KR20140014386A

KR20140014386A - Ｒａｆ 단백질 키나제를 억제하는 피롤로［２,３-ｂ］피리딘

Info

Publication number: KR20140014386A
Application number: KR1020117029018A
Authority: KR
Inventors: 프라바 엔. 이브라힘; 웨인 스페바크; 한나 조; 송위안 시; 구오시안 우
Original assignee: 플렉시콘, 인코퍼레이티드
Priority date: 2009-05-06
Filing date: 2010-05-04
Publication date: 2014-02-06
Also published as: CA2759997A1; WO2010129570A1; NO20111508A1; PE20120518A1; IL215908A0; ZA201108124B; BRPI1013843A2; ECSP11011437A; US20100286142A1; EP2427433A1; AR076749A1; US20120245174A1; EP2427462A1; CL2011002739A1; AU2010246005A1; MA34042B1; WO2010129567A1; CN102459262A; MX2011011737A; RU2011149485A

Abstract

본원에는 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 제형, 그의 접합체, 그의 유도체, 그의 형태 및 그의 용도가 기재되어 있다.
<화학식 I>

특정 측면 및 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염, 그의 제형, 그의 접합체, 그의 유도체 및 그의 형태는 각각의 BRaf 및 c-Raf-1 단백질 키나제에 대해 활성이고, A-Raf 및 B-Raf V600E 단백질 키나제 중의 어느 하나 또는 둘 다에 대해 활성일 수도 있다. 또한, 본원에는 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 난소암 및 담도암을 포함한 질병 및 질환을 치료하기 위해 이들을 사용하는 방법이 기재되어 있다.

Description

Ｒａｆ 단백질 키나제를 억제하는 피롤로［２,３-ｂ］피리딘 {PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES WHICH INHIBIT Raf PROTEIN KINASE}

본원에는 신규 화합물 및 그의 용도가 개시된다. 특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 키나제 억제제이다.

<발명의 요약>

본원에 개시된 특정 측면 및 실시양태에서는, 화합물이 제공될 뿐만 아니라 그의 각종 염, 그의 제형, 그의 접합체, 그의 유도체, 그의 형태 및 그의 용도가 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하나 이상의 Raf 단백질 키나제, 예를 들어 A-Raf, B-Raf 및 c-Raf-1, 및 그의 모든 돌연변이물 중의 하나 이상을 억제한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 각각의 c-Raf-1, B-Raf, 및 B-Raf V600E 단백질 키나제를 억제한다.

또한, 본 발명에 따라서, 하나 이상의 Raf 단백질 키나제, 예를 들어 A-Raf, B-Raf 및 c-Raf-1, 및 그의 모든 돌연변이물 중의 하나 이상의 활성 조절과 연관된 질병 및 질환의 치료에 있어서의 상기 화합물의 사용 방법이 고려된다. 따라서, 단백질 키나제의 조정을 포함한 치료적 방법에 대한 화합물의 용도가 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하나 이상의 Raf 키나제, 예를 들어 A-Raf, B-Raf 및/또는 c-Raf-1 (그의 모든 돌연변이물 포함)에 대한 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종,털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암, 담관암종, 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 적응증의 치료를 포함한, 하나 이상의 Raf 단백질 키나제의 조정을 포함한 치료적 방법에 사용된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암 및 담관암종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 적응증의 치료를 포함한, B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제의 조정을 포함한 치료적 방법에 사용된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 적응증의 치료를 포함한, c-Raf-1 단백질 키나제의 조정을 포함한 치료적 방법에 사용된다.

제1 측면에서, 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체가 제공된다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

으로 이루어진 군으로부터 선택되고 (여기서,

은 화학식 I에 제시된 S(O)₂에 대한 R¹의 부착 지점을 표시함);

R²는 수소 또는 플루오로이며;

R³은 수소, 클로로, 메톡시 또는 시아노이고;

R⁴는 수소, 클로로, 메틸, 메톡시, 시아노,

로 이루어진 군으로부터 선택되는데 (여기서,

은 화학식 I에 제시된 피롤로[2,3-b]피리딘 고리의 5-위치에 대한 R⁴의 부착 지점을 표시함),

R¹이

이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는

로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹이

이고, R²가 수소이며, R³이 수소인 경우, R⁴는

이고;

R¹이

이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는

이며;

R¹이

이고, R³이 수소이며, R⁴가 시아노인 경우, R²는 수소 또는 플루오로이고;

R¹이

이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는 메틸, 메톡시, 시아노 또는

이며;

R²가 플루오로이고, R⁴가 수소이며, R³이 클로로, 메톡시 또는 시아노인 경우, R¹은

이고;

R²가 수소이고, R³이 수소이며, R⁴가 시아노인 경우, R¹은

이며;

R¹이

이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는 메틸 또는

이고;

R¹이

이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는 클로로, 메틸, 시아노 또는

이며;

R¹이

이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는 클로로, 메틸, 메톡시, 또는

이고;

R¹이

이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는 클로로, 메틸 또는 시아노이다.

화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2002),

N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2003),

N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2009),

N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2010),

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2011),

N-[2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2014),

N-[2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2015),

N-[2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2016),

N-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2017),

N-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2018),

N-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2019),

N-[3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2020),

N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2021),

N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2022),

N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2023),

N-[2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2024),

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2029),

N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2031),

N-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2033),

N-[3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2036),

N-[3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2037),

N-[3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2039),

N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2041),

N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2042),

N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2043),

N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2045),

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-2046),

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2051),

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2052),

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2053),

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2054),

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-2056),

피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-2069),

피리딘-3-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2071),

피리딘-3-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2072),

피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-2073),

피리딘-3-술폰산 [3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2074),

피리딘-3-술폰산 [3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2077),

피리딘-3-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드 (P-2086),

5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-카르복실산 에틸아미드 (P-2151),

프로판-1-술폰산 {3-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2154),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-플루오로-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2155),

N-(4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-페닐)-아세트아미드 (P-2161),

프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-피리미딘-5-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-2162),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메탄술포닐아미노-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2165),

프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2166),

4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-N-메틸-벤젠술폰아미드 (P-2167),

N-시클로프로필-4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-벤젠술폰아미드 (P-2168),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-플루오로-6-메틸-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2172),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2174),

프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2177),

프로판-1-술폰산 (3-{5-[6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (P-2178),

5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (P-2180),

5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드 (P-2181),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2183),

프로판-1-술폰산 {3-[5-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2184),

4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (P-2185),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-메틸술파닐-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2187),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2188),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2189),

프로판-1-술폰산 {3-[5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2190),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2192),

N-(5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-일)-아세트아미드 (P-2193),

4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-벤젠술폰아미드 (P-2194),

프로판-1-술폰산 {3-[5-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2196),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2197),

프로판-1-술폰산 {3-[5-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2199),

프로판-1-술폰산 (3-{5-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (P-2203),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-메틸-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2211),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-메틸-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2213),

프로판-1-술폰산 {3-[5-(6-아미노-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2214),

프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-에탄술포닐-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2218),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2219),

5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-카르복실산 아미드 (P-2220),

프로판-1-술폰산 (3-{5-[6-(3-디에틸아미노-프로프-1-인일)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (P-2222),

프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2223),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-프로필-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2224),

프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(3-메톡시-프로필)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2226),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2228),

프로판-1-술폰산 {3-[5-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2229),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2231),

프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2232),

프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2233),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2234),

프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2235),

프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2236),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-메톡시-프로프-1-인일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2239),

프로판-1-술폰산 {3-[5-(3-디에틸아미노-프로프-1-인일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2241),

프로판-1-술폰산 [3-(5-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2260),

2-메틸-프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2299),

프로판-1-술폰산 {2-플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2407),

프로판-1-술폰산 {3-[5-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐}-아미드 (P-2408), 및 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.

화학식 I의 화합물 및 그의 모든 실시양태를 포함한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 참조로 하여, 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 화합물 또는 화합물 군에 대한 사양에는 이러한 화합물(들)의 염 (제약상 허용되는 염 포함), 상기 화합물(들)의 제형 (제약상 허용되는 제형 포함), 그의 접합체, 그의 유도체, 그의 고체 형태 및 그의 전구약물이 포함된다.

제2 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게서 모든 Raf 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을, 상기 질병 또는 질환에 대한 한 가지 이상의 다른 치료법과 병용해서 투여하는 것을 포함한다.

제3 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게서 모든 A-Raf 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환 (모든 A-Raf 돌연변이체 키나제 매개된 질병 또는 질환 포함)을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을, 상기 질병 또는 질환에 대한 한 가지 이상의 다른 치료법과 병용해서 투여하는 것을 포함한다.

제4 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게서 모든 B-Raf 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환 (모든 B-Raf 돌연변이체 키나제 매개된 질병 또는 질환 포함)을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을, 상기 질병 또는 질환에 대한 한 가지 이상의 다른 치료법과 병용해서 투여하는 것을 포함한다.

제5 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게서 모든 B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을, 상기 질병 또는 질환에 대한 한 가지 이상의 다른 치료법과 병용해서 투여하는 것을 포함한다.

제6 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게서 모든 c-Raf-1 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환 (모든 c-Raf-1 돌연변이체 키나제 매개된 질병 또는 질환 포함)을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을, 상기 질병 또는 질환에 대한 한 가지 이상의 다른 치료법과 병용해서 투여하는 것을 포함한다.

제7 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게서 모든 Ras 돌연변이체-활성화된 Raf 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을, 상기 질병 또는 질환에 대한 한 가지 이상의 다른 치료법과 병용해서 투여하는 것을 포함한다.

제8 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 Raf 키나제 억제제이고, 일반적으로 허용된 Raf 키나제 활성 검정에서 결정된 바와 같이, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC₅₀을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, 또는 B-Raf V600E 돌연변이체에 대하여, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC₅₀를 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 다른 비-Raf 키나제와 비교해서 하나의 Raf 키나제를 선택적으로 억제할 것이다.

제9 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 범 (pan) Raf 억제제인데, 즉 각각의 일반적으로 허용된 B-Raf 키나제 활성 검정 및 c-Raf-1 키나제 활성 검정에서 결정된 바와 같이, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC₅₀으로 적어도 각각의 B-Raf 키나제 및 c-Raf-1 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 각각의 B-Raf 및 c-Raf-1에 대해 대략 효력이 동등한데, 즉 B-Raf 및 c-Raf-1 중의 어느 하나에 대한 IC₅₀을 B-Raf 및 c-Raf-1 중의 다른 것에 대한 IC₅₀으로 나눈 비 (예를 들어, B-Raf IC₅₀을 c-Raf-1 IC₅₀으로 나눈 비)가 10 내지 0.1의 범위, 또는 5 내지 0.2의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 다른 단백질 키나제와 비교해서 선택적이므로, 비교할 만하게 평가된 또 다른 키나제에 대한 IC₅₀을 B-Raf 및 c-Raf-1 중의 어느 하나에 대한 IC₅₀으로 나눈 비가 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100인데, 다른 단백질 키나제에는 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 범 Raf 억제제는 또한, A-Raf 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 각각의 B-Raf, c-Raf-1, 및 A-Raf에 대해 대략 효력이 동등하다. 일부 실시양태에서, 범 Raf 억제제는 또한, B-Raf V600E 돌연변이체 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 각각의 B-Raf, c-Raf-1, 및 B-Raf V600E에 대해 대략 효력이 동등하다. 일부 실시양태에서, 범 Raf 억제제는 또한, A-Raf 및 B-Raf V600E 돌연변이체 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 각각의 B-Raf, c-Raf-1, A-Raf 및 B-Raf V600E에 대해 대략 효력이 동등하다. 일부 실시양태에서, 범 Raf 억제제는 또한, Ras 돌연변이물에 의해 유도되는 종양형성성 세포주를 억제하는데, 즉 상기 화합물은 일반적으로 허용된 세포 증식 검정에서 결정된 바와 같이, 1 μM 미만, 500 nM 미만, 200 nM 미만, 또는 100 nM 미만의 IC₅₀으로 Ras 돌연변이 유도된 종양형성성 세포주의 증식을 억제한다 (또 다른 한편으론, 1 μM에서 >20%, >40%, >60%, 또는 >80% 억제). 일부 실시양태에서, 범 Raf 억제제는 또한, IPC298 세포를 억제하는데, 즉 상기 화합물은 일반적으로 허용된 IPC298 세포 증식 검정에서 결정된 바와 같이, 1 μM 미만, 500 nM 미만, 200 nM 미만, 또는 100 nM 미만의 IC₅₀으로 IPC298 세포주의 증식을 억제한다 (또 다른 한편으론, 1 μM에서 >20%, >40%, >60%, 또는 >80% 억제).

