CN102459262A - 抑制raf蛋白激酶的吡咯并[2，3.b]吡啶 - Google Patents

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Abstract

描述了化合物(I)及其盐、其制剂、其共轭物、其衍生物、其形式和其用途。在某些方面和实施方式中，描述的化合物或其盐、其制剂、其共轭物、其衍生物和其形式对BRaf和c-Raf-1蛋白激酶的每一种有活性，并也可对A-Raf和B-Raf V600E蛋白激酶的任一种或两种有活性。还描述了使用其治疗疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌。

Description

抑制RAF蛋白激酶的吡咯并[2,3.B]吡啶
发明领域
公开了新颖化合物及其用途。在某些实施方式中公开的化合物是激酶抑制剂。
发明内容
在本文公开的某些方面和实施方式中，提供了化合物及其多种盐、其多种制剂、其多种共轭物、其多种衍生物、其多种形式和其多种用途。在某些实施方式中，该化合物抑制一种或多种Raf蛋白激酶，所述Raf蛋白激酶包括一种或多种的A-Raf、B-Raf和c-Raf-1及其任何突变。在某些实施方式中，该化合物抑制c-Raf-1、B-Raf和B-RafV600E蛋白激酶的每一种。
根据本发明还考虑在治疗与一种或多种Raf蛋白激酶——包括一种或多种的A-Raf、B-Raf和c-Raf-1及其任何突变——的活性调节相关的疾病和病症(condition)中该化合物的使用方法。因而，提供了该化合物用于涉及蛋白激酶调节的治疗方法的用途。在某些实施方式中，化合物抑制一种或多种Raf激酶的活性，所述Raf激酶包括A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-1，包括其任何突变。在某些实施方式中，该化合物用于涉及一种或多种Raf蛋白激酶调节的治疗方法，包括多种适应症的治疗，所述适应症包括但不限于黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠间质肿瘤、胆道癌、胆管癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊肾疾病。在某些实施方式中，该化合物用于涉及B-Raf V600E突变体蛋白激酶调节的治疗方法，包括多种适应症的治疗，所述适应症包括但不限于黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠间质肿瘤、胆道癌和胆管癌。在某些实施方式中，该化合物用于涉及c-Raf-1蛋白激酶调节的治疗方法，包括多种适应症的治疗，所述适应症包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛和多囊肾疾病。
在第一方面中，提供了具有依照下述式I的结构的化合物或其盐、其药物前体或其互变异构体：
Figure BPA00001496798000021
其中：
R1选自：
Figure BPA00001496798000022
Figure BPA00001496798000023
其中
Figure BPA00001496798000024
表示式I中所示R1与S(O)2的连接点；
R2是氢或氟；
R3是氢、氯、甲氧基或氰基；
R4选自：氢、氯、甲基、甲氧基、氰基、
Figure BPA00001496798000031
Figure BPA00001496798000032
其中表示式I中所示R4与吡咯并[2，3-b]吡啶的5位的连接点；
其中：
当R1是
Figure BPA00001496798000034
R2是氟并且R3是氢时，R4选自：
Figure BPA00001496798000035
Figure BPA00001496798000041
当R1是
Figure BPA00001496798000042
R2是氢且R3是氢时，R4是
Figure BPA00001496798000043
或
Figure BPA00001496798000051
当R1是
Figure BPA00001496798000052
R2是氟并且R3是氢时，R4是
Figure BPA00001496798000053
当R1是
Figure BPA00001496798000054
R3是氢并且R4是氰基时，R2是氢或氟；
当R1是R2是氟并且R3是氢时，R4是甲基、甲氧基、氰基或
Figure BPA00001496798000056
当R2是氟、R4是氢且R3是氯、甲氧基、或氰基时，R1是
Figure BPA00001496798000057
Figure BPA00001496798000058
当R2是氢、R3是氢并且R4是氰基时，R1是
Figure BPA000014967980000510
当R1是R2是氟并且R3是氢时，R4是甲基或
Figure BPA000014967980000512
当R1是
Figure BPA000014967980000513
R2是氟并且R3是氢时，R4是氯、甲基、氰基或
Figure BPA000014967980000514
当R1是R2是氟并且R3是氢时，R4是氯、甲基、甲氧基或
Figure BPA00001496798000061
当R1是R2是氟且R3是氢时，R4是氯、甲基或氰基。
在式I的化合物的一种实施方式中，化合物选自：N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2002)、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2003)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2009)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2010)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2011)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2014)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2015)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2016)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2017)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2018)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2019)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2020)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2021)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2022)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2023)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2024)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2029)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2031)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2033)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2036)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2037)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2039)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺(P-2041)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2042)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2043)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺(P-2045)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2046)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2051)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2052)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2053)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2054)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2056)、吡啶-3-磺酸[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2069)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2071)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2072)、吡啶-3-磺酸[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2073)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2074)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2077)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺(P-2086)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(P-2151)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2154)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2155)、N-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯基)-乙酰胺(P-2161)、丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2162)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2165)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(吗啉-4-磺酰)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2166)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]}-N-甲基-苯磺酰胺(P-2167)、N-环丙基-4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2168)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2172)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2174)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2177)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2178)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(P-2180)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸环丙酰胺(P-2181)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2183)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2184)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(P-2185)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2187)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2188)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基硫烷基-吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2189)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2190)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2192)、N-(5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺(P-2193)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2194)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2196)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2197)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2199)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2203)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2211)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2213)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2214)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-乙磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2218)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2219)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸酰胺(P-2220)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2222)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2223)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-丙基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2224)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2226)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2228)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2229)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2231)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2232)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2233)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-羟基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基)-酰胺(P-2234)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吡咯基-1-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2235)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2236)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2239)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2241)、丙烷-1-磺酸[3-(5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2260)、2-甲基-丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2299)、丙烷-1-磺酸{2-氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2407)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-苯基}-酰胺(P-2408)及其盐、药物前体或互变异构体。
提及本文所述化合物——其包括式I及其所有实施方式的化合物时，除非明确相反指出，对化合物或化合物组的说明包括这类化合物的盐(包括药学上可接受的盐)、这类化合物的制剂(包括药学上可接受的制剂)、其共轭物、其衍生物、其固体形式和其药物前体。
在第二方面中，提供了在有需要的动物对象中治疗任何Raf蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法涉及给对象施用有效量的任何一种或多种本文所述化合物。在一种实施方式中，所述方法涉及给对象施用有效量的任何一种或多种本文所述化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
在第三方面中，提供了在有需要的动物对象中治疗任何A-Raf蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，包括任何A-Raf突变体激酶介导的疾病或病症，其中所述方法涉及给对象施用有效量的任何一种或多种本文所述化合物。在某些实施方式中，所述方法涉及给对象施用有效量的任何一种或多种本文所述化合物并结合该疾病或病症一种或多种其他疗法。
在第四方面中，提供了在有需要的动物对象中治疗任何B-Raf蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，包括任何B-Raf突变体激酶介导的疾病或病症，其中所述方法涉及给对象施用有效量的任何一种或多种本文所述化合物。在某些实施方式中，所述方法涉及给对象施用有效量的任何一种或多种本文所述化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
在第五方面中，提供了用于在有需要的动物对象中治疗任何B-RafV600E突变体蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法涉及给对象施用有效量的任何一种或多种本文所述化合物。在某些实施方式中，所述方法涉及给对象施用有效量的任何一种或多种本文所述化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
在第六方面中，提供了用于在有需要的动物对象中治疗任何c-Raf-1蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，包括任何c-Raf-1突变体激酶介导的疾病或病症，其中所述方法涉及给对象施用有效量的任何一种或多种本文所述化合物。在某些实施方式中，所述方法涉及给对象施用有效量的任何一种或多种本文所述化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
在第七方面中，提供了用于在有需要的动物对象中治疗任何Ras突变体活化的Raf蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法涉及给对象施用有效量的任何一种或多种本文所述化合物。在某些实施方式中，所述方法涉及给对象施用有效量的任何一种或多种本文所述化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
在第八方面中，本文所述化合物是Raf激酶抑制剂并且具有如在公认的Raf激酶活性测定中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。在一些实施方式中，本文所述化合物就A-Raf、B-Raf、c-Raf-1或B-RafV600E突变体而言具有小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。在一些实施方式中，相对于一种或多种其他非Raf激酶，本文所述化合物选择性抑制一种Raf激酶。
在第九方面中，本文所述化合物是泛Raf抑制剂，即至少抑制B-Raf激酶和c-Raf-1激酶的每一个，其具有如在公认的B-Raf激酶活性测定和c-Raf-1激酶活性测定的每一种中测定的小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。在一些实施方式中，化合物对于B-Raf和c-Raf-1的每一个是近似等效的，即B-Raf和c-Raf-1任一个的IC50除以B-Raf和c-Raf-1另一个的IC50(例如B-Raf IC50除以c-Raf-1 IC50)的比率在10到0.1的范围内，还在5到0.2的范围内。在一些实施方式中，化合物相对于其他蛋白激酶是选择性的，使得比较地评估的另一激酶的IC50除以B-Raf和c-Raf-1任一个的IC50的比率＞10，还＞20，还＞30，还＞40，还＞50，还＞60，还＞70，还＞80，还＞90，还＞100，其中，其他蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一些实施方式中，泛Raf抑制剂还抑制A-Raf激酶。在一些实施方式中，化合物对于B-Raf、c-Raf-1和A-Raf的每一个是近似等效的。在一些实施方式中，泛Raf抑制剂还抑制B-Raf V600E突变体激酶。在一些实施方式中，化合物对于B-Raf、c-Raf-1和B-Raf V600E的每一个是近似等效的。在一些实施方式中，泛Raf抑制剂还抑制A-Raf和B-Raf V600E突变体激酶。在一些实施方式中，化合物对于B-Raf、c-Raf-1、A-Raf和B-Raf V600E的每一个是近似等效的。在一些实施方式中，泛Raf抑制剂还抑制由Ras突变造成的致瘤性细胞系，即化合物抑制Ras突变造成的致瘤性细胞系的增殖，如在公认的细胞增殖测定中测定的IC50小于1μM、小于500nM、小于200nM或小于100nM(可选地，在1μM下，抑制＞20％、＞40％、＞60％或＞80％)。在一些实施方式中，泛Raf抑制剂还抑制IPC298细胞，即化合物抑制IPC298细胞系的增殖，如在公认的IPC298细胞增殖测定中测定的IC50小于1μM、小于500nM、小于200nM或小于100nM(可选地，在1μM下抑制＞20％、＞40％、＞60％或＞80％)。
在式I化合物的一种实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2002)、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2003)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2009)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2010)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2011)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2014)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2015)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2016)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2017)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2018)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2019)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2020)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2021)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2022)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2023)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2024)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2029)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2033)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2036)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2037)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2039)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟苯磺酰胺(P-2041)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2042)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2043)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺(P-2045)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2046)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2051)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2052)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2053)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2054)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2056)、吡啶-3-磺酸[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2069)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2071)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2072)、吡啶-3-磺酸[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2073)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2074)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2077)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺(P-2086)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(P-2151)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2154)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2155)、N-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯基)-乙酰胺(P-2161)、丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2162)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2165)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2166)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺(P-2167)、N-环丙基-4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2168)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2172)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2174)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2177)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2178)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(P-2180)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺(P-2181)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2183)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2184)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(P-2185)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2187)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2188)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基硫烷基-吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2189)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2190)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2192)、N-(5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺(P-2193)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2194)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2196)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2197)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2199)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2203)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2211)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2213)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2214)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-乙磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2218)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡咯基-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2219)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸酰胺(P-2220)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2222)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2223)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-丙基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2224)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2226)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2228)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2229)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2231)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2232)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2233)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-羟基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2234)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吡咯烷基-1-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2235)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2236)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2239)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2241)、丙烷-1-磺酸[3-(5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2260)、2-甲基-丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2299)、丙烷-1-磺酸{2-氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2407)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-苯基}-酰胺(P-2408)及其盐、药物前体或互变异构体。
