogenase defisitt og myoadenylat deaminase defisitt). I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom-multiform, pilocytisk astrocytom, sarkom, levercancer, galleveiscancer, kolorektal cancer, lungecancer, galleblærecancer, brystcancer, pankreatisk cancer, thyroideacancer, renal cancer, ovariecancer, adrenokortikal cancer, prostatacancer, histiocytisk lymfom, nevrofibromatose, gastrointestinale stromal-tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplasti syndrom, leukemi, tumor angiogenese, medullær tyroid cancer, karcinoid, småcellet lungecancer, Kaposis sarkom og feokromocytom. I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom multiform, pilocytisk astrocytom, colorektal cancer, thyroidea cancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer, levercancer, galleblærecancer, gastrointestinale stromal-tumorer og gallveiscancer. I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, kolorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer og galleveicancer. I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, kolorektal cancer, thyroideacancer, ovariecancer og galleveiscancer.

[0050] I et tjuesjuende aspekt er der tilveiebrakt forbindelser som beskrevet heri for behandling av en Ras mutant-aktivert Raf-mediert sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av melanom, levercancer, galleveiscancer, kolorektal cancer, lungecancer, blærecancer, brystcancer, pankreatisk cancer, thyroideacancer, nyrecancer, ovariecancer, cervikal cancer, endometrisk cancer og akutt myeloid leukemi.

[0051] I et tjueåttende aspekt er der tilveiebrakt forbindelser som beskrevet heri for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av polycytisk nyresykdom, akutt smerte og kronisk smerte.

[0052] I et tjueniende aspekt der tilveiebrakt forbindelser som beskrevet heri for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom multiform, pilocytisk astrocytom, kolorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer, levercancer, galleblærecancer, gastrointestinale stormal-tumorer og galleveiscancer. I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, kolorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer og galleveiscancer.

[0053]I et trettiende aspekt er der tilveiebrakt forbindelser som beskrevet heri for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av melanom, levercaner, galleveiscancer, kolorektal cancer, lungecancer, blærecancer, brystcancer, pankreatisk cancer, thyroidea cancer, nyrecancer, ovariecancer, servikal cancer, endometrisk cancer og akutt myeloid leukemi. I en utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen som består av melanom, kolorektal cancer, thyroideacancer, ovariecancer og galleveiscancer.

[0054]Hvilken som helst av en eller flere av forbindelsene som tilveiebrakt heri viser ønskelig inhiberende aktivitet på Raf kinaser, som inkluderer ønskelige aktivitetsprofiler innen Raf kinasene med selektivitet i forhold til andre kinaser. I noen utførelsesformer viser forbindelser som tilveiebrakt heri inhibering av proli ferasjon av tumorigene cellelinjer som drives ved en Ras mutasjon. Forbindelser viser videre en eller flere ønskelige egenskaper som inkluderer økte farmakokinetiske egenskaper, større solubilitet, lavere Cyp inhibering og lignende.

[0055]Ytterligere aspekter og utførelsesformer vil fremgå klart fra den etter-følgende detaljerte beskrivelse og fra kravene.

DETALJERT BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER

[0056]Som anvendt heri vil de etterfølgende definisjoner gjelde dersom annet ikke er indikert på en klar måte.

[0057]Alle atomer angitt i en formel eller forbindelse beskrevet heri, enten i en tilveiebrakt struktur eller i definisjonene av variabler relatert til strukturen, skal inkludere en hvilken som helst isotop derav dersom annet ikke er klart indikert. Det skal forstås at for et hvilket som helst gitt atom kan isotopene være hovedsakelig til stede i forhold i henhold til deres naturlige forekomst, eller en eller flere spesielle atomer kan økes i forhold til en eller flere isotoper ved å anvende syntesemetoder som er kjent for en fagkyndig på området. Således inkluderer hydrogen f.eks.<1>H,<2>H,<3>H; karbon inkluderer f.eks.<11>C,12C,<13>C,<14>C; oksygen inkluderer f.eks.160,<17>0,<18>0, nitrogen inkluderer f.eks.<1>3N,14N,<15>N; svovel inkluderer f.eks. 32S,33S,<34>S, 35S,36S,<37>S,<38>S; fluor inkluderer f.eks.<17>F, 18F, 1<9>F; klor inkluderer f.eks. 35CI,<36>CI,<37>CI,<38>CI,<39>CI og lignende.

[0058]"Halogen" refererer til alle halogener, det vil si klor (Cl) fluor (F), brom (Br) eller jod (I).

[0059]"Hydroksyl" eller "hydroksy" refererer til gruppen -OH.

[0060]"Tiol" refererer til gruppen -SH.

[0061]"Lavere alkyl" alene eller i kombinasjon betyr et alkan-avledet radikal som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer (med mindre spesifikt definert) som inkluderer en rettkjedet alkyl eller forgrenet alkyl. Den rettkjedede eller forgrenede lavere alkylgruppen kan anvendes kjemisk og festes i et hvilket som helst tilgjengelig punkt for å tilveiebringe en stabil forbindelse. I mange utførelsesformer er en lavere alkyl en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe som inneholder fra 1-6, 1-4 eller 1-2 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl og lignende. En "lavere alkyl" kan uavhengig være substituert som beskrevet heri, dersom annet ikke er indikert, med en eller flere, foretrukket 1, 2, 3, 4 eller 5, også 1, 2 eller 3 substituenter, hvor substituentene er som indikert. "Fluor-substituert lavere alkyl" betyr f.eks. en lavere alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, slik som perfluoralkyl, hvor det lavere alkyl foretrukket er substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 fluoratomer, også 1, 2 eller 3 fluoratomer. Det skal forstås at hvilke som helst slike substitusjoner, eller substitusjon av lavere alkyl på en annen enhet, kan anvendes kjemisk og festes i et hvilket som helst tilgjengelig atom for å tilveiebringe en stabil forbindelse.

[0062]"Lavere alkenyl" alene eller i kombinasjon betyr et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon som inneholder 2-6 karbonatomer (med mindre spesifikt definert) og minst en, foretrukket 1-3, mere foretrukket 1-2, mest foretrukket en, karbon-til-karbon dobbeltbinding. Karbon-til-karbon dobbelbindinger kan enten være inne-holdt i en rett kjede eller en forgrenet del. Den rettkjedede eller forgrenede lavere alkenylgruppen kan anvendes kjemisk og festes i et hvilket som helst tilgjengelig punkt for å tilveiebringe en stabil forbindelse. Eksempler på lavere alkenylgrupper inkluderer etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl og lignende. En "lavere alkenyl" kan uavhengig være substituert som beskrevet heri, dersom med mindre noe annet er indikert, med en eller flere, foretrukket 1, 2, 3, 4 eller 5, også 1, 2 eller 3 substituenter, hvor substituentene er som indikert. "Fluor substituert lavere alkenyl" betyr f.eks. en lavere alkenylgruppe substituert med en eller flere fluoratomer, hvor den lavere alkenyl foretrukket er substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 fluoratomer, også 1, 2 eller 3 fluoratomer. Det skal forstås da at hvilke som helst slike substitusjoner, eller substitusjon av lavere alkenyl på en annen enhet, kan anvendes kjemisk og festes til et hvilket som helst tilgjengelig atom for å tilveiebringe en stabil forbindelse.

[0063]"Lavere alkynyl" alene eller i kombinasjon betyr et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon inneholdende 2-6 karbonatomer (med mindre spesifikt definert) som inneholder minst en, foretrukket en, karbon-til-kabon trippelbinding. Den rettkjedede eller forgrenede lavere alkynylgruppen kan anvendes kjemisk og festes i et hvilket som helst tilgjengelig punkt for å tilveiebringe en stabil forbindelse. Eksempler på alkenylgrupper inkluderer etynyl, propynyl, butynyl og lignende. "Lavere alkynyl" kan uavhengig være substituert som beskrevet heri, med mindre annet er indikert, med en eller flere, foretrukket 1,2,3,4 eller 5, også 1, 2 eller 3 substituenter, hvor substituetene er som indikert. "Fluor-substituert lavere alkynyl" betyr f.eks. en lavere alkynylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, hvor den lavere alkenyl foretrukket er substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 fluoratomer, også 1, 2, eller 3 fluoratomer. Det skal forstås at hvilke som helst slike substitusjoner, eller substituering av lavere alkynyl på en annen enhet, kan anvendes k jemisk og festes i et hvilket som helst tilgjengelig atom for å tilveiebringe en stabil forbindelse.

[0064]"Cykloalkyl" refererer til mettede eller umettede, ikke-aromatiske mono-cykliske, bicykliske eller tricykliske karbonringsystemer med 3-10, også 3-8, mer foretrukket 3-6, ringmedlemmer per ring, slik som cyklopropyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl, cykloheptyl og lignende. En "cykloalkyl" kan uavhengig være stubstituert som beksrevet heri, med mindre noe annet er indikert, med en eller flere, foretrukket 1, 2, 3, 4 eller 5, også 1, 2 eller 3 substituenter, hvor substituentene er som indikert. Det skal forståes at hvilke som helst slike substitusjoner, eller substitusjoner av cykloalkyl og en annen enhet, kan anvendes kjemisk og festes i et hvilket som helst tilgjengelig atom for å tilveiebringe en stabil forbindelse.

[0065]"Heterocykloalkyl" refererer til en mettet eller umettet ikke-aromatisk cyklo-alkylgruppe med fra 5 til 10 atomer hvorfra 1 til 3 karbonatomer i ringen er erstattet av heteroatomer O, S eller N, og eventuelt fusjonert med benzo eller heteroaryl av 5-6 ringmedlemmer. Heterocykloalkyl skal også inkludere oksidert S eller N, slik som sulfinyl, sulfonyl og n-oksid av et tertiært ringnitrogen. Heterocykloalkyl skal også inkludere forbindelser hvori et ringkarbon kan være oksosubstituert, dvs. ringkarbonet er en karbonylgruppe, slik laktoner og laktamer. Festepunktet i heterocykloalkylringen er i et karbonatom eller nitrogenatom slik at en stabil ring bibeholdt. Eksempler på heterocykloalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, morfolino, tetrahydrofuranyl, dihydropyridinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, piperazinyl, dihydrobenzofuryl og dihydroindolyl. Et "heterocykloalkyl" kan uavhengig være substituert som beskrevet heri, dersom annet ikke er indikert, med en eller flere, foretrukket 1,2,3,4 eller 5, også 1, 2 eller 3 substituenter, hvor substituentene er som indikert. Det skal forstås at hvilke som helst slike substitusjoner, eller substitusjoner av heterocykloalkyl på en annen enhet, kan anvendes kjemisk og festes i et hvilket som helst tilgjengelig atom for å tilveiebringe en stabil forbindelse.

[0066]"Aryl" alene eller i kombinasjon refererer til et monocyklisk eller bicyklisk ringsystem som inneholder aromatiske hydrokarboner slik som fenyl eller naftyl, som eventuelt kan være fusjonert med et cykloalkyl med foretrukket 5-7, mere foretrukket 5-6 ringmedlemmer. Et "aryl" kan uavhengig være substituert som beskrevet med mindre annet er indikert, med en eller flere, foretrukket 1, 2, 3, 4 eller 5, også 1, 2 eller 3 substituenter, hvor substituentområdet er indikert. Det skal forstås at hvilke som helst slike substitusjoner, eller substitusjoner av aryl på en annen enhet, kan anvendes kjemisk og festes i et hvilket som helst tilgjengelig atom for å tilveiebringe en stabil forbindelse.

[0067]"Heteroaryl" alene eller i kombinasjon refererer til en monocyklisk aromatisk ringstruktur som inneholder 5 eller 6 ringatomer, eller en bicyklisk aromatisk gruppe som har fra 8 til 10 atomer, som inneholder en eller flere, foretrukket 1-4, mere foretrukket 1-3, enda mere foretrukket 1-2, heteroatomer som uavhengig er valgt fra gruppen som består av O, S og N. Heteroaryl skal også inkludere oksidert S eller N, slik som sulfinyl, sulfonyl og n-oksid av et tertiært ringnitrogen. Et karbonatom eller nitrogenatom er festepunktet for heteroarylringstrukturen slik at en stabil forbindelse tilveiebringes. Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, pyridinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, kinaoksalyl, indolisinyl, benzo[b]tienyl, kinazolinyl, purinyl, indolyl, kinolinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oksazolyl, tiazolyl, tienyl, isoksazolyl, oksatiadiazolyl, isotiazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, triazolyl, furanyl, benzofuryl og indolyl. Et "heteroaryl" kan uavhengig være substituert som beskrevet heri, dersom med mindre noe annet er indikert, med en eller flere, foretrukket 1,2,3,4 eller 5, også 1, 2 eller 3 substituenter, hvor substituentene er som indikert. Det skal forstås at hvilke som helst slike substitusjoner, eller substitusjoner av heteroaryl på en annen enhet, kan anvendes kjemisk og festes i et hvilket som tilgjengelig atom for å tilveiebringe en stabil forbindelse.

[0068] "Lavere alkoksy" betyr gruppen hvor -OR<a>, hvor Ra er lavere alkyl. En "lavere alkoksy" kan uavhengig være substituert, dvs. Ra er lavere alkyl substituert med en eller flere substituenter som indikert heri. Substituering av lavere alkoksy er foretrukket med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter, også 1, 2 eller 3 substituenter. "Fluorsubstituert lavere alkoksy" betyr f.eks. lavere alkoksy hvori lavere alkyl er substituert med ett eller flere fluoratomer, hvor det lavere alkoksy foretrukket er substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 fluoratomer, også 1, 2 eller 3 fluoratomer. Det skal forstås at substitusjoner på alkoksy, eller alkoksy substitusjon av andre enheter kan anvendes kjemisk og festes i et hvilket som helst tilgjengelig atom for å tilveiebringe en stabil forbindelse.

[0069]"Lavere alkyltio" betyr gruppen -SR<b>, hvor R<b>er lavere alkyl, Et "lavere alkyltio" kan uavhengig være substituert, dvs. Rb er lavere alkyl substituert med en eller flere substituenter som indikert heri. Substituering av lavere alkyltio er foretrukket med 1,2,3,4 eller 5 substituenter, også 1, 2, eller 3 substituenter. "Fluorsubstituert lavere alkyltio" betyr f.eks. lavere alkyltio hvori det lavere alkyl er substituert med ett eller flere fluoratomer, hvor det lavere alkyltio foretrukket er substituert med 1, 2, 3, 4, eller 5 fluoratomer, også 1, 2, eller 3 fluoratomer. Det skal forstås at substitueringer på alkyltio, eller alkyltiosubstituering av andre enheter kan anvendes kjemisk og festes i et hvilket som helst tilgjengelig atom for å tilveiebringe en stabil forbindelse.

[0070] "Mono-alkylamino" betyr gruppen -NHR<C>hvor R<c>er lavere alkyl, "Di-alkylamino" betyr gruppen -NR<c>R<d>, hvor R<c>og Rd uavhengig er lavere alkyl. "Cykloalkylamino" betyr gruppen -NR<e>R<f>, hvor Re og Rf kombinerer med nitrogenet for å danne et 5-7 leddet heterocykloalkyl, hvor heterocykloalkyl kan inneholde et ytterligere heteroatom i ringen, slik som O, N eller S, og kan også videre være substituert med en eller flere lavere alkyl. Eksempler på 5-7 leddet heterocykloalkyl inkluderer, men er ikke begrenset til, piperidin, piperazin, 4-metylpiperazin, morfolin og tiomorfolin. Det skal forstås at når mono-akylamino, di-alkylamino eller cykloalkylamino er substituenter på andre enheter, kan disse anvendes kjemisk og festes i et hvilket som helst tilgjengelig atom for å tilveiebringe en stabil forbindelse.

[0071]Som anvendt heri refererer betegnelsen "behandle", "behandling", "terapi", "terapier" og lignende uttrykk til administreringen av material, f.eks. hvilken som helst av en eller flere forbindelser som beskrevet heri i en mengde som er effektiv til å forebygge, lindre eller forbedre ett eller flere symptomer på en sykdom eller tilstand, dvs. indikasjon og/eller for å forlenge overlevelsen til individet som behandles.

[0072]Som anvendt heri refererer betegnelsen "Raf protein kinasemediert sykdom eller tilstand" til en sykdom eller tilstand hvor den biologiske funksjon av en Raf protein kinase (også omtalt som en Raf kinase, eller Raf), som inkluderer en hvilken som helst av A-Raf protein kinase, B-Raf protein kinase eller cRaf-1 protein kinase, eller hvilken som helst mutasjon derav, påvirker forløp og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden, og/eller hvor modulering av Raf endrer utvikling, forløp og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den Raf medierte sykdom eller tilstand inkluderer en sykdom eller tilstand for hvilken Raf modulering tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en eller flere Raf inhibitorer, som inkluderer en eller flere forbindelser som beskrevet heri, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller har en risiko for sykdommen eller tilstanden.

[0073]Som anvendt heri refererer betegnelsen "A-Raf protein kinasemediert sykdom eller tilstand" og lignende til en sykdom eller tilstand hvor den biologiske funksjonen til en A-Raf protein kinase (også omtalt som en A-Raf kinase, eller A-Raf), som inkluderer hvilke som helst mutasjoner derav, påvirker utvikling, forløp og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden, og/eller hvor modulering av A-Raf endrer utviklingen, forløp og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den A-Raf medierte sykdom eller tilstand inkluderer en sykdom eller tilstand hvor A-Raf inhibering tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som inhiberer A-Raf, som inkluderer en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller har en risiko for sykdommen eller tilstanden.

[0074]Som anvendt heri refererer betegnelsen "B-Raf protein kinasemediert sykdom elelr tilstand" og lignende til en sykdom eller tilstand hvor den biologiske funksjonen til en B-Raf protein kinase (også omtalt som B-Raf kinase eller B-Raf), som inkluderer hvilke som helst mutasjoner derav, påvirker utvikling, forløp og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden, og/eller hvor modulering av B-Raf endrer utvikling, forløp og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den B-Raf medierte sykdom eller tilstand inkluderer en sykdom eller tilstand for hvilken B-Raf inhibering tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som inhiberer B-Raf, som inkluderer en eller flere forbindelser som beskrevet heri, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller har en risiko for sykdommen eller tilstanden.

[0075]Som anvendt heri refererer betegnelsen "B-Raf V600E mutant protein kinasemediert sykdom eller tilstand" til en sykdom eller tilstand for hvilken den biologiske funksjonen av B-Raf V600E mutant protein kinase (også omtalt som B-Raf V600E kinase, eller B-Raf V600E) påvirker utvikling, forløp og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden, og/eller hvor modulering av B-Raf V600E endrer utvikling, forløp og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. B-Raf V600E mediert sykdom eller tilstand inkluderer en sykdom eller tilstand for hvilken B-Raf E600E inhibering tilveiebringer en terapeutisk effekt, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som inhiberer B-Raf V600E, som inkluderer en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller har en risiko for sykdommen eller tilstanden.

[0076]Som anvendt heri refererer betegnelsen "c-Raf-1 protein kinasemediert sykdom eller tilstand" og lignende til en sykdom eller tilstand for hvilken den biologiske funksjonen til en c-Raf-1 protein kinase (også omtalt som c-Raf-1 kinase eller C-Raf-1), som inkluderer hvilke som helst mutasjoner derav, påvirker utviklingen, forløp og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden, og/eller hvor modulering av c-Raf-1 endrer utvikling, forløp og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den c-Raf-1 medierte sykdommen eller tilstanden inkluderer en sykdom eller tilstand for hvilken c-Raf-1 inhibering tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som inhiberer c-Raf-1, som inkluderer en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller har en risiko for sykdommen eller tilstanden.

[0077]Som anvendt heri refererer betegnelsen "Ras mutant-aktivert Raf protein kinasemediert sykdom eller tilstand" og lignende til en sykdom eller tilstand for hvilken den biologiske funksjonen av en Raf protein kinase, er aktivert ved en mutasjon i Ras protein kinase, slik at Ras mutasjon-aktivert Raf kinase påvirker utvikling, forløp og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Ras mutant-aktivert Raf kinase-mediert sykdom eller tilstand inkluderer en sykdom eller tilstand for hvilken en pan Raf inhibitor som beskrevet heri tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som inhiberer A-Raf, B-Raf, B-Raf V600E og c-Raf-1 som inkluderer en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller har en risiko for sykdommen eller tilstanden.

[0078]Som anvendt heri refererer betegnelsen "Raf inhibitor" til en forbindelse som inhiberer minst en av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1 eller hvilke som hest mutasjoner derav, dvs. en forbindelse som har en IC50som er mindre enn 500 nM, mindre enn 100 nm, mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM, mindre enn 5 nM eller mindre enn 1 nM som bestemt ved en generelt akseptert Raf kinase aktivitetsanalyse. Slike forbindelser er foretrukket, men ikke nødvendigvis, selektiv med hensyn til andre protein kinaser, f.eks. når sammenlignet med annen protein kinase, er IC50for den andre kinasen dividert med IC50for Raf kinasen >10, også >20, også >30, også >40, også >50, også >60, også >70, også >80, også >90, også >100. Forbindelsene er foretrukket selektive med hensyn til andre protein kinaser som inkluderer, men som ikke er begrenset til, CSK, insulin reseptor kinase, AM PK, PDGFR eller VEGFR.