화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, 이러한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 범 Raf 억제제이다:

2-메틸-프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2299), 및 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.

프로판-1-술폰산 [3-(5-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2260), 및 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.

프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2236), 및 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2228), 및 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2054), 및 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2053), 및 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2052), 및 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2051), 및 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.

피리딘-3-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드 (P-2086), 및 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.

N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-2056), 및 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.

제10 측면에서는, 본원에 기재된 바와 같은 치료상 유효량의 하나 이상의 화합물(들) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 조성물 (본원에 기재된 바와 같은 2개 이상의 화합물의 조합물 포함)이 제공된다. 상기 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 복수 개의 화합물을 포함할 수 있는, 복수 개의 상이한 약리학상 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 동일한 질병 적응증에 대해 치료상 유효한 하나 이상의 화합물과 함께, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 동일한 질병 적응증에 대해 치료상 유효한 하나 이상의 화합물과 함께, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는데, 상기 화합물은 질병 적응증에 대해 상승 효과를 나타낸다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 암의 치료에 유효한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들), 및 동일한 암의 치료에 유효한 다른 하나 이상의 화합물을 포함하는데, 추가로 이러한 화합물은 암의 치료에 있어서 상승적으로 유효하다.

제11 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에게서 하나 이상의 Raf 키나제 (A-Raf, B-Raf 및 c-Raf-1 포함) (그의 돌연변이물 포함)에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 해당 질병의 치료에 적합한 한 가지 이상의 다른 요법과 병용해서 투여함으로써, 하나 이상의 Raf 키나제 (그의 돌연변이물 포함)에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

제12 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에게서 A-Raf 키나제 (그의 모든 돌연변이물 포함)에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 해당 질병의 치료에 적합한 한 가지 이상의 다른 요법과 병용해서 투여함으로써, A-Raf 키나제 (그의 모든 돌연변이물 포함)에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

제13 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에게서 B-Raf 키나제 (그의 모든 돌연변이물 포함)에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 해당 질병의 치료에 적합한 한 가지 이상의 다른 요법과 병용해서 투여함으로써, B-Raf 키나제 (그의 모든 돌연변이물 포함)에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

제14 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에게서 B-Raf V600E 돌연변이체 키나제에 의해 매개된 암 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 해당 질병의 치료에 적합한 한 가지 이상의 다른 요법과 병용해서 투여함으로써, B-Raf V600E 돌연변이체 키나제에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, B-Raf V600E 돌연변이체에 의해 매개된 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 한 가지 이상의 적합한 항암 요법, 예를 들어 한 가지 이상의 화학요법 약물과 병용해서 투여함으로써, B-Raf V600E 돌연변이체에 의해 매개된 암을 치료하는 방법을 제공한다.

제15 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에게서 c-Raf-1 키나제 (그의 모든 돌연변이물 포함)에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 해당 질병의 치료에 적합한 한 가지 이상의 다른 요법과 병용해서 투여함으로써, c-Raf-1 키나제 (그의 모든 돌연변이물 포함)에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

제16 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에게서 Ras 돌연변이체-활성화된 Raf 키나제에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 해당 질병의 치료에 적합한 한 가지 이상의 다른 요법과 병용해서 투여함으로써, Ras 돌연변이체-활성화된 Raf 키나제에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

제17 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에게서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 암을 치료하는 데 유효한 다른 한 가지 이상의 요법 또는 의학적 처치와 병용해서 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 요법 또는 의학적 처치에는 적합한 항암 요법 (예를 들어, 약물 요법, 백신 요법, 유전자 요법, 광선 역학요법) 또는 의학적 처치 (예를 들어, 수술, 방사선 치료, 온열요법 가열, 골수 또는 줄기 세포 이식)이 포함된다. 한 실시양태에서, 한 가지 이상의 적합한 항암 요법 또는 의학적 처치는 화학요법제 (예: 화학요법 약물)를 이용한 치료, 방사선 치료 (예: x-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자 또는 α 입자 빔), 온열요법 가열 (예: 마이크로파, 초음파, 고주파 절제), 백신 요법 (예: AFP 유전자 간세포성 암종 백신, AFP 아데노바이러스성 벡터 백신, AG-858, 동종 GM-CSF-분비 유방암 백신, 수지상 세포 펩티드 백신), 유전자 요법 (예: Ad5CMV-p53 벡터, MDA7을 암호화하는 아데노벡터, 아데노바이러스 5-종양 괴사 인자 알파), 광선 역학요법 (예: 아미노레불린산, 모텍사핀 루테튬), 수술, 또는 골수 및 줄기 세포 이식으로부터 선택된다.

제18 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 하나 이상의 적합한 화학요법제와 병용해서 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에게서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 적합한 화학요법제는 알킬화제, 비제한적으로 예를 들어 아도젤레신, 알트레타민, 벤다무스틴, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 만노술판, 메클로르에타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 네다플라틴, 니무스틴, 옥살리플라틴, 피포술판, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드, 및 우라무스틴; 항생제, 비제한적으로 예를 들어 아클라루비신, 암루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 피라루비신, 플리카마이신, 발루비신, 및 조루비신; 항대사제, 비제한적으로 예를 들어 아미노프테린, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 히드록시우레아, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 아자티오프린, 랄티트렉세드, 테가푸르-우라실, 티오구아닌, 트리메토프림, 트리메트렉세이트, 및 비다라빈; 면역요법, 비제한적으로 예를 들어 알렘투주마브, 베바시주마브, 세툭시마브, 갈릭시마브, 젬투주마브, 파니투무마브, 페르투주마브, 리툭시마브, 토시투모마브, 트라스투주마브, 90 Y 이브리투모마브 티욱세탄, 이필리무마브 및 트레멜리무마브; 호르몬 또는 호르몬 길항제, 비제한적으로 예를 들어 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜 및 토레미펜; 탁산, 비제한적으로 예를 들어 DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀, DHA-파클리탁셀 및 테세탁셀; 레티노이드, 비제한적으로 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인; 알카로이드, 비제한적으로 예를 들어 데메콜신, 호모하링토닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌 및 비노렐빈; 항혈관형성제, 비제한적으로 예를 들어 AE-941 (GW786034, 공급처: Neovastat), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드 및 탈리도미드; 토포이소머라제 억제제, 비제한적으로 예를 들어 암사크린, 블레오테칸, 에도테카린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한, 활성 대사물 SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄프토테신)), 루칸톤, 미토크산트론, 픽산트론, 루비테칸, 테니포시드, 토포테칸, 및 9-아미노캄프토테신; 키나제 억제제, 비제한적으로 예를 들어 악시티니브 (AG 013736), 다사티니브 (BMS 354825), 에를로티니브, 제피티니브, 플라보피리돌, 이마티니브 메실레이트, 라파티니브, 모테사니브 디포스페이트 (AMG 706), 닐로티니브 (AMN107), 셀리시클리브, 소라페니브, 수니티니브 말레이트, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린) 및 바탈라니브; 표적화 신호 변환 억제제, 비제한적으로 예를 들어 보르테조미브, 젤다나마이신 및 라파마이신; 생물 반응 조절제, 비제한적으로 예를 들어 이미퀴모드, 인터페론-α 및 인터루킨-2; 및 기타 화학요법제, 비제한적으로 예를 들어 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트 (E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 술린닥, 테스토락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제 (예: 템시롤리무스, 에베롤리무스, 데포롤리무스), PI3K 억제제 (예: BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 억제제 (예: PD-332991), Akt 억제제, Hsp90 억제제 (예: 타네스피마이신) 및 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예: 티피파르니브)로부터 선택된다. 바람직하게, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 제피티니브, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 빈블라스틴, 베바시주마브, 세툭시마브, 인터페론-α, 인터루킨-2 또는 에를로티니브로부터 선택된 화학요법제와 병용해서 투여하는 것을 포함한다.

제19 측면에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들), 이러한 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 제형의 치료상 유효량을 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에게서 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 화합물은 단독일 수 있거나 또는 조성물의 일부일 수 있다. 한 실시양태에서는, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들), 이러한 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 제형의 치료상 유효량을, 해당 질병 또는 질환에 대한 적합한 한 가지 이상의 다른 요법과 병용해서 투여함으로써, 이러한 대상체에게서 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