在式I化合物的一种实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2002)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2020)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2036)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺(P-2041)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2042)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2043)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2046)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2053)、吡啶-3-磺酸[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2069)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2071)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2077)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺(P-2086)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(P-2151)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2154)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2155)、N-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯基)-乙酰胺(P-2161)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2165)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2166)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺(P-2167)、N-环丙基-4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2168)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2174)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2177)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2178)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(P-2180)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺(P-2181)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2183)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(P-2185)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2187)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2188)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2189)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2190)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2192)、N-(5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺(P-2193)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2194)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2196)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2197)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2203)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2211)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2213)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2214)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-乙磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2218)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡咯基-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2219)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2222)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2223)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-丙基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2224)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2226)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2228)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2232)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2233)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2235)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2236)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2239)、丙烷-1-磺酸[3-(5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2260)、2-甲基-丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2299)及其盐、药物前体或互变异构体。
在式I化合物的一种实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2002)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2036)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺(P-2041)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2042)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2043)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2046)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2053)、吡啶-3-磺酸[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2069)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2071)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(P-2151)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2155)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基)-酰胺(P-2165)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2166)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺(P-2167)、N-环丙基-4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2168)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2174)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2177)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2178)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2183)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(P-2185)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2187)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2189)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2190)、N-(5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺(P-2193)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2196)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2211)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2213)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2214)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2222)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-丙基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2224)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2232)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2233)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吡咯烷基-1-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基)-酰胺(P-2235)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2236)、丙烷-1-磺酸[3-(5-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2260)及其盐、药物前体或互变异构体。
在式I化合物的实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(P-2151)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2154)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2155)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2172)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2178)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(P-2180)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺(P-2181)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2184)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2187)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基]}-酰胺(P-2188)、N-(5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺(P-2193)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2213)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2214)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸酰胺(P-2220)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2222)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-丙基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2224)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2226)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2229)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2231)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2232)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2233)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-羟基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2234)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2235)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2236)及其盐、药物前体或互变异构。
在式I化合物的一种实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2162)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2189)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2196)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2197)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2199)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2203)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2211)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2219)、丙烷-1-磺酸{2-氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2407)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-苯基}-酰胺(P-2408)及其盐、药物前体或互变异构体。
在式I化合物的一种实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2174)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2177)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2190)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2192)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2239)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2241)、丙烷-1-磺酸[3-(5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2260)、2-甲基-丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2299)及其盐、药物前体或互变异构体。
在式I化合物的一种实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：N-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯基)-乙酰胺(P-2161)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2165)、丙烷-1-磺酸(2.4-二氟-3-{5-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2166)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺(P-2167)、N-环丙基-4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2168)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2183)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(P-2185)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-苯磺酰胺)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2194)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-乙磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2218)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2223)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2228)及其盐、药物前体或互变异构体。
在式I化合物的一种实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2003)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2024)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2029)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2033)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2037)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2043)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2054)及其盐、药物前体或互变异构体。
在式I化合物的一种实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2016)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2019)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2023)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2039)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺(P-2045)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2053)及其盐、药物前体或互变异构体。
在式I化合物的一种实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2002)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2010)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2015)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2018)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2022)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2036)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2042)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2052)及其盐、药物前体或互变异构体。
在式I化合物的一种实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2009)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-氟-苯磺酰胺(P-2011)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2014)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2017)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2020)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2021)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺(P-2041)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2051)及其盐、药物前体或互变异构体。
在式I化合物的一种实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：吡啶-3-磺酸[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2069)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2071)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2072)、吡啶-3-磺酸[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2073)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2074)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2077)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺(P-2086)及其盐、药物前体或互变异构体。
在式I化合物的一种实施方式中，化合物是泛Raf抑制剂，其选自：N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2046)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2056)及其盐、药物前体或互变异构体。
在第十方面中，提供了包括治疗有效量的任何一种或多种本文所述化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的组合物，其包括任何两种或多种本文所述化合物的组合。组合物还可包括多种不同的药理活性化合物，其可包括多种本文所述化合物。在某些实施方式中，组合物可包括任何一种或多种本文所述化合物以及一种或多种针对相同疾病适应症治疗有效的化合物。在一种实施方式中，组合物包括任何一种或多种本文所述化合物以及一种或多种针对相同疾病适应症治疗有效的化合物，其中化合物对疾病适应症具有协同效果。在一种实施方式中，组合物包括治疗癌症有效的任何一种或多种本文所述化合物和一种或多种治疗相同癌症有效的其他化合物，并且其中所述化合物在治疗所述癌症中是协同有效的。
在第十一个方面中，通过给对象施用包括任何一种或多种本文所述化合物的有效量的组合物，提供了用于在有需要的对象中治疗由一种或多种Raf激酶(包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1)——包括其突变——介导的疾病或病症的方法。在一种实施方式中，本发明通过给对象施用包括本文描述的任何一种或多种化合物的有效量的组合物并结合用于治疗疾病的一种或多种其他合适的疗法，提供了用于治疗由一种或多种Raf激酶——包括其突变——介导的疾病或病症的方法。
在第十二方面中，通过给对象施用有效量的包括任何一种或多种本文所述化合物的组合物，提供了用于在有需要的对象中治疗由A-Raf激酶——包括其任何突变——介导的疾病或病症的方法。在一种实施方式中，通过给对象施用包括本文描述的任何一种或多种化合物的有效量的组合物并结合治疗疾病的一种或多种其他合适的疗法，本发明提供了用于治疗由A-Raf激酶——包括其任何突变——介导的疾病或病症的方法。
在第十三方面中，通过给对象施用有效量的包括任何一种或多种本文所述化合物的组合物，提供了用于在有需要的对象中治疗由B-Raf激酶——包括其任何突变——介导的疾病或病症的方法。在一种实施方式中，通过给对象施用包括本文描述的任何一种或多种化合物的有效量的组合物并结合治疗疾病的一种或多种其他合适的疗法，本发明提供了用于治疗由B-Raf激酶——包括其任何突变——介导的疾病或病症的方法。
在第十四方面中，通过给对象施用包括任何一种或多种本文描述的本发明化合物的有效量的组合物，提供了用于在有需要的对象中治疗由B-Raf V600E突变体激酶介导的癌症疾病或病症的方法。在一种实施方式中，通过给对象施用包括本文描述的任何一种或多种化合物的有效量的组合物并结合用于治疗疾病的一种或多种其他合适的疗法，本发明提供了用于治疗由B-Raf V600E突变体激酶介导的疾病或病症的方法。在一种实施方式中，通过给对象施用包括本文描述的任何一种或多种化合物的有效量的组合物，本发明提供了用于治疗由B-Raf V600E突变体介导的癌症的方法。在一种实施方式中，通过给对象施用包括本文描述的任何一种或多种化合物的有效量的组合物并结合一种或多种合适的抗癌疗法，例如一种或多种化疗药物，本发明提供了用于治疗由B-Raf V600E突变体介导的癌症的方法。
在第十五方面中，通过给对象施用有效量的包括任何一种或多种本文所述化合物的组合物，提供了用于在有需要的对象中治疗由c-Raf-1激酶——包括其任何突变——介导的疾病或病症的方法。在一种实施方式中，通过给对象施用包括本文描述的任何一种或多种化合物的有效量的组合物并结合治疗疾病的一种或多种其他合适的疗法，本发明提供了用于治疗由c-Raf-1激酶——包括其任何突变——介导的疾病或病症的方法。
在第十六方面中，通过给对象施用包括任何一种或多种本文所述化合物的有效量的组合物，提供了用于在有需要的对象中治疗由Ras突变体活化的Raf激酶介导的疾病或病症的方法。在一种实施方式中，通过给对象施用包括本文描述的任何一种或多种化合物的有效量的组合物并结合治疗疾病的一种或多种其他合适的疗法，本发明提供了用于治疗由Ras突变体活化的Raf激酶介导的疾病或病症的方法。
在第十七方面中，通过给对象施用包括任何一种或多种本文所述化合物的有效量的组合物，提供了用于在有需要的对象中治疗癌症的方法。在一种实施方式中，通过给对象施用包括本文描述的任何一种或多种化合物的有效量的组合物并结合在治疗癌中有效的一种或多种其他疗法或医学操作，本发明提供了在有需要的对象中治疗癌症的方法。其他疗法或医学操作包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力疗法)或医疗操作(例如外科手术、放射治疗、高温加热、骨髓或肝细胞移植)。在一种实施方式中，一种或多种合适的抗癌疗法或医学操作选自用化疗剂(例如化疗药物)治疗、放射治疗(例如x-射线、γ-射线或电子、质子、中子或α粒子束)、高热加热(例如微波、超声、射频消融)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、异基因的GM-CSF-分泌乳腺癌疫苗、树突细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7的腺病毒、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力学疗法(例如氨基酮戊酸、莫特沙芬镥(motexafin lutetium))、外科手术或骨髓和肝细胞移植。