[0079]Som anvendt heri refererer betegnelsen "pan Raf inhibitor" til en forbindelse som inhiberer i det minste hver av B-Raf og cRaf-1, dvs. en forbindelse med en ICsoSom er mindre enn 100 nM, mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM, mindre enn 5 nM eller mindre enn 1 nM som bestemt ved en generelt akseptert B-Raf kinase aktivitetsanalyse, og med en IC50som er mindre enn 500 nM, mindre enn 100 nM, mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM, mindre enn 5 nM, eller midnre eller 1 nM som bestemt i en sammenlignbar generelt akseptert c-Raf-1 kinase aktivitetsanalyse. Pan Raf inhibitoren kan være, men er ikke nødvendigvis, omtrent ekvipotent på hver av B-Raf og cRaf-1. Forbindelser betraktes som omtrent ekvipotente på hver av B-Raf og cRaf-1 dersom forholdet av IC50for hver av B-Raf og c-Raf-1 dividert med IC50for den andre B-Raf og cRaf-1 (f.eks. B-Raf IC50dividert med c-Raf-1 IC50) er i området fra 10 til 0,1, også 5 til 0,2. Slike forbindelser er foretrukket, men ikke nødvendigvis, selektive med hensyn til andre protein kinaser, dvs. når sammenlignet med andre enn protein kinase, er IC50for den andre kinasen dividert med IC50for enten B-Raf og c-Raf-1 >10, også >20, også >30, også >40, også >50, også >60, også >70, også >80, også >90, også >100. Forbindelsene er foretrukket selektive med hensyn til andre protein kinaser som inkluderer, men som ikke er begrenset til CSK, insulin reseptor kinase, AMPK, PDGFR eller VEGFR. Pan Raf inhibitoren kan også inhibere hver eller begge av A-Raf og B-Raf V600E, hvor inhiberingen av A-Raf og/eller B-Raf V600E foretrukket er omtrent ekvipotent med inhiberingen av B-Raf og c-Raf-1. Pan Raf inhibitorer inhiberer foretrukket hver av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1 og B-Raf V600E med omtrent lik potens, med en IC50for hver av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1 og B-Raf V600E som er mindre enn 500 nM, mindre enn 100 nM, mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM, mindre enn 5 nM eller mindre enn 1 nM som bestemt i en generelt akseptert Raf kinase aktivitetsanalyse. Mens det skal forstås at en pan Raf inhibitor kan anvendes for å behandle en hvilken som helst A-Raf, b-Raf, c-Raf-1 eller B-Raf V600E kinasemediert sykdom eller tilstand, tilveiebringer inhibering av hver av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1 og B-Raf V600E fordelaktige effekter for å behandle cancere, særlig cancere med en Ras-vei mutasjon, slik som en Ras mutasjon som aktiverer Raf kinase, f.eks. cancere som inkluderer, men som ikke er begrenset til, melanon, levercancer, galleveiscancer, kolorektal cancer, lungecancer, blærecancer, brystcancer, pankreas cancer, thyroidea cancer, nyrecancer, ovariecancer, cervikal cancer, endometrisk cancer og akutt myeloid leukemi. Slike forbindelser er også fordelaktige for å behandle B-Raf V600E medierte cancere som blir resistente mot B-Raf V600E selektive inhibitorer.

[0080]Som anvendt heri refererer betegnelsen "fast form" til et fast preparat (dvs. et preparat som hverken er gass eller væske) av en farmasøytisk aktiv forbindelse som er passende for administrering til et tilsiktet dyreindivid for terapeutiske former. Den faste formen inkluderer et hvilket som helst kompleks, slik som et salt, ko-krystall eller et amorft kompleks, så vel som en hvilken som helst polymorf av forbindelsen. Den faste formen kan være i alt vesentlig krystallinsk, semi-krystallinsk eller i alt vesentlig amorf. Den faste formen kan administreres direkte eller anvendes i fremstillingen av et passende preparat med forbedrede farma-søytiske egenskaper. Den faste formen kan f.eks. anvendes i en formulering som omfatter minst en farmasøytisk aksepterbar bærer eller eksipiens.

[0081]Som anvendt heri omfatter betegnelsen "i alt vesentlig krystallinsk" material et material som har mere enn omtrent 90 % krystallinitet, og "krystallinsk" material omfatter et material med mer enn omtrent 98 % krystallinitet.

[0082]Som anvendt heri omfatter betegnelsen "i alt vesentlig amorft" material et material som har høyst omtrent 10 % krystallinitet, og "amorft" material omfatter et material som har høyst omtrent 2 % krystallinitet.

[0083]Som anvendt heri omfatter betegnelsen "semi-krystallinsk" material et material som har mere enn 10 % krystallinitet, men ikke mer enn 90 % krystallinitet; foretrukket "semi-krystallinsk" material som omfatter et material som har større enn 20 % krystallinitet, men ikke større enn 80 % krystallinitet. I ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan en blanding av faste former av en forbindelse fremstilles, f.eks. en blanding av amorfe og krystallinske faste former, f.eks. for å tilveiebringe en "semi-krystallinsk" fast form. En slik "semi-krystallinsk" fast form kan fremstilles ved metoder som er kjent innen teknikken, f.eks. ved å blande en amorf fast form med en krystallinsk fast form i det ønskede forhold. I enkelte tilfeller danner en forbindelse blandet med en syre eller base et amorft kompleks; et semi-krystallinsk faststoff kan fremstilles ved å anvende en mengde av forbindelses-komponent i overskudd av den støkiometrien til forbindelsen og syre eller base i det amorfe komplekset, for derved å resultere i en mengde av det amorfe komplekset som er basert på støkiometrien derav, med overskuddsforbindelse i en krystallinsk form. Mengden av overskuddsforbindelse som anvendes i fremstillingen av komplekset kan innstilles for å tilveiebringe det ønskede forhold mellom amorft kompleks til krystallinsk forbindelse i den resulterende blanding av faste former. Der det amorfe komplekset av syre eller base og forbindelse f.eks. har en 1:1 støkiometri, vil fremstillingen av nevnte kompleks med 2:1 molforhold mellom forbindelser og syre eller base resultere i en fast form av 50 % amorft kompleks og 50 % krystallinsk forbindelse. En slik blanding av faste former kan være fordelaktige som et legemiddelprodukt, f.eks. ved å tilveiebringe en amorf komponent med forbedrede biofarmasøytiske egenskaper sammen med den krystallinske komponenten. Den amorfe komponenten ville være lettere biotil-gjengelig mens den krystallinske komponenten vil ha en forsinket biotilgjengelighet. En slik blanding kan tilveiebringe både hurtig og utsatt eksponering for den aktive forbindelsen.

[0084]Som anvendt heri refererer betegnelsen "kompleks" til en kombinasjon av en farmasøytisk aktiv forbindelse og en ytterligere molekylær spesies som danner eller produserer en ny kjemisk spesies i en fast form. I enkelte tilfeller kan komplekset være et salt, dvs. hvor den ytterligere molekylære spesies tilveiebringer en syre/base motion til en syre/base gruppe av forbindelsen resulterende i en syre:base interaksjon som danner et typisk salt. Mens slike former er typisk i alt vesentlig krystallinsk, kan de også være delvis krystallinsk, i alt vesentlig amorfe eller amorfe former. I enkelte tilfeller danner de ytterligere molekylære spesies, i kombinasjon med den farmasøytisk aktive forbindelsen, en ikke-salt ko-krystall, dvs. forbindelsen og molekylær spesies interagerer ikke som en typisk syre:base interaksjon, men danner fremdeles en i alt vesentlig krystallinsk struktur. Ko-krystaller kan dannes fra et salt av forbindelsen og en ytterligere molekylær spesies. I enkelte tilfeller er komplekset et i alt vesentlig amorft kompleks, som kan inneholde saltlignende syre:base interaksjoner som ikke danner typiske salt-krystaller, men danner i stedet et i alt vesentlig et amorft fast stoff, dvs. et fast stoff hvis røntgenpulver diffraksjonsmønster utviser ingen skarpe topper (f.eks. utviser en amorf halo).

[0085]Som anvendt heri refererer betegnelsen "støkiometri" til det molare forhold for en kombinasjon av to eller flere komponenter, f.eks. det molare forhold av syre eller base og forbindelse som danner et amorft kompleks. En 1:1 blanding av syre eller base med forbindelse (dvs. 1 mol syre eller base per mol forbindelse) resulterer f.eks. i et amorft faststoff som har 1:1 støkiometri.

[0086]Som anvendt heri refererer betegnelsen "preparat" til et farmasøytisk preparat som er egnet for administrering til et tilsiktet individ for terapeutiske formål som inneholder minst en farmasøytisk aktiv forbindelse, som inkluderer en hvilken som helst fast form derav. Preparatet kan inkludere minst en farmasøytisk aksepterbar komponent for å tilveiebringe en forbedret formulering av forbindelsen, slik som en passende bærer eller eksipent.

[0087]Som anvendt heri referer betegnelsen "individ" til en levende organisme som behandles med forbindelser som beskrevet heri, som inkluderer men som ikke er begrenset til et hvilket som helst pattedyr slik som et menneske, andre primater, sports dyr, dyr av kommersiell interesse slik som kveg, gårdsdyr slik som hester eller kjeledyr slik som hunder og katter.

[0088]Som anvendt heri refererer betegnelsen "biofarmasøytiske egenskaper" til den farmakokinetiske virkning av en forbindelse eller kompleks ifølge oppfinnelsen, som inkluderer oppløsning, absorpsjon og fordeling av forbindelsen ved administrering til dyreindividet. Som sådan skal visse faste former av forbindelser som beskrevet heri, slik som amorfe komplekser av forbindelser som beskrevet heri, tilveiebringe forbedret oppløsning og absorpsjon av den aktive forbindelsen, som er typisk reflektert i forbedret Cmax(dvs. maksimum oppnådd konsentrasjon i plasmaet etter administrering av legemiddelet) og forbedret AUC (dvs. areal under kurven for legemiddelplasmakonsentrasjon versus tid etter administrering av legemiddelet).

[0089]Betegnelsen "farmasøytisk aksepterbar" indikerer at det indikerte material ikke har egenskaper som ville føre til at en fornuftig klok lege vil unngå administrering av materialet til en pasient, idet man tar hensyn til sykdom eller tilstand som skal behandles og den respektive administreringsrute. Det er f.eks. vanlig påkrevd at et slikt material er i alt vesentlig sterilt, f.eks. for injiserbare preparater.

[0090]I den foreliggende sammenheng indikerer betegnelsen "terapeutisk effektiv" eller "effektiv mengde" at materialene eller mengden av material er effektiv for å forhindre, lindre eller forbedre ett eller flere symptomer på en sykdom eller medisinsk tilstand og/eller for å forlenge overlevelsen av individet som behandles.

[0091]I den foreliggende sammenheng indikerer betegnelsen "synergistisk effektiv" eller "syntergistisk effekt" at to eller flere forbindelser som er terapeutisk effektive dannet i kombinasjon tilveiebringer forbedrede terapeutiske effekter som er større enn den additive effekten som ville forventes basert på effekten av hver forbindelse som anvendt alene.

[0092]Ved "analysering" menes dannelse av eksperimentelle forhold og samling av data når det gjelder et spesielt resultat fra eksponering overfor spesifikke eksperimentelle forhold. Enzymer kan f.eks. analyseres basert på deres evne til å virke på et detekterbart substrat. En forbindelse kan analyseres basert på dens evne til å binde til et spesielt målmolekyl eller målmolekyler.

[0093]Som anvendt heri refererer betegnelsen "modulering" eller "modulere" til en effekt for å endre en biologisk aktivitet (dvs. øke eller nedsette aktiviteten), særlig en biologisk aktivitet assosiert med et spesielt biomolekyl slik som en protein kinase. En inhibitor av et spesielt biomolekyl modulerer f.eks. aktiviteten til dette biomolekyl, f.eks. et enzym, ved å nedsette aktiviteten til biomolekylet, slik som et enzym. Slik aktivitet er typisk indikert hva angår en inhiberende konsentrasjon (IC50) av forbindelsen for en inhibitor med hensyn til f.eks. et enzym.

[0094]I forbindelse med anvendelse, testing eller screening av forbindelser som er eller kan være modulatorer, betyr betegnelsen "bringe i kontakt" at forbindelsen/ forbindelsene bevirkes til å være i tilstrekkelig nærhet til et spesielt molekyl, kompleks, celle, vev, organisme eller annet spesifisert material slik potensielle bindingsinteraksjoner og/eller kjemisk reaksjon mellom forbindelsen og det spesifiserte material kan forekomme.

[0095]"Smerte" eller en "smertetilstand" kan være akutt og/eller kronisk smerte som inkluderer, uten begrensning, araknoiditt; artritt (f.eks. osteoartritt, revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, urinsyregikt); ryggsmerte (f.eks. isjias, disk-ruptur, spondylolistese, radikulopati); brannsmerte; cancersmerte; dysmenorre; hodesmerte (f.eks. migrene, kluster hodepine, spenningshodepine); hode og ansikt-smerte (f.eks. kranial neuralgi, trigeminal neuralgi); hyperalgesi; hyperpati; inflammatorisk smerte (f.eks. smerte assosiert med irritabel tarm, inflammatorisk tarm-smerte, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, cystitt, smerte fra bakterieinfeksjon, soppinfeksjon eller virusinfeksjon); dannelse av keloid vev eller arrvev; smerte ved rier eller forløsing; muskelsmerte (f.eks. som et resultat av polymyositt, dermatomyositt, inklusjonslegeme-myositt, repeterende stresskade (f.eks. skrivekrampe, karpaltunnelsyndrom, tendonitt, tenosynovitt)); myofasiale smertesyndromer (f.eks. fibromyalgi); neuropatisk smerte (f.eks. diabetisk neuropati, kausalgi, nerveinnklemmingsplager, brakial pleksus avulsjon, bakhodeneuralgi, urinsyregikt, reflektorisk sympatetisk dystrofisyndrom, fantomsmerte eller smerte etter amputasjon, neuralgia postherpetica, sentral smertesyndrom eller nervesmerte resulterende fra traume (f.eks. nerveskade), sykdom (f.eks. diabetes, multippel sklerose, Guillan-Barre syndrom, myastenia gravis, neurodegenerative sykdommer slik som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateralsklerose eller cancerbehandling); smerte assosiert med hudlidelse (f.eks. herpes zoster, herpes simpleks, hudtumorer, cyster, neurofibromatose); sportsskade (f.eks. kutt/sår, forstuinger, forstrekninger, skrammer, dislokasjoner, brudd, ryggmarg, hode); spinal stenose; operativ smerte; taktil allodyni; temporomandibulare lidelser; vaskulær skade eller sykdom (f.eks. vaskulitt, hjertearteriesykdom, reperfusjonsskade (f.eks. etter iskemi, slag eller hjerteinfarkter); andre spesifikke organsmerter eller vevsmerter (f.eks. okular smerte, korneal smerte, bensmerte, hodesmerte, viseral smerte (f.eks. nyre, gallablære, gastrointestinal), leddsmerte, tannpine, pelvisk hypersensitivitet, pelvisk smerte, renal kolikk, urinveis inkontinens); annen sykdom assosiert med smerte (f.eks. siklecelle anemi, AIDS, herpes zoster, psoriasis, endometriose, astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), silikose, pulmonal sarkoidose, øsofagitt, kardialgi, gastro-øsofageal refluks lidelse, magesår og duodenal sår, funksjonell dyspepsi, ben-resorpsjonssykdom, osteoporose, cerebral malaria, bakteriell meningitt); eller smerte som skyldes graft-versus-host avstøtning eller allograft avstøtninger.

Kinase mål og indikasjoner av oppfinnelsen

[0096]Protein kinaser spiller nøkkelroller ved propagering av biokjemiske signaler i ulike biologiske spor. Mer enn 500 kinaser har blitt beskrevet, og spesifikke kinaser har vært implisert i en rekke sykdommer eller tilstander (f.eks. indikasjoner), som f.eks. inkluderer, uten begrensning, cancer, kardiovaskulær sykdom, inflammatorisk sykdom, nevrologisk sykdom og andre sykdommer. Som sådan representerer kinaser viktige kontrollpunkter for små-molekyl terapeutisk inter-vensjon. Beskrivelse av Raf target protein kinaser som betraktet i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse følger:

[0097]A- Raf: Mål-kinase A-Raf (dvs. v-raf murin sarkom 3611 viral onkogen homolog 1) er en 67,6 kDa serin/treonin kinase kodet for av kromosom Xp 11.4-p11.2 (symbol: ARAF). Det modne protein omfatter RBD (dvs. Ras bindingsdomene) og forbol-ester/DAG-type sinkfingerdomene og er involvert i transduksjonen av mitogeniske signaler fra cellemembranen til kjernen. A-Raf inhibitorer kan være anvendbare for å behandle nevrologiske sykdommer slik som multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargsskade, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom; neoplastiske sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, melanom, gliom, sarkom, karcinom (f.eks. kolorektal, lunge, bryst, pankreatisk, thyroidea, renal, ovarie), lymfom (f.eks. histocytisk lymfom), nevrofibromatose, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese; smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse som inkluderer akutt smerte, kronisk smerte, cancerrelatert smerte og migrene; og sykdommer assosiert med muskel-regenering eller degenerering som inkluderer, men som ikke er begrenset til, vaskulær restenose, sarkopeni, muskulære dystrofier (som inkluderer, men som ikke er begrenset til Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonic, Okulofaryngeal, distale og kongenitale muskulære dystrofier), motoriske nervesykdommer (som inkluderer, men som ikke er begrenset til amyotrofisk lateralsklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, intermediær spinal muskulær atrofi, juvenil spinal muskulær atrofi, spinal bulbær muskulær atrofi og adult spinal muskulær atrofi), inflammatorisk myopatier (som inkluderer men som ikke er begrenset til dermatomyositt, polymyositt og inkluderende kroppmyocitt (sykdommer i den nevromuskulære forbindelse (som inkluderer, men som ikke er begrenset til, myastenia gravis, Lambert-Eaton syndrom og kongenital myastenisk syndrom), myopatier som skyldes endokrine unormalheter (som inkluderer, men som ikke er begrenset til hyperthyreoidea myopati og hypothyreoidea myopati), sykdommer i perifere nerver (som inkluderer men som ikke er begrenset til Charcot-Marie-Tooth sykdom, Dejerine-Sottas sykdom og Friedrieichs ataxia), andre myopatier (som inkluderer men som ikke er begrenset til, myotonia kongenita, paramyotonia kongenita, central core disease, nemalin myopati, myotubulær myopati og periodisk paralyse), og metabolske muskelsykdommer (som inkluderer men som ikke er begrenset til, fosforylase defisitt, sur maltase defisitt, fosfofruktokinase defisitt, debrancher enzym defisitt, mitokondrien myopati, karnitindefisitt, karnitin malmtyl transferase defisitt, fosfoglycerat kinase defisitt, fosfoglycerat mutase defisitt, laktat dehydrogenase defisitt og myoadenylat deaminase defisitt).

[0098]B- Raf: Målkinase B-Raf (dvs. v-raf murin sarkom viral onkogen homolog B1) er en 84,4 kDa serin/treonin kinase kodet for kromosom 7q34 (symbol: BRAF). Det modne protein omfatter RBD (dvs. Ras bindingsdomene), C1 (dvs. protein kinase C konservert region 1) og STK (dvs. serin/treonin kinase) domener.

[0099]Målkinase B-Raf er involvert i transduksjonen av mitogeniske signaler fra cellemembranen til kjernen og kan spille en rolle i postsynaptiske responser i hippocampus nevroner. Som sådan vil gener av RAF familien kode for kinaser som reguleres ved Ras og mediere cellulære responser på vekstsignaler. B-Raf kinase er faktisk en nøkkelkomponent i RAS->Raf->MEK->ERK/MAP kinase signaleringsspor, som spiller en fundamental rolle i reguleringen av cellevekst, deling og proliferasjon og når vesentlig aktivert, bevirker tumorigenese. Blant mange isoformer av Raf kinase, er B-typen eller B-Raf den sterkeste aktivator av nedstrøms MAP kinase signalering.

[00100]BRAF genet muteres ofte i en rekke humane tumorer, særlig i malignt melanom og kolon karcinom. Den mest vanlig rapporterte mutasjon var en missense thymin (T) til admin (A) transversjon av nukleotid 1796 (T1796A; aminosyreforandring i B-Raf proteinet er Val<600> til Glu<600>) observert i 80 % av maligne melanome tumorer. Funksjonell analyse viser at denne transversjon er den eneste detekterte mutasjon som bevirker konstitutiv aktivering av B-Raf kinaseaktivitet, uavhengig av RAS aktivering, ved å omdanne B-Raf til et domi-nerende transformerende protein. Basert på presedens, utvikler humane tumorer resistens overfor kinase inhibitorer ved mutering av en spesifikk aminosyre i det katalytiske domenet som "gatekeeper". (Balak, et al., Clin Cancer Res. 2006, 12:6494-501). Mutasjo av Thr-529 i BRAF til Ile forventes således som en mekanisme av resistens mot BRAF inhibitorer, og dette kan forestille seg en transisjon i kodon 529 fra ACC til ATC.