제20 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들) 또는 그의 조성물(들)을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 조성물은, 예를 들어 바이알, 병, 플라스크에서 패키징되는데, 이는 예를 들어 박스, 봉투 또는 봉지 내에서 추가로 패키징될 수 있고; 상기 화합물 또는 조성물은 미국 식품 의약국 또는 유사한 규제 기관에 의해 포유류 (예: 인간)에게 투여하도록 승인되고; 상기 화합물 또는 조성물은 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환을 위해 포유류 (예: 인간)에게 투여하도록 승인되며; 본 발명의 키트는 상기 화합물 또는 조성물이 Raf 단백질 키나제-매개된 질병 또는 질환을 위해 포유류 (예: 인간)에게 투여하도록 승인되거나 투여하기에 적합다는 사용 설명서 및/또는 다른 표시를 포함할 수 있고; 상기 화합물 또는 조성물은 단위 용량 또는 단일 용량 형태, 예를 들어 단일 용량 환제, 캅셀제 등으로 패키징될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 이용하여 질병 또는 질환을 치료하는 것을 포함한 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게서 A-Raf-매개된, B-Raf-매개된 및/또는 c-Raf-1-매개된 질병 또는 질환, 예를 들어 비정상적인 A-Raf, B-Raf, 및/또는 c-Raf-1 활성 (예를 들어, 키나제 활성)을 특징으로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 A-Raf-매개된, B-Raf-매개된 및/또는 c-Raf-1-매개된 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 Raf 억제제(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, A-Raf-매개된, B-Raf-매개된 및/또는 c-Raf-1-매개된 질병은 신경계 질병, 비제한적으로 예를 들어 다발 경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease; AD), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 발작 및 간질; 신생물성 질병, 비제한적으로 예를 들어 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 육종, 암종 (예: 위장암, 간암, 담도암 (예: 담관암, 담관암종), 결장직장암, 폐암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암, 부신피질암, 전립선암), 림프종 (예: 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 백혈병, 종양 혈관형성, 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드 (carcinoid), 소세포 폐암, 카포시 (Kaposi) 육종 및 크롬친화세포종; 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증, 비제한적으로 예를 들어 급성 통증, 만성 통증, 암 관련 통증 및 편두통; 심혈관계 질병, 비제한적으로 예를 들어 심부전증, 허혈성 발작, 심장 비대증, 혈전증 (예: 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성 경화증 및 재관류 손상; 염증 및/또는 증식, 비제한적으로 예를 들어 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질병 및 질환, 골관절염, 자궁내막증, 흉터형성, 혈관성 재발 협착증, 섬유성 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (IBD); 면역결핍증 질병, 비제한적으로 예를 들어 기관 이식체 거부, 이식편 대 숙주 질병, 및 HIV와 연관된 카포시 육종; 신장, 낭성 또는 전립선 질병, 비제한적으로 예를 들어 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질병, 신장경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질병, 결절 경화증, 폰 히펠 린다우병 (Von Hippel Lindau disease), 수질 낭성 신장 질병, 신결석증 및 낭성 섬유증; 대사 장애, 비제한적으로 예를 들어 비만증; 감염증, 비제한적으로 예를 들어 헬리코박터 피롤리 (Helicobacter pylori), 헤파티티스 (Hepatitis) 및 인플루엔자 (Influenza) 바이러스, 발열, HIV 및 패혈증; 폐 질환, 비제한적으로 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 유전적 발생 질환, 비제한적으로 예를 들어 노난 (Noonan) 증후군, 코스텔로 (Costello) 증후군, (안면피부골격 증후군), LEOPARD 증후군, 심장-안면피부 중후군 (CFC), 및 심혈관계, 골격계, 내장, 피부, 모발 및 내분비계 질환을 유발시키는 신경 능선 증후군 이상; 및 근육 재생 또는 변성과 연관된 질병, 비제한적으로 예를 들어 근육감소증, 근육성 퇴행 위축 [비제한적으로 예를 들어, 뒤시엔느 (Duchenne), 벡커 (Becker), 에머리-드레퓌스 (Emery-Dreifuss), 사지 연결, 안면 견갑 상완 (Facioscapulohumeral), 근긴장성, 안구인두, 원위 및 선천성 근육 퇴행 위축], 운동 신경세포 질병 (비제한적으로 예를 들어, 근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수 근위축증, 중간 척수 근위축증, 유아 척수 근위축증, 척추 연수 근위축증, 및 성인 척수 근위축증), 염증성 근육병증 (비제한적으로 예를 들어, 피부근염, 다발성 근염 및 봉입체 근염), 신경근육 연접부의 질병 [비제한적으로 예를 들어, 중증 근무력증, 람베르트-이튼 (Lambert-Eaton) 증후군, 및 선천성 근무력증 증후군], 내분비계 이상으로 인한 근육병증 (비제한적으로 예를 들어, 갑상선 기능항진 근육병증 및 갑상선 기능저하 근육병증), 말초 신경의 질병 [비제한적으로 예를 들어, 샤르코-마리-투스병 (Charcot-Marie-Tooth disease), 데제린-소타스병 (Dejerine-Sottas disease), 및 프리드라이히 (Friedreich) 운동실조증], 다른 근육병증 [비제한적으로 예를 들어, 선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중추 핵심 질병, 네말린 (nemaline) 근육병증, 세관성 근육병증, 및 주기성 마비], 및 근육의 대사 질환 (비제한적으로 예를 들어, 포스포릴라제 결핍증, 산 말타제 결핍증, 포스포프럭토키나제 결핍증, 탈분지 효소 결핍증, 미토콘드리아성 근육병증, 카르니틴 결핍증, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍증, 포스포글리세레이트 키나제 결핍증, 포스포글리세레이트 무타제 결핍증, 락테이트 데히드로게나제 결핍증, 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍증)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 육종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암, 부신피질암, 전립선암, 조직구성 림프종, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 백혈병, 종양 혈관형성, 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크롬친화세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 신경교종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 난소암 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 이용하여 질병 또는 질환을 치료하는 것을 포함한 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에게서 Ras 돌연변이체-활성화된 Raf-매개된 질병 또는 질환, 예를 들어 Ras 돌연변이물에 의해 활성화된 Raf 키나제를 특징으로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 Ras 돌연변이체-활성화된 Raf-매개된 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 범 Raf 억제제(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, Ras 돌연변이체-활성화된 Raf-매개된 질병 또는 질환은 흑색종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 이용하여 질병 또는 질환을 치료하는 것을 포함한 측면 및 실시양태에서는, 치료를 필요로 하는 대상체에게서 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공되는데, 이러한 질병 또는 질환은 다낭성 신장 질병, 급성 통증 및 만성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 이용하여 질병 또는 질환을 치료하는 것을 포함한 측면 및 실시양태에서는, 치료를 필요로 하는 대상체에게서 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공되는데, 이러한 질병 또는 질환은 암이다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 이용하여 질병 또는 질환을 치료하는 것을 포함한 측면 및 실시양태에서는, 치료를 필요로 하는 대상체에게서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 암에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 범 Raf 억제제(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있는데, 암은 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 털모양 성상세포종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 부신피질암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁내막암, 위장 기질 종양, 수질 갑상선암, 종양 혈관형성, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 어린이 급성 림프아구성 백혈병, 혈장 세포 백혈병, 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제21 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 신경계 질병, 비제한적으로 예를 들어 다발 경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질; 신생물성 질병, 비제한적으로 예를 들어 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 육종, 암종 (예: 위장암, 간암, 담도암 (예: 담관암, 담관암종), 결장직장암, 폐암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암, 부신피질암, 전립선암), 림프종 (예: 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 백혈병, 종양 혈관형성, 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크롬친화세포종; 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증, 비제한적으로 예를 들어 급성 통증, 만성 통증, 암 관련 통증 및 편두통; 심혈관계 질병, 비제한적으로 예를 들어 심부전증, 허혈성 발작, 심장 비대증, 혈전증 (예: 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성 경화증 및 재관류 손상; 염증 및/또는 증식, 비제한적으로 예를 들어 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질병 및 질환, 골관절염, 자궁내막증, 흉터형성, 혈관성 재발 협착증, 섬유성 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (IBD); 면역결핍증 질병, 비제한적으로 예를 들어 기관 이식체 거부, 이식편 대 숙주 질병, 및 HIV와 연관된 카포시 육종; 신장, 낭성 또는 전립선 질병, 비제한적으로 예를 들어 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질병, 신장경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질병, 결절 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질병, 신결석증 및 낭성 섬유증; 대사 장애, 비제한적으로 예를 들어 비만증; 감염증, 비제한적으로 예를 들어 헬리코박터 피롤리, 헤파티티스 및 인플루엔자 바이러스, 발열, HIV 및 패혈증; 폐 질환, 비제한적으로 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 유전적 발생 질환, 비제한적으로 예를 들어 노난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), LEOPARD 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관계, 골격계, 내장, 피부, 모발 및 내분비계 질환을 유발시키는 신경 능선 증후군 이상; 및 근육 재생 또는 변성과 연관된 질병, 비제한적으로 예를 들어 근육감소증, 근육성 퇴행 위축 [비제한적으로 예를 들어, 뒤시엔느, 벡커, 에머리-드레퓌스, 사지 연결, 안면 견갑 상완, 근긴장성, 안구인두, 원위 및 선천성 근육 퇴행 위축], 운동 신경세포 질병 (비제한적으로 예를 들어, 근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수 근위축증, 중간 척수 근위축증, 유아 척수 근위축증, 척추 연수 근위축증, 및 성인 척수 근위축증), 염증성 근육병증 (비제한적으로 예를 들어, 피부근염, 다발성 근염 및 봉입체 근염), 신경근육 연접부의 질병 [비제한적으로 예를 들어, 중증 근무력증, 람베르트-이튼 증후군, 및 선천성 근무력증 증후군], 내분비계 이상으로 인한 근육병증 (비제한적으로 예를 들어, 갑상선 기능항진 근육병증 및 갑상선 기능저하 근육병증), 말초 신경의 질병 [비제한적으로 예를 들어, 샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병, 및 프리드라이히 운동실조증], 다른 근육병증 [비제한적으로 예를 들어, 선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중추 핵심 질병, 네말린 근육병증, 세관성 근육병증, 및 주기성 마비], 및 근육의 대사 질환 (비제한적으로 예를 들어, 포스포릴라제 결핍증, 산 말타제 결핍증, 포스포프럭토키나제 결핍증, 탈분지 효소 결핍증, 미토콘드리아성 근육병증, 카르니틴 결핍증, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍증, 포스포글리세레이트 키나제 결핍증, 포스포글리세레이트 무타제 결핍증, 락테이트 데히드로게나제 결핍증, 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍증)으로 이루어진 군으로부터 선택된 A-Raf-매개된, B-Raf-매개된 또는 c-Raf-1-매개된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 육종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암, 부신피질암, 전립선암, 조직구성 림프종, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 백혈병, 종양 혈관형성, 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크롬친화세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 신경교종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 난소암 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제22 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 흑색종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 Ras 돌연변이체-활성화된 Raf-매개된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용할 수 있다.

제23 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 다낭성 신장 질병, 급성 통증 및 만성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용할 수 있다.

제24 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 신경교종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제25 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 흑색종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제26 측면에서는, 신경계 질병, 비제한적으로 예를 들어 다발 경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질; 신생물성 질병, 비제한적으로 예를 들어 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 육종, 암종 (예: 위장암, 간암, 담도암 (예: 담관암, 담관암종), 결장직장암, 폐암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암, 부신피질암, 전립선암), 림프종 (예: 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 백혈병, 종양 혈관형성, 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크롬친화세포종; 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증, 비제한적으로 예를 들어 급성 통증, 만성 통증, 암 관련 통증 및 편두통; 심혈관계 질병, 비제한적으로 예를 들어 심부전증, 허혈성 발작, 심장 비대증, 혈전증 (예: 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성 경화증 및 재관류 손상; 염증 및/또는 증식, 비제한적으로 예를 들어 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질병 및 질환, 골관절염, 자궁내막증, 흉터형성, 혈관성 재발 협착증, 섬유성 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (IBD); 면역결핍증 질병, 비제한적으로 예를 들어 기관 이식체 거부, 이식편 대 숙주 질병, 및 HIV와 연관된 카포시 육종; 신장, 낭성 또는 전립선 질병, 비제한적으로 예를 들어 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질병, 신장경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질병, 결절 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질병, 신결석증 및 낭성 섬유증; 대사 장애, 비제한적으로 예를 들어 비만증; 감염증, 비제한적으로 예를 들어 헬리코박터 피롤리, 헤파티티스 및 인플루엔자 바이러스, 발열, HIV 및 패혈증; 폐 질환, 비제한적으로 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 유전적 발생 질환, 비제한적으로 예를 들어 노난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), LEOPARD 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관계, 골격계, 내장, 피부, 모발 및 내분비계 질환을 유발시키는 신경 능선 증후군 이상; 및 근육 재생 또는 변성과 연관된 질병, 비제한적으로 예를 들어 근육감소증, 근육성 퇴행 위축 [비제한적으로 예를 들어, 뒤시엔느, 벡커, 에머리-드레퓌스, 사지 연결, 안면 견갑 상완, 근긴장성, 안구인두, 원위 및 선천성 근육 퇴행 위축], 운동 신경세포 질병 (비제한적으로 예를 들어, 근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수 근위축증, 중간 척수 근위축증, 유아 척수 근위축증, 척추 연수 근위축증, 및 성인 척수 근위축증), 염증성 근육병증 (비제한적으로 예를 들어, 피부근염, 다발성 근염 및 봉입체 근염), 신경근육 연접부의 질병 [비제한적으로 예를 들어, 중증 근무력증, 람베르트-이튼 증후군, 및 선천성 근무력증 증후군], 내분비계 이상으로 인한 근육병증 (비제한적으로 예를 들어, 갑상선 기능항진 근육병증 및 갑상선 기능저하 근육병증), 말초 신경의 질병 [비제한적으로 예를 들어, 샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병, 및 프리드라이히 운동실조증], 다른 근육병증 [비제한적으로 예를 들어, 선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중추 핵심 질병, 네말린 근육병증, 세관성 근육병증, 및 주기성 마비], 및 근육의 대사 질환 (비제한적으로 예를 들어, 포스포릴라제 결핍증, 산 말타제 결핍증, 포스포프럭토키나제 결핍증, 탈분지 효소 결핍증, 미토콘드리아성 근육병증, 카르니틴 결핍증, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍증, 포스포글리세레이트 키나제 결핍증, 포스포글리세레이트 무타제 결핍증, 락테이트 데히드로게나제 결핍증, 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍증)으로 이루어진 군으로부터 선택된 A-Raf-매개된, B-Raf-매개된 또는 c-Raf-1-매개된 질병 또는 질환을 치료하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 육종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암, 부신피질암, 전립선암, 조직구성 림프종, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 백혈병, 종양 혈관형성, 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크롬친화세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 신경교종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 난소암 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제27 측면에서는, 흑색종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된, Ras 돌연변이체-활성화된 Raf-매개된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 제공된다.