在第十八方面中，通过给对象施用包括任何一种或多种本文所述化合物的有效量的组合物并结合一种或多种合适的化疗剂，提供了用于在有需要的对象中治疗癌症的方法。在一种实施方式中，一种或多种合适的化疗剂选自烷化剂，其包括但不限于阿多来新、六甲蜜胺、苯达莫斯汀、比折来新、白消安、碳铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、依托格鲁、福莫司汀、高磺胺(hepsulfam)、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊罗夫文、洛莫司汀、甘露舒凡、氮芥、美法仑、二溴甘露醇、奈达铂、尼莫司汀、奥沙利铂、哌泊舒凡、泼尼莫司汀、甲苄肼、雷莫司汀、沙铂(satraplatin)、司莫司汀、链佐星、替莫唑胺、塞替派、苏消安、三亚胺醌、曲他胺、四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)、曲磷胺和乌拉莫司汀；抗生素，其包括但不限于阿克拉霉素、安柔比星、博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、依沙芦星、表阿霉素、依达比星、美诺立尔、丝裂霉素、新制癌菌素、喷司他丁、吡喃阿霉素、普卡霉素、戊柔比星和佐柔比星；抗代谢物，其包括但不限于氨基喋呤、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、卡培他滨、克拉屈滨、克罗拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、硫唑嘌呤、雷替曲塞、替加氟尿嘧啶、硫代鸟嘌呤、甲氧苄啶、三甲曲沙和阿糖腺苷；免疫疗法，其包括但不限于阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、加利昔单抗、吉妥单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗、90Y替伊莫单抗、易普利姆玛和tremelimumab；激素或激素拮抗剂，其包括但不限于阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、吲哚昔芬、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、麦格司醇(magestrol)、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；紫杉烷，其包括但不限于DJ-927、多西他赛、TPI 287、larotaxel、ortataxel、紫杉醇、DHA-紫杉醇和tesetaxel；类视黄醇，其包括但不限于阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维A酸和维A酸；生物碱，包括但不限于秋水仙胺、高三尖杉酯碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁和长春瑞滨；抗血管形成剂，包括但不限于AE-941(GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、来那度胺和沙利度胺；拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于安吖啶、贝洛替康、依度卡瑞恩(edotecarin)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依沙替康、依立替康(也是活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱))、鲁坎松(lucanthone)、米托蒽醌、匹衫琼(pixantrone)、卢比替康、鬼臼噻吩甙、拓扑替康和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于阿西替尼(AG-013736)、达沙替尼(BMS-354825)、埃罗替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、二磷酸莫替沙尼(AMG 706)、尼洛替尼(AMN107)、seliciclib、索拉菲尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)和伐他拉尼；定向信号转导抑制剂(targeted singnaltransduction inhibitor)，包括但不限于硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；生物反应调节物，包括但不限于咪喹莫特、干扰素-α和白细胞介素-2；和其他化学疗法，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦(altrasentan)、氨鲁米特、阿那格雷、天门冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、伊利司莫、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、丙脒腙、奥利默森(oblimersen)、舒林酸、睾内酯、噻唑呋林、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素(西罗莫司脂化物，temsirolimus)、依维莫司、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素(deforolimus))、PT3K抑制剂(例如BE7235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制剂(例如PD-332991)、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂(例如坦螺旋霉素)和法尼基转移酶抑制剂(例如替吡法尼)。优选地，该治疗癌症的方法涉及给对象施用有效量的包括任何一种或者多种本文所述化合物的组合物并结合选自以下的化疗剂：5-氟尿苷、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素-α、白细胞介素-2或埃罗替尼。
在第十九方面中，通过给对象施用治疗有效量的任何一种或多种本文所述化合物、这种化合物的药物前体、或这种化合物或药物前体的药学上可接受的盐、或这种化合物或药物前体的药学上可接受的制剂，提供了用于在有需要的对象中治疗疾病或病症的方法。化合物可以是单独的或可以是组合物的一部分。在一种实施方式中，通过给对象施用治疗有效量的任何一种或多种本文所述化合物、这种化合物的药物前体、这种化合物或药物前体的药学上可接受的盐、或这种化合物或药物前体的药学上可接受的制剂并结合疾病或病症的一种或多种其他合适的疗法，提供了用于在对象中治疗疾病或病症的方法。
在第二十方面中，本发明提供了包括任何一种或多种本文所述化合物或其组合物的试剂盒。在一些实施方式中，化合物或组合物包装在例如小皿、瓶子、长颈瓶中，其可进一步包装在例如盒、封套或袋中；所述组合物或组合物由美国食品药品管理局(U.S.Food and DrugAdministration)或类似管理机构(regulatory agency)批准施用给哺乳动物，例如人；所述化合物或组合物被批准施用给哺乳动物，例如人，用于蛋白激酶介导的疾病或病症；本发明试剂盒可包括书面使用说明书和/或化合物或组合物适于或批准施用给哺乳动物例如人用于Raf蛋白激酶介导的疾病或病症的其他指示；以及，化合物或组合物可以以单位剂量或单剂型进行包装，例如单剂量丸剂、胶囊等。
在涉及用本文描述的任何一种或多种化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明提供了用于在有需要的对象中治疗A-Raf介导、B-Raf介导和/或c-Raf-1介导的疾病或病症，例如特征为异常A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-1活性(例如激酶活性)的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，本发明方法可包括给患A-Raf介导、B-Raf介导和/或c-Raf-1介导的疾病或病症的对象或处于A-Raf介导、B-Raf介导和/或c-Raf-1介导的疾病或病症的风险下的对象施用有效量的任何一种或多种本文描述的Raf抑制剂。在一种实施方式中，A-Raf-介导、B-Raf介导和/或c-Raf-1介导的疾病选自：神经系统疾病，其包括但不限于多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、发作(seizures)和癫痫；肿瘤性疾病，其包括但不限于黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、肉瘤、癌(例如胃肠、肝、胆道(例如胆管、胆管癌)、结肠直肠、肺、胆囊、乳腺、胰腺、甲状腺、肾、卵巢、肾上腺、前列腺)、淋巴瘤(例如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤病、肠胃间质瘤、急性髓性白血病、骨髓异常增殖综合征、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤例如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、卡波西肉瘤和嗜鉻细胞瘤；神经性或炎症起源的疼痛，其包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌症相关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括但不限于心脏衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓症(如血栓性微血管综合征)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增殖，其包括但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎和自身免疫性疾病及病症、骨关节炎、子宫内膜异位、瘢痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD)；免疫缺陷疾病，包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主病和与HIV相关的卡波西肉瘤；肾、囊性或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性肾病变、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生、多囊肝疾病、结节性硬化、冯希-林二氏病(Von Hippel Lindau disease)、肾髓质囊肿病、肾消耗病和囊肿性纤维化；代谢疾病，其包括但不限于肥胖；感染，其包括但不限于幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、肝炎和流感病毒(Influenza virus)、发烧、HIV和败血病；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；遗传发育疾病，其包括但不限于诺南综合征、克氏塔洛弹性蛋白缺乏症(Costello syndrome)、(面-皮肤-骨骼综合征(faciocutaneoskeletal syndrome))、豹斑综合征、心脏-面-皮肤综合征(cardio-faciocutaneous syndrome，CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合征；与肌肉再生或退化相关的疾病，其包括但不限于少肌症(sarcopenia)、肌营养不良(包括但不限于杜兴肌营养不良、贝克尔肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良、肢带肌营养不良、面肩肱肌营养不良、肌强直性营养不良、眼咽肌营养不良、远端肌营养不良和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩侧索硬化症、婴儿型进行性脊肌萎缩症、中间型脊髓性肌萎缩、少年型脊肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人型脊髓性肌萎缩)；炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包含体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力、朗-伊二氏综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常引起的肌病(包括但不限于甲亢肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德里希共济失调)、其他肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直症、中心核病、线状体肌病、肌小管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代谢性疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症(debrancher enzyme deficiency)、线粒体肌病、肉毒碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰转移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱胺酶缺乏症)。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、肉瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、肠胃间质瘤、急性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、卡波西肉瘤和嗜鉻细胞瘤。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤、和胆道癌。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和胆道癌。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌。
在涉及用本文描述的任何一种或多种化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明提供了用于在有需要的对象中治疗Ras突变体活化的Raf介导的疾病或病症的方法，例如特征为由Ras突变活化的Raf激酶的疾病或病症。在一些实施方式中，本发明方法可包括给患Ras突变体活化的Raf介导的疾病或病症或处于Ras突变体活化的Raf介导的疾病或病症风险下的对象施用有效量的任何一种或多种本文描述的泛Raf抑制剂。在一种实施方式中，Ras突变体活化的Raf介导的疾病或病症选自：黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病。
在涉及用一种或多种本文所述化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，提供了用于在有需要的对象中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自多囊性肾病、急性疼痛和慢性疼痛。
在涉及用一种或多种本文所述化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，提供了用于在有需要的对象中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症是癌。在一种实施方式中，癌选自：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤和胆道癌。在一种实施方式中，癌选自：黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病。
在涉及用一种或多种本文所述化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，提供了用于在有需要的对象中治疗疾病或病症的方法。在一些实施方式中，所述方法可包括给患癌或处于癌风险的对象使用有效量的任何一种或多种本文描述的泛Raf抑制剂，其中癌选自：黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肠胃间质瘤、甲状腺髓样癌、肿瘤血管生成、急性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、儿童急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病和多发性骨髓瘤。在一种实施方式中，癌选自：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤、和胆道癌。在一种实施方式中，癌选自：黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病。
在第二十一方面中，本文所述化合物可用于制备用于治疗A-Raf介导、B-Raf介导或c-Raf-1介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自：神经系统疾病，其包括但不限于多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、发作和癫痫；肿瘤性疾病，其包括但不限于黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、肉瘤、癌(例如胃肠、肝、胆道(例如胆管、胆管癌)、结肠直肠、肺、胆囊、乳腺、胰腺、甲状腺、肾、卵巢、肾上腺、前列腺)、淋巴瘤(例如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤病、肠胃间质瘤、急性髓性白血病、骨髓异常增殖综合征、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤例如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、卡波西肉瘤和嗜鉻细胞瘤；神经性或炎症起源的疼痛，其包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌症相关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括但不限于心脏衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓症(如血栓性微血管综合征)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增殖，其包括但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎和自身免疫性疾病及病症、骨关节炎、子宫内膜异位、瘢痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD)；免疫缺陷疾病，包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主病和与HIV相关的卡波西肉瘤；肾、囊性或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性肾病变、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生、多囊肝疾病、结节性硬化、冯希-林二氏病、肾髓质囊肿病、肾消耗病和囊肿性纤维化；代谢疾病，其包括但不限于肥胖；感染，其包括但不限于幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、肝炎和流感病毒(Influenzavirus)、发烧、HIV和败血病；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；遗传发育疾病，其包括但不限于诺南综合征、克氏塔洛弹性蛋白缺乏症、(面-皮肤-骨骼综合征)、豹斑综合征、心脏-面-皮肤综合征(CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合征；与肌肉再生或退化相关的疾病，其包括但不限于少肌症、肌营养不良(包括但不限于杜兴肌营养不良、贝克尔肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良、肢带肌营养不良、面肩肱肌营养不良、肌强直性营养不良、眼咽肌营养不良、远端肌营养不良和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩侧索硬化症、婴儿型进行性脊肌萎缩症、中间型脊髓性肌萎缩、少年型脊肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人型脊髓性肌萎缩)；炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包含体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力、朗-伊二氏综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常引起的肌病(包括但不限于甲亢肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德里希共济失调)、其他肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直症、中心核病、线状体肌病、肌小管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代谢性疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉毒碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰转移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱胺酶缺乏症)。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、肉瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、肠胃间质瘤、急性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、卡波西肉瘤和嗜鉻细胞瘤。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤、和胆道癌。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和胆道癌。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌。
在第二十二方面中，本文所述化合物可用于制备用于治疗Ras突变体活化的Raf介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症的选自：黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病。
在第二十三方面中，本文所述化合物可用于制备用于治疗疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自：多囊性肾病、急性疼痛和慢性疼痛。
在第二十四方面中，本文所述化合物可用于制备用于治疗疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤和胆道癌。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和胆道癌。
在第二十五方面中，本文所述化合物可用于制备用于治疗疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自：黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌。
在第二十六方面中，提供了本文描述的用于治疗A-Raf-介导、B-Raf-介导或c-Raf-1-介导的疾病或病症的化合物，所述疾病或病症选自神经系统疾病，其包括但不限于多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、发作和癫痫；肿瘤性疾病，其包括但不限于黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、肉瘤、癌(例如胃肠、肝、胆道(例如胆管、胆管癌)、结肠直肠、肺、胆囊、乳腺、胰腺、甲状腺、肾、卵巢、肾上腺、前列腺)、淋巴瘤(例如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤病、肠胃间质瘤、急性髓性白血病、骨髓异常增殖综合征、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤例如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、卡波西肉瘤和嗜鉻细胞瘤；神经性或炎症起源的疼痛，其包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌症相关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括但不限于心脏衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓症(如血栓性微血管综合征)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增殖，其包括但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎和自身免疫性疾病及病症、骨关节炎、子宫内膜异位、瘢痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD)；免疫缺陷疾病，包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主病和与HIV相关的卡波西肉瘤；肾、囊性或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性肾病变、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生、多囊肝疾病、结节性硬化、冯希-林二氏病、肾髓质囊肿病、肾消耗病和囊肿性纤维化；代谢疾病，其包括但不限于肥胖；感染，其包括但不限于幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、肝炎和流感病毒(Influenza virus)、发烧、HIV和败血病；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；遗传发育疾病，其包括但不限于诺南综合征、克氏塔洛弹性蛋白缺乏症、(面-皮肤-骨骼综合征)、豹斑综合征、心脏-面-皮肤综合征(CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合征；与肌肉再生或退化相关的疾病，其包括但不限于少肌症、肌营养不良(包括但不限于杜兴肌营养不良、贝克尔肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良、肢带肌营养不良、面肩肱肌营养不良、肌强直性营养不良、眼咽肌营养不良、远端肌营养不良和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩侧索硬化症、婴儿型进行性脊肌萎缩症、中间型脊髓性肌萎缩、少年型脊肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人型脊髓性肌萎缩)；炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包含体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力、朗-伊二氏综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常引起的肌病(包括但不限于甲亢肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德里希共济失调)、其他肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直症、中心核病、线状体肌病、肌小管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代谢性疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉毒碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰转移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱胺酶缺乏症)。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、肉瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、肠胃间质瘤、急性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、卡波西肉瘤和嗜鉻细胞瘤。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤、和胆道癌。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和胆道癌。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌。
在第二十七方面中，提供了本文描述的用于治疗Ras突变体活化的Raf介导的疾病或病症的化合物，所述疾病或病症选自：黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病。
在第二十八方面中，提供了本文描述的用于治疗选自多囊性肾病、急性疼痛和慢性疼痛的疾病或病症的化合物。
在第二十九方面中，提供了本文描述的用于治疗疾病或病症的化合物，所述疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤、和胆道癌。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和胆道癌。
在第三十方面中，提供了本文描述的用于治疗疾病或病症的化合物，所述疾病或病症选自：黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病。在一种实施方式中，疾病或病症选自：黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌。
本文提供的任何一种或多种化合物显示了对Raf激酶的期望抑制活性，包括在Raf激酶内相对于其他激酶具有选择性的期望活性特征(profile)。在一些实施方式中，本文提供的化合物显示抑制Ras突变造成的致瘤细胞系的增殖。化合物还显示一种或多种期望的性质，包括增强的药代动力学性质、更大的溶解性、更小的Cyp抑制等。
其他方面和实施方式将从以下详述和权利要求中了解。
优选实施方式详述
除非另外明确指出，如本文所用，使用下述定义：
除非明确相反指出，本文描述的式或化合物中——在提供的结构中或在与所述结构相关的多个变量的定义中——指出的所有原子意图包括其任何同位素。应当理解，对于任何给定的原子，同位素可基本以根据它们天然存在的比率存在，或使用本领域技术人员已知的合成方法，相对于一种或多种同位素，一种或多种具体原子可被加强。因而，氢包括例如1H、2H、3H；碳包括例如11C、12C、13C、14C；氧包括例如16O、17O、18O；氮包括例如13N、14N、15N；硫包括例如32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S；氟包括例如17F、18F、19F；氯包括例如35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Cl；和类似情况。
“卤素”指所有卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“羟基”(hydroxyl)或“羟基”(hydroxy)指基团-OH。
“硫羟(thiol)”是指基团-SH。
“低级烷基”，单独或联合地，是指包含1至6个碳原子(除非特别限定)的衍生自烷烃的基团，其包括直链烷基或支链烷基。该直链或支链低级烷基基团是化学上可行的并在任何可用位置上连接，以提供稳定化合物。在许多实施方式中，低级烷基是包含1-6、1-4或1-2个碳原子的直链烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。除非另外指出，“低级烷基”可以是如本文描述独立地被一个或多个，优选地，1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2、或3个取代基取代，其中取代基如所示。例如“氟取代低级烷基”指的是一个或者多个氟原子取代的低级烷基基团，例如全氟烷基，其中优选地低级烷基被1、2、3、4或5个氟原子、也可以是1、2或3个氟原子取代。应当理解，任何这种取代或在另一部分上的低级烷基的取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接，以提供稳定的化合物。
“低级烯基”，单独或联合地，是指含有2-6个碳原子(除非特别限定)和至少1个、优选地1-3个、更优选地1-2个、最优选地1个碳碳双键的直链或支链烃。碳碳双键可以包含在直链或支链部分中。直链或支链低级烯基基团是化学上可行的并在任何可用位置上连接，以提供稳定化合物。低级烯基基团的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。除非另外指出，“低级烯基”可以是如本文描述被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以1、2或3个取代基独立取代，其中取代基如所示。例如“氟取代低级烯基”指的是一个或者多个氟原子取代的低级烯基基团，其中优选地低级烯基被1、2、3、4或5个氟原子、也可以是1、2或3个氟原子取代。应当理解，任何这种取代基或在另一部分上的低级烯基的取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接，以提供稳定的化合物。
“低级炔基”，单独或联合地，是指含有2-6个碳原子(除非特别限定)、包含至少1个、优选地1个碳碳三键的直链或支链烃。直链或支链烃低级炔基基团是化学上可行的并在任何可用位置上连接，以提供稳定的化合物。炔基基团的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。除非另外指出，“低级炔基”可以是如本文所述被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以1、2或3个取代基独立取代，其中取代基如所示。例如“氟取代低级炔基”指的是一个或者多个氟原子取代的低级炔基基团，其中优选地低级炔基被1、2、3、4或5个氟原子、也可以是1、2或3个氟原子取代。应当理解，任何这种取代或在另一部分上的低级炔基的取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接，以提供稳定的化合物。