[00101]Niihori et al rapporter at i 43 individer med kardio-facio-kutant (CFC) syndrom, identifiserte de to heterozygote KRAS mutasjoner i tre individer og åtte BRAF mutasjoner i 16 individer, som foreslår at dysregulering av RAS-RAF-ERK sporet er en vanlig molekylær basis for de tre relaterte lidelse (Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6). rooi021 c- Raf- 1: Målkinase c-Raf-1 (dvs. v-raf murin sarkom viral onkogen homolog 1) er 73,0 kDa STK kodet for av kromosom 3p25 (symbol: RAF1). c-Raf-1 kan målrettes mot mitokondria ved BCL2 (dvs. onkogen B-celle leukemi 2) som er en regulator av apoptotisk celledød. Aktiv c-Raf-1 forbedrer BCL2-mediert resistens overfor apoptose, og c-Raf-1 fosforylerer BAD (dvs. BCL2-bindingsprotein). c-Raf-1 er implisert i karcinomer, som inkluderer kolorektal, ovarie, lunge og renal cellekarcinom. c-Raf-1 er også implisert som en viktig mediator av tumor angiogenese (Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404). C-Raf-1 inhibitorer kan også være anvendbare for behandlingen av akutt myeloid leukemi og myelodysplasti syndromer (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Raf-1 aktivatorer kan være anvendbare som behandling for nevroendokrine tumorer, slik som medulær thyroideacancer, karcinoid, småcellet lungecancer og fekromocytom (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2): 139-42).

[00103] A-Raf, B-Raf og/eller C-Raf-1 inhibitorer kan være anvendbare for å behandle A-Raf-mediert, B-Raf-mediert eller c-Raf-1 mediert sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av nevrologiske sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargskade, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom, slag og epilepsi, neoplastiske sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, melanom, gliom, glioblastom-multiform, pilocytisk astrocytom, sarkom, karcinom (f.eks. gastrointestinal, lever, gallevei (f.eks. gallegang, kolangiokarcinom), kolorektal, lunge, galleblære, bryst, pankreas, thyroidea, renal, ovarie, adrenokortikal, prostata), lymfom (f.eks. histiocytisk lymfom) neurofibromatose, gastrointestinale stromal-tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, neuroendokrine tumorer slik som medulær thyroideacancer, karcinoid, småcellet lungecancer, Kaposis sarkom og feokromocytom, smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse som inkluderer, men som ikke er begrenset til, akutt smerte, kronisk smerte, cancerrelatert smerte og migrene; kardiovaskulære sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, hjertesvikt, iskemisk slag, hjertehypertrofi, trombose (f.eks. trombotiske mikroangiopatisyndromer), aterosklerose og reperfusjonsskade; inflammasjon og/eller proliferasjon som inkluderer, men som ikke er begrenset til, psoriasis, eksem, artritt og autoimmune sykdommer og tilstander, osteoartritt, endometriose, arrdannelse, vaskulær restenose, fibrotiske lidelser, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD); immunsviktsykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, organ transplantatavstøtning, graft-versus-hostsykdom og Kaposis sarkom assosiert med HIV; renal, cystisk eller prostatisk sykdom som inkluderer, men som ikke er begrenset til, diabetisk nefropati, polycystisk nyresykdom nefrosklerose, glomerulonefritt, prostata hyperplasi, polycystisk leversykdom, tuberøs sklerose, Von Hippel Lindau sykdom, medulær cystisk nyresykdom, nefronoftise og cystisk fibrose; metabolske lidelser som inkluderer, men som ikke er begrenset til, obesitas; infeksjon som inkluderer, men som ikke er begrenset til, Helicobacter pylori, Hepatitis og influensaviruser, feber, HIV og sepsis; pulmonale sykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD) og "acute respiratory distress syndrome" (ARDS); genetiske utviklingssykdommer som inkluderer, men som ikke er begrenset til, Noonans syndrom, Costello syndrom, (faciokutanoskeletalt syndrom), LEOPARD syndrom, kardio-faciokutant syndrom (DFC), og neurallist syndrom unormalheter som bevirker kardiovaskulære, skjelett, intestinale, hud, hår og endokrine sykdommer; og sykdommer assosiert med muskelregenerering eller degnerering som inkluderer, men som ikke er begrenset til, sarkopeni, muskulære dystrofier (som inkluderer men som ikke er begrenset til Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonic, Oculopharyngeal, Distal og Congenital Muscular Dystrophies), motoriske nervesykdommer (som inkluderer men som ikke er begrenset til, amyotrof lateral sklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, intermediær spinalmuskulær atrofi, juvenil spinalmuskulær atrofi, spinal bulbar-muskulær atrofi og adult spinal-muskulær atrofi), inflammatoriske myopatier (som inkluderer men som ikke er begrenset til, dermatomyositt, polymyositt og inkluderende kropp myositt), sykdommer i den nevromuskulære forbindelse (som inkluderer men som ikke er begrenset til, myastenia gravis, Lambert-Eaton syndrom og kongenitalt myastenisk syndrom), myopatier som skyldes endokrine unormalheter (som inkluderer men som ikke er begrenset til, hypertyroid myopati og hypotyroid myopati) sykdommer i perifere nerver (som inkluderer men som ikke er begrenset til, Charcot-Marie-Tooth sykdom, Dejerine-Sottas sykdom og Friedrieichs ataksia), andre myopatier (som inkluderer men som ikke er begrenset til, myotonia congenita, paramyotonia congenita, central core disease, nemalin myopati, myotubulær myopati og periodisk paralyse), og metabolske mulskesykdommer (som inkluderer, men som ikke er begrenset til fosforylase defisitt, sur maltase defisitt, fosfofruktokinase defisitt, debrancherenzym defisitt, mitokondrien myopati, karnitin defisitt, karnitin palmatyltranferase defisitt, fosfoglyceratkinase defisitt, fosfoglyceratmustase defisitt, laktat dehydrogenase defisitt og myoadenylatdeaminase defisitt).

Kinase aktivitetsanalyser

[00104]En rekke forskjellige analyser for kinaseaktivitet kan anvendes for å analysere for aktive modulatorer og/eller bestemme spesifisitet av en modulator for en spesiell kinase eller gruppe av kinaser. I tillegg til analysen nevnt i eksemplene nedenfor, vil en fagkyndig på området kjenne til andre analyser som kan anvendes og kan modifiere en analyse for en spesiell anvendelse. En rekke artikler som vedrører kinaser beskriver f.eks. analyser kan anvendes.

[00105] Ytterligerlige alternative analyser kan benytte bindingsbestemmelser. Denne type analyse kan f.eks. formateres i enten et fluorescens resonans energitransfer (FRET) format, eller ved å anvende et Alpha Screen ("amplified luminescens proximity homogeneous assay") format ved å variere donor og akseptorreagenser som festes til streptavidin eller det fosfor-spesifikke antistoffet.

Organiske synteseteknikker

[00106]En rekke grupper av organiske synteseteknikker eksisterer innen området for å forenkle konstruksjonen av potensielle modulatorer. Mange av disse organiske syntesemetodene er beskrevet detaljert i standard referansekilder som benyttes av fagkyndig på området. En slik referanse er f.eks. March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill. Teknikkene som er anvendbare for å syntetisere en potensiell modulator av kinasefunksjon er således lett tilgjengelig for fagkyndig på området innen organisk kjemisk syntese.

Alternative forbindelsesformer eller derivater

[00107]Forbindelser som er innbefattet heri er beskrevet med henvisning til både generiske formler og spesifikke forbindelser. I tillegg kan forbindelser som beskrevet heri eksistere i en rekke ulike former eller derivater, alle innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Alternative former eller derivater inkluderer f.eks. (a) prodruger, og aktive metabolitter (b) tautomerer, isomerer (som inkluderer stereoisomerer og regioisomerer), og racemiske blandinger (c) farmasøytisk aksepterbare salter og (d) faste former som inkluderer ulike krystallformer, polymorfe eller amorfe faststoffer som inklkuderer hydrater og solvater derav, og andre former.

(a) Prodruger og metabolitter

[00108] I tillegg til de foreliggende formler og forbindelser beskrevet heri, inkluderer oppfinnelsen også prodruger (generelle farmasøytisk aksepterbare prodruger), aktive metabolske derivater (aktive metabolitter) og deres farmasøytisk aksepterbare salter.

[00109]Prodruger er forbindelser eller farmasøytisk aksepterbare salter derav som, når metabolisert under fysiologiske forhold eller når omdannet ved solvolyse, gir den ønskede aktive forbindelsen. Prodruger inkluderer, uten begrensning, estere, amider, karbamater, karbonater, ureider, solvater eller hydrater av den aktive forbindelse. Prodrugen er typisk inaktiv eller mindre aktiv enn den aktive forbindelsen, men kan tilveiebringe en eller flere fordelaktige egenskaper med hensyn til håndtering, administrering og/eller metabolske egenskaper. Enkelte prodruger er f.eks. estere av den aktive forbindelsen; og under metabolyse spaltes estergruppen til å gi den aktive forbindelsen. Estere inkluderer f.eks. estere av en karboksylsyregruppe eller S-acyl eller O-acyl derivater av tiol, alkohol eller fenolgrupper. I denne sammenheng er et vanlig eksempel en alkylester av en karboksylsyre. Prodruger kan også inkludere varianter hvor en -NH gruppe av forbindelsen har gjennomgått acylering, slik som 1-stillingen i pyrrolo[2,3-bjpyridinringen eller nitrogenet i sulfonamidgruppen av forbindelser som beskrevet heri, hvor spalting av acylgruppen tilveiebringer den frie -NH gruppen for det aktive legemiddel. Enkelte prodruger aktiveres enzymatisk til å gi den aktive forbindelsen, eller en forbindelse som kan gjennomgå ytterligere kjemisk reaksjon til å gi den aktive forbindelsen. Prodruger kan gå fra prodrug form til aktiv form i et enkelt trinn eller kan ha en eller flere mellomliggende former som selv kan ha aktivitet eller kan være inaktiv.

[00110] Som beskrevet i The Practice ofMedicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), kan produger begrepsmessig deles i to ikke-eksklusive kategorier, bio-prekursor prodruger og bærer prodruger. Generelt er bio-prekursor prodruger forbindelser som er inaktive eller har lav aktivitet sammenlignet med den tilsvarende aktive legemiddelforbindelse, som inneholder en eller flere beskyttelsesgrupper og omdannes til en aktiv form ved metabolisme eller solvolyse. Den aktive legemiddelform og hvilke som helst frigjorte metabolske produkter bør ha aksepterbar lav toksisitet. Dannelsen av aktiv legemiddelforbindelse involverer typisk en metabolsk prosess eller reaksjon som er en av de etterfølgende typer: rooi 111 Oksidative reaksjoner: Oksidative reaksjoner er eksemplifisert uten begrensning ved reaksjoner slik som oksidasjon av alkohol, karbonyl og syre-funksjonaliteter, hydroksylering av alifatiske karboner, hydroksylering av alicykliske karbonatomer, oksidasjon av aromatiske karbonatomer, oksidasjon av karbon-karbon dobbeltbindinger, oksidasjon av nitrogenholdige funksjonelle grupper, oksidasjon av silisium, fosfor, arsen og svovel, oksidativ N-dealkylering, oksidativ O- og S-dealkylering, oksidativ deaminering, så vel som andre oksidative reaksjoner. rooi 121 Reduktive reaksjoner: Reduktive reaksjoner er eksemplifisert, uten begrensning, ved reaksjoner slik som reduksjon av karbonylfunksjonaliteter, reduksjon av alkoholfunksjonaliteter og karbon-karbon dobbelbindinger, reduksjon av nitrogeninneholdende funksjonelle grupper og andre reduksjonsreaksjoner.

[001131Reaksjoner uten forandring i oksidasionstilstanden: Reaksjoner uten forandring i oksidasjonstilstanden er eksemplifisert, uten begrensning, ved reaksjoner slik som hydrolyse av estere og etere, hydrolytisk spalting av karbon-nitrogen enkeltbindinger, hydrolytisk spalting av ikke-aromatiske heterocykluser, hydratise-ring og dehydratisering av multiple bindinger, nye atom-koblinger resulterende fra dehydratiseringsreaksjoner, hydrolytisk dehalogenering, fjerning av hydrogen halogenidmolekyl og andre slike reaksjoner.

[00114]Bærer prodruger er legemiddelforbindelser som kan inneholde en transportenhet, f.eks. som forbedrer opptak og/eller lokalisert avlevering til ett eller flere virkningssteder. Ønskelig for en slik bærer-prodrug er at kobling mellom legemiddelenheten og transportenheten er en kovalent binding, prodrugen er inaktiv eller mindre aktiv enn legemiddelforbindelsen, prodrugen og en hvilken som helst frigivelses-transportenhet er aksepterbar ikke-toksisk. For prodruger hvor transportenheten skal øke opptak, bør frigivelse av transportenheten typisk være rask. I andre tilfeller er det ønskelig å benytte en enhet som tilveiebringer sakte frigivelse, f.eks bestemte polymerer eller andre enheter, slik som cyklodekstriner. (Se f.eks. Cheng et al., U.S. Patent Publ. No. 20040077595, App. No. 10/656 838, innlemmet heri ved referanse). Slike bærer-prodruger er ofte fordelaktige for oralt administrerte ledemidler. I noen tilfeller tilveiebringer transportenheten målrettet avlevering av legemiddelet, f.eks. kan legemiddelet være konjugert til et antistoff eller antistoff fragment. Bærer-prodruger kan f.eks. anvendes for å forbedre en eller flere av de etterfølgende egenskaper: økt lipofilisitet, økt varighet av farmkologiske effekter, økt steds-spesifisitet, nedsatt toksisitet og bivirkninger, og/eller forbedring i legemiddelformulering (f.eks. stabilitet, vannoppløselighet, suppresjon av en uønsket organoleptisk eller fysiokjemisk egenskap). Lipofilisitet kan f.eks. økes ved forestring av hydroksylgrupper med lipofile karboksylsyrer, eller av karboksylsyregrupper med alkoholer, f.eks. alifatiske alkoholer, Wermuth, supra .

[00115]Metabolitter, f.eks. aktive metabolitter, overlapper med prodruger som beskrevet ovenfor, f.eks. bio-forløper prodruger. Slike metabolitter er således farmakologisk aktive forbindelser eller forbindelser som ytterligere kan metaboli-sere til farmakologisk aktive forbindelser som er derivater resulterende fra metabolske prosesser i kroppen til et individ. Av disse er aktive metabolitter slike farmakologisk aktive derivatforbindelser. For prodruger, er prodrug-forbindelsen generelt inaktiv eller av lavere aktivitet enn det metabolske produktet. For aktive metabolitter kan moderforbindelsen være enten en aktiv forbindelse eller kan være en inaktiv prodrug. I noen forbindelser kan f.eks. en eller flere alkoksygrupper metaboliseres til hydroksylgrupper, mens det bibeholdes farmakologisk aktivitet og/eller karboksylgrupper kan forestres, f.eks. glukoronidering. I noen tilfeller kan der være mer enn en metabolitt, hvor en mellomliggende metabolitt/metabolitter metaboliseres ytterligere for å tilveiebringe en aktiv metabolitt. I noen tilfeller kan f.eks. en derivatforbindelse resulterende fra metabolsk glukuronidering være inaktiv eller av lavere aktivitet, og kan metaboliseres ytterligere for å tilveiebringe en aktiv metabolitt.

[00116]Metabolitter av en forbindelse kan identifiseres ved å anvende rutine-teknikker som kjent innen teknikkens stand, og deres aktiviteter kan bestemmes ved å anvende tester slik som dem beskrevet heri. Se f.eks. Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016: Shan et al., 1997, J Pharm Sei 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra .

(b) Tautomerer, stereoisomerer og regioisomerer

[00117]Det skal forståes at noen forbindelser kan utvise tautomerisme. I slike tilfeller vil formlene som tilveiebrakt heri klart angi kun en av de mulige tautomere former. Det skal derfor forståes at formlene tilveiebrakt heri skal representere en hvilken som helst tautomer form av de fremstilte forbindelser og skal ikke be-grenses til kun den spesifikt tautomere formen som avbildet ved tegningene i formelen.

[00118]Likeledes kan noen av forbindelsene som beskrevet heri eksistere som stereoisomerer, dvs. som har den samme atom-kobling av kovalent bundne atomer og som likevel avviker i romlig orientering av atomene. Forbindelser kan f.eks. være optiske stereoisomerer, som inneholder ett eller flere kirale sentere, og kan derfor eksistere i to eller flere stereoisomere former (f.eks. enantiomerer eller diasteromerer). Slike forbindelser kan således være til stede som enkelt stereoisomerer (dvs. i alt vesentlig fri for andre stereoisomerer), racemater og/eller blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer. Som et annet eksempel inkluderer stereoisomerer geometriske isomerer, slik som cis- eller trans-orientering av substituenter på nærliggende karboner av en dobbeltbinding. Alle slike enkeltstereoisomerer, racemater og blandinger derav skal forstås til å være innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Dersom annet ikke er spesfisert, er alle slike stereoisomere former inkludert innenfor formlene som er tilveiebrakt heri.

[00119]I noen utførelsesformer er en kiral forbindelse som beskrevet heri i en form som inneholder minst 80 % av en enkelt isomer (60 % enantiomerisk overskudd ("e.e.") eller diastereomerisk overskudd ("d.e.")), eller minst 85 % (70 % e.e. eller d.e.), 90 % (80 % e.e. eller d.e.), 95 % (90 % e.e. eller d.e.), 97,5 % (95 % e.e. eller d.e.), eller 99 % (98 % e.e. eller d.e.). Som generelt vil forstås av de fagkyndige på området, er en optisk ren forbindelse som har et kiralt senter en forbindelse som består i alt vesentlig av en av de to mulige enantiomerer (dvs. er enantiomerisk ren), og en optisk ren forbindelse med mer enn ett kiralt senter er en forbindelse som både er diastereomerisk ren og enantiomerisk ren. I noen ut-førelsesformer er forbindelsen til stede i optisk ren form, hvor slik optisk ren form fremstilles og/eller isoleres ved metoder som er kjent innen teknikken (f.eks. ved rekrystalliseringsteknikker, kiral synteseteknikker (inkluderer syntese fra optisk rene utgangsmaterialer), og kromatogråfisk separasjon ved å anvende en kiral kolonne.

(c) Farmasøytisk aksepterbare salter

[00120]Dersom annet ikke er spesifikt angitt, inkluderer spesifisering av en forbindelse heri farmasøytisk akseterbare salter av en slik forbindelse. Således kan forbindelser som beskrevet heri være i form av farmasøytisk aksepterbare salter, eller kan være formulert som farmasøytisk aksepterbare salter. Kontemplerte farmasøytisk aksepterbare saltformer inkluderer, uten begrensning, mono, bis, tris, tetrakis og så videre. Farmasøytisk akseterbare salter er ikke-toksiske i mengder og konsentrasjoner hvorved de administreres. Fremstillingen av slike salter kan forenkle den farmakologiske anvendelsen ved å endre de fysiske egenskapene til en forbindelse uten å hindre den i å utvise sin fysiologiske effekt. Anvendbare for-andringer i fysiske egenskaper inkluderer nedsettelse av smeltepunkt for forenklet transmukosal administreing og å øke solubiliteten for å forenkle administrering av høyere konsentrasjoner av legemiddelet. En forbindelse som beskrevet heri kan ha en tilstrekkelig sur, en tilstrekkelig basisk eller begge funksjonelle grupper, og kan følgelig reagere med hvilken som helst av en rekke uorganiske eller organiske baser og uorganiske og organiske syrer, for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

[00121]Farmasøytisk aksepterbare salter inkluderer syreaddisjonssalter slik som dem som inneholder klorid, bromid, jodid, hydroklorid, acetat, fenylacetat, akrylat, askorbat, aspartat, benzoat, 2-fenoksybenzoat, 2-acetoksybenzoat, dinitro-benzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, metylbenzoat, bikarbonat, butyn-1,4-dioat, heksyn-1,6-dioat, kaproat, kaprylat, klorbenzoat, cinnamat, citrat, dekanoat, format, fumarat, glykolat, glukonat, glukarat, glukuronat, glukose-6-fosfat, glutamat, heptanoat, heksanoat, isetionat, isobutyrat, gamma-hydroksybutyrat, fenylbutyrat, laktat, malat, maleat, hydroksymaleat, metylmaleat, malonat, mandelat, nikotinat, nitrat, isonikotinat, oktanoat, oleat, oksalat, pamoat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, ortofosfat, metafosfat, pyrofosfat, 2-fosfoglyserat, 3-fosfoglyserat, ftalat, propionat, fenylpropionat, propiolat, pyruvat, kinat, salicylat, 4-aminosalicylat, sebakat, stearat, suberat, succinat, sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, sulfamat, sulfonat, benzen sulfonat (dvs. besylat), etansulfonat (dvs. esylat), etan-1,2-disulfonat, 2-hydroksyetansulfonat (dvs. isetionat), metansulfonat (dvs. mesylat), naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat (dvs. napsylat), propansulfonat, p-toluensulfonat (dvs. tosylat), xylen-sulfonater, cykloheksylsulfamat, tartrat og trifluoracetat. Disse farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter kan fremstilles ved å anvende en passende tilsvarende syre.

[00122]Hvor sure funksjonelle grupper, slik som karboksylsyre eller fenol er til stede, inkluderer farmasøytisk aksepterbare salter også basiske addisjonssalter slik som dem som inneholder benzatin, klorprokain, cholin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, t-butylamin, dicykloheksylamin, etylendiamin, N,N'-dibenzyl-etylendiamin, meglumin, hydroksyetylpyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin, prokain, alumium, kalsium, kopper, jern, litium, magnesium, mangan, kalium, natrium, sink, ammonium og mono-, di- eller tri-alkylaminer (f.eks. dietylamin), eller salter avledet fra aminosyrer slik som L-histidin, L-glycin, L-lysin og L-arginin. Se f.eks. Remington' s Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2 p. 1457, 1995. Disse farmasøytisk aksepterbare baseaddisjonssalter kan fremstilles ved å anvende den passende tilsvarende basen.