제28 측면에서는, 다낭성 신장 질병, 급성 통증 및 만성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 제공된다.

제29 측면에서는, 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 신경교종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제30 측면에서는, 흑색종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 제공된 바와 같은 하나 이상의 화합물은 기타 키나제와 비교해서 선택성을 지닌 Raf 키나제 내에서의 목적하는 활성 프로필을 포함한, Raf 키나제에 대한 목적하는 억제 활성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 화합물은 Ras 돌연변이물에 의해 유도되는 종양형성성 세포주의 증식 억제를 나타낸다. 화합물은 추가로, 증강된 약동학적 특정, 보다 큰 용해도, 보다 적은 Cyp 억제 등을 포함한, 한 가지 이상의 목적하는 특성을 나타낸다.

부가의 측면 및 실시양태는 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.

<바람직한 양태의 상세한 설명>

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명확히 표시되지 않는 한 하기 정의가 적용된다.

제공된 구조 내에서, 또는 이러한 구조와 관계된 변수의 정의 내에서, 본원에 기재된 화학식 또는 화합물 내에 지정된 모든 원자는 달리 명확히 표시되지 않는 한은 그의 모든 동위원소를 포함한다. 소정의 모든 원자에 대해, 동위원소는 본질적으로, 그들의 자연 발생에 따른 비로 존재할 수 있거나 또는 하나 이상의 특별한 원자는 당업자에게 공지된 합성 방법을 이용하여 하나 이상의 동위원소와 비교해서 증강될 수 있다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 수소에는, 예를 들어 ¹H, ²H, ³H이 포함되고; 탄소에는, 예를 들어 ¹¹C, ¹²C, ¹³C, ¹⁴C가 포함되며; 산소에는, 예를 들어 ¹⁶O, ¹⁷O, ¹⁸O가 포함되고; 질소에는, 예를 들어 ¹³N, ¹⁴N, ¹⁵N가 포함되며; 황에는, 예를 들어 ³²S, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ³⁷S, ³⁸S가 포함되고; 플루오로에는, 예를 들어 ¹⁷F, ¹⁸F, ¹⁹F가 포함되며; 클로로에는, 예를 들어 ³⁵Cl, ³⁶Cl, ³⁷Cl, ³⁸Cl, ³⁹Cl가 포함된다.

"할로겐"은 모든 할로겐, 즉 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br), 또는 요오도 (I)를 지칭한다.

"히드록실" 또는 "히드록시"는 기 -OH를 지칭한다.

"티올"은 기 -SH를 지칭한다.

"저급 알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 6개의 탄소 원자 (구체적으로 규정되지 않는 한)를 함유하는 알칸-유래된 라디칼을 의미하고, 이에는 직쇄 알킬 또는 분지된 알킬이 포함된다. 직쇄 또는 분지된 저급 알킬 기는 화학적으로 실행할 수 있고, 이용 가능한 모든 지점에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다. 많은 실시양태에서, 저급 알킬은 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이다. "저급 알킬"은 달리 표시되지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있는데, 이러한 치환체는 표시된 바와 같다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알킬"은 1개 이상의 플루오로 원자에 의해 치환된 저급 알킬 기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 의미하는데, 바람직하게 저급 알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된다. 이러한 모든 치환, 또는 또 다른 부분 상에서의 저급 알킬의 치환은 화학적으로 실행할 수 있고 이용 가능한 모든 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것을 인지해야 한다.

"저급 알케닐"은 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 6개의 탄소 원자 (구체적으로 규정되지 않는 한) 및 1개 이상, 바람직하게 1 내지 3개, 보다 바람직하게 1 내지 2개, 가장 바람직하게 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 의미한다. 탄소 대 탄소 이중 결합은 직쇄 또는 분지된 부분 내에 함유될 수 있다. 직쇄 또는 분지된 저급 알케닐 기는 화학적으로 실행할 수 있고 이용 가능한 모든 지점에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다. 저급 알케닐 기의 예에는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 등이 포함된다. "저급 알케닐"은 달리 표시되지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있는데, 이러한 치환체는 표시된 바와 같다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알케닐"은 1개 이상의 플루오로 원자에 의해 치환된 저급 알케닐 기를 의미하는데, 바람직하게 저급 알케닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된다. 이러한 모든 치환, 또는 또 다른 부분 상에서의 저급 알케닐의 치환은 화학적으로 실행할 수 있고 이용 가능한 모든 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것을 인지해야 한다.

"저급 알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 6개의 탄소 원자 (구체적으로 규정되지 않는 한) 및 1개 이상, 바람직하게 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 의미한다. 직쇄 또는 분지된 저급 알키닐 기는 화학적으로 실행할 수 있고 이용 가능한 모든 지점에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다. 알키닐 기의 예에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이 포함된다. "저급 알키닐"은 달리 표시되지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있는데, 이러한 치환체는 표시된 바와 같다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알키닐"은 1개 이상의 플루오로 원자에 의해 치환된 저급 알키닐 기를 의미하는데, 바람직하게 저급 알키닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된다. 이러한 모든 치환, 또는 또 다른 부분 상에서의 저급 알키닐의 치환은 화학적으로 실행할 수 있고 이용 가능한 모든 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것을 인지해야 한다.

"시클로알킬"은 1개의 고리 당 3 내지 10개, 또한 3 내지 8개, 보다 바람직하게 3 내지 6개의 고리 구성원의 포화 또는 불포화의 비-방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소 고리 시스템, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 지칭한다. "시클로알킬"은 달리 표시되지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있는데, 이러한 치환체는 표시된 바와 같다. 이러한 모든 치환, 또는 또 다른 부분 상에서의 시클로알킬의 치환은 화학적으로 실행할 수 있고 이용 가능한 모든 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것을 인지해야 한다.

"헤테로시클로알킬"은 고리 내의 1 내지 3개 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로 원자에 의해 대체되고 5 내지 6개 고리 구성원의 벤조 또는 헤테로아릴과 임의로 융합되는, 5 내지 10개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화의 비-방향족 시클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬에는 또한, 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐, 및 3급 고리 질소의 N-옥사이드가 포함된다. 헤테로시클로알킬에 또한, 고리 탄소가 옥소 치환될 수 있는 화합물, 즉 고리 탄소가 카르보닐 기인 화합물, 예컨대 락톤 및 락탐이 포함된다. 헤테로시클로알킬 고리의 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자이므로, 안정한 고리가 유지된다. 헤테로시클로알킬 기의 예에는 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴, 및 디히드로인돌릴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. "헤테로시클로알킬"은 달리 표시되지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있는데, 이러한 치환체는 표시된 바와 같다. 이러한 모든 치환, 또는 또 다른 부분 상에서의 헤테로시클로알킬의 치환은 화학적으로 실행할 수 있고 이용 가능한 모든 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것을 인지해야 한다.

"아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 바람직하게 5 내지 7개, 보다 바람직하게 5 내지 6개 고리 구성원의 시클로알킬과 임의로 융합될 수 있는, 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. "아릴"은 달리 표시되지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있는데, 이러한 치환체는 표시된 바와 같다. 이러한 모든 치환, 또는 또 다른 부분 상에서의 아릴의 치환은 화학적으로 실행할 수 있고 이용 가능한 모든 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것을 인지해야 한다.

"헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게 1 내지 4개, 보다 바람직하게 1 내지 3개, 보다 더 바람직하게 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는, 8 내지 10개 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족 고리, 또는 5 또는 6개 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴에는 또한, 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐, 및 3급 고리 질소의 N-옥사이드가 포함된다. 탄소 또는 질소 원자가 헤테로아릴 고리 구조의 부착 지점이므로, 안정한 화합물이 제공된다. 헤테로아릴 기의 예에는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나옥살릴, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 벤조푸릴, 및 인돌릴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. "헤테로아릴"은 달리 표시되지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있는데, 이러한 치환체는 표시된 바와 같다. 이러한 모든 치환, 또는 또 다른 부분 상에서의 헤테로아릴의 치환은 화학적으로 실행할 수 있고 이용 가능한 모든 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것을 인지해야 한다.

"저급 알콕시"는 기 -OR^a (여기서, R^a는 저급 알킬임)를 의미한다. "저급 알콕시"는 독립적으로 치환될 수 있는데, 즉 R^a는 본원에 표시된 바와 같은 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 저급 알킬이다. 바람직하게, 저급 알콕시의 치환은 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체, 또한 1, 2 또는 3개 치환체에 의해서이다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알콕시"는 저급 알킬이 1개 이상의 플루오로 원자에 의해 치환되는 저급 알콕시를 의미하고, 바람직하게 저급 알콕시는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된다. 알콕시 상에서의 치환, 또는 다른 부분의 알콕시 치환은 화학적으로 실행할 수 있고 이용 가능한 모든 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것을 인지해야 한다.

"저급 알킬티오"는 기 -SR^b (여기서, R^b는 저급 알킬임)를 의미한다. "저급 알킬티오"는 독립적으로 치환될 수 있는데, 즉 R^b는 본원에 표시된 바와 같은 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 저급 알킬이다. 바람직하게, 저급 알킬티오의 치환은 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체, 또한 1, 2 또는 3개 치환체에 의해서이다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알킬티오"는 저급 알킬이 1개 이상의 플루오로 원자에 의해 치환되는 저급 알킬티오를 의미하고, 바람직하게 저급 알킬티오는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환된다. 알킬티오 상에서의 치환, 또는 다른 부분의 알킬티오 치환은 화학적으로 실행할 수 있고 이용 가능한 모든 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것을 인지해야 한다.