“环烷基”指饱和的或不饱和的非芳香单环、二环或三环碳环体系，每环具有3-10个、也可以是3-8个、更优选地3-6个环原子，诸如环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。除非另外指出，“环烷基”可以如本文描述被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以1、2或3个取代基独立地取代，其中取代基如所示。应当理解，任何这种取代或在另一部分上的环烷基的取代是化学上可行的并在任何可用的原子上连接，以提供稳定的化合物。
“杂环烷基”指具有5至10个原子的饱和或不饱和非芳香环烷基，其中环中的1至3个原子被杂原子O、S或N代替，并且任选地与苯或5-6元环的杂芳基稠合。杂环烷基也意欲包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮(tertiary ring nitrogen)的N-氧化物。杂环烷基也意欲包括这样的化合物，其中环碳可以是氧取代的，即，环碳是羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点在碳原子或氮原子处，以保持稳定的环。杂环烷基的例子包括但不限于吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。除非另外指出，“杂环烷基”可以如本文描述的被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代，其中取代基如所示。应当理解，任何这种取代或在另一部分上的杂环烷基的取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接，以提供稳定的化合物。
“芳基”，单独或联合地，指含有芳香烃的单环或双环环体系，如苯基或萘基，其可以任选地与优选5-7、更优选5-6元环的环烷基稠合。除非另外指出，“芳基”可以如本文所述被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代，其中取代基如所示，应当理解，任何这种取代或在另一部分上的芳基的取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接，以提供稳定的化合物。
“杂芳基”，单独或联合地，是指含5或6个环原子的单环芳香环结构、或者含有8至10个原子的双环芳基，其含有一个或多个，优选地1-4个、更优选地1-3个、甚至更优选地1-2个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基也意欲包括氧化的S或N，诸如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，以提供稳定的化合物。杂芳基基团的例子包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、
Figure BPA00001496798000411
唑基、噻唑基、噻吩基、异
Figure BPA00001496798000412
唑基、
Figure BPA00001496798000413
噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。除非另外指出，“杂芳基”可以如本文描述的被一个或多个，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以1、2或3个取代基独立取代，其中取代基如所示。应当理解，任何这种取代或另一部分上的杂芳基的取代是化学上可行的并且在任何可用的原子上连接，以提供稳定的化合物。
“低级烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra是低级烷基。“低级烷氧基”可以被独立取代，即Ra是被一个或多个如本文指出的取代基取代的低级烷基。优选地，低碳烷氧基的取代是用1、2、3、4或5个取代基取代，也可以是被1、2或3个取代基。例如“氟取代的低级烷氧基”是指其中低级烷基被一个或多个氟原子取代的低级烷氧基，其中优选地，低级烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子、也可以被1、2或3个氟原子取代。应当理解，烷氧基上或其他部分的烷氧基上的取代是化学上可行的并且在任何可用的原子上连接，以提供稳定化合物。
“低级烷硫基”是指基团-SRb，其中Rb是低级烷基。“低级烷硫基”可被独立取代，即Rb是被一个或多个如本文指出的取代基取代的低级烷基。优选地，低级烷硫基的取代用1、2、3、4或5个取代基，也可以用1、2或3个取代基。例如“氟取代的低级烷硫基”是指其中低级烷基被一个或多个氟原子取代的低级烷硫基，其中优选地低级烷硫基被1、2、3、4或5个氟原子、也可以被1、2或3个氟原子取代。应当理解，烷硫基上的取代或其他部分的烷硫基取代是化学上可行的并且在任何可用原子上，以提供稳定化合物。
“单烷基氨基”表示基团-NHRc，其中Rc是低级烷基。“二烷基氨基”表示基团-NRcRd，其中Rc和Rd独立地为低级烷基。“环烷基氨基”表示基团-NReRf，其中Re和Rf与氮联合形成5-7元杂环烷基，其中杂环烷基在环中可以包含其他杂原子，如O、N或S，并且也可以进一步被一个或多个低级烷基取代。5-7元杂环烷基的例子包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。应当理解，当单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基是其他部分上的取代基时，这些是化学上可行的并且在任何可用原子上连接以提供稳定化合物。
如本文所用，术语“治疗”“治疗中”“疗法”“多种疗法”和类似术语，是指以有效量施用材料(例如本文描述的任何一种或多种化合物)，以预防、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状，即适应症，和/或延长治疗中对象的存活。
如本文所用，术语“Raf蛋白激酶介导的疾病或病症”是指一种疾病或病症，其中Raf蛋白激酶(也称为Raf激酶或Raf)的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或，其中Raf的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状，所述Raf蛋白激酶包括A-Raf蛋白激酶、B-Raf蛋白激酶或c-Raf-1蛋白激酶或其任何突变的任何一种。Raf介导的疾病或病症包括Raf调节提供了治疗益处的疾病或病症，例如其中用Raf抑制剂(一种或多种)治疗，给患疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象提供了治疗益处，所述Raf抑制剂包括本文描述的一种或多种化合物。
如本文所用，术语“A-Raf蛋白激酶介导的疾病或病症”和类似术语是指一种疾病或病症，其中A-Raf蛋白激酶(也称为A-Raf激酶或A-Raf)的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或，其中A-Raf的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状，所述A-Raf蛋白激酶包括其任何突变。A-Raf介导的疾病或病症包括A-Raf抑制提供了治疗益处的疾病或病症，例如其中用抑制A-Raf的包括本文描述的一种或多种化合物的化合物治疗给患疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象提供了治疗益处。
如本文所用，术语“B-Raf蛋白激酶介导的疾病或病症”和类似术语是指一种疾病或病症，其中B-Raf蛋白激酶(也称为B-Raf激酶或B-Raf)的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，，和/或其中B-Raf的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状，所述B-Raf蛋白激酶包括其任何突变。B-Raf介导的疾病或病症包括B-Raf抑制提供了治疗益处的疾病或病症，例如，其中用抑制B-Raf的包括本文描述的一种或多种化合物的化合物治疗给患疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象提供了治疗益处。
如本文所用，术语“B-Raf V600E突变体蛋白激酶介导的疾病或病症”和类似术语是指一种疾病或病症，其中B-Raf V600E突变体蛋白激酶(也称为B-Raf V600E激酶或B-Raf V600E)的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中B-Raf V600E的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状。B-Raf V600E介导的疾病或病症包括B-Raf V600E抑制提供了治疗益处的疾病或病症，例如，其中用抑制B-Raf V600E的包括本文描述的一种或多种化合物的化合物治疗给患疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象提供了治疗益处。
如本文所用，术语“c-Raf-1蛋白激酶介导的疾病或病症”和类似术语是指一种疾病或病症，其中c-Raf-1蛋白激酶(也称为c-Raf-1激酶或c-Raf-1)的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中c-Raf-1的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状，所述c-Raf-1蛋白激酶包括其任何突变。c-Raf-1介导的疾病或病症包括c-Raf-1抑制提供了治疗益处的疾病或病症，例如，其中用抑制c-Raf-1的包括本文描述的一种或多种化合物的化合物治疗给患疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象提供了治疗益处。
如本文所用，术语“Ras突变体活化的Raf蛋白激酶介导的疾病或病症”和类似术语是指一种疾病或病症，其中Raf蛋白激酶的生物功能被Raf蛋白激酶中的突变活化，使得Ras突变活化的Raf激酶影响疾病或病症的发展、进程和/或症状变。Ras突变体活化的Raf蛋白激酶介导的疾病或病症包括如本文描述的泛Raf抑制剂提供了治疗益处的疾病或病症，例如，其中用抑制A-Raf、B-Raf、B-Raf V600E和c-Raf-1的包括本文描述的一种或多种化合物的化合物治疗给患疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象提供了治疗益处。
如本文所用，术语“Raf抑制剂”是指抑制A-Raf、B-Raf、c-Raf-1或其任何突变的至少一种的化合物，即具有如在公认的Raf激酶活性测定中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50的化合物。优选地，但不是必要地，这类化合物相对于其他蛋白激酶是选择性的，即当与另一蛋白激酶比较时，其他激酶的IC50除以Raf激酶的IC50是＞10、还＞20、还＞30、还＞40、还＞50、还＞60、还＞70、还＞80、还＞90、还＞100。优选地，所述化合物相对于其他蛋白激酶是选择性的，其他蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。
如本文所用，术语“泛Raf抑制剂”是指抑制B-Raf和c-Raf-1的至少一种的化合物，即具有如在公认的B-Raf激酶活性测定中测定的小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并具有如在比较性的公认的c-Raf-1激酶活性测定中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50的化合物。泛Raf抑制剂可以但不是必要地对B-Raf和c-Raf-1的每一种近似等效。如果B-Raf和c-Raf-1的任一个的IC50除以B-Raf和c-Raf-1的另一个的IC50(例如B-Raf IC50除以c-Raf-1 IC50)的比率在10到0.1、还可以在5到0.2的范围内，化合物被认为对B-Raf和c-Raf-1的每一种近似等效。优选地，但不是必要地，这类化合物相对于其他蛋白激酶是选择性的，即当与另一蛋白激酶比较时，其他激酶的IC50除以B-Raf和c-Raf-1的任一种的IC50是＞10、还＞20、还＞30、还＞40、还＞50、还＞60、还＞70、还＞80、还＞90、还＞100。优选地，所述化合物相对于其他蛋白激酶是选择性的，其他蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。泛Raf抑制剂还可抑制A-Raf和B-Raf V600E的任一种或二者，其中优选地，A-Raf和/或B-Raf V600E的抑制与B-Raf和c-Raf-1的抑制是近似等效的。优选的泛Raf抑制剂以近似相同的效能抑制A-Raf、B-Raf、c-Raf-1和B-Raf V600E的每一种，如在公认的Raf激酶活性测定中测定的A-Raf、B-Raf、c-Raf-1和B-Raf V600F的每一种的IC50小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM。虽然应当理解，泛Raf抑制剂可以用于治疗任何的A-Raf、B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E激酶介导的疾病或病症，但A-Raf、B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E的每一种的抑制在治疗癌中，特别是具有Ras途径突变例如激活Raf激酶的Ras突变的癌中提供了有益的作用，例如所述癌包括但不限于黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病。这种化合物在治疗对B-Raf V600E选择性抑制剂变为抗性的B-Raf V600E介导的癌中也是有益的。
如本文所用，术语“固体形式”是指药学活性化合物的固体制剂(即既不是气态也不是液态的制剂)，其适于施予给预期的动物对象，用于治疗目的。固体形式包括任何复合物，例如盐、共晶或无定形的复合物以及化合物的任何多晶型物。固体形式可以基本是结晶的、半结晶的或基本是无定形的。固体形式可直接施用或用于制备具有改进药物性质的合适组合物。例如，固体形式可用在包含至少一种药学可接受的载体或赋形剂的制剂中。
如本文所用，术语“基本结晶”材料包含具有大于大约90％结晶度的材料，以及“结晶”材料包括具有大于大约98％结晶度的材料。
如本文所用，术语“基本无定形”材料包括结晶度不大于大约10％的材料，以及“无定形”材料包括结晶度不大于大约2％的材料。
如本文所用，术语“半结晶”材料包括大于大约10％结晶度但不大于90％结晶度的材料，优选地“半结晶”材料包括大于20％结晶度但不大于80％结晶度的材料。在本发明的一方面中，可制备化合物的固体形式的混合物，例如无定形和结晶固体形式的混合物，例如以提供“半结晶”固体形式。这种“半结晶”固体形式可通过本领域已知的方法制备，例如，通过将无定形固体形式与结晶固体形式以期望的比率混合来制备。在一些情况下，与酸或碱混合的化合物形成无定形复合物；半结晶固体可利用超过在无定形复合物中化合物和酸或碱的化学计量的化合物组分的量来制备，从而产生基于其化学计量的、过量化合物为结晶形式的一定量无定形复合物。在复合物的制备中使用的过量的化合物的量可被调整，以在产生的固体形式混合物中提供无定形复合物与结晶化合物的期望比率。例如，在酸或碱与化合物的无定形复合物具有1∶1化学计量的情况下，用化合物与酸或碱为2∶1摩尔比制备所述复合物将产生50％无定形复合物和50％结晶化合物的固体形式。例如，通过提供具有改进的生物药物性质以及结晶组分的无定形组分，这种固体形式的混合物作为药品可以是有益的。无定形组分将更容易生物利用，而结晶组分具有延迟的生物利用性。这种混合物可提供快速和延长暴露于活性化合物。
如本文所用，术语“复合物”是指药学活性化合物和另外的分子种类的组合，其形成或产生固体形式的新的化学种类。在一些情况下，复合物可以是盐，即其中另外的分子种类提供化合物的酸/碱基团的酸/碱抗衡离子，导致形成通常的盐的酸∶碱相互作用。虽然这类盐形式典型地是基本结晶的，但它们还可以是部分结晶的、基本无定形的或无定形的形式。在一些情况下该另外的分子种类结合药学活性化合物形成了非盐共晶，即化合物和分子种类不通过典型的酸：碱相互作用的方式相互作用，但是仍然形成基本结晶结构。共晶可由化合物和另外的分子种类的盐形成。在一些情况下，复合物是基本无定形复合物，其可含有不形成典型盐晶体的盐类酸：碱相互作用，而是形成基本无定形固体，即其X-射线粉末衍射谱图不显示尖峰(例如显示无定形衍射晕(halo))的固体。
如本文所用，术语“化学计量”是指两种或多种组分的组合的摩尔比，例如酸或碱与化合物的形成无定形复合物的摩尔比。例如，酸或碱与化合物的1∶1混合物(即每摩尔化合物1摩尔酸或碱)产生具有1∶1化学计量的无定形固体形式。
如本文所用，术语“组合物”指适于给预期的对象施用以达到治疗目的的药物制剂，其含有至少一种药学活性化合物，包括其任何固体形式。该组合物可包括至少一种药物学上可接受的组分，例如载体或赋形剂，以提供化合物的改进制剂。
如本文所用，术语“对象”是指用本文所述化合物治疗的活生物，包括但不限于任何哺乳动物，例如人类、其他灵长类、体育动物(sportsanimal)、商业目的动物例如牛、农场动物例如马、或宠物例如狗和猫。
如本文所用，术语“生物药物性质”是指本发明的化合物或复合物的药代动力学作用，包括给动物对象施用后化合物的溶解、吸收和分布。因此，如本文所述化合物的某些固体形式，例如本文所述化合物的无定形复合物，意图提供活性化合物的改进的溶解和吸收，其通常反映为提高的Cmax(即在施用药物后血浆中的浓度达到的最大值)和提高的AUC(即在施用药物后药物血浆浓度对时间的曲线下方的面积)。
如本文所用，术语“药学可接受的”表示所指物质不具有这样的性质——考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径，该性质将使合理谨慎的医务从业者避免给患者施用该物质。例如，对于注射液，通常要求这样的物质是基本无菌的。
在本上下文中，术语“治疗有效的”或“有效量”表示所述物质和物质的量对于预防、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状，和/或延长接受治疗的对象的存活是有效的。
在本上下文中，术语“协同有效的”或“协同作用”指的是治疗上有效的两种或者多种化合物，当组合使用时，提供了比基于每种使用化合物自身的作用所预期的相加效果大的改进的治疗效果。
“测定”指的是实验条件的创建和关于暴露于具体实验条件的具体结果的数据的收集。例如，根据酶对可检测底物作用的能力，可以测定酶。根据化合物与特定靶分子或者多种靶分子结合的能力，可以测定化合物。
如本文所用，术语“调节(modulating)”或“调整(modulate)”指改变生物学活性(即提高或降低活性)，尤其是与特定生物分子例如蛋白激酶相关的生物学活性的作用。例如，通过降低生物分子如酶的活性，特定生物分子的抑制剂调节该生物分子例如酶的活性。这种活性典型地根据抑制剂的化合物对例如酶的抑制浓度(IC50)来表示。
在作为调节剂或可能作为调节剂的化合物的使用、检测或筛选的上下文中，术语“接触”表示使所述化合物与特定分子、复合物、细胞、组织、生物或其他指定物质充分靠近以使该化合物与其他指定物质之间可以发生潜在的结合相互作用和/或化学反应。
“疼痛”或“疼痛病症”可以是急性和/或慢性疼痛，包括但不限于蛛网膜炎；关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、痛风)；背痛(例如坐骨神经痛、椎间盘破裂、脊椎前移、神经根病)；烧伤痛；癌疼痛；痛经；头痛(例如偏头痛、丛集性头痛(clusterheadache)、紧张性头痛)；头和面部疼痛(例如脑神经痛、三叉神经痛)；痛觉过敏；痛觉过度(hyperpathia)；炎性痛(例如与肠道易激综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、膀胱炎相关的疼痛、来自细菌、真菌或病毒感染的疼痛)；瘢痕疙瘩或瘢痕组织形成；劳动或分娩疼痛；肌肉疼痛(例如多肌炎、皮肌炎、包含体肌炎、反复性压力损伤(例如书写痉挛、腕管综合征、肌腱炎、腱鞘炎)引起)；肌筋膜疼痛综合征(例如纤维肌痛)；神经性疼痛(例如糖尿病神经病变、皮肤灼痛、卡陷性神经病变、臂丛斯脱伤、枕部神经痛、痛风、反射性交感神经营养障碍综合征、幻肢或截肢术后疼痛、疱疹后神经痛、中枢性疼痛综合征或创伤引起的神经疼痛(例如神经损伤)、疾病(例如糖尿病、多发性硬化、格-巴二氏综合征、重症肌无力、神经性病变(例如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症或癌治疗)；与皮肤病相关的疼痛(例如带状疱疹(shingles)、单纯疱疹、皮肤肿瘤、囊肿、神经纤维瘤病)；运动损伤(例如切伤、扭伤、拉伤、擦伤、脱臼、破裂、脊髓(spinalchord)、头部)；椎管狭窄；外科手术疼痛；触觉异常性疼痛；啮颌关节病、血管疾病或损伤(例如脉管炎、冠脉疾病、再灌注损伤(例如随后的缺血、中风或心肌梗塞))；其他具体的器官或组织疼痛(例如眼痛、角膜痛、骨痛、心痛、内脏痛(例如肾、胆囊、肠胃)、关节痛、牙疼、骨盆过敏症、骨盆痛、肾绞痛、尿失禁)；其他与疼痛相关的疾病(例如镰状细胞性贫血、AIDS、带状疱疹(herpes zoster)、牛皮癣、子宫内膜异位、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺、肺结节病、食管炎、烧心、胃食管反流病、胃和十二指肠溃疡、功能性消化不良、骨质吸收疾病、骨质疏松症、脑性疟疾、细菌性脑膜炎)；或由于移植物抗宿主排斥或同种异体移植物排斥引起的疼痛)。
本发明的激酶靶标和适应症
蛋白激酶在各种生物途径中传播生化信号方面起关键作用。已经记载了500种以上的激酶，并且特异性激酶已经涉及到宽范围的疾病或病症(即，适应症)，其例如包括而不限于癌症、心血管疾病、炎性疾病、神经病和其它疾病。同样，激酶代表了小分子治疗干涉的重要控制点。本发明考虑的Raf靶蛋白激酶的记载如下：
A-Raf：靶激酶A-Raf(即v-raf鼠肉瘤3611病毒致癌基因同系物1)是由染色体Xp11.4-p11.2编码的67.6kDa丝氨酸/苏氨酸激酶(符号：ARAF)。成熟蛋白质包括RBD(即Ras结合结构域)和佛波酯/DAG-型锌指结构域，并且参与从细胞膜到核的有丝分裂信号转导。A-Raf抑制剂可用于治疗以下疾病：神经病，例如多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病；肿瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤、癌(如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成；神经性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌症相关疼痛和偏头痛；以及与肌肉再生或变性相关的疾病，其包括但不限于血管再狭窄、少肌症、肌营养不良症(包括但不限于杜兴肌营养不良、贝克尔肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良、肢带肌营养不良、面肩肱营养不良、肌强直营养不良性、眼咽肌营养不良、远端肌营养不良和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩侧索硬化症、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩症和成人脊髓性肌萎缩)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多肌炎和包含体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力、朗-伊二氏综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常引起的肌病(包括但不限于甲状腺机能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德里希共济失调)、其他肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中心核病、线状体肌病、肌小管肌病和周期性瘫痪)和肌肉的代谢疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉毒碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰转移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。
B-Raf：靶激酶B-Raf(即v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因同系物B1)是由染色体7q34编码的84.4kDa丝氨酸/苏氨酸激酶(符号：BRAF)。成熟蛋白质包括RBD(即Ras结合结构域)、C1(即，蛋白激酶C保守区1)和STK(即，丝氨酸/苏氨酸激酶)结构域。
靶激酶B-Raf参与从细胞膜到核的有丝分裂信号转导并可能在海马神经元的突触后应答中起作用。同样，RAF家族的基因编码由Ras调控并介导对生长信号的细胞应答的激酶。实际上，B-Raf激酶是RAS-＞Raf-＞MEK-＞ERK/MAP激酶信号转导通路的关键组分，该激酶信号转导通路在调控细胞生长、分裂和增殖中起着主要作用，并且当被组成型激活时，导致肿瘤发生。在Raf激酶的多个同种型中，B-t型或B-Raf是下游MAP激酶信号传导的最强活化剂。
在多种人肿瘤中BRAF基因常常被突变，特别是在恶性黑素瘤和结肠癌中。最常见报道的突变是在80％的恶性黑色素瘤中观察到的、在核苷酸1796处错义胸腺嘧啶(T)到腺嘌呤(A)的颠换(T1796A；在B-Raf蛋白中氨基酸变化是缬氨酸(Val)＜600到谷氨酸(Glu)<600>)。功能分析显示这种颠换是唯一检测到的突变，所述突变通过使B-Raf转变为显性转化蛋白而独立于RAS活化来引起B-Raf激酶活性的组成型活化。基于先例，人肿瘤通过突变在催化结构域中起“看门”作用的特定氨基酸而发展出对激酶抑制剂的抗性(Balak等，Clin Cancer Res.2006，12：6494-501)。在BRAF中的苏氨酸(Thr)-529到异亮氨酸(Ile)的突变因此被预期作为对BRAF抑制剂的抗性机理，并且这可以想象为密码子529中从ACC到ATC的转换。
Niihori等报道，在患有心脏-面-皮肤(CFC)综合征的43个个体中，他们在三个个体中鉴定出两种杂合KRAS突变和在16个个体中鉴定出八种BRAF突变，这表明RAS-RAF-ERK通路的调节异常是三种相关紊乱的共同分子基础(Niihori等，Nat Genet.2006，38(3)：294-6)。
c-Raf-1：靶激酶c-Raf-1(即，v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因同系物1)是由染色体3p25编码的73.0kDa STK(符号：RAF1)。通过BCL2(即癌基因B-细胞白血病2)，其为凋亡细胞死亡的调节剂，c-Raf-1可靶向线粒体。活性c-Raf-1提高了BCL2-介导的抗凋亡性，并且c-Raf-1使BAD(即BCL2-结合蛋白)磷酸化。c-Raf-1涉及癌症，其包括直结肠癌、卵巢癌、肺癌和肾细胞癌。c-Raf-1也作为肿瘤血管生成的重要介质参与(Hood等，2002，Science 296，2404)。C-Raf-1抑制剂也可用于治疗急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征(Crump，CurrPharm Des2002，8(25)：2243-8)。Raf-1活化剂也可用于治疗神经内分泌肿瘤，例如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌及嗜铬细胞瘤(Kunnimalaiyaan等，Anticancer Drugs 2006，17(2)：139-42)。
A-Raf、B-Raf和/或C-Raf-1抑制剂可用于治疗A-Raf-介导、B-Raf-介导或c-Raf-1-介导的疾病或病症，其选自：神经系统疾病，其包括但不限于多发梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、发作和癫痫；肿瘤性疾病，其包括但不限于黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、肉瘤、癌(例如胃肠、肝、胆道(例如胆管、胆管癌)、结肠直肠、肺、胆囊、乳腺、胰腺、甲状腺、肾、卵巢、肾上腺、前列腺)、淋巴瘤(例如组织细胞淋巴瘤)、神经纤维瘤病、急性髓性白血病、骨髓异常增殖综合征、白血病、肿瘤血管生成、肠胃间质瘤、神经内分泌肿瘤例如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌、卡波西肉瘤和嗜路细胞瘤；神经性或炎症起源的疼痛，其包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌症相关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括但不限于心脏衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓症(如血栓性微血管综合征)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增殖，其包括但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎和自身免疫性疾病及病症、骨关节炎、子宫内膜异位、瘢痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD)；免疫缺陷疾病，包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主病和与HIV相关的卡波西肉瘤；肾、囊性或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性肾病变、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、前列腺增生、多囊肝疾病、结节性硬化、冯希-林二氏病、肾髓质囊肿病、肾消耗病和囊肿性纤维化；代谢疾病，其包括但不限于肥胖；感染，其包括但不限于幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)、肝炎和流感病毒(Influenza virus)、发烧、HIV和败血病；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；遗传发育疾病，其包括但不限于诺南综合征、克氏塔洛弹性蛋白缺乏症、(面-皮肤-骨骼综合征)、豹斑综合征、心脏-面-皮肤综合征(CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴异常综合征；与肌肉再生或退化相关的疾病，其包括但不限于少肌症、肌营养不良(包括但不限于杜兴肌营养不良、贝克尔肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良、肢带肌营养不良、面肩肱肌营养不良、肌强直性营养不良、眼咽肌营养不良、远端肌营养不良和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩侧索硬化症、婴儿型进行性脊肌萎缩症、中间型脊髓性肌萎缩、少年型脊肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人型脊髓性肌萎缩)；炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包含体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力、朗-伊二氏综合征和先天性肌无力综合征)、由于内分泌异常引起的肌病(包括但不限于甲亢肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德里希共济失调)、其他肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直症、中心核病、线状体肌病、肌小管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代谢性疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉毒碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰转移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱胺酶缺乏症)。
激酶活性测定
大量的不同激酶活性测定可用于测定活性调节剂和/或确定调节剂对具体激酶或激酶组的特异性。除在下面的实施例中所提及的测定外，本领域普通技术人员知道可以使用的其它测定，并且可以针对具体应用修改测定。例如，涉及激酶的大量论文记载了可以被使用的测定。
另外的可选测定可采用结合鉴定。例如，这类测定可以设计为荧光共振能量转移(FRET)样式或者通过改变连接到链霉抗生物素蛋白或磷特异性抗体上的供体和受体试剂而使用AlphaScreen(放大发光亲近均质测定，amplified luminescent proximity homogeneous assay)样式。
有机合成技术
在现有技术中存在大量的有机合成技术，以帮助构造潜在的调节剂。这些有机合成方法中的许多种在本领域技术人员所用的标准参考文献来源中被加以详细记载。这样的参考文献的一个实例是March，1994，Advanced Organic Chemistry；Reactions，Mechanisms and Structure，New York，McGraw Hill。因此，可用于合成激酶功能的潜在调节剂的技术对于有机化学合成领域的技术人员来说是容易获得的。
可选的化合物形式或衍生物
参考通式和具体化合物描述本文考虑的化合物。此外，本文所述的化合物可存在许多不同的形式或衍生物，所有这些都在本发明的范围内。可选的化合物形式或衍生物包括，例如，(a)药物前体和活性代谢物(b)互变异构体、异构体(包括立体异构体和位置异构体)和外消旋混合物(c)药学可接受的盐和(d)固体形式，包括不同的晶型、多晶型固体或无定形固体，包括其水合物和溶剂化物以及其他形式。
(a)药物前体和代谢物
除了本发明的式子和本文所述的化合物之外，本发明也包括药物前体(一般是药学上可接受的药物前体)、活性代谢衍生物(活性代谢物)和它们的药学上可接受的盐。