[00123]Farmasøytisk aksepterbare salter kan fremstilles standardteknikker. Den frie baseformen av en forbindelse kan f.eks. oppløses i et passende løsnings-middel slik som en vandig eller vandig-alkoholløsning som inneholder den passende syre og kan deretter isoleres ved avdamping av løsningen. I et annet eksempel kan et salt fremstilles ved å reagere den frie basen og syre i et organisk løsningsmiddel. Dersom den spesielle forbindelsen er en syre, kan det ønskede farmasøytisk aksepterbare salt fremstilles ved en hvilken som helst passende metode, f.eks. ved behandling av den frie syren i en passende uorganisk eller organisk base.

(d) Andre forbindelsesformer

[00124]I tilfellet av midler som er faste stoffer, skal det forstås av de fagkyndige på området at forbindelsene og saltene kan eksistere i ulike krystallformer eller polymorfe former, eller kan være formulert som ko-krystaller, eller kan være i en amorf form, eller kan være en hvilken som helst kombinasjon derav (f.eks. delvis krystallinsk, delvis amorf eller blandinger av polymorfer) som alle skal være innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse og spesifikke formel. Mens salter dannes ved syre/base tilsetning, dvs. en fri base eller fri syre av forbindelsen av interesse danner en syre/base reaksjon henholdsvis tilsatt base eller tilsatt syre, som resulterer i en ioneladningsinteraksjon, er ko-krystaller en ny kjemisk spesies som dannes mellom nøytrale forbindelser, som resulterer i forbindelsen og en ytterligere molekylær spesies i den samme krystallstrukturen.

[00125] I noen tilfeller er forbidelser som beskrevet heri kompleksdannet med en syre eller en base, som inkluderer baseaddisjonssalter slik som ammonium, dietylamin, etanolamin, etylendiamin, dietanolamin, t-butylamin, piperazin, meglumin; syreaddisjonssalter, slik som acetat, acetylsalicylat, besylat, kamsylat, citrat, format, fumarat, glutarat, hydroklorat, maleat, mesylat, nitrat, oksalat, fosfat, succinat, sulfat, tartrat, tiocyanat og tosylat; og aminosyrer slik som alanin, arginin, aspargin, asparginsyre, cystein, glutamin, glutaminsyre, glycin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin eller valin. Ved å kombinere forbindelser som beskrevet her med en syre eller base dannes foretrukket et amorft kompleks heller enn et krystallinsk material slik som et typisk salt eller ko-krystall. I noen tilfeller er den amorfe formen av komplekset forenket ved ytterligere prosessering, slik som ved forstøvningstørking, mekano-kjemiske metoder slik som valsekompaktering, eller mikrobølgebestråling av moderforbindelsen blandet med syren eller basen. Slike amorfe komplekser tilveiebringer en rekke fordeler. Nedsettelse av smeltetemperaturen i forhold til den frie basen forenkler f.eks. ytterligere prosessering, slik som varmsmelte ekstru-dering, for ytterligere å forbedre biofarmasøytiske egenskaper til forbindelsen. Det amorfe komplekset har også sprøhet uten problemer, som tilveiebringer forbedret kompresjon for lasting av faststoffet inn i kapselform eller tablettform.

[00126]Forbindeler som beskrevet heri kan videre inkludere hydratiserte eller solvaterte så vel som ikke-hydratiserte eller ikke-solvaterte former av den identifiserte forbindelsen. De indikerte forbindelsene inkluderer f.eks. både hydratiserte og ikke-hydratiserte former. Andre eksempler på solvater inkluderer forbindelser som beskrevet heri i kombinasjon med et passende løsningsmiddel, slik som isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etylacetat, eddiksyre eller etanolamin.

Formuleringer og administrering

[00127]Forbindelser som beskrevet heri vil typisk anvendes i terapi for humane individer. Forbindelser som beskrevet heri kan imidlertid også anvendes for å behandle tilsvarende eller identiske indikasjoner i andre dyreindivider, og kan administreres ved forskjellige ruter som inkluderer injeksjon (dvs. parenteral, som inkluderer intravenøs, intraperitoneal, subkutan og intramuskulær), oral, transdermal, transmukosal, rektal eller ved inhalasjon. Slike doseringsformer bør tillate forbindelsen å nå målceller. Andre faktorer som er vel kjent innen teknikkens stand og inkluderer betraktninger slik som toksisitet og doseringsformer som hemmer forbindelsen eller preparater fra å utvise sine effekter. Teknikker og formuleringer vil man generelt finne i Reminton: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadephia, PA, 2005 (innlemmet heri ved referanse).

[00128] I noen utførelsesformer vil preparater omfatte farmasøytisk aksepterbare bærere eller eksipienser, slik som fyllstoffer, bindemidler, desintegrerende midler, glidemidler, smøremidler, kompleksdannende midler, solubiliserende midler og surfaktanter, som kan velges for å forenkle administrering av forbindelsen ved en spesiell rute. Eksempler på bærere inkluderer kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, forskjellige sukkere slik som laktose, glukose eller sukrose, typer av stivelse, cellulosederivater, gelatin, lipider, liposomer, nanopartikler og lignende. Bærere inkluderer også fysiologisk kompatible væsker eller løsningsmidler eller for suspensjoner inkluderer de f.eks. sterile oppløsninger av vann for injeksjon (WFI), saltoppløsning, dekstroseoppløsning, Hanks oppløsning, Ringers oppløsning, vegetabilske oljer, mineraloljer, animalske oljer, polyetylenglykoler, flytende paraffin og lignende. Eksipienter kan også inkludere f.eks. kolloidalt silisium-dioksyd, silikagel, talkum, magnesiumsilikat, kalsiumsilikat, natriumaluminosilikat, magnesiumtrisilikat, pulverformet cellulose, makrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose, tverrbundet natrium-karboksymetylcellulose, natriumbenzoat, kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, stearinsyre, aluminiumstearat, kalsium-stearat, magnesiumstearat, sinkstearat, natriumstearylfumarat, syloid, stearowet C, magnesiumoksid, stivelse, natrium-stivelsesglykolat, glyserylmonostearat, glyseryldibehenat, glyserylpalmitostearat, hydrogenert vegetabilsk olje, hydrogenert bomullsfrøolje, risinusfrøolje, mineralolje, polyetyenglykol (f.eks. PEG 4000-8000), polyoksyetylenglykol, poloksamerer, povidon, krospovidon, kros-karmellose-natrium, alginsyre, kasein, metakrylsyre-divinylbenzen-kopolymer, natriumdokusat, cyklodekstriner (f.eks. 2-hydroksypropyl-delta-cyklodekstrin), polysorbater (f.eks. polysorbat 80), cetrimid, TPGS (d-alfa-tokoferyl-polyetylenglykol 1000 succinat), magnesiumlaurylsulfat, natriumlaurylsulfat, polyetylen-glykoletere, di-fettsyreester av polyetylenglykoler eller en polyoksyalkylen-sorbitan fettsyreester (f.eks. polyoksyetylen-sorbitanester Tween<®>), polyoksyetylen-sorbitan fettsyreestere, sorbitanfettsyreester, f.eks. en sorbitan fettsyreester fra en fettsyre slik som oleinsyre, stearinsyre eller palmitinsyre, mannitol, xylitol, sorbitol, maltose, laktose, laktosemonohydrat eller laktose-forstøvningstørket, sukrose, fruktose, kalsiumfosfat, dibasisk kalsiumfosfat, tribasisk kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, dekstrater, dekstran, dekstrin, dekstrose, celluloseacetat, maltodekstrin, simetikon, polydekstrosem, chitosan, gelatin, HPMC (hydroksy-propylmetylcelluloser), HPC (hydrokspropylcellulose), hydroksyetylcellulose og lignende.

[00129] I noen utførelsesformer kan oral administrering anvendes. Farmasøytiske preprater for oral anvendelse kan formuleres til konvensjonelle orale doseringsformer slik som kapsler, tabletter og flytende preparater slik som siruper, eliksirer og konsentrerte dråper. Forbindelser som beskrevet heri kan kombineres med faste eksipienter, eventuelt med maling av den resulterende blanding, og prosessering av blandingen av granuler, etter tilsetning av passende hjelpestoffer, om nødvendig for oppnå f.eks. tabletter, belagte tabletter, harde kapsler, myke kapsler, oppløsninger (f.eks. vandige, alkoholiske eller oljeholdige oppløsninger) og lignende. Passende eksipienter er særlig fyllstoffer slik sukkere, inkluderende laktose, glukose, sukrose, mannitol eller sorbitol; cellulosepreparater som f.eks. maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse, gelatin, tragantgummi, metylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, natriumkarboksymetylcellulose (CMC) og/eller polyvinylpyrrolidon (PVP: povidon); oljeholdige eksipienter, som inkluderer vegetabiske og animalske oljer slik som solsikkeolje, olivenolje eller torskeleverolje. De orale doseringsformuleringer kan også inneholde desintegrerende midler, slik som tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre, eller et salt derav slik som natriumalginat; et smøremiddel slik som talkum eller magnesiumstearat; et mykningsmiddel slik som glyserol eller sorbitol; et søt-ningsstoff slik som sukrose, fruktose, laktose eller aspartam; et naturlig eller kunstig smaksstoff slik som peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebærsmakstoff; eller fargestoffer eller pigmenter som kan anvendes for indentifisering eller karakterisering av forskjellige doser eller kombinasjoner. Det er også tilveiebrakt belagte kjerner med passende belegg. For dette formål kan konsentrerte sukker-oppløsninger anvendes, som eventuelt kan f.eks. inneholde gummi arabikum, talkum, poly-vinylpyrrolidon, karbopolgel, polyetylenglykol og/eller titandioksid, lakkoppløsninger og passende organiske løsningsmidler eller løsningsmiddel-blandinger.

[00130]Farmasøytiske preparater som kan anvendes oralt inkluderer "push-fit" kapsler dannet av gelatin ("gelcaps"), så vel som myke, forseglede kapsler dannet av gelatin og et mykningsmiddel, slik som glyserol eller sorbitol. "Push-fit" kapslene kan inneholde de aktive bestanddeler i blanding med fyllstoff slik som laktose, bindemidler slik som stivelser og/eller smøremidler slik som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler kan den aktive forbindelsen være oppløst eller suspendert i passende væsker, slik som fettoljer, flytende paraffin eller flytende polyetylenglykoler.

[00131] I noen utførelsesformer kan injeksjon (parenteral administrering) anvendes, f.eks. intramuskulær, intravenøs, intraperitoneal og/eller subkutan. Forbindelser som beskrevet heri for injeksjon kan formuleres i sterile flytende oppløsninger, foretrukket i fysiologisk kompatible buffere eller oppløsninger, slik som saltopp-løsning, Hanks oppløsning eller Ringers oppløsning. Dispersjoner kan også fremstilles i ikke-vandige oppløsninger, slik som glyserol, propylenglykol, etanol, flytende polyetylenglykoler, triacetin og vegetabilske oljer. Oppløsninger kan også inneholde et konserveringsmiddel slik som metylparaben, propylparaben, klor-butanol, fenol, sorbinsyre, timerosal og lignende. I tillegg kan forbindelsene formuleres i fast form som f.eks. inkluderer frysetørkede former og reopppløses eller suspenderes før bruk.

[00132] I noen utførelsesformer kan transmukosal, topisk eller transdermal administrering anvendes. I slike formuleringer av forbindelser som beskrevet heri

anvendes penetrerende midler passende overfor den barrieren som skal gjennom-trenges. Slike penetrerende midler er generelt kjent innen teknikken og inkluderer f.eks., for transmukosal administrering, gallesalter og fusidinsyrederivater. I tillegg kan detergenter anvendes for å forenkle gjennomtrenging. Transmukosal administrering kan f.eks. være gjennom nesesprayer eller stikkpiller (rektal eller vaginal). Sammensetninger av forbindelser som beskrevet heri for topisk administrering kan formuleres som oljer, kremer, lotioner, salver og lignende ved valg av passende bærere som er kjent innen teknikken. Passende bærere inkluderer vegetabilske oljer eller mineraloljer, hvit petrolatum (hvit myk paraffin), fett eller oljer med forgrenet kjede, animalske fettstoffer og alkohol med høy molekylvekt (mer enn C12). I noen utførelsesformer velges bærere slik at den aktive bestanddel er oppløselig. Emulgeringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler og antioksidanter kan

også være inkludert så vel som midler som forbedrer farge eller duft, om ønsket. Kremer for topisk påføring formuleres foretrukket fra en blanding av mineralolje, selv-emulgerende bivoks og vann i hvilken blanding den aktive bestanddel, opp-løst i en liten mengde løsningsmiddel (f.eks. en olje), blandes. I tillegg kan administrering ved transdermale midler omfatte et transdermalt plaster eller kompress slik som en bandasje impregnert med en aktiv bestanddel og eventuelt en eller flere bærere eller fortynningsmidler som er kjent innen teknikken. For administrering i form av et transdermalt avleveringssystem, vil doseringsadministreringen være kontinuerlige heller enn periodevis gjennom doseringsregimet.

[00133] I noen utførelsesformer administreres forbindelser som inhalasjonsmidler. Forbindelser som beskrevet heri kan formuleres som tørt pulver eller en passende oppløsning, suspensjon eller aerosol. Pulvere og oppløsninger kan formuleres med passende tilsetningsstoffer som er kjent innen teknikken. Pulvere kan f.eks. inkludere en passende pulverbasis slik som laktose eller stivelse, og oppløsninger kan omfatte propyolenglykol, sterilt vann, etanol, natriumklorid og andre tilsetningsstoffer slik som syre, alkali og buffersalter. Slike oppløsninger eller suspensjoner kan administreres ved inhalering via spray, pumpe, finfordelingsapparat eller forstøver, og lignende. Forbindelsene som beskrevet heri kan også anvendes i kombinasjon med andre inhalasjonsterapier, f.eks. krotikosteroider slik som flutikason proprionat, beklometasondipropionat, triamcinolonacetonid, budesonid og mometasonfuroat; betaagonister slik som albuterol, salmeterol og formoterol; antcholinerge midler slik som ipratroprium-bromid eller tiotropium; vasodilatorer slik som treprostinal og iloprost; enzymer slik som DNAase; terapeutiske proteiner, immunoglobulin antistoffer; et oligonukleotid, slik som enkelttrådet eller dobbelt-trådet DNA eller RNA, siRNA; antibiotika slik som tobramycin; muskarin resep-torantagonister; leukotrienantagonister; cytokinantagonister, proteaseinhibitorer; kromolyn-natrium, nedokril-natrium og natrium-kromoglykat.

[00134]Mengden av forbindelser som beskrevet heri for administrering kan bestemmes ved standard prosedyrer ved å ta hensyn til faktorer slik som forbindelses-aktiviteten ( in vitro, f.eks. forbindelse IC50versus mål, eller in vivo aktivitet i dyre-effektivitetsmodeller), farmakokinetikkresultater i dyremodeller (f.eks. biologisk halveringstid eller biotilgjengelighet), alder, størrelse og vekt av individet og lidel-sen assosiert med individet. Viktigheten av disse og andre faktorer er vel kjent for de fagkyndige på området. Generelt vil en dose være i området fra omtrent 0,01 til 50 mg/kg, også omtrent 0,1 til 20 mg/kg av individet som behandles. Multiple doser kan anvendes.

[00135]Forbindelsene som beskrevet heri kan også anvendes i kombinasjon med andre terapier for å behandle den samme sykdommen. Slik kombinasjons-anvendelse inkluderer administrering av forbindelsene og ett eller flere andre terapeutika ved forskjellige tidspunkter, eller ko-administrering av forbindelsen og en eller flere andre terapier. I noen utførelsesformer, kan doseringen modifiseres for en eller flere av forbindelsene som beskrevet heri eller andre terapeutika anvendt i kombinasjon, f.eks. ved reduksjon i mengden som er dosert i forhold til en forbindelse eller terapi anvendt alene, ved hjelp av metoder som vel kjent for de fagkyndige på området.

[00136]Det skal forstås at anvendelse i kombinasjon inkluderer anvendelse med andre terapier, legemidler, medisinske prosedyrer osv., hvor den andre terapi eller prosedyre kan administreres på forskjellige tidspunkter (f.eks. innen en kort tid, slik som innen timer (f.eks. 1, 2, 3, 4-24 timer), eller innen en lengre tid (f.eks. 1-2 døgn, 2-4 døgn, 4-7 døgn, 1-4 uker)) enn en forbindelse som beskrevet heri, eller samtidig som forbindelsen som beskrevet heri. Anvendelse i kombinasjon inkluderer også anvendelse med en terapi eller medisinsk prosedyre som administreres en gang eller hyppig, slik som kirurgi, sammen med en forbindelse som beskrevet heri administrert innen et kort tidsrom eller lengre tid før eller etter den andre terapi eller prosedyren. I noen utførelsesformer tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse avlevering av en forbindelse som beskrevet heri og ett eller flere andre legemiddelterapeutika som avlevert ved en forskjellig administreringsrute eller den samme administreringsrute. Anvendelsen i kombinasjon med en hvilken som helst administreringsrute inkluderer avlevering av en forbindelse som beskrevet heri og ett eller flere andre legemiddelterapeutika avlevert ved den samme administreringsrute sammen med en hvilken som helst formulering, som inkluderer formuleringer hvor de to forbindelsene er kjemisk bundet på en slik måte at de opprettholder deres terapeutiske aktivitet når administrert. I ett aspekt kan den andre legemiddelterapi ko-administreres med en forbindelse som beskrevet heri. Anvendelse i kombinasjon ved ko-administrering inkluderer administrering av ko-formuleringer eller formuleringer av kjemisk forenede for bindelser, eller administrering av to eller flere forbindelser i separate formuleringer innen en kort tid av hverandre (f.eks. innen en time, 2 timer, 3 timer opp til 24 timer), administrert ved den samme eller forskjellige ruter. Ko-administrering av separate formuleringer inkluderer ko-administrering ved avlevering via en innretning, f.eks. den samme inhalasjonsinnretning, den samme sprøyte osv., eller administrering for separate innretninger innen en kort tid av hverandre. Ko-formuleringer av en forbindelse som beskrevet heri og en eller flere ytterligere lege-middelterapier avlevert ved den samme ruten inkluderer fremstilling av materialene sammen slik at de kan administreres ved hjelp av en innretning, som inkluderer de separate forbindelsene kombinert i en formulering, eller forbindelser som er modifisert slik at de er kjemisk forenet, og fremdeles opprettholder deres biologiske aktivitet. Slike kjemisk forenede forbindelser kan ha en binding som opp-rettholdes i alt vesentlig in vivo, eller bindingen kan brytes ned in vivo, hvor de to aktive komponentene separeres.

EKSEMPLER

[00137]Eksemplene i forbindelse med syntesen og anvendelse av forbindelsene som deskrevet her er tilveiebrakt i det etterfølgende. I de fleste tilfeller kan alternative synteseteknikker og analyseteknikker anvendes. Ytterligere syntesemetoder kan anvendes i syntesen av forbindelsene som beskrevet i de følgende eksempler, slik som f.eks. metoder som man finner i US patentsøknad nummer 11/473 347 (se også PCT publikasjon WO2007002433), US patentsøknad nummer 11/960 590 (publikasjonsnummer 2008/0167338), US patentsøknad nummer 11/961 901 (publikasjonsnummer 2008/0188514), US patentsøknad nummer 11 986 667 (se også PCT publikasjon WO2008064265), US Provisional patentsøknad nummer 61/060 418, US Provisional patentsøknad nummer 61/054 445 og PCT patentsøknad PCT/US2008/070124, hvis innhold er innlemmet heri ved referanse når det gjelder fremgangsmåte for å fremstille forbindelser. Eksemplene skal være illustrerende og skal ikke begrense rammen for oppfinnelsen. Der hvor ytterligere forbindelser fremstilles ifølge en protokoll i et skjema for en spesiell forbindelse, skal f.eks. forstås at betingelsene kan variere, f.eks. hvilke som helst av løsningsmidlene, reaksjonstidene, reagensene, temperaturene, bearbeidingsbetingelser eller andre reaksjonsparametere kan varieres ved å benytte alternative løsningsmidler, reagenser, reaksjonstider, temperaturer, bearbeidsingsbetingelser og lignende, noe som lett er tilgjengelig for en fagkyndig på området. I noen eksempler kan massespektrometriresultatet indikert for en forbindelse ha mer enn en verdi som skyldes isotopfordelingen av et atom i molekylet, slik som en forbindelse med en brom- eller klorsubstituent.

[00138]Ringnummerering for 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin i de etterfølgende eksempler er som følger:

Eksempel 1: Syntese av (3-amino-2,6-difluor-fenyl)-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon forbindelser.

[00139] (3-amino-2,6-difluor-fenyl)-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon-forbindelser substituert i 4 eller 5 stillingen ble fremstilt ved de etterfølgende skjemaer.

Trinn 1 - Fremstilling av( 2, 4- difluor- fenyl)- karbaminsyre benzylester ( 3) :

[00140]Til 2,4-difluor-fenylamin (1, 7,0 ml, 70,0 mmol) i 100 ml diklormetan, ble det tilsatt pyridin (11 ml, 140,0 mmol) og benzylklorformat (2, 11,9 ml, 83,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og kaliumbisulfatoppløsning. Det organiske laget ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum og krystallisert fra heksaner til å gi den ønskede forbindelsen (3, 15,6 g, 85 %).

Trinn 2 - Fremstilling av ( 2, 4- difluor- 3- formyl- fenyl)- karbaminsyre benzylester ( 4) :

[00141]Til en rundbunnet kolbe ble det tilsatt (2,4-difluor-fenyl)-karbaminsyre benzylester (3, 3,83 g, 14,5 mmol) i 148 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og n-butyllitium (1,60 M i heksan, 19,1 ml, 30,0 mmol) ble tilsatt i løpet av 30 minutter etteretterfulgt av tilsetning av 1,12 ml N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum og krystallisert fra eter, til å gi den ønskede forbindelse (4, 3,0 g 71 %).