"모노-알킬아미노"는 기 -NHR^c (여기서, R^c는 저급 알킬임)를 의미한다. "디-알킬아미노"는 기 -NR^cR^d (여기서, R^c 및 R^d는 독립적으로 저급 알킬임)을 의미한다. "시클로알킬아미노"는 기 -NR^eR^f (여기서, R^e 및 R^f는 질소 원자와 합하여, 5 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성하는데, 이러한 헤테로시클로알킬은 고리 내에 부가의 헤테로 원자, 예컨대 O, N 또는 S를 함유할 수 있고, 하나 이상의 저급 알킬에 의해 추가로 치환될 수도 있다. 5 내지 7원 헤테로시클로알킬의 예에는 피페리딘, 피페라진, 4-메틸피페라진, 모르폴린, 및 티오모르필린이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노가 다른 부분 상의 치환체인 경우, 이들은 화학적으로 실행할 수 있고 이용 가능한 모든 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것을 인지해야 한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는", "치료", "요법", "요법들" 등은 물질, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을, 질병 또는 질환, 즉 적응증의 한 가지 이상의 증상을 예방, 경감 또는 완화시키고/시키거나 치료받고 있는 대상체의 생존율을 연장시키기에 유효한 양으로 투여하는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "Raf 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환"은 A-Raf 단백질 키나제, B-Raf 단백질 키나제 또는 c-Raf-1 단백질 키나제, 또는 그의 모든 돌연변이물을 포함한, Raf 단백질 키나제 (Raf 키나제 또는 Raf로서 지칭되기도 함)의 생물학적 기능이 질병 또는 질환의 발생, 과정 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나 Raf의 조정이 질병 또는 질환의 발생, 과정 및/또는 증상을 변경시키는 질병 또는 질환을 지칭한다. Raf 매개된 질병 또는 질환에는 Raf 조정이 치료적 이득을 제공하는, 예를 들어 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 포함한, Raf 억제제(들)를 이용한 치료가 상기 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 치료적 이득을 제공하는 질병 또는 질환이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "A-Raf 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환" 등은 A-Raf 단백질 키나제 (A-Raf 키나제 또는 A-Raf로서 지칭되기도 함) (그의 모든 돌연변이물 포함)의 생물학적 기능이 질병 또는 질환의 발생, 과정 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나 A-Raf의 조정이 질병 또는 질환의 발생, 과정 및/또는 증상을 변경시키는 질병 또는 질환을 지칭한다. A-Raf 매개된 질병 또는 질환에는 A-Raf 억제가 치료적 이득을 제공하는, 예를 들어 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 포함한, A-Raf를 억제하는 화합물을 이용한 치료가 상기 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 치료적 이득을 제공하는 질병 또는 질환이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "B-Raf 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환" 등은 B-Raf 단백질 키나제 (B-Raf 키나제 또는 B-Raf로서 지칭되기도 함) (그의 모든 돌연변이물 포함)의 생물학적 기능이 질병 또는 질환의 발생, 과정 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나 B-Raf의 조정이 질병 또는 질환의 발생, 과정 및/또는 증상을 변경시키는 질병 또는 질환을 지칭한다. B-Raf 매개된 질병 또는 질환에는 B-Raf 억제가 치료적 이득을 제공하는, 예를 들어 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 포함한, B-Raf를 억제하는 화합물을 이용한 치료가 상기 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 치료적 이득을 제공하는 질병 또는 질환이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환" 등은 B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제 (B-Raf V600E 키나제 또는 B-Raf V600E로서 지칭되기도 함)의 생물학적 기능이 질병 또는 질환의 발생, 과정 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나 B-Raf V600E의 조정이 질병 또는 질환의 발생, 과정 및/또는 증상을 변경시키는 질병 또는 질환을 지칭한다. B-Raf V600E 매개된 질병 또는 질환에는 B-Raf V600E 억제가 치료적 이득을 제공하는, 예를 들어 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 포함한, B-Raf V600E를 억제하는 화합물을 이용한 치료가 상기 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 치료적 이득을 제공하는 질병 또는 질환이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "c-Raf-1 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환" 등은 c-Raf-1 단백질 키나제 (c-Raf-1 키나제 또는 c-Raf-1로서 지칭되기도 함) (그의 모든 돌연변이물 포함)의 생물학적 기능이 질병 또는 질환의 발생, 과정 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나 c-Raf-1의 조정이 질병 또는 질환의 발생, 과정 및/또는 증상을 변경시키는 질병 또는 질환을 지칭한다. c-Raf-1 매개된 질병 또는 질환에는 c-Raf-1 억제가 치료적 이득을 제공하는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함한, c-Raf-1을 억제하는 화합물을 이용한 치료가 상기 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 치료적 이득을 제공하는 질병 또는 질환이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "Ras 돌연변이체-활성화된 Raf 단백질 키나제 매개된 질병 또는 질환" 등은 Raf 단백질 키나제의 생물학적 기능이 Ras 단백질 키나제 상의 돌연변이에 의해 활성화되므로, Ras 돌연변이체-활성화된 Raf 키나제가 질병 또는 질환의 발생, 과정 및/또는 증상에 영향을 미치는 질병 또는 질환을 지칭한다. Ras 돌연변이체-활성화된 Raf 키나제 매개된 질병 또는 질환에는 본원에 기재된 바와 같은 범 Raf 억제제가 치료적 이득을 제공하는, 예를 들어 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 포함한, A-Raf, B-Raf, B-Raf V600E 및 c-Raf-1을 억제하는 화합물을 이용한 치료가 상기 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체에게 치료적 이득을 제공하는 질병 또는 질환이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "Raf 억제제"는 A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, 또는 그의 모든 돌연변이물 중의 하나 이상을 억제하는 화합물, 즉 일반적으로 허용된 Raf 키나제 활성 검정에서 결정된 바와 같이, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC₅₀을 갖는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은 반드시는 아니지만 바람직하게, 다른 단백질 키나제에 관하여 선택적인데, 즉 또 다른 단백질 키나제와 비교한 경우에, 다른 키나제에 대한 IC₅₀을 해당 Raf 키나제에 대한 IC₅₀으로 나눈 값이 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게, 상기 화합물은 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 단백질 키나제와 비교해서 선택적이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "범 Raf 억제제"는 적어도 각각의 B-Raf 및 c-Raf-1을 억제하는 화합물, 즉 일반적으로 허용된 B-Raf 키나제 활성 검정에서 결정된 바와 같이, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC₅₀을 갖는 화합물, 및 필적하는 일반적으로 허용된 c-Raf-1 키나제 활성 검정에서 결정된 바와 같이, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC₅₀을 갖는 화합물을 지칭한다. 범 Raf 억제제는 반드시는 아니지만, 각각의 B-Raf 및 c-Raf-1에 대해 대략 효력이 동등할 수 있다. 화합물은 B-Raf 및 c-Raf-1 중의 어느 하나에 대한 IC₅₀을 B-Raf 및 c-Raf-1 중의 다른 것에 대한 IC₅₀으로 나눈 비 (예를 들어, B-Raf IC₅₀을 c-Raf-1 IC₅₀으로 나눈 비)가 10 내지 0.1의 범위, 또는 5 내지 0.2의 범위 내인 경우에, 각각의 B-Raf 및 c-Raf-1에 대해 대략 효력이 동등한 것으로 간주된다. 이러한 화합물은 반드시는 아니지만 바람직하게, 다른 단백질 키나제에 관하여 선택적인데, 즉 또 다른 단백질 키나제와 비교한 경우에, 다른 키나제에 대한 IC₅₀을 B-Raf 및 c-Raf-1 중의 어느 하나에 대한 IC₅₀으로 나눈 값이 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게, 상기 화합물은 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 단백질 키나제와 비교해서 선택적이다. 범 Raf 억제제는 또한, A-Raf 및 B-Raf V600E 중의 어느 하나 또는 둘 다를 억제할 수 있는데, 바람직하게 A-Raf 및/또는 B-Raf V600E의 억제는 B-Raf 및 c-Raf-1의 억제와 대략 효력이 동등하다. 바람직한 범 Raf 억제제는 대략 동등한 효력으로 각각의 A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, 및 B-Raf V600E를 억제하는데, 각각의 A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, 및 B-Raf V600E에 대한 IC₅₀은 일반적으로 허용된 Raf 키나제 활성 검정에서 결정된 바와 같이, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이다. 범 Raf 억제제가 모든 A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, 또는 B-Raf V600E 키나제 매개된 질병 또는 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 것을 인지해야 하긴 하지만, 각각의 A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, 및 B-Raf V600E의 억제는 암, 특히 Ras 경로 돌연변이, 예컨대 Raf 키나제를 활성화시키는 Ras 돌연변이를 갖는 암, 예를 들어 흑색종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 급성 골수성 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 암의 치료에 있어서 유익한 효과를 제공한다. 이러한 화합물은 또한, B-Raf V600E 선택적 억제제에 대해 내성이 있는 B-Raf V600E 매개된 암의 치료에 유익하다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "고체 형태"는 치료적 목적을 위해 의도된 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제약상 활성 화합물의 고형 제제 (즉, 기체가 아니거나 액체가 아닌 제제)를 지칭한다. 이러한 고체 형태에는 화합물의 모든 복합체, 예컨대 염, 공-결정 또는 무정형 복합체 뿐만 아니라 모든 다형체가 포함된다. 고체 형태는 실질적으로 결정성, 반-결정성 또는 실질적으로 무정형일 수 있다. 고체 형태는 개선된 제약 특성을 지닌 적합한 조성물의 제제에 사용하거나 직접 투여할 수 있다. 예를 들어, 고체 형태는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제형에 사용할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 결정성"인 물질은 결정화도가 약 90% 초과인 물질을 포괄하고, "결정성" 물질은 결정화도가 약 98% 초과인 물질을 포괄한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 무정형"인 물질은 결정화도가 약 10% 이하인 물질을 포괄하고, "무정형" 물질은 결정화도가 약 2% 이하인 물질을 포괄한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "반-결정성" 물질은 결정화도가 10% 초과이지만, 결정화도가 90% 초과는 아닌 물질을 포괄하고; 바람직하게 "반-결정성" 물질은 결정화도가 20% 초과이지만, 결정화도가 80% 초과는 아닌 물질을 포괄한다. 본 발명의 한 측면에서, 화합물의 고체 형태의 혼합물은, 예를 들어 무정형 고체 형태와 결정성 고체 형태의 혼합물을 제조하여, 예를 들어 "반-결정성" 고체 형태를 제공할 수 있다. 이러한 "반-결정성" 고체 형태는 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 무정형 고체 형태를 결정성 고체 형태와 목적하는 비로 혼합함으로써 제조할 수 있다. 일부 경우에, 산 또는 염기와 혼합된 화합물은 무정형 복합체를 형성하고; 반-결정성 고체는 무정형 복합체 중의 화합물과 산 또는 염기의 과량의 화학량론적 양의 화합물 성분을 이용하여 제조함으로써, 그의 화학량론을 기준으로 하여 결정성 형태의 과량의 화합물을 수반하는 양의 무정형 복합체가 형성될 수 있다. 복합체의 제조에 사용된 과량의 화합물 양은, 이로써 생성되는 고체 형태의 혼합물 중의 결정성 화합물에 대한 무정형 복합체의 목적하는 비를 제공하도록 조정할 수 있다. 예를 들어, 산 또는 염기와 화합물의 무정형 복합체가 1:1 화학량론을 가져, 화합물 대 산 또는 염기의 2;1 몰 비를 수반한 상기 복합체가 제조되는 경우에는, 50% 무정형 복합체와 50% 결정성 화합물의 고체 형태가 생성될 것이다. 이러한 고체 형태의 혼합물은, 예를 들어 개선된 생물 제약 특성을 지닌 무정형 성분을 결정성 성분과 함께 제공함으로써 의약품으로서 유익할 수 있다. 무정형 성분은 보다 용이하게 생체내 이용 가능한 반면, 결정성 성분은 지연된 생체내 이용 효율을 지닐 것이다. 이러한 혼합물은 활성 화합물에 대한 신속한 노출과 연장된 노출 둘 다를 제공할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "복합체"는 고체 형태의 신규 화학 종을 형성하거나 생성시키는 부가의 분자 종과 제약상 활성 화합물의 조합물을 지칭한다. 일부 경우에, 복합체는 염일 수 있는데, 즉 부가의 분자 종이 특유의 염을 형성하는 산:염기 상호 작용을 유발시키는 화합물의 산/염기 기에 산/염기 반대 이온을 제공한다. 이러한 염 형태가 전형적으로, 실질적으로 결정성이긴 하지만, 이는 부분적으로 결정성이거나, 실질적으로 무정형이거나 또는 무정형 형태일 수도 있다. 일부 경우에, 부가의 분자 종은 제약상 활성 화합물과 조합하여, 비-염 공-결정을 형성하는데, 즉 상기 화합물과 분자 종은 특유의 산:염기 상호 작용을 통하여 상호 작용하지 않지만, 여전히 실질적으로 결정성인 구조를 형성한다. 공-결정은 화합물 및 부가의 분자 종의 염으로부터 형성할 수 있다. 일부 경우에, 복합체는 특유의 염 결정을 형성하지 않지만, 대신 실질적으로 무정형인 고체를 형성하는 염-유사 산:염기 상호 작용을 함유할 수 있는, 실질적으로 무정형인 복합체, 즉 그의 X선 분말 회절 패턴이 급격한 피크를 전혀 나타내지 않는 (예를 들어, 무정형 할로를 나타내는) 고체이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "화학량론"은 2가지 이상의 성분의 조합물의 몰 비, 예를 들어 무정형 복합체를 형성하는 산 또는 염기 대 화합물의 몰 비를 지칭한다. 예를 들어, 무정형 고체 형태를 생성시키는, 화합물과 산 또는 염기의 1:1 혼합물 (즉, 화합물 1 몰당 산 또는 염기 1 몰)은 1:1 화학량론을 갖는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 하나 이상의 제약상 활성 화합물 (그의 모든 고체 형태 포함)을 함유하는, 치료적 목적을 위해 의도된 대상체에게 투여하기 적합한 제약 제제를 지칭한다. 조성물은 화합물의 개선된 제형을 제공하기 위한 하나 이상의 제약상 허용되는 성분, 예컨대 적합한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료하는, 살아있는 유기체를 지칭하는데, 이에는 모든 포유류, 예컨대 인간, 기타 영장류, 스포츠용 동물, 상업적 관심 동물, 예컨대 소, 농장 동물, 예컨대 말, 또는 애완 동물, 예컨대 개 및 고양이가 포함되지만, 그에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물 제약 특성"은 본 발명의 화합물 또는 복합체의 약동학적 작용을 지칭하는데, 이에는 동물 대상체에 대한 투여시 화합물의 용해, 흡수 및 분포가 포함된다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 특정 고체 형태, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 무정형 복합체는 활성 화합물의 개선된 용해 및 흡수를 제공하기 위한 것인데, 이는 전형적으로 개선된 C_max (즉, 약물 투여 후 혈장에서 달성된 최대 농도) 및 개선된 AUC (즉, 약물 투여 후 약물 혈장 농도 대 시간의 곡선 아래 면적)에 반영된다.