药物前体是在生理条件下代谢或通过溶剂分解作用被转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。药物前体包括但不限于：活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物或水合物。一般地，药物前体是无活性的、或其活性低于活性化合物，但能够提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢性质。例如，一些药物前体是活性化合物的酯；在代谢期间，酯基被切割而产生活性药物。酯，包括，例如羧酸基团的酯，或硫醇、乙醇或苯酚基团的S-酰基或O-酰基衍生物。在此上下文中，通常的例子是羧酸的烷基酯。药物前体还可包括这样的变体，其中化合物的-NH基团已经历酰化作用，例如如本文所述化合物的吡咯并[2，3-b]吡啶环的1-位或磺胺基团的氮，其中酰基基团的分解提供了活性药物的游离-NH基团。一些药物前体酶活化产生活性化合物，或者化合物可经历进一步的化学反应，产生活性化合物。药物前体可在单个步骤中从药物前体形式处理为活性形式，或可具有一种或多种中间体形式，所述中间体形式自身可具有活性或者可以是无活性的。
如The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，CA，2001)中所述，在概念上，药物前体可以被分为两个非穷尽的种类(non-exclusive categories)：生物前体药物前体(bioprecursor prodrugs)和载体药物前体。一般地，生物前体药物前体是无活性的或者是相比对应的活性药物化合物活性低的化合物，其含有一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解作用被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。一般地，活性药物化合物的形成涉及下列类型之一的代谢过程或反应：
氧化反应：氧化反应示例为而不限于下述反应：如醇、羰基和酸官能团的氧化，脂族碳的羟基化，脂环碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基化，氧化性O-和S-脱烷基化，氧化性脱氨基，以及其它氧化反应。
还原反应：还原反应示例为而不限于下述反应：例如羰基官能团的还原、醇官能团和碳碳双键的还原以及含氮官能团的还原和其他还原反应。
氧化态没有改变的反应：氧化态不发生变化的反应示例为而不限于下述反应：如酯和醚的水解，碳氮单键的水解断裂，非芳族杂环的水解裂解，多个键处进行水合和脱水，由脱水反应获得的新的原子键接，水解脱卤反应，卤化氢分子的去除和其它这类反应。
载体药物前体是含有运输部分(transport moiety)的药物化合物，所述部分例如，改进摄取和/或向作用部位(一个或多个)的局部输送。对这种载体药物前体希望的是，药物部分和运输部分之间的键是共价键，药物前体无活性或者相比药物化合物活性低，药物前体和任何释放的运输部分是可接受地无毒的。对于运输部分意图增强摄取的药物前体，典型地，运输部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望利用提供缓慢释放的部分，例如，一些聚合物或其它部分，如环糊精。(参见例如Cheng等，美国专利公开20040077595，申请号10/656,838，并入本文作为参考)。这种载体药物前体通常对于经口给予的药物是有利的。在一些情况下，运输部分提供药物的定向运输，例如药物可轭合到抗体或抗体片段上。例如，载体药物前体可以用于改进下列性质中的一种或多种：增加的亲脂性、增加的药理效应持续时间、增加的部位特异性、降低的毒性和不利反应、和/或药物制剂的改进(例如，稳定性、水溶性、不需要的器官感觉或理化性质的抑制)。例如，通过用亲脂性羧酸酯化羟基，或用醇例如脂族醇酯化羧酸基团，可以增加亲脂性。Wermuth，见上。
代谢物，例如活性代谢物，和上述药物前体，例如生物前体药物前体重叠。因而，这种代谢物是药理活性化合物或进一步代谢为药理活性化合物的化合物，其是产生自对象体内代谢过程的衍生物。其中，活性代谢物是这种药理活性衍生化合物。对于药物前体，药物前体化合物通常是无活性的或活性比代谢物低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或可以是无活性药物前体。例如在一些化合物中，一个或多个烷氧基基团可被代谢为羟基基团而保留药理活性，和/或羧基可被酯化，例如糖脂化。在一些情况下，可有超过一种代谢物，其中，中间代谢物可被进一步代谢，以提供活性代谢物。例如在一些情况下，产生自代谢糖脂化的衍生化合物可以是无活性的或可具有低活性，并且可被进一步代谢，以提供活性代谢物。
使用本领域已知的常规技术，可鉴定化合物的代谢物，并且使用如本文描述的那些试验测定它们的活性。见，例如Bertolini等，1997，J.Med.Chem.，40：2011-2016；Shan等，1997，J Phartn Sci 86(7)：756-757；Bagshawe，1995，Drug Dev.Res.，34：220-230；Wermu1H，见上。
(b)互变异构体、立体异构体和位置异构体
应该理解，一些化合物可以表现出互变异构。在这种情况下，本文中所提供的式子明显地只是描述了可能的互变异构形式中的一种。因此，应该理解，本文中所提供的所述式子意图代表所描述的化合物的任何互变异构形式，不只限于结构式附图所描绘的具体的互变异构形式。
同样，本文所述化合物中的一些可以作为立体异构体存在，即，它们具有共价结合原子的相同原子连接，但是原子的空间方向不同。例如，化合物可以是包含一个或多个手性中心的旋光立体异构体，因此，可以作为两种或多种立体异构形式存在(例如，对映异构体或非对映异构体)。因此，这样的化合物可以作为单一的立体异构体(即，基本上不含其它立体异构体)、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。另一例子是，立体异构体包含几何学异构体，如在双键的相邻碳上的取代基为顺式或反式方向。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物意图包含在本发明范围内。如果没有相反指明，所有这些立体异构形式被包含在本文提供的式子中。
在一些实施方案中，本文所述的手性化合物处于含有至少80％的单一异构体(60％对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，或至少85％(70％e.e.或d.e.)、90％(80％e.e.或d.e.)、95％(90％e.e.或d.e.)、97.5％(95％e.e.或d.e.)或99％(98％e.e.或d.e.)。如本领域技术人员一般理解，具有一个手性中心的光学纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的化合物(即，对映异构纯)，具有一个以上手性中心的光学纯化合物是非对映异构纯和对映异构纯的化合物。在一些实施方案中，化合物以光学纯的形式存在，这种光学纯形式通过本领域中已知的方法(例如通过再结晶技术、手性合成技术(包括从光学纯起始材料合成)和使用手性柱的层析分离)制备和/或分离。
(c)药学上可接受的盐
除非相反指出，本文的化合物的说明包括该化合物的药学上可接受的盐。从而，本文所述化合物可以是药学上可接受的盐的形式或可以配制为药学上可接受的盐。考虑的药学上可接受的盐形式包括但不限于单盐、二盐、三盐、四盐等。药学上可接受的盐在它们施用的量和浓度下是无毒的。这种盐的制备通过改变化合物的物理性质而不妨碍其展示它的生理效应，可促进药理利用。物理性质中有用的改变包括降低熔点以促进经粘膜施用和增加溶解性以促进施用更高浓度的药物。本文所述化合物可具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或两种官能团，并因而可与许多无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸的任一种反应，以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如包含下述的那些：氯化物、溴化物、碘化物、盐酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、碳酸氢盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、甘醇酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、葡糖醛酸盐、葡萄糖-6-磷酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、γ-羟基丁酸盐、苯基丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、辛酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、正磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、酞酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、丙炔酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磺酸盐、苯基磺酸盐(即苯磺酸盐)、乙烷磺酸盐(即乙磺酸盐)、乙烷-1，2-二磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(即羟乙基磺酸盐)、甲烷磺酸盐(即甲磺酸盐)、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐(即萘磺酸盐)、丙磺酸盐、对甲苯磺酸盐(即甲苯磺酸盐)、二甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐。可使用适当的对应酸制备这些药学上可接受的酸加成盐。
当存在酸性官能团如羧酸或酚时，药学上可接受的盐还包括碱加成盐，例如包含下述的那些盐：苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、二环己胺、乙二胺、N，N′-二苄基乙二胺、葡甲胺、羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、铝、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌、铵和单、二或三烷基胺(例如二乙基胺)或源自氨基酸如L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸的盐。例如，见Remington′s Pharmaceutical Sciences，19th ed.，Mack PublishingCo.，Easton，PA，Vol.2，p.1457，1995。可使用适当的对应的碱，制备这些药学上可接受的碱加成盐。
可通过标准技术制备药学上可接受的盐。例如，化合物的游离碱形式可溶解在合适的溶剂例如含有适当酸的水溶液或水性乙醇溶液中，并接着通过蒸发溶液分离。在另一实例中，可通过在有机溶剂中使游离碱和酸反应制备盐。如果具体化合物是酸，可通过任何合适的方法，例如用适当的无机或有机碱处理游离酸，制备期望的药学上可接受的盐。
(d)其他化合物形式
在试剂是固体的情况下，本领域技术人员应当理解，化合物和盐可以以不同的晶体或多晶型存在，或可以作为共晶配制，或可以是无定形形式，或可以是其任何组合(例如部分结晶、部分无定形、或多晶型的混合物)，所有这些意图落在本发明和指定式子的范围内。尽管通过酸/碱加成形成盐，即感兴趣的化合物的游离碱或游离酸分别与对应的加成碱或加成酸形成酸/碱反应，导致离子电荷相互作用，但共晶是一种在中性化合物之间形成的新的化学种类，产生相同晶体结构的化合物和其他分子种类。
在一些情况下，本文所述化合物与酸或碱复合，包括：碱加成盐，例如铵、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成盐，例如乙酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐；以及氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在与酸或碱结合本文所述化合物中，优选形成无定形复合物而不是结晶材料例如典型的盐或共晶。在一些情况下，通过额外的加工处理，例如通过喷雾干燥、机械化学方法如碾压、或混合有酸或碱的母体化合物的微波辐射，促进复合物的无定形形式。这种无定形复合物提供几种优点。例如，熔融温度相对于游离碱降低有利于额外的加工过程，例如热熔挤出，以进一步改进化合物的生物药物学性质。而且，无定形复合物容易碎，这提供了改进的挤压，便于将固体装入胶囊或片剂形式中。
另外，本文所述化合物可包括所指化合物的水合或溶剂化形式以及非水合或非溶剂化形式。例如，所指的化合物包括水合形式和非水合形式二者。溶剂化物的其他例子包括本文所述化合物结合合适的溶剂，如异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺。
制剂和施用
本文所述化合物可典型地用于人对象的治疗中。但是，本文所述化合物还可用于在其他动物对象中治疗类似的或相同的适应症，并且可通过不同的途径施用，所述途径包括注射(即肠胃外，包括静脉、肠膜、皮下和肌肉)、口服、经皮肤、经粘膜、直肠或吸入。这种剂型应使化合物到达靶细胞。其他因素是本领域内熟知的，并且包括考虑因素，如毒性和延缓化合物或组合物发挥其作用的剂型。技术和制剂一般可参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st版，Lippincott，Williams and Wilkins，Philadelphia，PA，2005(在此通过引用并入本文)。
在一些实施方式中，组合物可包含药学上可接受的载体或赋形剂例如填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、配位剂(complexingagent)、助溶剂和表面活性剂，其可被选择以促进通过特定途径施用化合物。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、脂类、脂质体、纳米颗粒等。载体还包括作为溶剂或用于悬浮的生理相容的液体，包括例如注射用水(WFI)的无菌溶液、盐水溶液、葡萄糖溶液、Hank溶液、Ringer溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡和类似物。赋形剂还可包括例如胶态二氧化硅、硅胶、滑石粉、硅酸镁、硅酸钙、硅铝酸钠、三硅酸镁、粉状纤维素、粗晶纤维素、羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、消光粉、stearowetC、氧化镁、淀粉、淀粉甘醇酸钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯(glyceryl dibehenate)、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻子油、矿物油、聚乙二醇(例如PEG 4000-8000)、聚氧乙烯二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如2-羟丙基-δ-环糊精)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇80)、十六烷基三甲基溴化铵(cetrimide)、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯、或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖酯Tween
Figure BPA00001496798000601
)、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯例如来自脂肪酸如油酸、硬脂酸或棕榈酸的山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥的乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢钙、三代磷酸钙、硫酸钙、葡聚糖结合剂(dextrate)、葡聚糖、糊精、葡萄糖、醋酸纤维素、麦芽糊精、西甲硅油、聚葡萄糖(polydextrosem)、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素等。
在一些实施方式中，可采用口服施用。用于口服的药物制剂可被配制为常规的口服剂型，例如胶囊、片剂和液体制剂，例如糖浆、酏剂和浓缩液滴。本文所述化合物可与固体赋形剂结合，任选地磨碎产生的混合物，并且如果期望，在添加合适的助剂后处理颗粒混合物，以获得例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液(例如水溶液、乙醇溶液或油溶液)等。合适的赋形剂是尤其是填料，例如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮(povidone))；油性赋形剂，包括植物油和动物油，例如葵花籽油、橄榄油或鱼肝油。口服剂制剂还可含有崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或它们的盐，例如藻酸钠；润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；增塑剂，例如甘油或山梨醇；甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；天然或人工调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂；或染料或颜料，其用于识别或者表征不同的剂量或组合。还提供了具有合适包衣的糖衣丸(dragee core)。为了该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可以任选含有，例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。
可口服使用的药物制剂包括由明胶(“gelcaps”)制成的推合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推合式胶囊可以含有活性成分，其与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。
在一些实施方式中，可以使用注射(肠胃外施用)，例如肌内的、静脉内的、腹膜内的和/或皮下的。用于注射的本文所述化合物可配制为无菌液体溶液，优选在生理相容的缓冲液或溶液例如盐水溶液、Hank′s溶液或Ringer′s溶液中。可在非水溶液，例如甘油、丙二醇、乙醇、液体聚乙二醇、三醋精和植物油中制备分散体。溶液还可含有防腐剂，例如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等。另外，化合物可以被配制为固体形式，包括，例如冻干形式，并在使用之前再溶解或悬浮。
在一些实施方式中，可采用经粘膜、局部或经皮施用。在本文所述化合物的这种制剂中，使用对待渗透屏障适当的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中是通常已知的，例如对于经粘膜施用，包括胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，清洁剂可以用于促进渗透。例如，经粘膜施用可以通过鼻喷雾或栓剂(经直肠或阴道)。通过选择本领域已知的合适载体，用于局部施用的本文所述化合物的组合物可配制为油、乳剂、洗剂、膏剂等。合适的载体包括植物油或矿物油、白色石油(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(C12以上)。在一些实施方式中，选择载体以使活性成分可溶。如果期望，还可包括乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的制剂。局部使用的乳剂优选地从矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，溶解于小量溶剂(例如油)中的活性成分被混合在该混合物中。此外，经皮方式施用可包括经皮贴剂或敷料，如浸渍有活性成分和任选地本领域已知的一种或多种载体或稀释剂的绷带。为了以经皮输送系统形式施用，给药方案期间的剂量施用是连续的，而不是间断的。
在一些实施方式中，化合物作为吸入剂施用。本文所述化合物可配制为干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。可使用本领域已知的合适添加剂配制粉末和溶液。例如，粉末可以包括合适的粉末基质(powder base)例如乳糖或淀粉，并且溶液可以包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其他添加剂如酸、碱和缓冲盐。可以经喷雾、泵、喷雾器或雾化器等通过吸入施用这种溶液或悬浮液。本文所述化合物也可以与其他吸入疗法结合应用，所述其他吸入疗法例如：皮质类固醇如氟替卡松丙酸酯、倍氯米松二丙酸酯、丙炎松(triamcinoloneacetonide)、布德松和莫米松糠酸酯(mometasone furoate)；β激动剂如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能剂如异丙托溴胺(ipratroprium bromide)或噻托tiotropium)；血管扩张剂例如treprostinal和伊洛前列素(iloprost)；酶如DNA酶；治疗性蛋白；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸如单链或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素如妥布霉素；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolyn sodium)；奈多罗米钠(nedocril sodium)和色甘酸酯钠(sodium cromoglycate)。
通过标准程序可以确定待施用的本文所述化合物的量，考虑的因素例如化合物的活性(体外，例如化合物IC50对靶；或体内，动物效力模型中的活性)、在动物模型中的药代动力学结果(例如生物半衰期或生物利用率)；对象的年龄、大小和体重以及与对象有关的病症。这些因素和其他因素的重要性对本领域普通技术人员而言是熟知的。一般而言，剂量在被治疗对象的大约0.01mg/kg至50mg/kg之间，还在大约0.1mg/kg至20mg/kg之间。可以使用多次剂量。
本文所述化合物还可结合治疗相同疾病的其他疗法使用。这种结合使用包括在不同的时间施用化合物和一种或多种其他疗法，或共施用化合物和一种或多种其他疗法。在一些实施方式中，通过本领域普通技术人员熟知的方法，可改变本文描述的一种或多种化合物或结合使用的其他疗法的剂量，例如相对于单独使用的化合物或疗法降低剂量。
应当理解，结合使用包括与其他疗法、药物、医学操作等一起使用，其中其他疗法或操作可与本文所述化合物在不同的时间(例如在较短时间内，例如在数小时(例如1、2、3、4-24小时)内、或在更长时间(例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周)内)施用，或和本文所述化合物在相同的时间施用。结合施用还包括与施用一次或偶尔施用的疗法或医学操作如外科手术、连同在其他疗法或操作之间或之后短时间内或更长时间内施用的本文所述化合物一起使用。在一些实施方式中，本发明提供通过不同途径施用或通过相同途径施用输送的本文所述化合物和一种或多种药物疗法的输送。对于任何施用途径的结合施用包括在任何制剂中一起通过相同途径输送的本文所述化合物和一种或多种药物疗法的输送，所述制剂包括其中两种化合物以施用时它们保持它们的治疗活性的方式化学连接的制剂。在一方面中，可以共施用其他药物疗法和本文所述化合物。通过共施用的结合使用包括通过相同或不同途径施用，施用化学结合化合物的共制剂或制剂，或在短时间(例如在1小时、2小时、3小时、直至24小时)内施用在彼此独立的制剂中的两种或多种化合物。独立制剂的共施用包括经一种设备，例如相同的吸入设备、相同的注射器等通过输送共施用，或在短时间内从彼此独立的设备中施用。本文所述化合物和通过相同途径输送的一种或多种其他药物疗法的共施用包括一起制备材料，以便它们可通过一种设备——包括结合在一种制剂中的独立化合物或改性以便它们化学结合但仍保持其生物活性的化合物——施用。这种化学结合的化合物可具有在体内基本上保持的连接，或连接可在体内断裂，分开成为两个活性组分。
实施例
下述提供了涉及本文所述化合物的合成和使用的实施例。在大部分情况下，可使用可选的合成和分析技术。在下述实施例中其他合成方法可用于合成在以下实施例中描述的化合物，例如在如美国专利申请系列号11/473,347(还见PCT公开号WO2007002433)、美国专利申请系列号11/960,590(公开号2008/0167338)、美国专利申请系列号11/961,901(公开号2008/0188514)、美国专利申请系列号11/986,667(还见PCT公开号WO2008064265)、美国临时专利申请系列号61/060,418、美国临时专利申请系列号61/054,445和PCT专利申请PCT/US2008/070124中出现的方法，关于制造化合物的方法，它们的公开内容在此通过引用并入本文。实施例意欲是说明性的并且不是限制性的或不限制本发明的范围。例如，在其他化合物按照针对特定化合物的线路方案制备的情况下，应当理解，可以改变条件，例如采用可选的溶剂、试剂、反应时间、温度、引起条件(work up condition)等可改变溶剂、反应时间、试剂、温度、引起条件或其他反应参数的任一种，这些是本领域技术人员容易获得的。在一些实施例中，由于分子中原子的同位素分布，例如具有溴或氯取代基的化合物，表示化合物的质谱结果可具有多于一个值。
在下述实施例中1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的环编号如下：
Figure BPA00001496798000641
实施例1：(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮化合物的合成。
在4或5位上取代的(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮化合物通过下述线路图制备：
线路图1
Figure BPA00001496798000642
步骤1-(2，4-二氟-苯基)氨基甲酸苄酯(3)的制备：
将吡啶(11mL，140.0mmol)和氯甲酸苄酯(2，11.9mL，83.4mmol)添加到在100mL二氯甲烷中的2，4-二氟-苯胺(1，7.0mL，70.0mmol)中。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。反应混合物在真空下浓缩并将残留物在乙酸乙酯和硫酸氢钾之间分配(partitioned)。有机层用硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩滤液并从己烷中结晶，产生期望的化合物(3，15.6g，85％)。
步骤2-(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸苄酯(4)的制备：
将在148mL四氢呋喃中的(2，4-二氟-苯基)氨基甲酸苄酯(3，3.83g，14.5mmol)添加到圆底烧瓶中。将溶液冷冻到-78℃并在30分钟内添加正丁基锂(在己烷中为1.60M，19.1mL，30.0mmol)，随后添加1.12mLN，N-二甲基甲酰胺。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤并且在真空下浓缩滤液并从醚中结晶，产生期望的化合物(4，3.0g，71％)。
步骤3-{3-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-氨基甲酸苄酯(6)的制备：
将在5.00mL甲醇中的5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5，0.524g，3.43mmol)添加到圆底烧瓶中。添加氢氧化钾(0.800g，14.2mmol)和(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸苄酯(4，1.02g，3.5mmol)并搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入1N的盐酸中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空下浓缩滤液并从乙酸乙酯中结晶，产生期望的化合物(6，710mg，46％)。MS(ESI)[M+H+]+＝444。
步骤4-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-氨基甲酸苄酯(7)的制备：
将在5.00mL四氢呋喃中的{3-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-氨基甲酸苄酯(6，1.01g，2.28mmol)添加到圆底烧瓶中。将戴斯-马丁氧化剂(1.20g，2.89mmol)分份添加。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空下浓缩滤液并通过硅胶层析法纯化，产生期望的化合物(7.914mg，91％)。MS(ESI)[M+H+]+＝442。
步骤5-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(8)的制备：
将[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-氨基甲酸苄酯(7，800mg，1.81mmol)添加到15.00mL的10M氢氧化钠中并温热至回流过夜。反应混合物用30mL的水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将滤液在真空下浓缩，产生期望的化合物(8，450mg，81％)。
在步骤3中用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈、4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶分别替代5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶5，类似于线路图1的方案制备3-(3-氨基-2，6-二氟-苯甲酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈9、(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮10和(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮11：
Figure BPA00001496798000661
在步骤3中用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈替代5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶5，类似地制备3-(3-氨基-2，6-二氟-苯甲酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈13，
Figure BPA00001496798000662
产生氨基甲酸的甲酯和苄酯。甲酯经过步骤4并且通过下面步骤5a，
使产生的[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-氨基甲酸甲酯(12)反应。
Figure BPA00001496798000663
步骤5a：3-(3-氨基-2，6-二氟-苯甲酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈(13)的制备：
将碘代三甲基硅烷(0.431mL，3.03mmol)在25℃，氮气气氛下添加到在3.0mL乙腈中的[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-氨基甲酸甲酯(12，0.290g，0.814mmol)中。反应在室温下搅拌过夜，然后浓缩并用乙酸乙酯和己烷洗涤，产生褐色固体，其不用进一步纯化即使用(13，245mg，79.1％纯度)或进一步提纯。MS(ESI)[M+H+]+＝299.0。
如在线路图1a中所示，在两个步骤中从2，6-二氟-3-硝基-苯甲酰氯14和5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶15制备(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮17。
线路图1a
步骤1-(2，6-二氟-3-硝基-苯基)-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(16)的制备：
将硝基甲烷(63.1mL，1.16mol)添加到5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15，2.00g，15.1mmol)和三氯化铝(11.6g，87.2mmol)中，随后添加2，6-二氟-3-硝基-苯甲酰氯(14，3.22g，14.5mmol)。将反应放在45℃下的油浴中并搅拌3天，然后冷却到室温并添加30mL的甲醇。然后将反应用200mL的乙酸乙酯以及100mL的水和1N盐酸每一种稀释，收集产生的沉淀，提供期望的化合物(16，2.761g)。从有机层中回收额外的化合物，去除溶剂，并通过硅胶柱层析法纯化，其中用在己烷中的5％到70％乙酸乙酯的梯度洗脱，产生另外126mg化合物。MS(ESI)[M+H+]+＝317.9。
步骤2-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(17)的制备：
将80mL的乙酸乙酯添加到(2，6-二氟-3-硝基-苯基)-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(16，1.165g，3.672mmol)中，随后添加二氯化锡二水合物(2.86g，12.6mmol)。将悬液在油浴中在65℃下搅拌18小时，然后倒入有200mL的水和饱和碳酸氢盐每一种的烧杯中。产生的乳状悬浮液用硅藻土处理，然后通过硅藻土的薄垫真空过滤。分离产生的滤液的澄清层并从乙酸乙酯层中去除溶剂。产生的物质通过硅胶柱层析法纯化，其中用在己烷中的从30％到100％的乙酸乙酯梯度洗脱，产生具有一些杂质的期望化合物。该物质通过硅胶柱层析法纯化，其中用在二氯甲烷中的从1％到60％的甲醇梯度洗脱，产生期望的化合物(17，760mg)。1H NMR与期望的化合物结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝288.5。