Trinn 3 - Fremstilling av { 3-[( 5- klor- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3- yl)- hydroksy- metyl]-2, 4- difluor- fenyl}- karbaminsyre benzylester ( 6) :

[00142] Til en rundbunnet kolbe ble det tilsatt 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (5, 0,524 g, 3,43 mmol) i 5,00 ml metanol. Kaliumhydroksid (0,800 g, 14,2 mmol) og (2,4-difluor-3-formyl-fenyl)-karbaminsyre benzylester (4, 1,02 g, 3,5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt inn i 1N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum og krystallisert fra etylacetat til å gi den ønskede forbindelsen (6, 710 mg, 46 %) MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 444.

Trinn 4 - Fremstilling av[ 3-( 5- klor- 1H- pyrrolo[ 2, 3-] pyndin- 3- karbonyl)- 2, 4- difluor-fenylj- karbaminsyre benzylester ( 7) :

[00143]Til en rundbunnet kolbe ble det tilsatt {3-[(5-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-hydroksy-metyl]-2,4-difluor-fenyl}-karbaminsyre benzylester (6, 1,01 g, 2,28 mmol) i 5,00 ml tetrahydrofuran. Dess-Martin periodinan (1,20 g, 2,89 mmol) ble tilsatt i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vacuum og renset ved silikagelkromatografi, til å gi den ønskede forbindelse (7,914 mg, 91 %) MS(ESI)[M+H<+>]<+>= 442.

Trinn 5 - Fremstilling av ( 3- amino- 2, 6- difluor- fenyl)-( 5- klor- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin-3- yl)- metanon ( 8) :

[00144] [3-(5-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-karbaminsyre benzylester (7, 800 mg, 1,81 mmol) ble tilsatt til 15,00 ml av 10 M natriumhydroksid og oppvarmet med tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 30 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble separert, tørket, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum, til å gi den ønskede forbindelse (8, 450 mg, 81 % ).

[00145]3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril 9, (3-amino-2,6-difluor-fenyl)-(4-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon 10 og (3-amino-2,6-difluor-fenyl)-(5-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon 11,

ble fremstilt tilsvarende protokollen i skjema 1, ved å erstatte 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin 5 med henholdsvis 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril, 4-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin og 5-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin, i trinn 3.

[00146]3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril 13

ble fremstilt tilsvarende ved å erstatte 5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 5 med 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril i trinn3, som resulterer i metylesteren av karbaminsyren sammen med benzylesteren. Metylesteren føres gjennom trinn 4 og den resulterende [3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenylj-karbaminsyre-metylesteren (12) ble reagert ved det etterfølgende trinn 5a:

Trinn 5a - Fremstilling av 3-( 3- amino- 2, 6- difluor- benzoyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin-4- karbonitril ( 13) :

[00147]Til [3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-karbaminsyre-metylester (12, 0,290 g, 0,814 mmol) i 3,0 ml acetonitril ved 25°C under en nitrogenatmosfære ble jodtrimetylsilan (0,431 ml, 3,03 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, deretter konsentrert og vasket med etylacetat og heksan til å gi et brunt faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensning (13, 245 mg, 79,1 % renhet) eller ble ytterligere renset. MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 299,0.

[00148] (3-amino-2,6-difluor-fenyl)-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon 17 ble fremstilt i to trinn fra 2,6-difluor-3-nitro-benzoylklorid 14 og 5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 15 som vist i skjema 1a.

Trinn 1 - Fremstilling av ( 2, 6- difluor- 3- nitro- fenyl)-( 5- metyl- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin-3- yl)- metanon ( 16) :

[00149] Til 5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (15, 2,00 g, 15,1 mmol) og aluminiumtriklorid (11,6 g, 87,2 mmol), ble nitrometan (63,1 ml, 1,16 mol) tilsatt etteretterfulgt av tilsetning av 2,6-difluor-3-nitro-benzoylklorid (14, 3,22 g, 14,5 mmol). Reaksjonen ble plassert i et oljebad ved 45°C og omrørt i 3 døgn, deretter avkjølt til romtemperatur og 30 ml metanol ble tilsatt. Reaksjonen ble deretter fortynnet med 200 ml etylacetat og 100 ml hver av vann og 1N saltsyre, som resulterer i et presipitat som ble samlet for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen (16, 2,761

g). Ytterligere forbindelse ble utvunnet fra det organiske laget ved fjerning av løsningsmiddel og rensning av ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med

en gradient av 5 til 70 % etylacetat i heksaner for å tilveiebringe ytterligere 126 mg av forbindelsen. MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 317,9.

Trinn 2 - Fremstilling av ( 3- amino- 2, 6- difluor- fenyl)-( 5- metyl- 1H- pyrrolo[ 2, 3-b] pyridin- 3- yl)- metanon ( 17) :

[00150]Til (2,6-difluor-3-nitro-fenyl)-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon (16, 1,165 g, 3,672 mmol), ble 80 ml etylacetat tilsatt etterfulgt av tinnklorid-dihydrat (2,86 g, 12,6 mmol). Suspensjonen ble omrørt i et oljebad ved 65°C i 18 timer, deretter helt inn i et begerglass med 200 ml hver av vann og mettet bikarbonat. Den resulterende melkeaktige suspensjon ble behandlet med celite, deretter vakuumfiltrert gjennom en tynn pute av celite. De oppnådde klare lag av filtratet ble separert og løsningsmidlene ble fjernet fra etylacetatlaget. Det resulterende materialet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med en gradient på fra 30 til 100 % etylacetat i heksaner til å gi den ønskede forbindelse med noen urenheter. Dette materialet ble renset på nytt ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med en gradient på fra 1 til 60 % metanol i diklormetan til å gi den ønskede forbindelse (17, 760 mg)<1>H NMR var konsistent med den ønskede forbindelsesstrukturen. MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 288,5.

[00151] (3-amino-2,6-difluor-fenyl)-(4-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon 18 ble fremstilt tilsvarende protokollen i skjema 1a, ved å erstatte 5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 15 med 4-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin i trinn 1, og i trinn 1a reduseres nitroforbindelsen i etanol ved å anvende jern istedenfor tinnklorid, og reaksjonen gjennomføres ved 85°C. MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 308,4.

[00152] (3-amino-2,6-difluor-fenyl)-(5-jod-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon 19

ble fremstilt svarende protokollen i skjema 1a, ved å erstatte 5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 15 med 5-jod-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin i trinn 1. MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 399,9. Dette ble reagert videre for å tilveiebringe (3-amino-2,6-difluor-fenyl)-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridiin-3-yl]-metanon 21 via det følgende trinn 3a:

Trinn 3a - Fremstilling av ( 3- amino- 2, 6- difluor- fenyl)-[ 5-( 2- metoksy- pyrimidin- 5- yl)-1H- pyrrolo[ 2 3- b] pyridin- 3- yl]- metanon ( 21) :

[00153] I et mikrobølgerør ble (3-amino-2,6-difluor-fenyl)-(5-jod-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon (19, 1,36 g, 3,41 mmol), 2-metoksy-pyrimidin-5-borsyre

(20, 1,05 g, 6,81 mmol) og [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(ll) (0,25 g, 0,34 mmol) blandet i 22 ml av 1,00 M kaliumkarbonat i vann og 18 ml acetonitril. Den oppnådde blanding ble oppvarmet ved 160°C i mikrobølgerøret i 15 minutter. Den oppnådde blandingen ble filtrert gjennom et tynt lag av celite, og celiteputen ble vasket med en blanding av vann og etylacetat. De to lag av filtratet ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flash-silikagelkromatografi ved

eluering med etylacetat og diklormetan for å tilveiebringe den ønskede forbindelse (21, 0,567 g). MS(HSI) [M+H+]+ = 382,1.

[00154] (3-amino-2-fluor-fenyl)-(5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon 22

ble fremstilt tilsvarende protokollen i skjema 1a, ved å erstatte 5-metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 15 med 5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin og erstatte 2,6-difluor-3-nitro-benzoylklorid 14 med 2-fluor-3-nitro-benzoylklorid i trinn 1. MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 334,3 og 336,3. Dette ble reagert videre for å tilveiebringe (3-amino-2-fluor-fenyl)-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon 23 via de etter-følgende trinn 3b:

Trinn 3 - Fremstilling av ( 3- amino- 2- fluor- fenyl)-( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin-3- yl)- metanon ( 23) :

[00155]Til (3-amino-2-fluor-fenyl)-(5-brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon (22,1,080 g, 3,232 mmol) i et rør ble N,N-dimetylacetamid (2,90 ml, 31,2 mmol) tilsatt. Suspensjonen ble avgasset ved bobling med argon og sinkpulver (0,032 g, 0,48 mmol), 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (0,0568 g, 0,102 mmol), sinkcyanid (0,223 g, 1,90 mmol) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (0,053 g, 0,052 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur under argon. Blandingen ble oppvarmet til 120°C, som resulterte i at det meste av faststoffet ble oppløst, og blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 2 timer, deretter avkjølt til 100°C og 8 ml vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og mettet natriumklorid i vann. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket med magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble suspendert i acetonitril og sonisert i 30 minutter, hvoretter det presipiterte materialet ble oppsamlet ved filtrering for å tilveiebringe den ønskede forbindelse som et lysebrunt faststoff (23, 613 mg). Ytterligere material ble utvunnet fra filtratet ved silikagelkromatografi ved eluering med etylacetat og heksaner, de passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet for å tilveiebringe ytterligere 42 mg. MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 280,9.

Eksempel 2: Syntese av 5-etynyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 27.

[00l56]5-etynyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 27 ble syntetisert i to trinn fra 5-jod-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 24 som vist i skjema 2.

Trinn 1 - Fremstilling av 5- trimetylsilanyletynyl- 1 H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin ( 26) : [00l57]5-jod-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (24, 0,303 g, 1,22 mmol), (trimetylsilyl)-acetylen (25, 0,210 ml, 1,46 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(ll) klorid (0,039 g, 0,055 mmol) og kobber(l)jodid (0,0019 g, 0,010 mmol) ble oppløst i trietylamin (19 ml, 0,14 mol) under en nitrogenatmosfære. Den oppnådde blandingen ble oppvarmet til 60°C og omrørt under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Trietylaminet ble fjernet under vakuum, 30 ml vann ble tilsatt resten og den ble ekstrahert med 2 x 20 ml eter. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Faststoffer ble filtrert ut og filtratet ble konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved silikagel-flashkromatografi med eluering med etylacetat og diklormetan. De passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlene fjernet under vakuum for å tilveibringe den ønskede forbindelse som et fast stoff (26, 0,237 g) MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 215,3.

Trinn 2- Fremstilling av 5- etynyl- 1 H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin ( 27) :

[00158]5-trimetylsilanyletynyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (26, 0,235 g, 1,10 mmol) ble oppløst i 16 ml metanol og kaliumkarbonat (0,0152 g, 0,110 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, deretter konsentrert under vakuum og resten ble oppløst i diklormetan, tørket over natriumsulfat. Faststoffer ble filtrert ut og filtratet ble konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved silikagel-flashkromatografi, under eluering med etylacetat og heksan. De passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlene fjernet under vakuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen som et fast stoff (27, 0,155 g) MS(ESI)

[M+H<+>]<+>= 143,3.

Eksempel 3: Syntese av 5-(3-metoksy-prop-1-ynyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 32.

[00159]5-(3 metoksy-prop-1-ynyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 32 ble syntetisert i tre trinn fra 5-jod-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 24 som vist i skjema 3.

Trinn 1 - Fremstilling av 1- benzensulfonyl- 5- jod- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin ( 29) :[00l60]5-jod-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (24, 0,521 g, 2,13 mmol), tetra-N-butyl-ammoniumbromid (0,0689 g, 0,214 mmol) og 5,00 M natriumhydroksid i vann (5,50 ml, 0,0275 mol) ble kombinert i en rundbunnet kolbe. Benzensulfonylklorid (28, 0,327 ml, 2,56 mmol) i 5,0 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten og de to lagene ble separert. Det vandige laget ble vasket med etylacetat og de kombinerte organiske lag ble vasket med 1M vandig natriumbikarbonat etterfulgt av vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat, deretter filtrert og filtratet ble konsentrert. Råmaterialet ble renset ved silikagel-flashkromatografi ved eluering med etylacetat og diklormetan. De passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlene fjernet under vakuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen (29, 0,702 g).

Trinn 2 - Fremstilling av 1- benzensulfonyl- 5-( 3- metoksy- prop- 1- ynyl)- 1H-pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin ( 31) :

[00161] 1-benzensulfonyl-5-jod-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (29, 0,482 g, 1,23 mmol), 3-metoksy-propyn (30, 0,127 ml, 1,48 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid

(0,039 g, 0,056 mmol) og kobber(l)jodid (0,0020 g, 0,010 mmol) ble oppløst i 19 ml trietylamin under en nitrogenatmosfære. Den oppnådde blandingen ble oppvarmet til 60°C og omrørt under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Trietylaminet ble fjernet under vakuum og 30 ml vann ble tilsatt til resten og ekstrahert med 2 x 20 ml eter. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved silikagel-flashkromatografi ved eluering med etylacetat og diklormetan. De passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlene ble fjernet under vacuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelse.

Trinn 3 - Fremstilling av 5-( 3- metoksy- prop- 1- ynyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin ( 32) :

[00162]Under en nitrogenatmosfære ble 1-benzensulfonyl-5-(3-metoksy-prop-1 - ynyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin (31, 0,541 g, 1,66 mmol) oppløst i 13 ml tetrahydrofuran og 1,00 M tetra-n-butylammoniumfluorid i 9,12 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Den oppnådde løsningen ble omrørt i tre timer ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble avkjølt med vann og de to lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat, deretter filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved silikagel-flashkromatografi ved eluering med etylacetat og diklormetan. De passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelse (32, 0,215 g).

[00163]Dietyl-[3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-prop-2-ynyl]-amin 33

ble fremstilt tilsvarende protokollen i skjema 3, ved å erstatte 3-metoksy-propyn 30 med dietyl-prop-2-ynyl-amin i trinn 2

Eksempel 4: Syntese av 5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyridin-2-karboksylsyre-etylamid 38.

[00164]5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyridin-2-karboksylsyre etylamid 38 ble syntetisert i to trinn fra 5-brom-pyridin-2-karboksylsyre 34 som vist i skjema 4.

Trinn 1 - Fremstilling av 5- brom- pyridin- 2- karboksylsyre- etylamid ( 36) : [00l65]5-brom-pyridin-2-karboksylsyre (34, 0,417 g, 2,06 mmol) ble oppløst i 19 ml tetrahydrofuran. N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,633 g, 3,30 mmol), N,N-diisopropyletylamin (1,81 ml, 10,4 mmol) og 1-hydroksybenzo-triazol (0,363 g, 2,68 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av 2,00 M etylamin i tetrahydrofuran (35, 1,20 ml, 2,40 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, hvoretter 1,5 ml dimetylformamid ble tilsatt og ble omrørt i ytterligere 4 timer. Den oppnådde blandingen ble helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved silikagel-flashkromatografi. De passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlene fjernet under vakuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelse (36,163 mg). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 229,29, 231,3.

Trinn 2 - Fremstilling av 5-( 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 5- yl)- pyridin- 2- karboksylsyre-etylamid ( 38) :[00l66]5-(4)4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (37, 0,424 g, 1,74 mmol), 5-brom-pyridin-2-karboksylsyre-etylamid (36, 0,159 g, 0,694 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,016 g, 0,014 mmol) ble omrørt i 1,00 M kaliumkarbonat i vann (4,2 ml, 4,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C over natten. De to lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved silikagel-flashkromatografi. De passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlene fjernet under vakuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelse (38, 200 mg). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 267,2.

[00167] 5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyridin-2-karboksylsyre-metylamid 39 og 5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyridin-2-karboksylsyre cyklopropylamid 40:

ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 4, ved å erstatte etylamin 35 med henholdsvis metylammoniumklorid og cykloalkylamin, i trinn 1. MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 253,1 (39) og 279,1 (40).

Eksempel 5: Syntese av 5-[6-(3-metoksy-propyl)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 44.

[00i68]5-[6-(3-metoksy-propyl)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 44 ble syntetisert i tre trinn fra 2,5-dibrom-pyridin 41 som vist i Skjema 5.

Trinn 1 - Fremstilling av 5- brom- 2-( 3- metoksy- prop- 1- ynyl)- pyridin ( 108) :

[00169]En oppløsning av 2,5-dibrom-pyridin (41, 4,64 g, 19,6 mmol), 3-metoksy-propyn (30, 1,66 ml, 19,7 mmol) og kobber(l) jodid (0,084 g, 0,44 mmol) i 61,6 ml trietylamin ble spylt med nitrogen og bis(trifenylfosfin)palladium(ll) klorid (0,31 g, 0,44 mmol) ble tilsatt ved 0°C. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, deretter ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, deretter vasket med vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket med vannfritt natriumsulfat, filtrert og og filtratet ble konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved silikagel-flashkromatografi ved eluering med etylacetat og heksan. De passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelse (42, 2,64 g).

Trinn 2 - Fremstilling av 5-[ 6-( 3- metoksy- prop- 1- ynyl)- pyridin- 3- yl]- 1 H- pyrrolo[ 2, 3-bjpyridin ( 43) :[00l70]5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (37, 0,998 g, 4,09 mmol), 5-brom-2-(3-metoksy-prop-1-ynyl)-pyridin (42, 0,616 g, 2,72 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,157 g, 0,136 mmol) ble blandet i 8,2 ml av 1,00 M kaliumkarbonat i vann (8,2 mmol) og 22 ml tetrahydrofuran. Den oppnådde blandingen ble oppvarmet ved 80°C. Etylacetat og vann ble tilsatt og de to lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De kombi nerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved silikagel-flashkromatografi. De passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlene fjernet under vakuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen (43, 565 mg). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 264,3.

Trinn 3 - Fremstilling av 5-[ 6-( 3- metoksy- propyl)- pyridin- 3- yl]- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin ( 44) :

[00171] 5-[6-(3-metoksy-prop-1-ynyl)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (43, 0,534 g, 2,03 mmol) ble oppløst i 8,1 ml metanol. Palladiumhydroksid (0,028 g, 0,20 mmol) ble tilsatt og den oppnådde blandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogen i noen få timer, deretter filtrert gjennom et lag av celite. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved silikagel-flashkromatografi ved eluering med etylacetat og heksan. De passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlene fjernet under vakuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen (44, 419 g). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 268,3.

[00172]Dietyl- {3-[5-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyridin-2-yl]-prop-2-ynyl}-amin 45

ble fremstilt ved å følge protokollen i skjema 5, trinn 1 og 2, ved å erstatte 3-metoksy-propyn 30 med dietyl-prop-2-ynyl-amin i trinn 1. MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 305,3.

Eksempel 6: Syntese av dimetyl-{3-[5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyrimidin-2-yloksy]- propylamin 49.

[00173]Dimetyl-{3-[5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyrimidin-2-yloksy]-propyl}-amin 49 ble syntetisert i to trinn fra 5-brom-2-klor-pyrimidin 46 som vist i skjema 6.

Trinn 1 - Fremstilling av [ 3-( 5- brom- pyrimidin- 2- yloksy)- propyl] - dimetyl- amin ( 48) :

[00174] Til en oppløsning av 3-(dimetylamino)-1-propanol (47, 3,45 ml, 2,84 mmol) i 10 ml tørr tetrahydrofuran, ble natriumhydrid (0,0784 g, 3,10 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Etter 15 minutter ble 5-brom-2-klor-pyrimidin (46, 0,500 g, 2,58 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Til denne ble~500 ul mettet ammoniumklorid tilsatt og reaksjonen ble behandlet med etylacetat og filtrert. Løsningsmidlene ble fjernet fra filtratet under vakuum, deretter tilsatt dietyl-eter, og dette ble gjentatt to ganger. Det oppnådde rest ble tatt opp med tetrahydrofuran/acetonitril og filtrert. Silikagel ble tilsatt til filtratet og løsningsmidler fjernet under vaccum, med påfølgende rensing ved silikagelkromatografi ved eluering med 1 til 6 % metanol i diklormetan, etterfulgt av 20 % metanol i diklormetan. De passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlene fjernet under vakuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen (48, 259 mg) MS(ESI)

[M+H<+>]<+>= 261,9.

Trinn 2 - Fremstilling av dimetyl-{ 3-[ 5-( 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 5- yl)- pyrimidin- 2-yloksy]- propyl}- amin ( 49) :

[00175] Til en rundbunnet kolbe ble [3-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-propyl]-dimetyl-amin (48, 259 mg, 0,996 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (37, 364 mg, 1,49 mmol),

tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (57,5 mg, 0,0498 mmol) og tetra-n-butylammomumjodid (37 mg, 0,10 mmol) blandet i 6 ml 1,00 M kaliumkarbonat i vann (6,0 mmol) og 12 ml tetrahydrofuran. Den oppnådde blandingen ble oppvarmet ved 70°C over natten. De to lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble vasket med mettet vandig

natriumbikarbonat, vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum Råmaterialet ble renset ved silikagelkromatografi, ved eluering med opptil 30 % metanol i diklormetan. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert under vakuum, deretter ytterligere renset på en ny kolonne ved eluering med 15 % metanol i etylacetat med 8 % trietylamin. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert under vakuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelse som et off-hvite faststoff (49, 76 mg) MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 298,0.