용어 "제약상 허용되는"은 표시된 물질이, 치료하고자 하는 질병 또는 질환 및 각각의 투여 경로를 고려하여, 합리적으로 신중한 의학적 시술자가 환자에게 투여하는 것을 피하게 하는 특성을 지니지 않는다는 것을 표시한다. 예를 들어, 통상적으로 이러한 물질은, 예를 들어 주사제용으로 본질적으로 멸균성이어야 한다.

본 발명의 맥락에서, 용어 "치료상 유효한" 또는 "유효량"은 해당 물질 또는 물질의 양이 질병 또는 의학적 질환의 한 가지 이상 증상을 예방, 경감 또는 완화시키고/시키거나 치료받는 대상체의 생존율을 연장시키는 데 유효하다는 것을 나타낸다.

본 발명의 맥락에서, 용어 "상승적으로 유효한" 또는 "상승 효과"는 병용해서 사용하는 경우에 치료상 유효한 2가지 이상의 화합물이, 독립적으로 사용된 각 화합물의 효과를 기준으로 하여 예상될 수 있는 부가 효과 보다 더 큰 개선된 치료 효과를 제공하는 것을 나타낸다.

"검정하는"은 것은 실험적 조건을 창출시키고, 구체적인 실험적 조건에 대한 노출의 특별한 결과에 관한 데이터를 모으는 것을 의미한다. 예를 들어, 효소는 탐지 가능한 기질 상에서 작용할 수 있는 그들의 능력을 기준으로 하여 검정할 수 있다. 화합물은 특별한 표적 분자(들)와 결합할 수 있는 그의 능력을 기준으로 하여 검정할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "조정하는" 또는 "조정한다"는 생물학적 활성, 특히 단백질 키나제와 같은 특별한 생체 분자와 연관된 생물학적 활성을 변경시키는 (즉, 이러한 활성을 증가 또는 감소시키는) 효과를 지칭한다. 예를 들어, 특별한 생체 분자의 억제제는 이러한 생체 분자 (예: 효소)의 활성을 저하시킴으로써 생체 분자 (예: 효소)의 활성을 조정한다. 이러한 활성은 전형적으로, 예를 들어 효소를 기준으로 하여 억제제에 대한 화합물의 억제 농도 (IC₅₀)의 관점에서 표시된다.

조정제이거나 조정제일 수 있는 화합물의 사용, 시험 또는 스크리닝 맥락에서, 용어 "접촉하는"은 해당 화합물(들)이, 이러한 화합물과 다른 명시된 물질 간의 잠재적 결합 상호 작용 및/또는 화학적 반응이 일어날 수 있도록, 특별한 분자, 복합체, 세포 조직, 유기체 또는 다른 명시된 물질에 충분히 근접될 수 있다는 것을 의미한다.

"통증" 또는 "통증 질환"은 급성 및/또는 만성 통증일 수 있는데, 이에는 지주막염; 관절염 (예: 골관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 통풍); 등 통증 (예: 좌골신경통, 디스크 파열, 척추전방전위증, 신경근병증); 화상 통증; 암 통증; 월경통; 두통 (예: 편두통, 군집 두통, 긴장성 두통); 두부 및 안면 통증 (예: 뇌 신경통, 삼차 신경통); 통각 과민증; 통각 과민; 염증성 통증 (예: 자극성 장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 방광염과 연관된 통증; 세균성, 진균성 또는 바이러스성 감염으로부터의 통증); 켈로이드 또는 반흔 조직 형성; 노동 또는 전달 통증; 근육 통증 [예: 다발성 근염, 피부근염, 봉입체 근염, 반복적 스트레스 손상 (예: 필기 경련, 손목굴 증후군, 건염, 건초염)의 결과로서의 통증]; 근막 통증 증후군 (예: 섬유근육통); 신경병증성 통증 [예: 당뇨병성 신경병증, 작열통, 포착성 신경병증, 상완 신경통 적출, 후두 신경통, 통풍, 반사 교감신경 이상증, 환상 사지 또는 외상후 통증, 대상포진후 신경통, 중추 통증 중후군, 또는 외상 (예: 신경 손상), 질병 (예: 당뇨병, 다발성 경화증, 길랑-바레 (Guillan-Barre) 증후군, 중증 근무력증, 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 암 치료)으로부터 비롯되는 신경 통증]; 피부 장애 (예: 대상 포진, 단순 포진, 피부 종양, 낭포, 신경섬유종증)와 연관된 통증; 스포츠 손상 (예: 절단, 염좌, 긴장, 타박상, 탈구, 골절, 척수, 두부); 척추 협착증; 외과적 통증; 촉각 이질통증; 측두하악 장애; 혈관 질병 또는 손상 [예: 혈관염, 관상 동맥 질병, 재관류 손상 (예: 허혈증, 발작 또는 심근 경색 후)]; 기타 특이적 기관 또는 조직 통증 (예: 안구 통증, 각막 통증, 뼈 통증, 심장 통증, 내장 통증 (예: 신장, 담낭, 위장), 관절 통증, 치아 통증, 골반 과민증, 골반 통증, 신 산통, 요실금); 기타 질병 관련 통증 [예: 겸상 적혈구 빈혈, AIDS, 대상 포진, 건신, 자궁내막증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 규폐증, 폐 사르코이도시스, 식도염, 가슴 쓰림, 위식도 역류 장애, 위 및 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 뼈 재흡수 질병, 골다공증, 뇌성 말라리아, 세균성 수막염]; 또는 이식편 대 숙주 거절 또는 동종이식편 거절로 인한 통증이 포함되지만 그에 제한되지 않는다.

본 발명의 키나제 표적 및 적응증

단백질 키나제는 다양한 생물학적 경로에서 생화학적 신호를 증식시키는 데에 있어서 중요한 역할을 한다. 500개 초과의 키나제가 보고되었고, 특이적 키나제는 광범위한 질병 또는 질환 (즉, 적응증), 비제한적으로 예를 들어 암, 심혈관계 질환, 염증 질환, 신경계 질환 및 기타 질환에 밀접한 영향을 끼쳐 왔다. 따라서, 키나제는 소분자 치료적 개입에 대한 중요한 제어 포인트를 나타낸다. 본 발명에 의해 고려된 Raf 표적 단백질 키나제에 관한 설명은 하기와 같다.

A- Raf : 표적 키나제 A-Raf (즉, v-raf 뮤린 (murine) 육종 3611 바이러스성 종양형성 유전자 동족체 1)은 염색체 Xp11.4-p11.2 (부호: ARAF)에 의해 암호화된 67.6 kDa 세린/트레오닌 키나제이다. 성숙한 단백질은 RBD (즉, Ras 결합성 도메인) 및 포르볼-에스테르/DAG-유형 아연 핑거 도메인을 포함하고, 세포막에서부터 핵으로의 분열촉진 신호의 변환에 관여한다. A-Raf 억제제는 신경계 질병, 예컨대 다발 경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병; 신생물성 질병, 비제한적으로 예를 들어 흑색종, 신경교종, 육종, 암종 (예: 결장직장암, 폐암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암), 림프종 (예: 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 골수형성이상 증후군, 백혈병, 종양 혈관형성; 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증, 비제한적으로 예를 들어 급성 통증, 만성 통증, 암 관련 통증 및 편두통; 및 근육 재생 또는 변성과 연관된 질병, 비제한적으로 예를 들어 혈관 협착증, 근육감소증, 근육성 퇴행 위축 [비제한적으로 예를 들어, 뒤시엔느, 벡커, 에머리-드레퓌스, 사지 연결, 안면 견갑 상완, 근긴장성, 안구인두, 원위 및 선천성 근육 퇴행 위축], 운동 신경세포 질병 (비제한적으로 예를 들어, 근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수 근위축증, 중간 척수 근위축증, 유아 척수 근위축증, 척추 연수 근위축증, 및 성인 척수 근위축증), 염증성 근육병증 (비제한적으로 예를 들어, 피부근염, 다발성 근염 및 봉입체 근염), 신경근육 연접부의 질병 [비제한적으로 예를 들어, 중증 근무력증, 람베르트-이튼 증후군, 및 선천성 근무력증 증후군], 내분비계 이상으로 인한 근육병증 (비제한적으로 예를 들어, 갑상선 기능항진 근육병증 및 갑상선 기능저하 근육병증), 말초 신경의 질병 [비제한적으로 예를 들어, 샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병, 및 프리드라이히 운동실조증], 다른 근육병증 [비제한적으로 예를 들어, 선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중추 핵심 질병, 네말린 근육병증, 세관성 근육병증, 및 주기성 마비], 및 근육의 대사 질환 (비제한적으로 예를 들어, 포스포릴라제 결핍증, 산 말타제 결핍증, 포스포프럭토키나제 결핍증, 탈분지 효소 결핍증, 미토콘드리아성 근육병증, 카르니틴 결핍증, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍증, 포스포글리세레이트 키나제 결핍증, 포스포글리세레이트 무타제 결핍증, 락테이트 데히드로게나제 결핍증, 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍증)을 치료하는 데 유용할 수 있다.