在步骤1中用4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶替代5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶15，类似于线路图1a的方案，制备(3-氨基-2(6-二氟-苯基)-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮18，
Figure BPA00001496798000681
并在步骤1a中，使用铁代替二氯化锡，将硝基化合物在乙醇中还原，并且反应在85℃下进行。MS(ESI)[M+H+]+＝308.4。
在步骤1中，用5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶替代5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶15，类似于线路图1a的方案，制备(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮19，
Figure BPA00001496798000682
MS(ESI)[M+H+]+＝399.9。这可通过下述步骤3a进一步反应，以提供(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮21。
Figure BPA00001496798000683
步骤3a-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮(21)的制备：
在微波小瓶中，将(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(19，1.36g，3.41mmol)、2-甲氧基-嘧啶-5-硼酸(20，1.05g，6.81mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.25g，0.34mmol)在22mL的在水和18mL乙腈中的1.00M碳酸钾中混合。产生的混合物在微波中在160℃下加热15分钟。产生的混合物通过硅藻土薄层过滤，并用水和乙酸乙酯的混合物洗涤硅藻土床层。将滤液的两个层分开，并且用乙酸乙酯萃取水层。结合的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过快速硅胶层析法纯化残留物，其中用乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱，以提供期望的化合物(21，0.567g)。MS(ESI)[M+H+]+＝382.1。
在步骤1中用5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶替代5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶15并且用2-氟-3-硝基-苯甲酰氯替代2，6-二氟-3-硝基-苯甲酰氯14，类似于1a的方案，制备(3-氨基-2-氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮22，
Figure BPA00001496798000691
MS(ESI)[M+H+]+＝334.3和336.3。通过下述步骤3b，这可进一步反应，以提供(3-氨基-2-氟-苯基)-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮23。
Figure BPA00001496798000692
步骤3-(3-氨基-2-氟-苯基)-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(23)的制备：
将N，N-二甲基乙酰胺(2.90mL，31.2mmol)添加到在小瓶中的(3-氨基-2-氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(22，1.080g，3.232mmol)中。悬浮液通过用氩鼓泡脱气，并且在氩下在室温下添加锌粉(0.032g，0.48mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(0.0568g，0.102mmol)、氰化锌(0223g，1.90mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.053g，0.052mmol)。将混合物加热到120℃，使大多数固体溶解，并在120℃下加热混合物2小时，然后冷却到100℃，并且添加8mL的水，将混合物冷却到室温。反应混合物用乙酸乙酯和在水中的饱和氯化钠萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。将残留物悬浮在乙腈中并超声30分钟，之后通过过滤收集沉淀物质，以提供为黄褐色固体的期望化合物(23，613mg)。通过硅胶层析法从滤液中回收另外的物质，其中用乙酸乙酯和己烷洗脱，结合适当的部分并去除溶剂，以提供另外的42mg。MS(ESI)[M+H+]+＝280.9。
实施例2：5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶27的合成。
如线路图2所示，在两个步骤中，从5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶24合成5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶27。
线路图2
Figure BPA00001496798000701
步骤1-5-三甲硅烷基乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(26)的制备。
在氮的气氛下，将5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(24，0.303g，1.22mmol)、(三甲基硅烷基)乙炔(25，0.210mL，1.46mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.039g，0.055mmol)和碘化亚铜(I)(0.0019g，0.010mmol)溶解在三乙胺(19mL，0.14mol)中。将产生的混合物加热至60℃并在氮的气氛中搅拌16小时。在真空下去除三乙胺，将30mL水添加到残留物中，并将其用2×20mL乙醚萃取。混合的有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。将固体滤出并将过滤液在真空下浓缩。通过硅胶快速层析法纯化粗制物质，其中用乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱。混合适当的部分并且在真空下去除溶剂，以提供作为固体的期望化合物(26，0.237g)。MS(ESI)[M+H+]+＝215.3。
步骤2-5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(27)的制备：
将5-三甲硅烷基乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(26，0.235g，1.10mmol)溶解在16mL的甲醇中，并添加碳酸钾(0.0152g，0.110mmol)。反应在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩，并将残留物溶解在二氯甲烷中，在硫酸钠上干燥。将固体滤出并将过滤液在真空下浓缩。通过硅胶快速层析法纯化粗制物质，其中用乙酸乙酯和己烷洗脱。混合适当的部分并且在真空下去除溶剂，以提供作为固体的期望化合物(27，0.155g)。MS(ESI)[M+H+]+＝143.3。
实施例3：5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶32的合成。
如线路图3所示，在三个步骤中，从5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶24合成5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶32。
线路图3
Figure BPA00001496798000711
步骤1-1-苯磺酰-5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(29)的制备：
将在水(5.50mL，0.0275mol)中的5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(24，0.521，2.13mmol)、四正丁基溴化铵(0.0689g，0.214mmol)和5.00M氢氧化钠在圆底烧瓶中混合。在室温下滴加在5.0mL四氢呋喃中的苯磺酰氯(28，0.327mL，2.56mmol)。反应在室温下搅拌过夜并将两层分开。用乙酸乙酯洗涤水层并将混合的有机层用1M的碳酸氢钠水溶液洗涤后用水洗涤。将有机层用盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥，然后过滤并浓缩滤液。通过硅胶快速层析法纯化粗制物质，其中用乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱。混合适当的部分并在真空下去除溶剂，以提供期望的化合物(29，0.702g)。
步骤2-1-苯磺酰-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(31)的制备：
在氮的气氛下，将1-苯磺酰-5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(29，0.482g，1.23mmol)、3-甲氧基-丙炔(30，0.127mL，1.48mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.039g，0.056mmol)和碘化亚铜(0.0020g，0.010mmol)溶解在19mL的三乙胺中。将产生的混合物加热至60℃并在氮的气氛中搅拌16小时。在真空下去除三乙胺，将30mL水添加到残留物中，并将其用2×20mL乙醚萃取。混合的有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。过滤并将过滤液在真空下浓缩。通过硅胶快速层析法纯化粗制物质，其中用乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱。混合适当的部分并且在真空下去除溶剂，以提供期望的化合物。
步骤3-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(32)的制备：
在氮的气氛下，将1-苯磺酰-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(31，0.541g，1.66mmol)溶解在13mL的四氢呋喃中并添加在9.12mL的四氢呋喃中的1.00M四正丁基氟化铵。在氮的气氛下，将产生的溶液在室温下搅拌三小时。用水猝灭反应并将两层分开。用乙酸乙酯萃取水层并用盐水洗涤混合的有机层并在无水硫酸钠上干燥，然后过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶快速层析法纯化粗制物质，其中用乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱。混合适当的部分并且在真空下去除溶剂，以提供期望的化合物(32，0.215g)。
在步骤2中用二乙基-丙-2-炔基-胺替代3-甲氧基-丙炔30，类似于线路图3的方案，制备二乙基-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙-2-炔基]-胺33，
实施例4：5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-羧酸乙基酰胺38的合成。
如线路图4中所示，在两个步骤中，从5-溴-吡啶-2-羧酸34合成5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-羧酸乙基酰胺38。
线路图4
Figure BPA00001496798000722
步骤1-5-溴-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(36)的制备：
将5-溴-吡啶-2-羧酸(34，0.417g，2.06mmol)溶于19mL的四氢呋喃中。添加N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.633g，3.30mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.81mL，10.4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.363g，2.68mmol)，随后添加在四氢呋喃中2.00M的乙胺(35，1.20mL，2.40mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，之后添加1.5mL的二甲基甲酰胺并搅拌另外4小时。产生的混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤混合的有机层，在无水硫酸钠上干燥并过滤。在真空下浓缩滤液。通过硅胶快速层析法纯化粗制物质。混合适当的部分并且在真空下去除溶剂，以提供期望的化合物(36，163mg)。MS(ESI)[M+H+]+229.29，231.3。
步骤2-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(38)的制备：
将5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(37，0.424g，1.74mmol)、5-溴-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(36，0.159g，0.694mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.016g，0.014mmol)在水中的1M碳酸钾(4.2mL，4.2mmol)混合。反应混合物在80℃下加热过夜。分开两层，并且用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤混合的有机层，在无水的硫酸钠上干燥并过滤。在真空下浓缩滤液。通过硅胶快速层析法纯化粗制物质。混合适当的部分并且在真空下去除溶剂，以提供期望的化合物(38，200mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝267.2。
在步骤1中用甲基氯化铵和环烷胺分别替代乙胺35，按照线路图4的方案，制备5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺39和5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺40，
MS(ESI)[M+H+]+＝253.1(39)和MS(ESI)[M+H+]+＝279.1(40)。
实施例5：5-[6-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶44的合成。
如线路图5中所示，在三个步骤中，从2，5-二溴-吡啶41合成5-[6-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶44。
线路图5
步骤1-5-溴-2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶(108)的制备：
将在61.6mL的三乙胺中的2，5-二溴-吡啶(41，4.64g，19.6mmol)、3-甲氧基-丙炔(30，1.66mL，19.7mmol)和碘化亚铜(0.084g，0.44mmol)的溶液用氮气吹扫，并在0℃下添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.31g，0.44mmol)。产生的混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶快速层析法纯化粗制物质，其中用乙酸乙酯和己烷洗脱。混合适当的部分并且在真空下去除溶剂，以提供期望的化合物(42，2.64g)。
步骤2-5-[6-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43)的制备：
将5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(37，0.998g，4.09mmol)、5-溴-2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶(42，0.616g，2.72mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.157g，0.136mmol)在8.2mL在水中的1.00M碳酸钾(8.2mmol)和22mL四氢呋喃中混合。产生的混合物在80℃下加热。添加乙酸乙酯和水，并且分开两层。水层用乙酸乙酯萃取。混合的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶快速层析法纯化粗制物质。混合适当的部分并且在真空下去除溶剂，以提供期望的化合物(43，565mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝264.3。
步骤3-5-[6-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(44)的制备：
将5-[6-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43，0.534g，2.03mmol)溶解在8.1mL的甲醇中。添加氢氧化钯(0.028g，0.20mmol)，并将产生的混合物在氮的气氛下搅拌数小时，然后过滤通过硅藻土床层。在真空下浓缩滤液。通过硅胶快速层析法纯化粗制物质，其中用乙酸乙酯和己烷洗脱。混合适当的部分并且在真空下去除溶剂，以提供期望的化合物(44，419mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝268.3。
在步骤1中用二乙基-丙-2-炔基-胺替代3-甲氧基-丙炔30，按照线路图5、步骤1和步骤2的方案，制备二乙基-{3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔基}-胺45，
Figure BPA00001496798000751
MS(ESI)[M+H+]+＝305.3。
实施例6：二甲基-{3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-丙基}-胺49的合成。
如线路图6中所示，在两个步骤中，从5-溴-2-氯-嘧啶46合成二甲基-{3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-丙基}-胺49。
线路图6
Figure BPA00001496798000752
步骤1-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-丙基]-二甲基-胺(48)的制备：
在室温下，将氢化钠(0.0784g，3.10mmol)添加到在10mL的无水四氢呋喃中的3-(二甲氨基)-1-丙醇(47，3.45mL、2.84mmol)溶液中。15分钟之后，添加5-溴-2-氯-嘧啶(46，0.500g，2.58mmol)并在室温下搅拌混合物16小时。添加约500μL的饱和氯化铵到此中并用乙酸乙酯处理反应并过滤。在真空下从滤液中去除溶剂，然后添加乙醚，在真空下去除溶剂并重复两次。产生的残留物用四氢呋喃/乙腈吸取并过滤。将硅胶添加到滤液中并在真空下去除溶剂，然后通过硅胶层析法纯化，其中用在二氯甲烷中的1％到6％的甲醇洗脱，随后用在二氯甲烷中的20％甲醇洗脱。混合物适当的部分并在真空下去除溶剂，以提供期望的化合物(48，259mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝261.9。
步骤2-二甲基-{3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基氧基-丙基}-胺(49)的制备：
在圆底烧瓶中，将[3-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-丙基]-二甲基-胺(48，259mg，0.996mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(37，364mg，1.49mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(57.5mg，0.0498mmol)和四正丁基碘化胺(37mg，0.10mmol)在6mL在水中的1.00M碳酸钾(6.0mmol)和12mL的四氢呋喃中混合。产生的混合物在70℃下加热过夜。分开两层并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶层析法纯化粗制物质，其中用在二氯甲烷中至多30％的甲醇洗脱。混合物适当的部分并在真空下浓缩，然后在新的柱上进一步纯化，其中用在乙酸乙酯中的15％甲醇和8％三乙胺洗脱。混合适当的部分并在真空下浓缩，以提供为灰白色固体的期望化合物(49，76mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝298.0。
实施例7：丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺56的合成。
如在线路图7中所示，在五个步骤中，从2，4-二氟-苯胺1合成丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺56。
线路图7
Figure BPA00001496798000771
步骤1-3-氨基-2，6-二氟-苯甲酸苄酯(50)的制备：
将正丁基锂(在己烷中为1.60M，34.0mL，54.4mmol)缓慢添加到在氮的气氛下用干冰/丙酮浴冷却的在四氢呋喃(250mL)中的2，4-二氟-苯胺(1，5.11mL，50.7mmol)中。30分钟后，将溶于四氢呋喃(40.0mL)的1，2-二-(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(11.5g，53.4mmol)缓慢添加到反应中。1小时后，将正丁基锂(在己烷中为1.60M，31.9mL，51.0mmol)缓慢添加到反应中。反应在-78℃下搅拌30分钟并然后使其温热至室温40分钟。反应冷却至-78℃，然后缓慢添加正丁基锂(在己烷中为1.60M，35.1mL、56.2mmol)。70分钟后，将氯甲酸苄酯(7.97mL、55.8mmol)添加到反应中。使反应混合物在-78℃下搅拌过夜，然后添加2NHCl(120mL)。使反应温热至室温2小时。分开有机层。将水层用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取。混合有机层并用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷20％)分离期望的化合物，产生无色的油(50，10.6g，79.7％)。MS(ESI)[M+H+ -]+＝264.1。
步骤2-2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸苄酯(52)的制备：
将吡啶(2.76mL，34.2mmol)和丙烷-1-磺酰氯(51，3.80mL，33.8mmol)添加到二氯甲烷(150mL)中的3-氨基-2，6-二氟-苯甲酸苄酯(50，6.00g，22.8mmol)中。反应在室温下搅拌过夜。然后将反应倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱层析法分离期望的化合物，产生无色的油(52，7.0g，83.1％)。MS(ESI)[M+H+]+＝370.1。
步骤3-2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(53)的制备：
将在碳(100mg)上的20％氢氧化钯添加到甲醇(30mL)中的2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸苄酯(52，2.0g，mmol)中。反应在氢气保护下在1atm下搅拌15分钟。过滤反应并在真空下浓缩滤液，以提供期望的化合物。
步骤4-2，6-二氟-3-(丙烷-I-磺酰氨基)-苯甲酰氯(54)的制备：
将甲苯(7.0mL)和亚硫酰氯(15.0mL，0.21mmol)添加到2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(53，1.50g，5.4mmol)中。将反应加热至回流3小时。将反应浓缩，以产生在下一步骤中使用的粗制化合物。
步骤5-丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(56)的制备：
在低于5℃的氮气氛下，将二氯甲烷(150mL)添加到三氯化铝(8.89g，66.7mmol)中。向此中添加在二氯甲烷(20mL)中的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(55，1.64g，8.34mmol)。反应搅拌60.0分钟并添加在二氯甲烷(20mL)中的2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰氯(54，3.50g，11.8mmol)。反应搅拌6小时并温热至室温过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇5％)分离期望的化合物，以产生白色固体(56，1.2g，31.4％)。MS(ESI)[M+H+]+＝460.0、462.0。
实施例8：丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺58的合成。
如线路图8中所示，在两个步骤中，从2，4-二氟苯胺1合成丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺58。
线路图8
Figure BPA00001496798000781
步骤1-丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺(57)的制备：
在氮的气氛下，将三乙胺(9.13mL，65.5mmol)和丙烷-1-苯磺酰氯(51，2.90mL，25.8mmol)添加到在四氢呋喃(50mL)中的2，4-二氟-苯胺(1，3.0mL，29.8mmol)中。在室温下搅拌反应过夜。将反应倒入1M HCl中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥并过滤。将滤液浓缩以产生在下一步骤中使用的化合物(57，2.0g，28％)。
步骤2-丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(58)的制备：
将二异丙基氨基锂(在四氢呋喃中0.80M，24mL，从正丁基锂和二异丙基氨基新鲜制备)添加到在氮的气氛下在-78℃丙酮/干冰浴中冷却的四氢呋喃(10mL)中的丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺(57，1.5g，6.38mmol)中。30分钟后，将N，N-二甲基-甲酰胺(542μL，7018mmol)滴加到反应中。反应在-78℃搅拌30分钟，然后使其温热至室温40分钟。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱层析法纯化，其中用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱，以产生淡黄色固体(58，300mg，18％)。MS(ESI)[M+H+]+＝262.3。
在步骤1中用2-甲基-丙烷-1-磺酰氯替代丙烷-1-磺酰氯51，类似线路图8的方案，制备2-甲基-丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺59，
Figure BPA00001496798000791
实施例9：丙烷-1-磺酸(2-氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺67的合成。
如线路图9中所示，以七个步骤，从4-氯-2-氟-苯胺60合成丙烷-1-磺酸(2-氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺67。
线路图9
Figure BPA00001496798000792
步骤1-3-氨基-6-氯-2-氟-苯甲酸苄酯(61)的制备：
将正丁基锂(在己烷中为2.50M，24.4mL)缓慢添加到在氮的气氛下用干冰/丙酮浴冷却的四氢呋喃(300mL)中4-氯-2-氟-苯胺(60，6.30mL，57.0mmol)中。20分钟后，将溶于四氢呋喃(40.0mL)中的1，2-二-(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(12.9g，60.0mmol)缓慢添加到反应中。1小时后，将正丁基锂(在己烷中为2.50M，25.0mL)缓慢添加到反应中。反应在-78℃下搅拌20分钟，然后使其温热至室温60分钟。将反应冷却至-78℃，之后缓慢添加正丁基锂(在己烷中为2.50M，26.0mL)。80分钟后，将氯甲酸苄酯(10.0mL、70.0mmol)添加到反应中。反应混合物在-78℃下搅拌过夜，然后添加水(80mL)和浓盐酸(25mL)。使反应温热至室温2小时。将有机层分开。用碳酸钾碱化水层并用乙酸乙酯萃取。混合有机层并用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷20％)分离期望的化合物，以产生无色的油(61，12.5g，78.3％)。MS(ESI)[M+H+]+＝280.0。
步骤2-6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸苄酯(62)的制备：
将吡啶(0.52mL，6.4mmol)和丙烷-1-苯磺酰氯(51，0.685g，4.8mmol)添加到在二氯甲烷(28mL)中的3-氨基-6-氯-2-氟-苯甲酸苄酯(61，1.20g，4.3mmol)中。反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱分离期望的化合物，以产生无色的油(62，960mg，58.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝384.1。
步骤3-6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(63)的制备：
将1.0M氢氧化钾水溶液(100mL)添加到在四氢呋喃(100mL)中的6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸苄酯(62，6.00g，15.6mmol)中。反应加热至回流过夜。然后倒入水中，用1N的盐酸酸化至pH 2并用乙酸乙酯萃取。有机部分在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，以产生白色固体(63，3.95g，85.8％)。
步骤4-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(64)的制备：
将在碳(200mg)上的20％氢氧化钯添加到在甲醇(10mL)中的6-氯-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(63，0.69g，2.3mmol)中。反应在氢气下在50psi下搅拌2小时。过滤反应并浓缩，以产生期望的化合物。MS(ESI)[M+H+]+＝260.1。
步骤5-2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯(65)的制备：
在氮的气氛下，将N，N-二甲基甲酰胺(0.075mL，0.97mmol)添加到在二氯甲烷(100mL)中的2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸(64，5.05g，0.0193mol)中。用冰/水冷却反应后，缓慢添加草酰氯(在氯甲烷中为2.00M，10.8mL，21.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌3.0小时。反应用冰/水冷却后，缓慢添加甲醇(36.0mL，0.89mol)。反应在室温下搅拌过夜。将反应浓缩并用硅胶柱层析法纯化，其中用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，以产生粗制白色固体4.0g。
步骤6-丙烷-1-磺酸(2-氟-3-羟甲基-苯基)-酰胺(66)的制备：
在室温下，在氮的气氛中，将四氢铝酸锂(在四氢呋喃中1.00M，20.0mL，20.0mmol)添加到在四氢呋喃(133mL)中的2-氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯(65，3.80g，13.8mmol)中。将反应在室温下搅拌8小时后，添加10g的NaSO4·10H2O。12小时后，将反应过滤，浓缩并用硅胶柱层析法纯化，其中用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，以产生白色固体(66，3.0g，87.9％)。
步骤7-丙烷-1-磺酸(2-氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(67)的制备：
将戴斯-马丁氧化剂(0.377，0.89mmol)添加到在四氢呋喃(5.0mL)中的丙烷-1-磺酸(2-氟-3-羟甲基-苯基)-酰胺(66，0.20g，0.81mmol)中。将反应在室温下搅拌10分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥有机层，并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱层析法纯化，其中用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，以产生白色固体(67，100mg，50.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝244.1。
实施例10：2-甲基-丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(69)的合成。