Eksempel 7: Syntese av propan-1-sulfonsyre [3-(5-brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonnyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid 56.

[00176] Propan-1-sulfonsyre [3-(5-brom-1 H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid 56 ble syntetisert i fem trinn fra 2,4-difluor-fenylamin 1 som vist i skjema 7.

Trinn 1 - Fremstilling av 3- amino- 2, 6- difluor- benzosyre benzylester ( 50) :

[00177] Til 2,4-difluor-fenylamin (1, 5,11 ml, 50,7 mmol) i tetrahydrofuran (250 ml), avkjølt med tørris/acetonbad under en nitrogenatmosfære, ble det tilsatt n-butyllitium (1,60 M i heksan, 34,0 ml, 54,4 mmol) sakte. Etter 30 minutter ble 1,2-bis-(klor-dimetyl-silanyl)-etan (11,5 g, 53,4 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (40,0 ml) tilsatt sakte til reaksjonen. Etter 1 time ble n-butyllitium (1,60 M i heksan, 31,9 ml, 51,0 mmol) sakte tilsatt til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved - 78°C i 30 minutter og fikk deretter oppvarme til romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonen ble avkjølt til -78°C, etteretterfulgt av tilsetning av n-butyllitium (1,60 M i heksan, 35,1 ml, 56,2 mmol) sakte. Etter 70 minutter ble benzylklorformat (7,97 ml, 55,8 mmol) tilsatt til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C over natten etteretterfulgt av tilsetning av 2 N HCI (120 ml). Reaksjonen fikk oppvarme seg til romtemperatur i 2 timer. Det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De organiske lag ble kombinert og vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den ønskede forbindelsen ble isolert ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksan 20 %), til å gi en fargeløs olje (50, 10,6 g, 79,7 %) MS(ESI) [M+H+]+ = 264,1.

Trinn 2 - Fremstilling av 2, 6- difluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre benzylester ( 52) :

[00178]Til 3-amino-2,6-difluor-benzosyre benzylester (50, 6,00 g, 22,8 mmol) i metylenklorid (150 ml) ble det tilsatt pyridin (2,76 ml, 34,2 mmol) og propan-1-sulfonylklorid (51, 3,80 ml, 33,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Deretter ble reaksjonsblandingen helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den ønskede forbindelse ble isolert med silikagel-kolonnekromatografi, til å gi en fargeløs olje (52, 7,0 g, 83,1 %) MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 370,1.

Trinn 3 - Fremstilling av 2, 6- difluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre ( 53) :

[00179]Til 2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre benzylester (52, 2,0 g, mmol) i metanol (30 ml) ble det tilsatt 20 % palladiumhydroksid på karbon (100 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt under hydrogen ved 1 atmosfære i 15 minutter. Reaksjonen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelse.

Trinn 4 - Fremstilling av 2, 6- difluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzoylklorid ( 54) :

[00180]Til 2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre (53, 1,50 g, 5,4 mmol) ble det tilsatt toluen (7,0 ml) og tionylklorid (15,0 ml, 0,21 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonen ble konsentrert til å gi råforbindelsen som ble anvendt i det neste trinn.

Trinn 5 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre [ 3-( 5- brom- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3-karbonyl)- 2, 4- difluor- fenyl] - amid ( 56) :

[00181]Til aluminiumtriklorid (8,89 g, 66,7 mmol) ble det tilsatt metylenklorid (150 ml) under en nitrogenatmosfære under 5°C. 5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (55, 1,64 g, 8,34 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 60,0 minutter og 2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoylklorid (54, 3,50 g, 11,8 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer og oppvarmet til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den ønskede forbindelse ble isolert ved silikagel-kolonnekromatografi (metylenklorid/metanol 5 %), til å gi et hvitt faststoff (56, 1,2 g, 31,4 %). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 460,0, 462,0.

Eksempel 8: Syntese av propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-formyl-fenyl)-amid 58.

[00182]Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-formyl-fenyl)-amid 58 ble syntetisert i to trinn fra 2,4-difluorfenylamin 1 som vist i skjema 8.

Trinn 1 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre ( 2, 4- difluor- fenyl)- amid ( 57) :

[00183] Til 2,4-difluor-fenylamin (1, 3,0 ml, 29,8 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det tilsatt trietylamin (9,13 ml, 65,5 mmol) og propan-1-sulfonylklorid (51, 2,90 ml, 25,8 mmol) under en nitrogenatmosfære . Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble helt i 1 M HCI og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi forbindelsen (57, 2,0 g, 28 %) som ble anvendt i det neste trinn.

Trinn 2 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre ( 2, 4- difluor- 3- formyl- fenyl)- amid ( 58) :

[00184] Til propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-fenyl)-amid (57, 1,5 g, 6,38 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) under en nitrogenatmosfære, avkjølt i et -78°C aceton/ tørrisbad, ble det tilsatt litiumdiisopropylamid (0,80 M i tetrahydrofuran, 24 ml, nylig fremstilt fra n-butylltium og diisopropylamin). Etter 30 minutter ble N,N-dimetylformamid (542 ul, 7,018 mmol) dråpevis tilsatt til reaksjonen. Reaksjonen ble omrørt i 30 minutter ved -78°C og fikk deretter oppvarme seg til romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med 5 % etylacetat i heksan, til å gi et lyse gult, faststoff (58, 300 mg, 18 %), MS(ESI) [M-HT = 262,3.

[00185] 2-metyl-propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-formyl-fenyl)-amid 59

ble fremstilt tlsvarende til protokollen i skjema 8, ved å erstatte propan-1-sulfonylklorid 51 med 2-metyl-propan-1-sulfonylklorid i trinn 1.

Eksempel 9: Syntese av propan-1-sulfonsyre (2-fluor-3-formyl-fenyl)-amid 67.

[00186]Propan-1-sulfonsyre (2-fluor-3-formyl-fenyl)-amid 67 ble syntetisert i syv trinn fra 4-klor-2-fluor-fenylamin 60 som vist i Skjema 9.

Trinn 1 - Fremstilling av 3- amino- 6- klor- 2- fluor- benzosyre benzylester ( 61) :

[00187] Til 4-klor-2-fluor-fenylamin (60, 6,30 ml, 57,0 mmol) i tetrahydrofuran (300 ml), avkjølt med tørris/aceton bad under en nitrogenatmosfære, ble n-butyllitium (2,50 M i heksan, 24,4 ml) sakte tilsatt. Etter 20 minutter ble 1,2-bis-(klor-dimetyl-silanyl)-etan (12,9 g, 60,0 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (40,0 ml) sakte tilsatt til reaksjonen. Etter 1 time ble n-butylltium (2,50 M i heksan, 25,0 ml) sakte tilsatt til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 20 minutter og fikk deretter oppvarme seg til romtemperatur i løpet av 60 minutter. Reaksjonen ble av-kjølt til -78°C, etterfulgt av sakte tilsetning av n-butyllitium (2,50 M i heksan, 26,0 ml). Etter 80 minutter ble benzylklorformat (10,0 ml, 70,0 mmol) tilsatt til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C over natten etterfulgt av tilsetning av vann (80 ml) og konsentrert saltsyre (25 ml). Reaksjonen fikk oppvarme seg til romtemperatur i løpet av 2 timer. Det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De organiske lag ble kombinert og vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den ønskede forbindelse ble isolert ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksan 20 %), til å gi en fargeløs olje (61, 12,5 g, 78,3 %). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 280,0.

Trinn 2 - Fremstilling av 6- klor- 2- fluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre benzylester ( 62) :

[00188] Til 3-amino-6-klor-2-fluor-benzosyre benzylester (61, 1,20 g, 4,3 mmol) i metylenklorid (28 ml) ble det tilsatt pyridin (0,52 ml, 6,4 mmol) og propan-1 - sulfonylklorid (51, 0,685 g, 4,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, deretter helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den ønskede forbindelse ble isolert med silikagel-kolonnekromatografi, til å gi en fargeløs olje (62, 960 mg, 58,0 %). MS(ESI) [M-H<+>]<+>= 384,1.

Trinn 3 - Fremstilling av 6- klor- 2- fluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre ( 63) :

[00189] Til 6-klor-2-fluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre benzylester (62, 6,00 g, 15,6 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble det tilsatt 1,0 M vandig kaliumhydroksid (100 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann, surgjort til pH 2 med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske delen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert, til å gi et hvitt, faststoff (63, 3,95 g, 85,8%).

Trinn 4 - Fremstilling av 2- fluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre ( 64) :

[00190] Til 6-klor-2-fluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre (63, 0,69 g, 2,3 mmol) i metanol (10 ml) ble det tilsatt 20 % palladiumhydroksid på karbon (200 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt under hydrogen ved 50 psi i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert, til å gi den ønskede forbindelse.MS(ESI)[M-H<+>r =260,1.

Trinn 5 - Fremstilling av 2- fluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre- metylester ( 65) :

[00191]Til en 2-fluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre (64, 5,05 g, 0,0193 mol) i metylenklorid (100 ml) ble det tilsatt N,N-dimetylformamid (0,075 ml, 0,97 mmol) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is/vann, etterfulgt av sakte tilsetning av oksalylklorid (2,00 M i metylenklorid, 10,8 ml, 21,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,0 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is/vann, etterfulgt av sakte tilsetning av metanol

(36,0 ml, 0,89 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble konsentrert og renset med silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med 30 % etylacetat i heksan, til å gi et rått hvitt faststoff, 4,0 g.

Trinn 6 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre ( 2- fluor- 3- hydroksymetyl- fenyl)- amid ( 66) :

[00192] Til 2-fluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre-metylester (65, 3,80 g, 13,8 mmol) i tetrahydrofuran (133 ml) ble det tilsatt litiumtetrahydroaluminat (1,00 M i tetrahydrofuran, 20,0 ml, 20,0 mmol) under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer, etterfulgt av tilsetning av 10 g NaSCv-10H2O. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, konsentrert og renset med silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med 5 % metanol i metylenklorid, til å gi et hvitt faststoff (66, 3,0 g, 87,9 %).

Trinn 7 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre ( 2- fluor- 3- formyl- fenyl)- amid ( 67) :

[00193]Til propan-1-sulfonsyre (2-fluor-3-hydroksymetyl-fenyl)-amid (66, 0,20 g, 0,81 mmol) i tetrahydrofuran (5,0 ml) ble det tilsatt Dess-Martin perjodinan (0,377 g, 0,89 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med 20 % etylacetat i heksan til å gi et hvitt, faststoff (67, 100 mg, 50,0 %) MS(ESI) [M-H<+>]<+>- 244, 1.

Eksempel 10: Syntese av 2-metyl-propan-1-sulfonsyre [3-(5-brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid 69.

[00194] 2-metyl-propan-1 -sulfonsyre [3-(5-brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid 69 ble syntetisert i to trinn fra 5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 55 som vist i skjema 10.

Trinn 1 - Fremstilling av 2- metyl- propan- 1- sulfonsyre { 3-[( 5- brom- 1H- pyrrolo[ 2, 3-b] pyridin- 3- yl)- hydroksy- metyl] - 2, 4- difluor- fenyl}- amid ( 68)

[00195] I et reaksjonsrør blir 5-brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (55, 287 mg 1,46 mmol), 2-metyl-propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-formyl-fenyl)-amid (59, 445 mg, 1,60 mmol) og kaliumhydroksid (246 mg, 4,38 mmol) kombinert med 7 ml metanol og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble kombinert med etylacetat og vandig mettet natriumklorid og ekstrahert. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble behandlet med 75 ml av acetonitrihvann 4:1 med 5 % trifluoreddiksyre og omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonen ble kombinert med etylacetat og vandig mettet natriumklorid og ekstrahert. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum til å gi den ønskede forbindelse (68, 618 mg).

Trinn 2 - Fremstilling av 2- metyl- propan- 1 - sulfonsyre [ 3-( 5- brom- 1 H- pyrrolo[ 2, 3-b] pyndin- 3- karbonyl)- 2, 4- difluor- fenyl] - amid ( 69) :

[00196] I en rundbunnet kolbe ble 2-metyl-propan-1 -sulfonsyre {3-[(5-brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-hydroksy-metyl]-2,4-difluor-fenyl}-amid (68, 618 mg, 1.30 mmol) oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og Dess-Martin perjodinan (555 mg, 1.31 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter avkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med natriumbikarbonat, vann og saltvann, deretter tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Det oppnådde materialet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med diklormetan og metanol. Passende fraksjoner ble samlet og konsentrert under vakuum for å tilveiebringe den ønskede forbindelse (69, 257 mg) MS(ESI)[M-H<+>]<+>= 469,9, 471,9.

[00197]Propan-1-sulfonsyre [2-fluor-3 -(5 -jod-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-amid 70

ble fremstilt på svarende måte som protokollen i skjema 10 ved å erstatte 5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 55 med 5-jod-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin 24 og 2-metyl-propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-formyl-fenyl)-amid 59 med propan-1-sulfonsyre (2-fluor-3-formyl-fenyl)-amid 67 i trinn 1.

Eksempel 11: Syntese av N-[2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid P-2016.

[00198]N-[2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid P-2016 ble syntetisert i ett trinn fra (3-amino-2,6-difluor-fenyl)-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon 17 som vist i skjema 11.

Trinn 1 - Fremstilling av N-[ 2, 4- difluor- 3-( 5- metyl- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3-karbonyl)- fenyl]- 3- fluor- benzensulfonamid ( P- 2016) :

[00199]Til (3-amino-2,6-dif1uor-fenyl)-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon (17, 20 mg, 0,07 mmol) i 0,5 ml tetrahydrofuran og pyridin (50 ul, 0,62 mmol), ble 4-fluor-benzensulfonylklorid (71, 20,4 mg, 0,105 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble konsentrert under vakuum og det tørre råmaterialet ble oppløst i 0,5 ml dimetylsulfoksid og renset ved revers fase HPLC, ved eluering med 0,1 % trifluoreddiksyre i vann og 0,1 % trifluoreddiksyre i acetonitril, 20-100 % acetonitril i løpet av 40 minutter ved 20 ml pr. minutt. Passende fraksjoner ble kombinert og løsnings-middelet fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe den ønskede forbindelse. MS(ESI) [M+HT = 445,9.

[00200]Ytterligere forbindelser ble fremstilt på svarende som i protokollen i skjema 11, hvor optimal reaksjonsbetingelser kan ha variert med hensyn til tid og temperatur for reaksjonen og ved kromatografibetingelser for rensning av de ønskede forbindelsene. Reaksjonene ble gjennomført ved eventuelt å erstatte (3-amino-2,6-difluor-fenyl)-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon 17 med 5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl), 5-klor, 5-cyano, 5-metoksy, 4-metoksy, 4-cyano eller 4-klor (3-amino-2,6-difluor-fenyl)-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-metanon (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) og/eller erstatte 4-fluor-benzensulfonylklorid 71 med et passende sulfonylklorid. De følgende forbindelser ble fremstilt ved denne prosedyre: N-[3-(5-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2002),

N-[3-(5-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2003),

N-[2,4-dilfuor-3-(5-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2009),

N-[2,4-dilfuor-3-(5-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2010),

N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2011),

N-[2,4-dilfuor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2014), N-[2,4-dif1uor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2015),

N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2017),

N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2>4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2018),

N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2020),

N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2021),

N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2022),

N-[2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2024),

N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2>4-difluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2029),

N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2031),

N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2033),

N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2037), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2039),

N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2042),

N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2043),

N- {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5 -yl)-1 H-pyrrolo[2,3b]pyridin-3 -karbonyl] -fenyl} -3-fluor-benzensulfonamid (P-2045),

N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-benzensulfonamid (P-2046),

N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2051),

N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2052),

N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2054),

N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-benzensulfonamid (P-2056),

Pyridin-3 -sulfonsyre [3-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl-amid (P-2071).

Pyridin-3-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]- amid (P-2072),

Pyridin-3-sulfonsyre [2,4-difluor-3-(4-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]- amid (P-2073),

Pyridin-3-sulfonsyre [3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]- amid (P-2074),

Pyridin-3-sulfonsyre [3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]- amid (P-2077), og

Pyridin-3-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid (P-2086).

Den følgende tabell indikerer 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (kolonne 2) og sulfonylklorid (kolonne 3) som anvendes til å gi den ønskede forbindelse (kolonne 4). Nummeret på forbindelsen er tilveiebrakt i kolonne 1, og den observerte massen er i kolonne 5.

Eksempel 12: Syntese av propan-1-sulfonsyre {3-[5-(6-klor-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl}-amid P-2154.

[00201]Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(6-klor-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid P-2154 ble syntetisert i ett trinn fra propan-1-sulfonsyre [3-(5-brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid 56 som vist i skjema 12.

Trinn 1 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre { 3-[ 5-( 6- klor- pyridin- 3- yl)- 1 H-pyrrolo[ 2, 3- b] pyndin- 3- karbonyl]- 2, 4- difluor- fenyl}- amid ( P- 2154).

[00202]Propan-1-sulfonsyre [3-(5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (56, 10 mg, 0,022 mmol) ble veid inn i et 5 ml mikrobølgerør og kombinert med 6-klor-pyridin-3-boronsyre (72, 4,4 mg, 0,028 mmol), etterfulgt av tilsetning av 600 ul acetonitril og 500 ul 1M kaliumkarbonat og en spateltupp (~1 mg) av [1,1"-bis(difenylfosfino)-ferrocen]diklorpalladium(ll). Reaksjonsblandingen ble bestrålt i en mikrobølge ved 160°C i 5 minutter. Oppløsningen ble nøytralisert med 100 ul eddiksyre og alt material ble overført til et 4 ml rør og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Råmaterialet ble oppløst i 400 ul dimetylsulfoksid og renset ved revers fase HPLC ved eluering med 0,1 % trifluoreddiksyre i vann og 0,1 % trifluoreddiksyre i acetonitril, 20-100 % acetonitril i løpet av 16 minutter og ved 6 ml pr. minutt. Passende fraksjoner ble kombinert og løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe den ønskede forbindelse. MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 491,1.

[00203]Ytterligere forbindelser ble fremstilt på svarende måte som protokollen i skjema 12, hvor optimale reaksjonsbetingelser kan variere med hensyn til tid og temperatur av reaksjonen eller alternativt ble tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) anvendt som en katalysator, og i kromatografibetingelser for rensing av de ønskede forbindelsene. Reaksjonene ble utført ved eventuelt å substituere 6-klor-pyridin-3-borsyre 72 med en passende borsyre og/eller propan-1-sulfonsyre [3-(5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid 56 med et passende 5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivat. De etterfølgende forbindelser ble fremstilt ved denne prosedyre: Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(6-fluor-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonylj-fenyl}-amid (P-2155),

N-(4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-fenyl)-acetamid (P-2161),

Propan-1-sulfonsyre[2,4-difluor-3-(5-pyrimidin-5-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-amid (P-2162),

Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(2-fluor-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- karbonyl ]-fenyl}-amid (P-2164),

Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(4-metansulfonylamino-fenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2165),

Propan-1-sulfonsyre(2,4-difluor-3-{5-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2166),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid (P-2167),

Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(3-metansulfonylamino-fenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2169),

Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(2-lfuor-6-metyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2172),

Propan-1 -sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2174),

Propan-1-sulfonsyre(2,4-difluor-3-{5-[1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2177), Propan-1-sulfonsyre(3-{5-[6-(3-dimetylamino-propoksy)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2178),

Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbony]]-fenyl}-amid (P-2183),

Propan-1 -sulfonsyre{3-[5-(2 6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl}-amid (P-2184),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-N,N-dimetyl-benzensulfonamid (P-2185),

Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(6-metylsulfanyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2187),

Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(5-metansulfonyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]fenyl}-amid (P-2188),

Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2189),

Propan-1 -sulfonsyre{3-[5-(1 -benzyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl}-amid (P-2190),

Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(2-fluor-pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- karbonyl]-fenyl}-amid (P-2192),

N-(5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- yl}-pyridin-2-yl)-acetamid (P-2193),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -benzensulfonamid (P-2194),

Propan-1-sulfonsyre{3-[5-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl}-amid (P-2196),

Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2197),

Propan-1-sulfonsyre{3-[5-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl}-amid (P-2199), Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(2-metyl-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2211),

Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(6-metyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2213),

Propan-1-sulfonsyre{3-[5-(6-amino-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl}-amid (P-2214),

Propan-1-sulfonsyre{3-[5-(4-etansulfonyl-fenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl}-amid (P-2218),

Propan-1 -sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(2-pyrrolidin-1 -yl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2219), 5 -{3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl }-pyridin-2-karboksylsyreamid (P-2220), Propan-1-sulfonsyre(2,4-difluor-3-{5-[4-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -fenyl)-amid (P-2223), Propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(3-metansulfonyl-fenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2228), Propan-1-sulfonsyre{3-[5-(6-dimetylamino-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl}-amid (P-2229), Propan-1 -sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(6-pyrrolidin-1 -yl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl; -amid (P-2231), Propan-1-sulfonsyre(2,4-difluor-3-{5-[6-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2232), Propan-1 -sulfonsyre(2,4-difluor-3-{5-[6-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2233),

Propan-1-sulfonsyre(2,4-difluor-3-{5-[6-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy)-pyridin-3-yl]-

1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2235),

Propan-1-sulfonsyre(2,4-difluor-3-{5-[6-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2236),

2-metyl-propan-1 -sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2299),

Propan-1 -sulfonsyre {2-fluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2407), og

Propan-1-sulfonsyre{3-[5-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2-fluor-fenyl}-amid (P-2408).