B- Raf : 표적 키나제 B-Raf (즉, v-raf 뮤린 육종 바이러스성 종양형성 유전자 동족체 B1)은 염색체 7q34 (부호: BRAF)에 의해 암호화된 84.4 kDa 세린/트레오닌 키나제이다. 성숙한 단백질은 RBD (즉, Ras 결합성 도메인), C1 (즉, 단백질 키나제 C 보존된 영역 1) 및 STK (즉, 세린/트레오닌 키나제) 도메인을 포함한다.

표적 키나제 B-Raf는 세포막에서부터 핵으로의 분열촉진 신호의 변환에 관여하고, 해마 신경세포의 시냅스 후 반응에 일정 역할을 할 수 있다. 따라서, RAF 계열의 유전자는 Ras에 의해 조절되는 키나제를 암호화하고, 성장 신호에 대한 세포성 반응을 매개한다. 실제로, B-Raf 키나제는 RAS->Raf->MEK->ERK/MAP 키나제 신호 전달 경로의 주요 성분인데, 이러한 경로는 세포 성장, 분할 및 증식의 조절에 있어 기본적인 역할을 하고, 구성적으로 활성화되는 경우에는, 종양형성을 유발시킨다. Raf 키나제의 몇 가지 이소형 중에서, B-유형, 또는 B-Raf가 하류 MAP 키나제 신호 전달의 가장 강력한 활성화제이다.

BRAF 유전자는 각종 인간 종양, 특히 악성 흑색종 및 결장 암종에서 자주 돌연변이된다. 가장 흔한 것으로 보고된 돌연변이는 악성 흑색종 종양의 80%에게서 관찰되는, 뉴클레오디드 1796에서 티민 (T)이 아데닌 (A)으로 미스센스 염기전환되는 것이었다 (T1796A; B-Raf 단백질에서의 아미노산 변화는 Val<600>에서 Glu<600>로의 변화임). 기능적 분석 결과, 이러한 염기전환이, B-Raf를 우성 전환 단백질로 전환시킴으로써, RAS 활성화와는 독립적으로 B-Raf 키나제 활성의 구성적 활성화를 유발시키는 것으로 유일하게 탐지된 돌연변이인 것으로 밝혀졌다. 선례를 기준으로 하면, 인간 종양은 촉매적 도메인 내의 특이적 아미노산을 "게이트키퍼 (gatekeeper)"로서 돌연변이시킴으로써 키나제 억제제에 대한 저항성을 발생시킨다 (문헌 [Balak, et al., Clin Cancer Res. 2006, 12:6494-501] 참조). 따라서, BRAF 중의 Thr-529가 Ile로 돌연변이되는 것이 BRAF 억제제에 대한 저항성 기전으로서 예상되고, 이는 코돈 529가 ACC에서 ATC로 전이되는 것으로 간주될 수 있다.

니이호리 등 (Niihori et al.)은 심장-안면-피부 (CFC) 증후군을 나타내는 43명의 개체 중에서, 3명의 개체에게는 2개의 이형접합성 KRAS 돌연변이를 확인하였고, 16명의 개체에게서는 8개의 BRAF 돌연변이를 확인하였는데, 이는 RAS-RAF-ERK 경로의 조절이상이 상기 3가지 관련 장애에 대한 통상적인 분자 기초라는 것을 제안한다고 보고하였다 (문헌 [Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6] 참조).

c- Raf -1 : 표적 키나제 c-Raf-1 (즉, v-raf 뮤린 육종 바이러스성 종양형성 유전자 동족체 1)은 염색체 3p25 (부호: RAF1)에 의해 암호화된 73.0 kDa STK이다. c-Raf-1은 세포소멸성 세포 사멸의 조절인자인 BCL2 (즉, 종양형성 유전자 B-세포 백혈병 2)에 의해 미토콘드리아로 표적화될 수 있다. 활성 c-Raf-1은 세포소멸에 대한 BCL2-매개된 저항성을 개선시키고, c-Raf-1은 BAD (즉, BCL2-결합성 단백질)를 인산화한다. c-Raf-1은 결장직장 암종, 난소 암종, 폐 암종 및 신세포 암종을 포함한 암종에 밀접한 영항을 미친다. c-Raf-1은 또한, 종양 혈관형성의 중요한 매개인자로서 밀접한 영향을 미친다 (문헌 [IIood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404] 참조). C-Raf-1 억제제는 또한, 급성 골수성 백혈병 및 골수형성이상 증후군의 치료에 유용할 수 있다 (문헌 [Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8] 참조). Raf-1 활성화제는 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선 암, 카르시노이드, 소세포 폐암 및 크롬친화세포종에 대한 치료제로서 유용할 수 있다 (문헌 [Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42] 참조).

A-Raf, B-Raf 및/또는 C-Raf-1 억제제는 신경계 질병, 비제한적으로 예를 들어 다발 경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질; 신생물성 질병, 비제한적으로 예를 들어 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 육종, 암종 (예: 위장암, 간암, 담도암 (예: 담관암, 담관암종), 결장직장암, 폐암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암, 부신피질암, 전립선암), 림프종 (예: 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 백혈병, 종양 혈관형성, 위장 기질 종양, 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크롬친화세포종; 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증, 비제한적으로 예를 들어 급성 통증, 만성 통증, 암 관련 통증 및 편두통; 심혈관계 질병, 비제한적으로 예를 들어 심부전증, 허혈성 발작, 심장 비대증, 혈전증 (예: 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성 경화증 및 재관류 손상; 염증 및/또는 증식, 비제한적으로 예를 들어 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질병 및 질환, 골관절염, 자궁내막증, 흉터형성, 혈관성 재발 협착증, 섬유성 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (IBD); 면역결핍증 질병, 비제한적으로 예를 들어 기관 이식체 거부, 이식편 대 숙주 질병, 및 HIV와 연관된 카포시 육종; 신장, 낭성 또는 전립선 질병, 비제한적으로 예를 들어 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질병, 신장경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질병, 결절 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질병, 신결석증 및 낭성 섬유증; 대사 장애, 비제한적으로 예를 들어 비만증; 감염증, 비제한적으로 예를 들어 헬리코박터 피롤리, 헤파티티스 및 인플루엔자 바이러스, 발열, HIV 및 패혈증; 폐 질환, 비제한적으로 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 유전적 발생 질환, 비제한적으로 예를 들어 노난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), LEOPARD 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관계, 골격계, 내장, 피부, 모발 및 내분비계 질환을 유발시키는 신경 능선 증후군 이상; 및 근육 재생 또는 변성과 연관된 질병, 비제한적으로 예를 들어 근육감소증, 근육성 퇴행 위축 [비제한적으로 예를 들어, 뒤시엔느, 벡커, 에머리-드레퓌스, 사지 연결, 안면 견갑 상완, 근긴장성, 안구인두, 원위 및 선천성 근육 퇴행 위축], 운동 신경세포 질병 (비제한적으로 예를 들어, 근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수 근위축증, 중간 척수 근위축증, 유아 척수 근위축증, 척추 연수 근위축증, 및 성인 척수 근위축증), 염증성 근육병증 (비제한적으로 예를 들어, 피부근염, 다발성 근염 및 봉입체 근염), 신경근육 연접부의 질병 [비제한적으로 예를 들어, 중증 근무력증, 람베르트-이튼 증후군, 및 선천성 근무력증 증후군], 내분비계 이상으로 인한 근육병증 (비제한적으로 예를 들어, 갑상선 기능항진 근육병증 및 갑상선 기능저하 근육병증), 말초 신경의 질병 [비제한적으로 예를 들어, 샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병, 및 프리드라이히 운동실조증], 다른 근육병증 [비제한적으로 예를 들어, 선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중추 핵심 질병, 네말린 근육병증, 세관성 근육병증, 및 주기성 마비], 및 근육의 대사 질환 (비제한적으로 예를 들어, 포스포릴라제 결핍증, 산 말타제 결핍증, 포스포프럭토키나제 결핍증, 탈분지 효소 결핍증, 미토콘드리아성 근육병증, 카르니틴 결핍증, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍증, 포스포글리세레이트 키나제 결핍증, 포스포글리세레이트 무타제 결핍증, 락테이트 데히드로게나제 결핍증, 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍증)으로 이루어진 군으로부터 선택된 A-Raf-매개된, B-Raf-매개된 또는 c-Raf-1-매개된 질병 또는 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.

키나제 활성 검정

키나제 활성을 알아보기 위한 수많은 상이한 검정이, 특별한 키나제 또는 키나제 군에 대한 조정제의 특이성을 결정하고/하거나 활성 조정제를 검정하는 데 활용될 수 있다. 하기 실시예에 언급된 검정 이외에도, 당업자는 특별한 적용에 활용될 수 있고 이러한 적용을 알아보기 위한 검정을 변형시킬 수 있는 다른 검정을 알고 있을 것이다. 예를 들어. 키나제에 관한 수많은 문헌에는 사용될 수 있는 검정이 기재되어 있다.

부가의 대체 검정은 결합성 결정 방식을 이용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 종류의 검정은 형광 공명 에너지 전이 (FRET) 포맷으로 포맷하거나 또는 스트렙타비딘 또는 인-특이적 항체에 부착되는 공여자 및 수용자 시약을 다양하게 함으로써 알파스크린 (AlphaScreen) (증폭된 발광 근접 동질성 검정) 포맷을 이용하여 포맷할 수 있다.

유기 합성 기술

잠재적 조정제의 구축을 촉진시키기 위한 유기 합성 기술의 광범위한 어레이가 당해 분야에 존재한다. 이들 많은 유기 합성 방법은 당업자에 의해 활용된 표준 참조원에 상세히 기재되어 있다. 이러한 참조 문헌의 한 예는 문헌 ([March, 1994, Advanced Organic Chemistry , Reactions , Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill] 참조)이다. 따라서, 키나제 기능의 잠재적 조정제를 합성하는 데 유용한 기술은 유기 화학 합성 분야의 숙련인이 용이하게 입수 가능하다.

대체 화합물 형태 또는 유도체

본원에 고려된 화합물은 일반 화학식 및 구체적 화합물 둘 다를 참조로 하여 기재된다. 또한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 수많은 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있는데, 이들 모두는 본 발명의 범위 내에 있다. 대체 형태 또는 유도체에는, 예를 들어 (a) 전구약물 및 활성 대사물, (b) 호변이성질체, 이성체 (입체 이성체 및 구조 이성체 포함) 및 라세미 혼합물, (c) 제약상 허용되는 염 및 (d) 고체 형태 (상이한 결정 형태, 다형성 또는 무정형 고체 포함)가 포함되는데, 이에는 그의 수화물 및 용매화물, 및 기타 형태가 포함된다.

(a) 전구약물 및 대사물

본원에 기재된 본 발명의 화학식 및 화합물 이외에도, 본 발명에는 또한, 전구약물 (일반적으로, 제약상 허용되는 전구약물), 활성 대사 유도체 (활성 대사물), 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.