如线路图10中所示，在两个步骤中，从5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶55合成2-甲基-丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(69)。
线路图10
Figure BPA00001496798000821
步骤1-2-甲基-丙烷-1-磺酸{3-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(68)的制备：
在反应瓶中，将5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(55，287mg，1.46mmol)、2-甲基-丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(59，445mg，1.60mmol)和氢氧化钾(246mg，4.38mmol)与7mL的甲醇混合并在室温下搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液混合，并萃取。将有机层用水、盐水洗涤并在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。用75mL具有5％三氟乙酸的4∶1乙腈∶水处理残留物并在室温下搅拌过夜。反应用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液混合，并萃取。用水、盐水洗涤有机层并在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下浓缩滤液，以提供期望的化合物(68，618mg)。
步骤2-2-甲基-丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(69)的制备：
在圆底烧瓶中，将2-甲基-丙烷-1-磺酸{3-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(68，618mg，1.30mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，并添加戴斯-马丁氧化剂(555mg，1.31mmol)。反应在室温下搅拌30分钟，然后用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法纯化产生的物质，其中用二氯甲烷和甲醇洗脱，收集适当的部分并在真空下浓缩，以提供期望的化合物(69，257mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝496.9、471.9。
在步骤1中，用5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶24替代5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶55，用丙烷-1-磺酸(2-氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺67替代2-甲基-丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺59，类似于线路图10的方案，制备丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺70，
Figure BPA00001496798000831
实施例11：N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺P-2016的合成。
如在线路图11中所示，在一个步骤中，从(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮17合成N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺P-2016。
线路图11
步骤1-N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2016)的制备：
将4-氟-苯磺酰氯(71，20.4mg，0.105mmol)添加到在0.5mL的四氢呋喃中的(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(17，20mg，0.07mmol)中并且反应在室温下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，并且将粗制干燥物质在0.5mL的二甲亚砜中溶解并通过反相HPLC纯化，其中用在水中的0.1％三氟乙酸和在乙腈中的0.1％三氟乙酸洗脱，用20％-100％的乙腈以每分钟20mL洗脱40分钟。混合适当的部分并在减压下去除溶剂，以提供期望的化合物。MS(ESI)[M+H+]+＝445.9。
类似于线路图11的方案，制备其他化合物，其中，最佳反应条件可以在反应的时间和温度、用于纯化期望化合物的层析条件方面改变。任选地用5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)、5-氯、5-氰基、5-甲氧基、4-甲氧基、4-氰基或4-氯(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(如实施例1中所述)替代(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮17，和/或用适当的磺酰氯替代4-氟-苯磺酰氯71进行反应。通过该过程制备了下述化合物：
N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2002)、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2003)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2009)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2010)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2011)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2014)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2015)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2017)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2018)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2019)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2020)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2021)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2022)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2023)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2024)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2029)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2031)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2033)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2036)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2037)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2039)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺(P-2041)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2042)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2043)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺(P-2045)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2046)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2051)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2052)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2053)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2054)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2056)、吡啶-3-磺酸[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2069)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2071)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2072)、吡啶-3-磺酸[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2073)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2074)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2077)和吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺(P-2086)。
下表指出了用于提供期望化合物(第4列)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(第2列)和磺酰氯(第3列)。化合物编号提供在第1列中，并且观察到的质量)在第5列中。
Figure BPA00001496798000851
Figure BPA00001496798000861
Figure BPA00001496798000871
Figure BPA00001496798000881
Figure BPA00001496798000891
实施例12：丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺P-2154的合成。
如线路图12中所示，在一个步骤中，从丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺56合成丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺P-2154。
线路图12
Figure BPA00001496798000892
步骤1-丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2154)的制备：
称量丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(56，10mg，0.022mmol)放入5mL微波小瓶中并与6-氯-吡啶-3-硼酸(72，4.4mg，0.028mmol)混合，随后添加600μL的乙腈和500μL的1M碳酸钾和一抹刀尖(≈1mg)的[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)。反应混合物在微波中在160℃下辐照5分钟。将溶液用100μL的乙酸中和并且所有物质转移到4mL小瓶中并且在真空下去除溶剂。粗制物质溶于400μL的二甲基亚砜中并通过反相HPLC纯化，其中用在水中的0.1％三氟乙酸和在乙腈中的0.1％三氟乙酸洗脱，用20％-100％的乙腈以每分钟6mL洗脱16分钟。混合适当的部分并且在减压下去除溶剂，以提供期望的化合物。MS(ESI)[M+H+]+＝491.1。
类似于线路图12的方案制备其他化合物，其中最佳反应条件可根据反应的时间和温度，或可选地，四(三苯基膦)钯(0)用作催化剂，用于纯化期望化合物的层析条件而改变。任选地用适当的硼酸替换6-氯-吡啶-3-硼酸72和/或用适当的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物替换丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺56，进行反应。通过该过程制备下述化合物：
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2155)、N-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯基)-乙酰胺(P-2161)、丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2162)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2164)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2165)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2166)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺(P-2167)、N-环丙基-4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2168)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲磺酰氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2169)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2172)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2174)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2177)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2178)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2183)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2184)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(P-2185)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2187)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基}-酰胺(P-2188)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2189)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2190)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2192)、N-(5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺(P-2193)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2194)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2196)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2197)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2199)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2211)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2213)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2214)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-乙磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2218)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2219)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸酰胺(P-2220)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2223)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2228)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2229)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2231)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2232)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吡咯基-1-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2233)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-羟基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2234)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2235)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2236)、2-甲基-丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2299)、丙烷-1-磺酸{2-氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2407)和丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-苯基}-酰胺(P-2408)。
下表指出用于提供期望化合物(第4列)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(第2列)和硼酸(第3列)。化合物编号提供在第1列中，并且观察到的质量在第5列中。
Figure BPA00001496798000921
Figure BPA00001496798000941
Figure BPA00001496798000951
实施例13：5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸乙基酰胺P-2151的合成。
如线路图13所示，在两个步骤中，从5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-羧酸乙基酰胺38合成5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸乙基酰胺P-2151。
线路图13
Figure BPA00001496798000971
步骤1-5-(3-{[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-羟基-甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(73)的制备：
在圆底烧瓶中，将5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(38，71mg，0.27mmol)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(58，84.2mg，0.32mmol)和氢氧化钾(44.9mg，0.80mmol)与1.1mL的甲醇混合。反应在室温下搅拌2小时。反应溶液用0.1N盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法纯化产生的残留物，以提供期望的化合物(73，55mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝530.1。
步骤2-5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(P-2151)的制备：
将戴斯-马丁氧化剂(48mg，0.113mmol)添加到溶于0.76mL四氢呋喃的5-(3-{[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-羟基-甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(73，50mg，0.094mmol)中，随后加入1mL二甲基甲酰胺。使反应在室温下搅拌1小时，然后用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析法纯化产生的残留物，以提供期望的化合物(P-2151，30.6mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝528.2。
类似于线路图13的方案制备其他化合物，其中，最佳反应条件可根据反应的时间和温度以及用于纯化期望化合物的层析条件改变。任选地在步骤1中用适当的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶替换5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-羧酸乙基酰胺38和/或用适当的醛替换丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺58，进行反应。通过该过程制备下述化合物：
5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(P-2180)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺(P-2181)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2203)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2222)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2226)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2239)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2241)和丙烷-1-磺酸[3-(5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2260)。
下表指出用于提供期望化合物(第4列)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(第2列)和醛(第3列)。化合物编号在提供第1列中，并且观察到的质谱在第5列中。
Figure BPA00001496798000981
Figure BPA00001496798000991
实施例14：丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-丙基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-2224的合成。
如线路图14中所示，在一个步骤中，从丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺P-2222合成丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-丙基-吡啶-3-基)-1II-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-2224。
线路图14
Figure BPA00001496798000992
步骤1-丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-丙基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2224)的制备：
将丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2222，20.3mg，0.0359mmol)溶于0.14mL的甲醇中。添加二氧化铂(0.81mg，0.0036mmol)并且产生的混合物在氢气的气氛下搅拌1小时。将混合物过滤通过硅藻土床层并浓缩滤液。通过快速硅胶层析法纯化粗制物质，其中用在二氯甲烷中15％甲醇到在二氯甲烷中1％甲醇的梯度洗脱。混合适当的部分并浓缩，以提供作为固体的期望化合物。MS(ESI)[M+H+]+＝499.4。
实施例15：化合物性质。
尽管化合物对任何Raf激酶的抑制活性对于它们在疾病治疗中的活性是重要的，但是本文所述化合物显示良好的性质，其作为药物同样提供了优势。除了在基于生物化学或细胞的测定中表明了对B-Raf、c-Raf-1和B-Raf V600E的任一种的激酶抑制活性，化合物也可显示良好的溶解性、良好的药代动力学性质和低的Cyp抑制。在本领域技术人员可得到的下述测定或类似测定中评估化合物。
基于生物化学和细胞的活性的测定是本领域中已知的，例如，如在PCT公开WO 2007/002433中描述的，因其涉及这类测定，其公开内容通过引用并入本文。例如，就A-Raf激酶活性、B-Raf激酶活性、c-Raf-1激酶活性或Raf V600E激酶活性的抑制，测定生物化学活性IC50值，其中肽底物磷酸化抑制作为化合物浓度的函数测定。将要测试的化合物在二甲基亚砜中稀释至0.1mM的浓度。这些在96孔板中连续稀释15μL到30μL二甲基亚砜7次，共8个稀释点，并对每个稀释点，添加1μl至测定平板的孔中。制备平板使384孔板的每个孔中10μL体积含有1μL化合物，其中0.1ng Raf酶(即UpstateBiotechnology的或通过本领域技术人员已知的方法制备的A-Raf、B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E的任何一种)、50mM HEPES、pH 7.0、50mM NaCl、2mM MgCl2、1mM MnCl2、0.01％Tween-20、1mM DTT和100nM生物素-MEK1，作为底物。添加10μL的200μM ATP(即，最后为100μM ATP)开始反应。在室温下温育激酶反应45分钟后，添加5μL/孔的终止液(25mM Hepes pH 7.5，100mM EDTA，0.01％BSA以及供体珠(链霉亲和素包覆的珠，Perkin Elmer)、受体珠(蛋白A包覆的，Perkin Elmer)和抗磷光体MEK 1/2抗体(Cell Signal)，每个终浓度为10μg/mL)。将平板在室温下温育3小时并在Envision阅读器(PerkinFlmer)上读数。MEK 1的磷酸化导致抗磷光体MEK 1/2抗体的结合并导致供体珠和受体珠相联，使信号与激酶活性相关。信号对化合物浓度曲线用于测定IC50。
在多种基于细胞的测定中评估化合物。例如，具有B-Raf V600E突变(A375黑色素瘤、SKMEL3黑色素瘤和COLO205结肠腺癌)的人细胞系和具有野生型B-Raf(SW620结肠腺癌)或具有Ras突变(SKMEL2黑色素瘤和IPC298黑色素瘤)的致瘤细胞系。类似测定可用于评估其他具有Ras突变的致瘤细胞系，包括但不限于M202、M207、M243、M244、M296、S117、HCT116、HCT15、DLD1、MiaPaCa、A549、NCI-H23、NCI-H460、HOP62、MDA-MB231、Hs-578T、HL60、MOLT-4和CCRF-CEM。
在第一天，计数细胞，然后在锥形管中在1000rpm下离心5分钟。去除上清液并且如下使细胞再悬浮：
SW620(ATCC目录#CCL-27)：在Leibovitz′s L-15培养基、2mML-谷氨酰胺、10％胎牛血清中再悬浮至6×104细胞/mL。
A375(ATCC目录#CRL-1619)：在Dulbecco’s改良Eager培养基、4mM L-谷氨酰胺、4.5g/L D-葡萄糖、10％胎牛血清中再悬浮至6×104细胞/mL。
COLO205(ATCC目录#CCL-222)：在RPMI 1640、2mM L-谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢钠、4.5g/L D-葡萄糖、10mM HEPES、1.0mM丙酮酸钠、10％胎牛血清中再悬浮至6×104细胞/mL。
SKMEL2(ATCC目录#HTB-68)：在最小Eager必需培养基、2mML-谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢钠、0.1mM非必需氨基酸、1.0mM丙酮酸钠、10％胎牛血清中再悬浮至6×104细胞/mL。
SKMEL3(ATCC目录#HTB-69)：在McCoy′s 5A培养基、1.5mML-谷氨酰胺、15％胎牛血清中再悬浮至6×104细胞/mL。
IPC298(DSMZ目录#ACC 251)：在RPMI 1640、2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清中再悬浮至6×104细胞/mL。
将细胞铺板，在96-孔板(Corning 3610)的每个孔中为50μL并在37℃下在5％CO2中温育过夜，铺板细胞至如下的细胞终浓度：
SW620：每个孔5,000个细胞。
A375：每个孔2,000个细胞。
COLO205：每个孔2,000个细胞。
SKMEL2：每个孔2,000个细胞。
SKMEL3：每个孔3,000个细胞。
IPC298：每个孔2,000个细胞。
第二天，在5mM的最大浓度下的化合物被1∶3系列稀释，用于总共为8点的滴定，用DMSO作为对照。每个稀释点和对照的1μL等分部分被加到249μL生长培养基中并且50μL添加到含有细胞的孔中，提供在最大浓度点下的10μM化合物。将细胞在37℃下在5％CO2中温育3天。
第五天，使ATPlite 1步发光测定系统(Perkin Elmer#6016739)和细胞培养物一起至室温。添加25μL的ATPlite到每个孔中，振动2分钟，并在室温下温育细胞10分钟，然后在Safire阅读器上读数发光。测量的发光直接与细胞数目关联，以便作为化合物浓度的函数的读数用于测定IC50值。
应当理解，这些测验的结果可随着测定条件改变而改变。在本文描述的条件下测定的抑制水平代表在使用的具体条件下测试的化合物的相对活性。基于细胞的测定可能显示由于系统的复杂性引起的可变性及其对测定条件的任何改变的灵敏度。这样，在基于细胞的测定中一些抑制水平指示对这些细胞具有一些抑制活性的化合物，然而，在测试的最高浓度的阈值以下缺少抑制不一定表示该化合物对这些细胞不具有抑制活性，只表示在测试的条件下，没有观察到抑制。测试的并且在最高测试浓度以下基本不显示抑制的化合物的结果在下表中表示为“-“。在一些情况下，没有在所有的测定中测试化合物或测定结果不是有效的，在下表中由NA指示。
下表提供了表示本文所述化合物的A-Raf、B-Raf、B-Raf V600E和c-Raf-1生物化学抑制活性的数据：
Figure BPA00001496798001031
Figure BPA00001496798001041
Figure BPA00001496798001051
下表提供了显示本文所述化合物的SW620、A375、COLO205、SK-MEL-2、SK-MEL-3和IPC298细胞生长抑制活性的数据。
Figure BPA00001496798001052
Figure BPA00001496798001061
Figure BPA00001496798001071
化合物还在异种移植小鼠模型中显示对Colo205的体内活性。将雌性裸小鼠植入来自供体小鼠腋窝皮下高处的Colo-205套针(trocar)片段。监测肿瘤生长至近似100mg大小，然后小鼠分送到治疗组，使组内的平均肿瘤负荷在总平均肿瘤负荷的10％以内。用载体对照、阳性对照或在5％DMSO和95％CMC中的化合物(1％)处理小鼠14天(每组8只小鼠)，化合物的剂量为每天10mg/kg。每日观察小鼠并每周两次测量肿瘤负荷和体重。对具有高于1500-2000mg肿瘤负荷的动物和在垂死状况中的任何动物进行安乐死。将载体对照组小鼠的平均肿瘤生长与测试化合物小鼠的平均肿瘤生长进行比较。肿瘤生长抑制百分数计算为100×[(对照肿瘤生长-测试化合物肿瘤生长)/对照肿瘤生长]。
下表提供了指示在Colo205异种移植小鼠模型中本文描述化合物的肿瘤生长抑制百分数的数据：
  化合物编号   ％肿瘤生长抑制
  P-2011   72
  P-2015   67
  P-2021   35
  P-2046   70
  P-2056   66
  P-2069   29
  P-2071   59
  P-2162   17
  P-2178   0
  P-2196   71
  P-2211   0
  P-2219   39
  P-2232   54
  P-2239   4
  P-2260   79
作为相对溶解度的指示，评估了化合物在水溶液中的浊度。为评估在不同的生理区室例如胃、肠和血液中可能的化合物性质，使用了一系列具有不同pH的缓冲水溶液。从而，每种化合物稀释为四个不同的生理相关缓冲液并且通过分光光度法测量溶液浊度。通过形成充分不溶性的悬浮液以在三种波长(490、535和650nm)下提高平均光密度至0.01以上来测定浊度的化合物浓度用于定义在该缓冲液中化合物的溶解度极限。