Den etterfølgende tabell indikerer 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (kolonne 2) og borsyre (kolonne 3) anvendt til å gi den ønskede forbindelse (kolonne 4). Nummeret på forbindelsen er tilveiebrakt i kolonne 1 og den observerte massen er i kolonne 5.

Eksempel 13: Syntese av 5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-2-karboksylsyre etylamid P-2151.

[00204]5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-2-karboksylsyre etylamid P-2151 ble syntetisert i to trinn fra 5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyridin-2-karboksylsyre etylamid 38 som vist i skjema 13.

Trinn 1 - Fremstilling av 5-( 3-{[ 2, 6- difluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- fenyl]-hydroksy- metyl}- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 5- yl)- pyridin- 2- karboksylsyre etylamid ( 73) :

[00205] I en rundbunnet kolbe ble 5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyridin-2-karboksylsyre etylamid (38, 71 mg, 0,27 mmol), propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-formyl-fenyl)-amid (58, 84,2 mg, 0,32 mmol) og kaliumhydroksid (44,9 mg, 0,80 mmol) kombinert med 1,1 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble nøytralisert med 0,1 N saltsyre, deretter ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Det oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi for å tilveiebringe den ønskede forbindelse (73, 55 mg). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 530,1.

Trinn 2 - Fremstilling av 5-{ 3-[ 2, 6- difluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzoyl]- 1 H-pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 5- yl} - pyridin- 2- karboksylsyre etylamid ( P- 2151) :

[00206]Til 5-(3-{[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-fenyl] -hydroksy-metyl} - 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyridin-2-karboksylsyre etylamid (73, 50 mg, 0,094 mmol) oppløst i 0,76 ml tetrahydrofuran, ble Dess-Martin perjodinan (48 mg, 0,113 mmol) tilsatt etterfulgt av 1 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter avkjølt med vann og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi for å tilveiebringe den ønskede forbindelse (P-2151, 30,6 mg). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 528,2.

[00207] Ytterligere forbindelser ble fremstilt på svarende måte som i protokollen i skjema 13, hvor optimale reaksjonsbetingelser kan ha varieres med hensyn til tid og temperatur for reaksjonen, i kromatografibetingelser for rensning av de ønskede forbindelser. Reaksjonene ble utført eventuelt å erstatte 5-(1 H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyridin-2-karboksylsyre etylamid 38 med et passende 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin og/eller propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-formyl-fenyl)-amid 58 med et passende aldehyd i trinn 1. De følgende forbindelser ble fremstilt ved denne prosedyren: 5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-2-karboksylsyre-metylamid (P-2180), 5- {3 -[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -pyridin-2-karboksylsyre cyklopropylamid (P-2181), Propan-1-sulfonsyre(3-{5-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-pyrimidin-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2203), Propan-1 -sulfonsyre(3-{5-[6-(3-dietylamino-prop-1 -y ny I)- py rid i n-3-y I]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2222), Propan-1-sulfonsyre(2,4-difluor-3-{5-[6-(3-metoksy-propyl)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2226), Propan-1 -sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(3-metoksy-prop-1 -ynyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2239),

Propan-1 -sulfonsyre{3-[5-(3-dietylamino-prop-1 -ynyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl}-amid (P-2241), og

Propan-1-sulfonsyre[3-(5-etynyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2260).

Den etterfølgende tabell indikerer 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (kolonne 2) og aldehyd (kolonne 3) som anvendes for å gi den ønskede forbindelse (kolonne 4). Tallet på forbindelsene er tilveiebrakt i kolonne 1, og den observerte massen i kolonne 5. Eksempel 14: Syntese av propan-1-sulfonsyre{2,4-difluor-3-[5-(6-propyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid P-2224.

[00208]Propan-1 -sulfonsyre{2,4-dif luor-3-[5-(6-propyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid P-2224 ble syntetisert i ett trinn fra propan-1- sulfonsyre(3-{5-[6-(3-dietylamino-prop-1-ynyl)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid P-2222 som vist i skjema 14.

Trinn I - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre{ 2, 4- difluor- 3-[ 5-( 6- propyl- pyridin- 3- yl)-1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3- karbonyl]- fenyl}- amid ( P- 2224) :

[00209]Propan-1-sulfonsyre (3-{5-[6-(3-dietylamino-prop-1-ynyl)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2222, 20,3 mg, 0,0359 mmol) ble oppløst i 0,14 ml metanol. Platinadioksid (0,81 mg, 0,0036 mmol) ble tilsatt og den oppnådde blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom et celite lag og filtratet ble konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flash-silikagelkromatografi ved eluering med en gradient av 15 % metanol i diklormetan til 1 % metanol i diklormetan. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen som et fast stoff MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 499,4.

Eksempel 15: Forbindelsesegenskaper.

[00210]Mens den inhiberende aktiviteten til forbindelsene på hvilken som helst Raf kinase er viktig for deres aktivitet i behandling av sykdom, viser forbindelsene beskrevet heri gunstige egenskaper som likeledes tilveiebringer fordeler som et farmasøytika. I tillegg til å demonstrere kinase-inhiberende aktivitet overfor hver av B-Raf, c-Raf-1 og B-Raf V600E i enten biokjemiske analyser eller cellebaserte analyser, kan forbindelser vise gunstig solibilitet, gunstige farmakokinetikkegenskaper og lav Cyp inhibering. Forbindelsene undersøkes i de etterfølgende analyser eller tilsvarende analyser som er tilgjengelige for en fagkyndig på området.

[00211] Analyser for biokjemisk aktivitet og cellebasert aktivitet er kjent innen teknikken, for eksempel som beskrevet i PCT publikasjon WO 2007/002433, hvis innhold er innlemmet heri ved referanse da det vedrører slike analyser. Biokjemisk aktivitet IC50verdiene bestemmes f.eks. med hensyn til inhibering av A-Raf kinaseaktivitet, B-Raf kinaseaktivitet, c-Raf-1 kinaseaktivitet eller B-Raf V600E kinaseaktivitet, hvor inhibering av fosforylering av et peptidsubstrat måles som en funksjon av forbindelseskonsentrasjon. Forbindelser som skal testes fortynnes i dimetylsulfoksid til en konsentrasjon på 0,1 mM. Disse seriefortynnes 15 ul til 30 ul dimetylsulfoksid syv ganger i 96 brønns plater totalt 8 fortynningspunkter, og for hvert fortynningspunkt tilsettes 1 ul til en brønn på en analyseplate. Plater blir fremstilt slik at hver brønn i en 384 brønns plate inneholder 1 ul av forbindelse i 10 ul volum med 0,1 ng Raf enzym (dvs. hvilket som helst av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1 eller B-Raf V600E, Upstat Biotechnology eller fremstilt ved metoder som er kjent for en fagkyndig på området), 50 mM HEPES, pH 7,0, 50 mM NaCI, 2 mM MgCI2, 1 mM MnCI2, 0,01 % Tween-20, 1 mM DTT og 100 nM biotin-MEK1 som substrat. Reaksjonen startes med tilsetning av 10 ul 200 uM ATP (dvs. endelig 100 uM ATP). Etter inkubasjon av kinasereaksjonen i 45 minutter ved romtemperatur, tilsettes 5 pl/brønn av stoppoppløsning, (25 mM Hepes pH 7,5, 100 mM EDTA, 0,01 % BSA med donor kuler (Streptavidinbelagte kuler, Perkin Eimer), akseptorkuler (protein A belagt, Perkin Eimer) og anti-fosfor MEK V2 antistoff (CellSignal), hver ved sluttkonsentrasjon 10Mg/ml). Platene inkuberes i 3 timer ved romtemperatur og avleses på Envision avleser (Perkin Eimer). Fosforylering av Mekl resulterer i binding av anti-fosfor-MEK1/2 antistoff og assosiasjon av donor og akseptorkuler slik at signal korrelerer med kinaseaktivitet. Signalet versus forbindelsekonsentrasjon anvendes for å bestemme IC50.

[00212]Forbindelser testes i en rekke cellebaserte analyser. For eksempel kan man nevne humane cellelinjer med B-Raf V600E mutasjon (A375 melanom, SKMEL3 melanom og COLO205 kolon adenokarsinom), så vel som tumorigene cellelinjer med villtype B-RAF (SW620 kolon adenokarsinom) eller med Ras mutasjoner (SKMEL2 melanom og IPC298 melanom). Tilsvarende analyser kan anvendes for å teste ytterligere tumorigene cellelinjer med Ras mutasjoner, som inkluderer men som ikke er begrenset til, M202, M207, M243, M244, M296, S 117, HCT116, HCT15, DLD1, MiaPaCa, A549, NCI-H23, NCI-H460, HOP62, MDA-MB231, Hs-578T, HL60, MOLT-4 og CCRF-CEM.

[00213]På dag 1 telles celler, sentrifugeres deretter i et konisk rør i 5 minutter ved 1000 rpm. Supernatanten fjernes og cellene resuspenderes som følger: SW620 (ATCC katalog nr CCL-27) resuspendert i Leibovitz' L-15 medium 2 mM L-glutamin, 10 % føtalt bovint serum til 6 X 10<4>celler/ml. A375 (ATCC katalog nr CRL-1619): resuspendert i Dulbeccos modifiserte Eagles medium, 4 mM L-glutamin, 4,5 g/l D-glukose, 10 % føtalt bovint serum til 6 X 10<4>celler/ml. COLO205 (ATCC katalog nrCCL-222): resuspendert i RPMI 1640, 2 mM L-glutamin, 1,5 g/l natriumbikarbonat, 4,5 g/l D-glukose, 10 mM HEPES, 1,0 mM natriumpyruvat, 10 % føtalt bovint serum til 6 X 10<4>celler/ml. SKMEL 2 (ATCC katalog nr HTB-68): resuspendert i minimum Eagle essensielt medium, 2 mM L-glutamin, 1,5 g/l natriumbikarbonat, 0,1 mM ikke-essensielle aminosyrer, 1,0 mM natriumpyruvat, 10 % føtalt bovint serum til 6 X 10<4>celler/ml. SKMEL3 (ATCC katalog nr HTB-69): resuspendert i McCoys 5A medium, 1,5 mM L-glutamin, 15 % føtalt bovint serum til 6 X 10<4>celler/ml. IPC298 (DSMZ katalog nr ACC 251): resuspendert i RPMI 1640, 2 mM L-glutamin, 10 % føtalt bovint serum til 6 X 10<4>celler/ml.

[00214] Cellene utplates, 50 ul i hver brønn av en 96-brønns plate (Corning 3610) og inkuberes ved 37°C i 5 % CO2over natten, og cellene utplates til en sluttkonsentrasjon av celler som følger:

SW620: 5000 celler pr. brønn.

A375: 2000 celler pr. brønn.

COLO205: 2000 celler pr. brønn.

SKMEL2: 2000 celler pr. brønn

SKMEL3: 3000 celler pr. brønn

IPC298: 2000 celler pr. brønn.

[00215]På dag 2 blir en forbindelse ved en maksimumkonsentrasjon på 5 mM seriefortynnet 1:3 for totalt 8 punkts titrering med DMSO som en kontroll. En 1fxl prøvemengde av hvert fortynningspunkt og kontroll tilsettes til 249 |xl vektsmedium og 50 til tilsettes til en brønn inneholdende celler, som tilveiebringer 10 \ im forbindelse med maksimale konsentrasjonspunkt. Cellene inkuberes i 3 døgn ved 37°C i 5 % C02.

[00216]På dag 5 bringes ATPIite 1 trinn Luminescence Assay System (Perkin Eimer nr 6016739) til romtemperatur sammen med cellekulturene. ATPIite tilsettes med 25 |xl til hver brønn, rystes i 2 minutter og cellene inkuberes ved romtemperatur i 10 minutter, og deretter avleses luminescens på en Safire avleser. Den målte luminiscens korrelerer direkte med antall celler, slik at avlesningen som en funksjon av forbindelseskonsentrasjon anvendes for å bestemme IC50verdien.

[00217]Det skal forstås at resultatene av disse analyser kan variere da analyse-betingelser varieres. Inhiberingsnivåer bestemt under betingelsene som beskrevet heri representerer en relativ aktivitet for forbindelsene testet under de spesifikke anvendte betingelser. De cellebaserte analysene viser sannsynlig variabilitet som skyldes kompleksiteten av systemet og sensitiviteten derav for eventuelle for-andringer i analysebetingelsene. Som sådan er noe inhiberingsnivå i de cellebaserte analysene indikasjon på at forbindelsene har noe inhiberende aktivitet for disse celler, mens mangel på inhibering under grenseverdien av den høyeste konsentrasjon som testes ikke nødvendigvis indikerer at forbindelsen ikke har inhiberende aktivitet på cellene, ingen inhibering observeres under de betingelsene som testes. Resultater for forbindelser som testes og som viser i alt vesentlig ingen inhibering under høyeste testede konsentrasjon er representert som "-" i tabellene nedenfor. I enkelte tilfeller ble forbindelsene ikke testet i alle analysene, eller analyseresultatene var ikke gyldige, som indikert ved Na i tabellene nedenfor.

[00218]Den etterfølgende tabellen tilveiebringer data som indikerer den A-Raf, B-Raf, B-Raf V600E og c-Raf-1 biokjemisk inhiberende aktivitet for forbindelsene som beskrevet heri:

[00219]Den etterfølgende tabell tilveiebringer data som indikerer den SW620, A375, COLO2005, SK-MEL-2, SK-MEL-3 og IPC 298 cellevekst inhiberende aktivitet for forbindelser som beskrevet heri:

[00220] Forbindelser viser også in vivo aktivitet i en xenograft musemodell for Colo205. Nu/nu hunnmus implanteres med Colo-205 trokarfragmenter fra donor-mus, sub-kutant og høy i armhulen. Tumorvekst måles til omtrent 100 mg størrelse og mus fordeles på behandlingsgrupper slik at den gjennomsnittlige tumorbelast ning i en gruppe er innenfor 10 % av den totale gjennomsnittlige tumorbelastning. Mus behandles med vehikkelkontroll, positiv kontroll eller forbindelse (8 mus per gruppe) i 5 % DMSO og 95 % CMC (1 %), med forbindelse dosert ved 10 mg/kg daglig i fjorten døgn. Mus observeres daglig med tumorbelastning og kroppsvekt og målt to ganger per uke. Dyr med tumorbelastning over 1500-2000 mg og eventuelle dyr i døende tilstand avlives. Den gjennomsnittlige tumorvekst i vehik-kelkontrollgruppemus sammenlignes ved den gjennomsnittlige tumorvekst i test-forbindelsesmusene. Prosent tumorvekst inhibering beregnes som 100 x [(tumorvekst kontroll-tumorvekst testforbindelse)/tumorvekst kontroll)].

[00221]Den etterfølgende tabell tilveiebringer data som indikerer prosent tumorvekst inhibering for forbindelser som beskrevet heri i Colo205 xenograft muse-modellen:

[00222]Som en indikasjon på relativ solubilitet, bestemmes turbiditeten av forbindelser i vandige oppløsninger. For å bestemme eventuelle forbindelsesegenskaper i forskjellige fysiologiske kompartmenter, slik som mage, tarm og blod, ble en rekke vandige buffere med varierende pH anvendt. Således fortynnes hver forbindelse i fire ulike fysiologisk relevante buffere og oppløsningsturbiditet måles ved spektrofotometri. Konsentrasjonen av forbindelse som viser turbiditet ved å danne tilstrekkelig uoppløselig suspensjon til å øke gjennomsnittlig optisk densititet over 0,01 ved tre bølgelengder (490, 535 og 650 nm) anvendes for å bestemme grensen for forbindelsessolubiliteten i bufferen.

[00223]Forbindelser oppløses ved en konsentrasjon på 25 mm i dimetylsulfoksid, seriefortynnes deretter 1:1 i en 96 brønns plate, fortynnes 10 ganger i ren dimetylsulfoksid, med den siste brønn i hver rad inneholdende en dimetylsulfoksid blind-prøve. I en analyseplate tilsettes 99 |xl passende buffer til hver brønn, og 1 |xl av hver prøvefortynning tilsettes til bufferen, idet det oppnås et område av endelige totale konsentrasjoner i vandige oppløsninger med forskjellig pH. Bufferne som anvendes er Simulated Gastric Fluid (SGF-pH 1,5) 0,5 M NaCI, pH 1,5; Simulated Intestinal fluid (SIF-pH 4,5 og pH 6,8) 0,05 M NaH2P04, pH 4,5 og 6,8; og Hepes Buffer (HEPES-pH 7,4) 10 mM HEPES, 150 mM NaCI, pH 7,4. Kontrollforbindel-ser pyren, østriol og propranolol HCI bestemmes også. Platene sentrifugeres og blandes i 1 minutt og absorbansen avleses ved å anvende en Tecan Safire II for å avlese bølgelengder i det synlige området (490, 535 og 650 nm) på fire steder per brønn, som reflekterer grad av turbiditet til stede. Den gjennomsnittlige optiske densitet for hver bølgelengde i hver brønn angis grafisk versus forbindelseskonsentrasjon, og konsentrasjonen hvor kurven krysser en grenseverdi O.D. på 0,01 for hver bølgelengde rapporteres som endepunkt-turbiditets analyse-resultatet. Gjennomsnittet av de tre bølgelengdene anvendes for å sammenligne turbiditet for forbindelser. Forbindelser betraktes til å ha lav solibilitet dersom grensekonsentrasjonen er <31,3 ycM, moderat solubilitet dersom grensekonsentrasjonen er 31,3 p,M til 250 (xM, og høy solibilitet dersom grensekonsentrasjonen er >250 ^M.

[00224]Den etterfølgende tabell tilveiebringer data som indikerer den relative solubilitet (L = lav, M = moderat, H = høy) basert på turbiditet-grensekonsentrasjon ved hver pH for forbindelser som beskrevet heri:

[00225]CYP (Cytochrome P450) enzymer er de viktigste legemiddelmetaboliser-ende enzymer til stede i leveren. Inhibering av CYP enzym aktivitet (IC50) for hver av CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4(BFC) og CYP3A4(BQ) bestemmes for forbindelser, hvor inhibering av matabolisme av et kjent substrat fører til en nedsettelse i fluorescensen for det metaboliserte produkt. Fluorescensen for produktet måles som en funksjon av forbindelseskonsentrasjonen.

[00226]Forbindelser oppløses i dimetylsulfoksid til en konsentrasjon på 100 mM. Der er fortynnet 1 |xl i 82 |xl acetonitril. En 11 |xl prøvemengde av denne opp-løsning tilsettes deretter til 204 |xl kofaktorblanding (1,3 % NADPH regenereringssystem oppløsning A, 1,04 % NADPH regenereringssystem oppløsning B fra BD Biosciences, 5 % acetonitril og 0,05 % dimetylsulfoksid). Disse seriefortynnes deretter 1:1 (160 |xl til 160 |xl ko-faktor blanding) i totalt 10 punkter. En 10 |xl prøve-mengde av denne endelige blanding fordeles i 384 brønnanalyseplater og inkuberes i 10 minutter ved 37°C. Enzym og substratblanding (10 fil; 0,5 pmol CYP1A2/5 fiM CEC; 1,0 pmol CYP2C9/75 fiM MFC; 0,5 pmol CYP2C19/25 fiM CEC; 1,5 pmol CYP2D6/1.5fiM AMMC; 1,0 pmol CYP3A4/50fiM BFC eller 1,0 pmol CYP3A4/40fiM BQ) tilsettes til disse analyseplater. Analyseplater inkuberes ved 37°C (CYP1A2-15 min; CYP2C9-45 min; CYP2C19, 2D6 og 3A4-30 min) og avleses i en Tecan Safire 2 plateavleser (CYP1A2, 2C19 og 3A4 409 ex/460 em; CYP2C9 og 2D6 409 ex/530 em). Signal versus forbindelseskonsentrasjon anvendes for å bestemme IC50. Enzymene og substratene for denne analyse oppnås fra BD Biosciences. Mens andre faktorer er involvert i bestemmelse av CYP effekter in vivo, har forbindelser foretrukket IC50verdier >5fiM, mere foretrukket IC50verdier >10fiM.

[00227]Den etterfølgende tabell tilveiebringer data som inhiberer den Cyp inhiberende aktivitet for forbindelser som beskrevet heri:

[00228]Farmakokinetikkegenskapene til forbindelser (som inkluderer eventuelle faste former eller formuleringer derav) bestemmes i Sprague Dawley hannrotter eller Beagle hannhunder. Rotter doseres daglig med forbindelse ved enten IV injeksjoner via kirurgisk implantert jugular katetere eller ved oral sonde (PO). Hver forbindelse fremstilles som en 20 mg/ml stammeløsning i dimetylsulfoksid, som fortynnes videre for å tilveiebringe doseringsstamløsningen ved den ønskede konsentrasjon for IV eller PO formuelringer. For IV dosering, fortynnes dose-ringsstamløsningen til en 1:8 blanding av Solutol®:etanol:vann. For PO dosering, fortynnes doseringsstamløsningen i 1 % metylcellulose. I et kassettformat (eller hver forbindelse, fast form derav eller formulering derav gjennomføres individuelt), fortynnes forbindelser til 0,5 mg/ml hver for IV dosering og 0,4 mg/ml hver for PO dosering og doseres ved 1 mg/kg (2 ml/kg) eller 2 mg/kg (5 ml/kg) henholdsvis. For IV doserte dyr samles blodprøver fra halevenen med litiumheparin antikoagulasjonsmiddel 5, 15, 30 og 60 minutter og 4, 8 og 24 timer etter dosering hvert døgn. For PO doserte dyr, samles blodprøver fra halevenene med litiumheparin antikoagulasjonsmiddel 30 minutter, 1, 2, 4, 8 og 24 timer etter hver daglige dosering. Hunder doseres daglig ved orale kapsler i en passende formulering ved 50 mg/ml. Hodevene blodprøver samles med litiumheparin antikoagulasjonsmiddel i 30 minutter, 1, 2, 4, 8 og 24 timer etter dosering hvert døgn. Alle prøver bear-beides for å oppnå plasma og fryses for senere analyse av hver forbindelse ved LC/MS/MS. Plasmanivåer som funksjon av tid plottes for å bestemme AUC (ng<*>t/ml). Forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse viser foretrukket forbedrede farmakokinetikkegenskaper i forhold til tidligere beskrevede forbindelser, dvs. de har i alt vesentlig høyere verdier for en eller flere av AUC, Cmax og halveringstid i forhold til tidligere beskrevne forbindelser. Eksempel 16: Effektivitet av forbindelser i kombinasjon med "Standard-of-Care" kjemoterapeutiske midler i fire humane cancercellelinjer.

[00229]Forbindelser som beskrevet heri i kombinasjon med et standard kjemoterapeutisk middel, slik som 5-floruracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paklitaksel, SN-38, temozolomid eller vinblastin kan bestemems ved deres effektivitet med hensyn til å drepe humane tumorceller. Humane tumorceller, slik som A-375 (malingnt melanom), SK-MEL-2 (malignt melanom, hudmetastase) COLO 205 (kolorektalt adenokarcinom, askites metastase) eller SW-620 (kolorektalt adenokarcinom, lymfeknutemetastase) kan behandles med forbindelser som beskrevet heri alene, eller i kombinasjon med ett eller flere av de ovenfor angitte kjemoterapeutiske midler.

[00230]Tumorceller dyrkes som et monolag ved 37°C i en fuktig atmosfære (5 % CO2, 95 % luft). Celler dyrkes i et passende dyrkingsmedium, f.eks. RPMI 1640 (Ref BE12-702F, Cambrex, Verviers, Belgium) som inneholder 2 mM L-glutamin og supplert med 10 % føtalt bovint serum (Ref DE14-801E, Cambrex). For eksperimentell bruk løsnes tumorcellene fra dyrkingskolbene ved en 5-minutters behandling med trypsin-versen (Ref 02-007E, Cambrex), fortynnes i Hanks medium uten kalsium eller magnesium (Ref BE10-543F, Cambrex). Trypsin-behandling nøytraliseres ved tilsetning av dyrkingsmedium. Cellene telles i et hemocytometer og deres levedyktighet bestemmes ved 0,25 % trypan-blå eksklusjon. Cellelinjene undersøkes for mykoplasma kontaminering med Mycotect analysekit (Ref 15672-017, Invitrogen, Cergy-Pontoise, France) i overens-stemmelse med produsentens instruksjoner. Mykoplasmatesten analyseres fra kultursupernatanter av cellelinjene og sammenlignes med negative og positive kontroller.

[00231] Tumorcellene (10 000 per brønn) utplates i 96-brønns flatbunnet mikro-titreringsplater (Ref 055260, Nunc, Dutscher, Brumath, France) og inkuberes ved 37°C i 24 timer før behandling i 100 legemiddelfritt dyrkingsmedium supplert med 10 % FBS. For å bestemme IC50for hver forbindelse som skal anvendes for hver cellelinje, inkuberes tumorcellene i et 200 fil sluttvolum av RPMI 1640 supplert med 10 % FBS og inneholdende enten forbindelser som beskrevet heri eller en av 5-fluoruracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paklitaksel, SN-38, temozolomid eller vinblastin. Forbindelsene testes i et passende konsen- trasjonsområde, slik som 10"<8>til 10"3 M for forbindelser som beskrevet heri, 5-fluoruracil, dakarbazin ellrr gefitinib, 10"<9>til 10"<4>M for karboplatin, oksaliplatin eller temozolomid, 10"11til 10"6 M for paklitaksel eller SN-38 og 10"<15>til 10"10 M for vinblastin. Forbindelser som beskrevet heri oppløses i DMSO og fotynnes med dyrkingsmedium til de ønskede konsentrasjoner. 5-fluoruracil (50 mg/ml, Dakota Pharm, LePlessis Robinson, France), karboplatin (10 mg/ml, Aguettant, Lyon, France) og paklitaksel (6 mg/ml, Bristol-Myers Squibb SpA, Rueil Malmaison, France), fortynnes med dyrkingsmedium til de ønskede konsentrasjoner. Dakarbazin (Sigma, Saint Quentin Fallavier, France) og vinblastin (Lilly France S.A., Saint Cloud, France) oppløses i NACI 0,9 % og fortynnes med dyrkingsmedium til de ønskede konsentrasjoner. Gefitinib oppløses i en blandet opp-løsning av RPMI 1640 og DMSO og fortynnes med dyrkingsmedium til de ønskede konsentrasjoner (maksimum endelig DMSO på 0,1 % volum/volum). SN-38 (LKT Laboratories, Inc., St. Paul, Minnesota) oppløses i DMSO og fortynnes med dyrkingsmedium til de ønskede konsentrasjoner (maksmum endelig DMSO på 0,1 % volum/volum). Temozolomid (LKT Laboratories, Inc., St. Paul, Minnesota) opp-løses i vann for injeksjon og fortynnes med dyrkingsmedium til de ønskede konsentrasjoner. Celler inkuberes i 96 timer i nærvær av testsubstanser ved 37°C under 5 % C02. På slutten av behandlinger, evalueres den cytotoksiske aktiviteten ved en MTT analyse.

[00232]For MTT analysen, gir på slutten av cellebehandlingen, tilsatt 20 fil av en 5 mg/ml oppløsning 0,22 \ im filtrert tetrazoliumreagens (MTT, Ref M2128, Sigma) i fosfatbufret saltvann (PBS, Ref BE17-517Q, Cambrex) i hver brønn. Dyrkingplater inkuberes i 2 timer ved 37°C. Den oppnådde supernatant fjernes og formazan-krystaller oppløses med 200 fil DMSO per brønn. Abosorbans (OD) måles ved 570 nm i hver brønn ved å anvende VICTOR 1420 multimerket teller (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France).

[00233] IC50for hver forbindelse på hver cellelinje bestemmes fra OD målingene av hver prøve. Doseresponsinhibering av celleproliferasjon uttrykkes som: IC =(OD av legemiddeleksponerte celler/OD av legemiddelfrie brønner) x 100. Gjennomsnittet av multiple målinger for hver konsentrasjon plottes versus legemiddelkonsentrasjonen. Dose-responskurvene plottes ved å anvende XLFit 3 (IDBS, Unites Kingdom). IC5o(legemiddelkonssentrasjon for å oppnå 50 % inhibering av celleproliferasjon) bestemmelsesverdier beregnes ved å anvende XLFit 3 fra semi-log kurver. IC50verdien bestemt for hver forbindelse i hver cellelinje anvendt for å bestemme konsentrasjonen av forbindelser som beskrevet heri og av standard kjemoterapeutikaet for anvendelse i kombinasjon.

[00234]Cellene behandles med en kombinasjon av fem konsentrasjoner av forbindelser som beksrevet heri og fem konsentrasjoner av en av 5-fluoruracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paklitaksel, SN-38, temozolomid eller vinblastin, basert på IC50resultatene. Forbindelsene og cellene behandles per IC50bestemmelsen beskrevet ovenfor og analysert ved MTT analysen.

[00235]Resultatene bestemmes for å bestemme om kombinasjonen er synergistisk eller antagonistisk. Forbindelsesinteraksjonen beregnes ved multippel legemiddel effektanalyse og gjennomfrøes ved "median equation" prinsippet i henhold til metodologien som beskrevet av Chou og Talalay (Adv.Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55).

[00236]Kombinasjonsindeksen (Cl) vil beregnes ved Chou et al. ligningen (Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55; Encyclopaedia of human biology, Academic Press, 1991, 2: 371-9; Synergism and Antagonism in Chemotherapy, Academic Press, 1991, 61-102) som tar hensyn til både potensen (Dmeller IC50) og formen på dose-effektkurven (m verdien). Den generelle ligning for Cl for de to forbindelsene er gitt ved:

hvor

(Dx)iog (Dx)2i nevnerne er dosene (eller konsentrasjoner) for forbindelse 1 og forbindelse 1 alene som viser x % av inhibering, mens (D)iog (D)2i tellerne er doser av både forbindelser (1 og 2) i kombinasjon som også inhiberer x % (iso-effektiv). Cl<1 = 1 og >1 indikerer henholdsvis synergisme, additiv effekt og antagonisme.

[00237](Dx)iog (Dx)2kan beregnes fra median-effekt likningen ifølge Chou et al. (J. Nati. Cancer Inst. 1994, 86: 1517-24):

hvor:

Dmer median-effekt dosen som er oppnådd fra anti-log av x-skjæring av median-effekt plottet, x = log(D) versus y = log{/a(1-/a)} eller Dm= io^n9<reePt>ftn>; og m er hellingen av median-effekt plottet og fa er fraksjonen av celler påvirket av behandlingen.

Hver Cl vil beregnes med CalcuSyn software (Biosoft, UK) fra gjennomsnittlig påvirket fraksjon ved hvert legemiddelforholdkonsentrasjon.

[00238] Alle patenter og andre referanser som er angitt i beskrivelsen indikerer nivået til en fagkyndig på området som denne oppfinnelse er beregnet på, og er innlemmet heri ved referanse i sin helhet, som inkluderer hvilke som helst tabeller og figurer, i samme utstrekning som om hver referanse har blitt innlemmet ved referanse individuelt i sin helhet.

[00239]En fagkyndig på området vil lett forstå at den foreliggende oppfinnelse kan lett tilpasses for å oppnå de formål og fordeler som er nevnt, så vel som dem som er iboende heri. Metodene, varianser og preparater som beskrevet heri som nå representative for foreturkne utførelsesformer er kun angitt som eksempler og skal ikke begrense oppfinnelsesrammen. Forandringene deri og andre anvendelser vil innetreffe for de fagkyndige på området, som er omfattet av oppfinnelesånd og som er definert ved kravrammen.

[00240]En fagkyndig på området vil lett forstå at variasjon av substitusjoner og modifikasjoner kan gjennomføres i forbindelse med oppfinnelsen som angitt heri uten at man avviker fra oppfinnelsesrammen. Slike ytterligere utførelsesformer er innenfor oppfinnelsesrammen og de etterfølgnede krav.

[00241]Oppfinnelsen som illustrerende er beskrevet heri kan passende praktiseres i fravær av et hvilken som helst element eller elementer, begrensning eller be-grensininger som ikke er spesifikt omtalt heri. I hvert tilfelle heri kan således f.eks. betegnelser "omfattende", "bestående i alt vesentlig av" og "bestående av" erstat- tes med hvilke som helst av de to andre uttrykkene. For en utførelsesform ifølge oppfinnelsen hvor det anvendes ett av uttrykkene, inkluderer således oppfinnelsen også en annen utførelsesform hvor et av disse betegnelsene er erstattet med en annen av disse betegnelsene. I hver utførelsesform har betegnelsene deres etablerte mening. Således kan f.eks. en utførelsesform omfatte en metode "som omfatter" en rekke trinn, en annen utførelsesform vil oppfatte en metode "består i alt vesentlig av" de samme trinn, og en tredje utførelsesform vil omfatte en metode "bestående av" de samme trinn. Betegnelsene og uttrykkene som er blitt benyttet anvendes som beskrivende betegnelser og ikke som en begrensning, og der er ingen hensikt om at bruken av slike betegnelser og uttrykk for å utelukke, ved bruk av slike betegnelser og uttrykk, eventuelt ekvivalenter av de trekkene som er vist og beskrevet eller deler derav, men det skal forstås at forskjellige modifikasjoner er mulig innenfor oppfinnelsesrammen. Det bør således forstås at så skjønt den foreliggende oppfinnelse er spesifikt angitt ved de foretrukne utførelsesformer og eventuelle trekk, kan modifikasjon og variasjon av begreper som angitt heri brukes av fagkyndige på området, og at slike modifikasjoner og variasjoner betraktes til å være innenfor rammen for oppfinnelsen som definert i de vedlagte kravene.

[00242] I tillegg, der for trekk eller aspekter av oppfinnelsen er beskrevet med

hensyn til Markush grupper eller annen gruppering av alternativer, vil en fagkyndig på området vite at oppfinnelsen også derved er beskrevet med hensyn til et hvilket som helst individuelt medlem ellrr subgruppe av medlemmer fra Markush gruppen ellrr andre grupper.

[00243]Også, dersom annen ikke er indikert, der hvor forskjellige numeriske verdier er tilveiebrakt for utførelsesformer, er ytterligere utførelsesformer beskrevet ved å ta hvilke som helst to forskjellige verdier som sluttpunktene i et område. Slike om-råder er også innenfor oppfinnelsesrammen.

[00244]Således er ytterligere utførelsesformer innenfor rammen for oppfinnelsen og innenfor de etterfølgende krav.

Claims

1. Forbindelse med den kjemiske strukturen med formel I

eller et salt, en prodrug eller en tautomer derav, hvor:

R er valgt fra gruppen som består av

festepunktet for R<1>til S(0)2vist i formel I; R2 er hydrogen eller fluor; R3 er hydrogen, klor, metoksy eller cyano; R<4>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, klor, metyl, metoksy, cyano,

indikerer festepunktet for R4 til 5-stillingen i pyrrolo[2,3-b]pyrridinringen vist i formel I; hvor: når R<1>er består av

R<2>er fluor og R<3>er hydrogen, er R<4>valgt fra gruppen som når R<1>er

R2 er hydrogen og R<3>er hydrogen, er R<4>

eller når R<1>er

R2 er fluor og R<3>er hydrogen, er R<4>

når R<1>er

R<3>er hydrogen og R<4>er cyano, er R<2>hydrogen eller fluor; når R<1>er;

R2 er fluor og R3 er hydrogen, er R<4>metyl, metoksy, cyano når R<2>er fluor, R<4>er hydrogen og R<3>er klor, metoksy eller cyano, er R<1>

når R2 er hydrogen, R<3>er hydrogen og R<4>er cyano, er R<1>

eller

når R<1>er

R2 er fluor og R<3>er hydrogen, er R<4>metyl eller

når R<1>er

R2 er fluor og R<3>er hydrogen, er R4 klor, metyl, cyano eller

når R<1>er

R2 er fluor og R<3>er hydrogen, er R<4>klor, metyl, metoksy eller når R<1>er

er R<2>fluor, og R3 er hydrogen, er R<4>klor, metyl eller cyano.

2. Preparat som omfatter en farmasøytisk aksepterbar bærer, og en forbindelse ifølge krav 1.

3. Kit som omfatter en forbindelse ifølge krav 1.

4. Kit som omfatter et preparat ifølge krav 2.

5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom multiform, pilocytisk astrocytom, kolorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer, levercancer, galleblærecancer, gastrointestinale stromal-tumorer og cancer i galleveiene.

6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand som er valgt fra gruppen som består av melanom, levercancer, cancer i galleveiene, kolorektal cancer, lungecancer, blærecancer, brystcancer, pankreatisk cancer, thyroideacancer, nyrecancer, ovariecancer, cervikal cancer, endometriecancer og akutt myeloid leukemi.

7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av melanom, kolorektal cancer, thyroideacancer, ovariecancer og cancer i galleveien.

8. Forbindelse ifølge krav 1, for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av melanom, gliom, glioblastom multiform, pilocytisk astrocytom, kolorektal cancer, thyroideacancer, lungecancer, ovariecancer, prostatacancer, levercancer, galleblærecancer, gastrointestinale stromal-tumorer, cancer i galleveiene.

9. Forbindelse ifølge krav 1, for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av melanom, levercancer, cancer i galleveiene, kolorektal cancer, lungecancer, blærecancer, brystcancer, pankreatisk cancer, thyroideacancer, nyrecancer, ovariecancer, cervikal cancer, endometriecancer og akutt myeloid leukemi.

10. Forbindelse ifølge krav 1 for behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av melanom, kolorektal cancer, thyroideacancer, ovariecancer og cancere i galleveiene.

11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er en pan Raf inhibitor valgt fra gruppen som består av: N-[3-(5-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2002), N-[3-(5-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbony)2,4-difluor-feny]2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2003), N-[2,4-difluor-3-(5-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2009), N-[2,4-dilfuor-3-(5-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2010), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-dilfuor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2011), N-[2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2014), N-[2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2>5-dif1uor-benzensulfonamid (P-2015), N- [2,4-difluor-3 -(5 -metyl-1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl] -3 -fluor-benzensulfonamid (P-2016), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2>4-difluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2017), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyTidin-3-karbonyl)-2«4-dif1uor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2018), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2019), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2020), N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2-fluor-benzensulfonamid (P-2021), N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2>3-b]pyrridin-3-karbonyl)-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2022), N-[2,4-difluor-3-(4-metoksy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-karbonyl)-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2023), N-[2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2>3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2024), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2>6-difluor-benzensulfonamid (P-2029), N-[3-(4-klor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2>4-difluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2033), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2036), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2037), N-[3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2039), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fen>l}-2-fluor-benzensulfonamid (P-2041), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}- 2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2042), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}- 2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2043), N-{2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-3-fluor-benzensulfonamid (P-2045), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-benzensulfonamid (P- 2046), N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo|2,3 b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2-fluor benzensulfonamid (P-2051), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-2052), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-2053), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-2,6-difluor-benzensulfonamid (P-2054), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-benzensulfonamid (P- 2056), Pyridin-3-sulfonsyre [2,4-difluor-3-(5-metyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-amid (P-2069), Pyridin-3 -sulfonsyre [3-(5-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2071), Pyridin-3-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2072), Pyridin-3 -sulfonsyre [2,4-difluor-3-(4-metoksy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl]-amid (P-2073), Pyridin-3 -sulfonsyre [3-(4-klor-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2074), Pyridin-3-sulfonsyre [3-(4-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2077), Pyridin-3-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid (P-2086),

5-{ 3-[2,6-difluor-3 -(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl] -1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-5-yl }-pyridin- 2-karboksylsyre etylamid (P-2151), Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(6-klor-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2154), Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-fluor-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- karbonyl]-fenyl} -amid (P-2155),

N-(4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-fenyl)-acetamid (P-2161), Propan-1 -sulfonsyre [2,4-difluor-3-(5-pyrimidin-5-yl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-fenyl] -amid (P-2162), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(4-metansulfonylamino-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl]-fenyl} -amid (P-2165), Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -fenyl)-amid (P-2166),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y]}-N-metyl-benzensulfonamid (P-2167). N-cyklopropyl-4-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 5-yl}-benzensulfonamid (P-2168), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-fluor-6-metyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2172), Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2174), Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-karbonyl }-fenyl)-amid (P-2177), Propan-1 -sulfonsyre (3-{5-[6-(3-dimetylamino-propoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2178),

5-{3 -[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -pyridin-2-karboksylsyre-metylamid (P-2180), 5-{3-[2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl} -pyridin-2-karboksylsyre cyklopropylamid (P-2181), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2183), Propan-1-sulfonsyre {3-[5-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2184),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-l-sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-N,N-dimetyl-benzensulfonamid (P-2185), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-metylsulfanyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl }-amid (P-2187), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(5-metansulfonyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2188), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-2189), Propan-1-sulfonsyre {3-[5-(1-benzyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl}-amid (P-2190), Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-fluor-pyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl }-amid (P-2192), N-(5-{3-[2,6-dilfuor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- yl}-pyridin-2-yl)-acetamid (P-2193),

4- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-benzensulfonamid (P-2194), Propan-1-sulfonsyre {3-[5-(2-dimetylamino-pyrimidin-5 -yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-karbonyl] -2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2196), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl]-fenyl} -amid (P-2197), Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2199), Propan-1-sulfonsyre (3- {5-[2-(3-dimetylamino-propoksy)-pyrimidin-5-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2203), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metyl-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2211), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-metyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2213), Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(6-amino-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2214), Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(4-etansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2218), Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2219),

5- {3-[2,6-difluor-3-(propan-1 -sulfonylamino)-benzoyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 5-yl}-pyridin-2-karboksylsyre amid (P-2220), Propan-1 -sulfonsyre (3-{5-[6-(3-dietylamino-prop-1 -ynyl)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3 -karbonyl }-2,4-difluor-fenyl)-amid (P-2222), Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[4-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2223), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-propyl-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2224), Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3- {5-[6-(3-metoksy-propyl)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl} -fenyl)-amid (P-2226), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(3-metansulfonyl-fenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2228), Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(6-dimetylamino-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2229), Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2231). Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3-{5-[6-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2232), Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3- {5-[6-(2-pyrrolidin-l -yl-etoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2233), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(6-hydroksy-pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[2)3-b]pyridin-3-karbonyl] -fenyl) -amid (P-2234). Propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3- {5-[6-(3-pyrrolidin-1 -yl-propoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2235), Propan-1 -sulfonsyre (2,4-difluor-3- {5-[6-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-pyridin-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl}-fenyl)-amid (P-2236), Propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(3-metoksy-prop-1 -ynyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2239), Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(3-dietylamino-prop-1 -ynyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]- 2,4-difluor-fenyl} -amid (P-2241), Propan-1 -sulfonsyre [3-(5-etynyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-2260),

2 -metyl-propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl} -amid (P-2299), Propan-1 -sulfonsyre {2-fluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyndin-3-karbonyl] -fenyl} -amid (P-2407), Propan-1 -sulfonsyre {3-[5-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-2-fluor-fenyl} -amid (P-2408) og et hvilket som helst salt, prodrug eller tautomer derav.