化合物以25mM的浓度溶于二甲基亚砜，然后1∶1系列稀释进入96孔板中，在纯的二甲基亚砜中稀释10次，每排的最后孔为二甲基亚砜空白。在测定平板中，将99μL适当的缓冲液添加到每个孔中，并且将1μL的每个样品稀释物添加到缓冲液中，获得在具有不同PH的水溶液中的最终总浓度范围。使用的缓冲液是：模拟胃液(SGF-pH1.5)0.5M NaCl、pH 1.5；模拟肠液(SIF-pH 4.5和pH 6.8)0.05MNaH2PO4、pH 4.5和6.8及Hepes缓冲液(HEPES-pH 7.4)10mM HEPES、150mM NaCl、pH 7.4。还评估了对照化合物芘、雌三醇和盐酸心得安。旋转平板并接着混合1分钟，并使用Tecan Safire II读取吸光度，以在每个孔的四个位置读取可见区(490、535和650nm)内的波长，其反映存在的浊度。绘制在每个孔中每个波长的平均光密度对化合物浓度的图，对于每个波长，曲线越过阈值0.01O.D.时的浓度报道为终点浊度测定结果。三个波长的平均值用于比较化合物的浊度。如果阈值浓度＜31.3μM，认为化合物具有低的溶解性；如果阈值浓度为31.3μM到250μM，认为化合物具有中等溶解性；如果阈值浓度为＞250μM，认为化合物具有高的溶解性。
下表提供了指示在每个pH下基于浊度阈值浓度的本文所述化合物的相对溶解性(L＝低、M＝中等、H＝高)的数据：
Figure BPA00001496798001101
CYP(细胞色素P450)酶是在肝脏中存在的主要药物代谢酶。测定了化合物的CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4(BFC)和CYP3A4(BQ)的每一种的CYP酶活性(IC50)的抑制，其中已知底物代谢的抑制导致代谢产物的荧光减小。监测作为化合物浓度函数的产物荧光。
将化合物溶于二甲基亚砜至浓度为100mM。这些1μL稀释在82μL的乙腈中。然后将该溶液的11μL等分部分添加到204μL的辅因子混合物(1.3％NADPHz再生系统溶液A、来自BD Biosciences的1.04％NADPH再生系统溶液B、5％乙腈和0.05％二甲基亚砜)中。这些接着连续稀释1∶1(160μL比160μL辅因子混合物)，共10个点。该最终混合物的10μL等分部分再分配进384孔测定平板中并在37℃下温育10分钟。将酶和底物混合物(10μL；0.5pmol CYP1A2/5μMCEC；1.0pmol CYP2C9/75μM MFC；0.5pmol CYP2C19/25μM CEC；1.5pmol CYP2D6/1.5μM AMMC；1.0pmol CYP3A4/50μM BFC；或1.0pmol CYP3A4/40μM BQ)添加到这些测定平板中。将测定平板在37℃下温育(CYP1 A2-15分钟；CYP2C9-45分钟；CYP2C19、2D6和3A4-30分钟)并在Tecan Safire 2平板阅读器(CYP1A2、2C19和3A4409ex/460em；CYP2C9和2D6409ex/530em)上读数。信号对化合物浓度图用于测定IC50。该测定的酶和底物获自BD Biosciences。虽然其他因素涉及在体内测定CYP作用，但化合物优选具有＞5μM的IC50值，更优选具有＞10μM的IC50值。
下表提供了指示本文所述化合物的CYP抑制活性的数据：
Figure BPA00001496798001111
Figure BPA00001496798001121
Figure BPA00001496798001131
在雄性Sprague Dawley大鼠或雄性Beagle犬中评估了化合物(包括其任何固体形式或制剂)的药代动力学性质。通过经由外科手术植入的颈静脉导管的IV注射或通过口服强饲(PO)，给大鼠按日服用化合物。每种化合物制备为在二甲基亚砜中的20mg/mL原液，将其进一步稀释以提供在期望浓度下的给药原液，用于IV或PO制剂。对于IV给药，将给药原液稀释为Solutol
Figure BPA00001496798001132
乙醇∶水的1∶1∶8混合物。对于PO给药，将给药原液稀释到1％甲基纤维素中。在盒装形式(或每种化合物、其固体形式或其制剂分别进行)中，对于IV给药，每个化合物稀释为0.5mg/mL，对于PO给药，每个化合物稀释为0.4mg/mL，并且分别以1mg/kg(2mL/kg)或2mg/kg(5mL/kg)给药。对于IV给药的动物，在每日给药后的5、15、30和60分钟以及4、8和24小时，用锂肝素抗凝血剂收集尾静脉血液样品。对于PO给药的动物，在每日给药后的30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，用锂肝素抗凝血剂收集尾静脉血液样品。通过合适制剂的口服胶囊，每日以50mg/mL给犬给药。在每日给药后的30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，用锂肝素抗凝血剂收集头静脉血液样品。所有的样品被处理为血浆并冷冻，用于稍后通过LC/MS/MS对每种化合物进行分析。绘制作为时间函数的血浆水平的图，以评估AUC(ng*hr/mL)。根据本发明的化合物优选显示出相对于先前描述的化合物的改进的药代动力学性质，即相对于先前描述的化合物，它们具有显著更高AUC、Cmax和半衰期的一种或多种值。
实施例16：化合物联合医护标准(standard-of-care)化疗剂在四种人癌细胞系中的功效。
可评估本文所述化合物结合标准化疗剂例如5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫咗胺或长春碱它们对于杀死人肿瘤细胞的作用。人肿瘤细胞系，例如A-375(恶性黑色素瘤)、SK-MEL-2(恶性黑色素瘤、皮肤转移)、COLO 205(结肠直肠腺癌、腹水转移)或SW-620(结肠直肠腺癌、淋巴结转移)可用本文所述化合物单独地或与上述化疗剂之一结合地治疗。
肿瘤细胞在37℃下潮湿的气氛(5％CO2、95％空气)中作为单层生长。细胞在合适的培养基中生长，例如含有2mM L-谷氨酰胺并补充有胎牛血清(RefDE1 4-80IE，Cambrex)的RPMI 1640(Ref BE 12 702F，Cambrcx，Verviers，Belgium))。对于实验使用，通过用胰蛋白酶-维尔烯(versene)(Ref 02-007E，Cambrex)处理5分钟，从培养瓶中分离肿瘤细胞，在没有钙或镁的Hanks培养基(Ref BE10-543F，Cambrex)中稀释。通过添加培养基中和胰蛋白酶处理。在细胞计数器中计数细胞并且通过0.25％锥虫蓝(trypan blue)排除法评估它们的生存力。根据制造商的说明，用Mycotect测定试剂盒(Ref 15672-017，Invitrogen，Cergy-Pontoise，France)对细胞系检查支原体污染。支原体测试从细胞系的培养上清液中测定并与阴性和阳性对照比较。
在96孔平底微量滴定板(Ref 055260，Nunc，Dutscher，Brumath，France)中铺以肿瘤细胞(每孔10,000个)并在37℃下温育24小时，然后在补充有10％FBS的100μl无药培养基中处理。为了评估用于每个细胞系的每种化合物的IC50，在200μl终体积的RPMI 1640中温育肿瘤细胞，所述RPMI1640补充有10％FBS并含有本文所述化合物或5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫咗胺或长春碱的一种。在合适的浓度范围测试化合物，例如，对于本文所述化合物、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪或吉非替尼，为10-8到10-3M，对于卡铂、奥沙利铂或替莫咗胺为10-9到10-4M，对于紫杉醇或SN-38为10-11到10-6M，和对于长春碱为10-15到10-10M。将本文所述化合物溶于DMSO中并用培养基稀释至期望浓度。将5-氟尿嘧啶(50mg/mL，Dakota Pharm，LePlessis Robmson，France)、卡铂(10mg/mL，Aguettant，Lyon，France)和紫杉醇(6mg/mL，Bristol-Myers Squibb SpA，Rueil Malmaison，France)用培养基稀释至期望的浓度。达卡巴嗪(Sigma，Samt Quentin Fallavier，France)和长春碱(Lilly France S A，Saint Cloud，France)溶于NaCl 0.9％中并用培养基稀释至期望的浓度。将吉非替尼溶于RPMI 1640和DMSO的混合溶液中并用培养基稀释至期望浓度(0.1％v/v的最大最终DMSO)。将SN-38(LKT Laboratories，Inc，St Paul，Minnesota)溶于DMSO中并用培养基稀释至期望的浓度(0.1％v/v的最大最终DMSO)。将替莫咗胺(LKT laboratories，Inc，St Paul，Minnesota)溶于注射用水中并用培养基稀释至期望的浓度。将细胞在试样的存在下在37℃下、5％CO2下温育96小时。在处理结束时，通过MTT测定评估细胞毒性活性。
对于MTT测定，在细胞处理结束时，在每个孔中添加0.22μm过滤的四唑试剂(MTT，Ref M2128，Sigma)在磷酸盐缓冲盐水(PBS，RefBE17-517Q，Cambrex)中的20μl的5mg/ml溶液。培养板在37℃温育2小时。除去所得到的上清液，并且以每孔200μl的DMSO来溶解甲
Figure BPA00001496798001151
(formazan)晶体。使用VICTOR3TM 1420多标记计数器(Wallac，PerkinElmer，Courtaboeuf，法国)测量每个孔中在570nm处的吸光度(OD)。
从每个样品的OD测量值中测定每种化合物对每种细胞系的IC50。细胞增殖的剂量响应抑制被表示为：
IC＝(暴露于药物的细胞的OD/无药物孔的OD)×100
绘制每种浓度的多个测量值的平均值对药物浓度的图。使用XLFit3(IDBS，英国)，绘制剂量-响应曲线。使用XLFit 3从半对数曲线中计算IC50(获得细胞增殖的50％抑制的药物浓度)测定值。在每个细胞系中的针对每种化合物测定的IC50值用于测定本文所述化合物浓度和将结合使用的标准化疗剂的浓度。
基于IC50结果，用五种浓度的本文所述化合物和五种浓度的5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫咗胺或长春碱之一的结合处理细胞。按照上文描述的和MTT试验测定的IC50测定值，处理化合物和细胞。
评价结果，以确定该联合是协同的或者是拮抗的。通过多药物效应分析计算出化合物相互作用，并且其根据Chou和Talalay(Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55)记载的方法，通过中值方程原理(median equation principle)进行。
通过Chou等人的方程(Adv Enzyme Regul 1984，2227-55，Encyclopaedia of human biology，Academic Press，1991，2 371-9，Synergism and Antagonism in Chemotherapy，Academic Press，1991，61-102)计算联合指数(CI)，所述方程考虑了效能(Dm或IC50)和剂量-效应曲线的形状(m值)。两种化合物的CI的一般方程通过 CI = ( D ) 1 ( D x ) 1 + ( D ) 2 ( D x ) 2 + ( D ) 1 ( D ) 2 ( D x ) 1 ( D x ) 2 给出，
其中：
分母中的(Dx)1和(Dx)2是表示抑制x％的单独的化合物1和化合物2的剂量(或浓度)，而分子中的(D)1和(D)2是也抑制x％(同效应)的两种化合物(1和2)结合的剂量。CI＜1、＝1和＞1分别表示协同作用、叠加作用和拮抗作用。
(Dx)1和(Dx)2可从Chou等人(J.Natl，Cancer Inst.1994，86：1517-24)的中值-效应方程中计算：
D x = D m ( f a ( 1 - f a ) ) 1 / m
其中：
Dm是从中值-效应曲线的x-截距的逆对数获得的中值-效应剂量；中值-效应曲线为x＝log(D)对y＝log{fa/(1-fa)}或Dm＝10-(y-截距)/m并且m是中值-效应曲线的斜率和fa是处理影响的细胞的分数。每个CI可用CalcuSyn软件(Biosoft，UK)从在每个药物比率浓度下的平均影响的分数计算。
本说明书中引用的所有专利和其他参考文献表示本发明所属领域的技术人员的水平，并且通过引用以其整体并入本文，包括任何的表和图，并入的程度如同每一参考文献单独地通过引用以其整体并入本文。
本领域的技术人员应当容易意识到本发明非常适合于获得所提到的结果和优点，以及其中固有的结果和优点。作为优选实施方式目前代表的此处所述方法、变化和组合物是示范性的，不意图成为对本发明范围的限制。本领域的技术人员将想到其中的变化和其他应用，这包含在本发明的精神内，如权利要求书的范围限定。
本领域的技术人员容易明白，在不背离本发明范围和精神的情况下，可对此处公开的本发明做出各种替代和修改。因此，这样的另外的实施方式也在本发明和权利要求书的范围之内。
本文适当地例证性地描述的发明可以在缺少本文未具体公开的任一元素或许多元素、限定或许多限定的情况下实施。因此，举例来说，在本文的各个情况下，术语“包括(comprising)”、“基本上由……组成(consisting estentially of)”和“由……组成(consisting of)”中任何一个可以用另外的两个术语取代。因此，对于使用一种术语的本发明实施方式，本发明也包括了另外的实施方式，其中这些术语中的一种能够被这些术语中的另一种所替代。在每一种实施方式中，术语具有它们已确定的含义。因此，例如，一种实施方式可以包括“包含”一系列步骤的方法，另一种实施方式会包括“基本上由相同步骤组成”的方法，和第三种实施方式会包括“由相同步骤组成”的方法。已使用的术语和表述作为描述性术语而不是限定性术语使用，并且不意图于在使用这些术语和表述时排除显示和描述的特征或其部分的任何等同物，而是认识到在要求保护的发明范围内各种修改是可能的。因此，应该理解，尽管本发明已通过优选的实施方案和任选的特征被具体地公开，但本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，而这些修改和变化被认为包含在本发明的范围之内，如所附权利要求所限定的。
此外，当本发明的特征或方面根据马库什组或其他可选组进行描述时，本领域技术人员将会知道，本发明因而也是根据该马库什组或其他组的任何单独成员或亚组成员进行描述。
同时，如果没有相反指明，在为实施方式给出各个数值时，通过采用两个不同值作为范围的端点，描述了其他实施方式。这样的范围也包含在所描述发明的范围内。
因此，其他实施方式包含在本发明范围内和权利要求书的范围内。

Claims (17)

1.具有式I化学结构的化合物，
Figure FPA00001496797900011
或其盐、药物前体或互变异构体，
其中：
R1选自：
Figure FPA00001496797900012
Figure FPA00001496797900013
其中
Figure FPA00001496797900014
表示式I中所示的R1与S(O)2的连接点；
R2是氢或氟；
R3是氢、氯、甲氧基或氰基；
R4选自：氢、氯、甲基、甲氧基、氰基、
Figure FPA00001496797900015
Figure FPA00001496797900016
Figure FPA00001496797900022
其中
Figure FPA00001496797900023
表示式I中所示的R4与吡咯并[2，3-b]吡啶的5位的连接点；
其中：
当R1是R2是氟并且R3是氢时，R4选自：
Figure FPA00001496797900025
Figure FPA00001496797900031
当R1是
Figure FPA00001496797900032
R2是氢且R3是氢时，R4是
Figure FPA00001496797900033
或
Figure FPA00001496797900041
当R1是
Figure FPA00001496797900042
R2是氟并且R3是氢时，R4是
当R1是
Figure FPA00001496797900044
R3是氢并且R4是氰基时，R2是氢或氟；
当R1是
Figure FPA00001496797900045
R2是氟并且R3是氢时，R4是甲基、甲氧基、氰基或
Figure FPA00001496797900046
当R2是氟、R4是氢且R3是氯、甲氧基、或氰基时，R1是
Figure FPA00001496797900047
Figure FPA00001496797900048
当R2是氢、R3是氢并且R4是氰基时，R1是
Figure FPA00001496797900049
Figure FPA000014967979000410
当R1是
Figure FPA000014967979000411
R2是氟并且R3是氢时，R4是甲基或
Figure FPA000014967979000412
当R1是
Figure FPA000014967979000413
R2是氟并且R3是氢时，R4是氯、甲基、氰基或
Figure FPA000014967979000414
当R1是
Figure FPA000014967979000415
R2是氟并且R3是氢时，R4是氯、甲基、甲氧基或
Figure FPA00001496797900051
和
当R1是
Figure FPA00001496797900052
R2是氟且R3是氢时，R4是氯、甲基或氰基。
2.组合物，其包含药学上可接受的载体；和权利要求1所述的化合物。
3.试剂盒，其包含权利要求1所述的化合物。
4.试剂盒，其包含权利要求2所述的组合物。
5.治疗患有疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象的方法，包括给有需要的所述对象施用有效量的权利要求1所述的化合物，其中所述疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤和胆道癌。
6.治疗患有疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象的方法，包括给有需要的所述对象施用有效量的权利要求1所述的化合物，其中所述疾病或病症选自：黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病。
7.治疗患有疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象的方法，包括给有需要的所述对象施用有效量的权利要求1所述的化合物，其中所述疾病或病症选自：黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌。
8.治疗患有疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象的方法，包括给有需要的所述对象施用有效量的权利要求2所述的组合物，其中所述疾病或病症选自：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤和胆道癌。
9.治疗患有疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象的方法，包括给有需要的所述对象施用有效量的权利要求2所述的组合物，其中所述疾病或病症选自：黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病。
10.治疗患有疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象的方法，包括给有需要的所述对象施用有效量的权利要求2所述的组合物，其中所述疾病或病症选自：黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌。
11.权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的疾病或病症：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤和胆道癌。
12.权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的疾病或病症：黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病。
13.权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的疾病或病症：黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌。
14.权利要求1所述的化合物，用于治疗选自下列的疾病或病症：黑色素瘤、胶质瘤、多型性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肠胃间质瘤和胆道癌。
15.权利要求1所述的化合物，用于治疗选自下列的疾病或病症：黑色素瘤、肝癌、胆道癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和急性髓样白血病。
16.权利要求1所述的化合物，用于治疗选自下列的疾病或病症：黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌和胆道癌。
17.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是选自下列的泛Raf抑制剂：N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2002)、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2003)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2009)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2010)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2011)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2014)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2015)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2016)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2017)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2018)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2019)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2020)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2021)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2022)、N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2023)、N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2024)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2029)、N-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2033)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2036)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2037)、N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2039)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟苯磺酰胺(P-2041)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2042)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2043)、N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺(P-2045)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2046)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-2051)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-2052)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2053)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺(P-2054)、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-苯磺酰胺(P-2056)、吡啶-3-磺酸[2，4-二氟-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2069)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2071)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2072)、吡啶-3-磺酸[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2073)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2074)、吡啶-3-磺酸[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2077)、吡啶-3-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺(P-2086)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸乙基酰胺(P-2151)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2154)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2155)、N-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯基)-乙酰胺(P-2161)、丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2162)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2165)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2166)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺(P-2167)、N-环丙基-4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2168)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2172)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2174)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2177)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2178)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(P-2180)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺(P-2181)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2183)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2184)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(P-2185)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2187)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2188)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基硫烷基-吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2189)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2190)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2192)、N-(5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺(P-2193)、4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯磺酰胺(P-2194)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2196)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2197)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2199)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2203)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2211)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2213)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2214)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-乙磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2218)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡咯基-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2219)、5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡啶-2-羧酸酰胺(P-2220)、丙烷-1-磺酸(3-{5-[6-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-2222)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2223)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-丙基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2224)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2226)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2228)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2229)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2231)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2232)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2233)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-羟基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2234)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吡咯烷基-1-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2235)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-2236)、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2239)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-2241)、丙烷-1-磺酸[3-(5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-2260)、2-甲基-丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2299)、丙烷-1-磺酸{2-氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-2407)、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-苯基}-酰胺(P-2408)及其盐、药物前体或互变异构体。
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