전구약물은 생리적 조건 하에 대사되는 경우, 또는 가용매분해에 의해 전환되는 경우에, 목적하는 활성 화합물을 생성시키는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 전구약물에는 활성 화합물의 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물, 또는 수화물이 비제한적으로 포함된다. 전형적으로, 전구약물은 불활성이거나, 활성 화합물 보다 덜 활성이지만, 한 가지 이상의 유리한 조작, 투여 및/또는 대사 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르이므로; 대사 분해 (metabolysis) 동안, 에스테르 기는 절단되어 활성 약물을 생성시킨다. 에스테르에는, 예를 들어 카르복실산 기의 에스테르, 또는 티올, 알콜 또는 페놀 기의 S-아실 또는 O-아실 유도체가 포함된다. 이러한 맥락에서, 통상의 예는 카르복실산의 알킬 에스테르이다. 전구약물에는 또한, 피롤로[2,3-b]피리딘 고리의 1-위치 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 술폰아미드 기의 질소와 같은 화합물의 -NH 기가 아실화를 진행한 변이체가 포함될 수 있는데, 상기 아실 기의 절단으로 인해, 활성 약물의 자유 -NH 기가 제공된다. 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물을 산출시키거나 또는 화합물이 추가의 화학적 반응을 진행하여 활성 화합물을 산출시킬 수 있다. 전구약물은 단일 단계에서 전구약물 형태로부터 활성 형태로 진행될 수 있거나, 또는 그 자체가 활성을 지닐 수 있거나 또는 불활성일 수 있는 하나 이상의 중간체 형태를 가질 수도 있다.

문헌 ([The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001] 참조)에 기재된 바와 같이, 전구약물은 개념상 하기 두 가지 비-배타적 범주로 나눌 수 있다: 생체 전구체 전구약물 및 캐리어 전구약물. 일반적으로, 생체 전구체 전구약물은 불활성이거나 또는 상응하는 활성 약물 화합물과 비교해서 낮은 활성을 지니고 있으며, 하나 이상의 보호 기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태와 방출된 모든 대사 산물 둘 다는 허용되는 낮은 독성을 지녀야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기 유형 중의 하나인 대사 공정 또는 반응을 포함한다.

산화적 반응: 산화적 반응은 알콜, 카르보닐 및 산 작용기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 작용기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화적 N-탈알킬화, 산화적 O- 및 S-탈알킬화, 산화적 탈아민화와 같은 반응 뿐만 아니라 기타 산화적 반응으로써 비제한적으로 예시된다.

환원적 반응: 환원적 반응은 카르보닐 작용기의 환원, 알콜 작용기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 작용기의 환원과 같은 반응, 및 기타 환원 반응으로써 비제한적으로 예시된다.

산화 상태의 변화를 수반하지 않는 반응: 산화 상태의 변화를 수반하지 않는 반응은 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해적 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해적 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수, 탈수 반응으로부터 비롯되는 신규 원자 연쇄, 가수분해적 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거와 같은 반응, 및 기타 상기 반응으로써 비제한적으로 예시된다.

캐리어 전구약물은, 예를 들어 작용 부위(들)로의 국소 전달 및/또는 흡수를 개선시켜 주는 수송 부분을 함유하는 약물 화합물이다. 이러한 캐리어 전구약물에 적합하게는, 약물 부분과 수송 부분 간의 연쇄가 공유 결합이고, 전구약물은 불활성이거나 약물 화합물 보다 덜 활성이고, 전구약물 및 모든 방출 수송 부분은 허용가능하게 비-독성이다. 수송 부분이 흡수를 증강시키고자 하는 전구약물의 경우에는, 전형적으로 수송 부분의 방출이 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방출을 제공하는 부분, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 부분, 예컨대 시클로덱스트린을 활용하는 것이 요망된다 [예를 들어, 쳉 등 (Cheng et al.)의 미국 공개특허공보 제20040077595호, 특허원 제10/656,838호 (이는 본원에 참고로 포함됨) 참조]. 이러한 캐리어 전구약물은 종종 경구 투여되는 약물에 유리하다. 일부 경우에, 수송 부분은 약물의 표적화 전달을 제공하는데, 예를 들어 약물을 항체 또는 항체 단편과 접합시킬 수 있다. 캐리어 전구약물은, 예를 들어 하기 특성들 중의 한 가지 이상을 개선시키기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리학적 효과 기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 부작용, 및/또는 약물 제형 상의 개선 (예: 안정상, 수용해도, 바람직하지 못한 관능 또는 생리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 히드록실 기를 친지성 카르복실산으로 에스테르화하거나, 또는 카르복실산 기를 알콜, 예를 들어 지방족 알콜로 에스테르화함으로써 증가시킬 수 있다 (문헌 [Wermuth, 상기 참조]).

대사물, 예를 들어 활성 대사물은 상기 언급된 바와 같은 전구약물, 예를 들어 생체 전구체 전구약물과 중복된다. 따라서, 이러한 대사물은 추가로 대사되어 약리학상 활성 화합물 (이는 대상체의 신체 내의 대사 공정으로부터 비롯된 유도체임)로 되는 약리학상 활성 화합물(들)이다. 이들 중에서, 활성 대사물은 이러한 약리학상 활성 유도체 화합물이다. 전구약물의 경우, 전구약물 화합물은 일반적으로 불활성이거나 또는 대사 산물 보다 덜 활성이다. 활성 대사물의 경우, 모 화합물은 활성 화합물이거나 불활성 전구약물일 수 있다. 예를 들어, 일부 화합물에서 하나 이상의 알콕시 기는 약리학적 활성은 유지하면서 히드록실 기로 대사될 수 있고/있거나 카르복실기는 에스테르화될 수 있는데, 예를 들어 글루쿠로니드화될 수 있다. 일부 경우에, 1개 초과의 대사물이 있을 수 있는데, 여기서 중간 대사물(들)은 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공한다. 예를 들어, 일부 경우에 대사 글루쿠로니드화로부터 비롯되는 유도체 화합물은 불활성이거나 낮은 활성일 수 있고, 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공할 수 있다.

화합물의 대사물은 당해 분야에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 확인할 수 있고, 그들의 활성은 본원에 기재된 바와 같은 시험을 이용하여 결정하였다 (예를 들어, 문헌 [Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40 2011-2016]; [Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7) 756-757]; [Bagshawe, 1995, Drug Dev . Res ., 34 220-230, Wermuth, 상기 참조] 참조).

(b) 호변이성질체, 입체 이성체 및 구조 이성체

일부 화합물이 호변이성질현상을 나타낼 수 있다는 것을 인지해야 한다. 이러한 경우, 본원에 바로 제공된 화학식은 단지 하나의 가능한 호변이성질체성 형태를 나타낸다. 따라서, 본원에 제공된 화학식이 제시된 화합물의 모든 호변이성질체성 형태를 나타내고, 화학식의 도면으로써 제시된 구체적 호변이성질체성 형태로만 제한되지 않는다는 것을 인지해야 한다.

마찬가지로, 본원에 기재된 바와 같은 일부 화합물은 입체 이성체로서 존재할 수 있는데, 즉 원자의 공간적 배향은 상이하지만 공유적으로 결합된 원자의 동일한 원자 연결성을 지닐 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 광학 입체 이성체일 수 있으므로, 2가지 이상의 입체 이성체성 형태 (예: 에난티오머 또는 부분입체 이성체)로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 단일 입체 이성체 (즉, 본질적으로 다른 입체 이성체가 없음), 라세메이트, 및/또는 에난티오머 및/또는 부분입체 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 입체 이성체에는 기하 이성체, 예컨대 이중 결합의 인접한 탄소 상의 치환체의 시스- 또는 트랜스-배향이 포함된다. 이러한 모든 단일 입체 이성체, 라세메이트 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 모든 입체 이성체성 형태는 본원에 제공된 화학식 내에 포함된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 키랄 화합물은 단일 이성체의 80% 이상 [60% 에난티오머 과량 ("e.e.") 또는 부분입체 이성체 과량 ("d.e.")], 또는 85% 이상 (70% e.e. 또는 d.e.), 90% 이상 (80% e.e. 또는 d.e.), 95% 이상 (90% e.e. 또는 d.e.), 97.5% 이상 (95% e.e. 또는 d.e.), 또는 99% 이상 (98% e.e. 또는 d.e.)을 함유하는 형태이다. 당업자가 일반적으로 인식하고 있는 바와 같이, 1개의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 2가지 가능한 에난티오머 중의 하나로 본질적으로 이루어진 것이고 (즉, 에난티오머적으로 순수함), 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체 이성체적으로 순수하면서도 에난티오머적으로 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재하는데, 이러한 광학적으로 순수한 형태는 당해 분야에 공지된 방법 [예를 들어, 재결정화 기술, 키랄 합성 기술 (광학적으로 순수한 출발 물질로부터의 합성 포함) 및 키랄 칼럼을 이용한 크로마토그래피적 분리]에 의해 제조 및/또는 단리된다.

(c) 제약상 허용되는 염

달리 명시되지 않는 한, 본원의 화합물의 사양에는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있거나, 또는 제약상 허용되는 염으로서 제형화될 수 있다. 고려되는 제약상 허용되는 염 형태에는 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등이 비제한적으로 포함된다. 제약상 허용되는 염은 이들이 투여되는 양 및 농도에서 비-독성이다. 이러한 염의 제제는 이것이 자신의 생리학적 효과를 발휘하지 못하게 하지 않으면서도 화합물의 물리적 특징을 변경시킴으로써 약리학적 사용을 촉진시킬 수 있다. 물리적 특성 상의 유용한 변경에는 융점을 저하시켜 경점막 투여를 촉진시키고, 용해도를 증가시켜 보다 고 농도의 약물 투여를 촉진시키는 것이 포함된다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 충분히 산성인 작용기, 충분히 염기성인 작용기, 또는 둘 다인 작용기를 보유할 수 있으므로, 수많은 어떠한 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과도 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.

제약상 허용되는 염에는 산 부가염, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 염산염, 아세테이트, 페닐아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 2-페녹시벤조에이트, 2-아세톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 비카르보네이트, 부틴-1,4 디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 데카노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글루카레이트, 글루쿠로네이트, 글루코스-6-포스페이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 이세티오에이트, 이소부티레이트, 감마-히드록시부티레이트, 페닐부티레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 메틸말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 이소니코티네이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 오르토포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 2-포스포글리세레이트, 3-포스포글리세레이트, 프탈레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 프로피올레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 4-아미노살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술파메이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트 (즉, 베실레이트), 에탄술포네이트 (즉, 에실레이트), 에탄-1,2-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트 (즉, 이세티오네이트), 메탄술포네이트 (즉, 메실레이트), 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 (즉, 나프실레이트), 프로판술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (즉, 토실레이트), 크실렌술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 타르트레이트, 및 트리플루오로아세테이트를 함유하는 염이 포함된다. 이들 제약상 허용되는 산 부가염은 적당한 상응하는 산을 이용하여 제조할 수 있다.

카르복실산 또는 페놀과 같은 산성 작용기가 존재하는 경우, 제약상 허용되는 염에는 또한, 염기성 부가 염, 예컨대 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, t-부틸아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 메글루민, 히드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연, 암모늄, 및 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민 (예: 디에틸아민)을 함유하는 염, 또는 아미노산, 예컨대 L-히스티딘, L-글리신, L-리신 및 L-아르기닌으로부터 유래된 염이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19^th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p 1457, 1995] 참조). 이들 제약상 허용되는 염기 부가 염은 적당한 상응하는 염기를 이용하여 제조할 수 있다.

제약상 허용되는 염은 표준 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 자유-염기 형태를 적합한 용매, 예컨대 적당한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알콜 용액에 용해시킨 후, 이 용액을 증발시킴으로써 단리시킬 수 있다. 또 다른 예에서는, 자유 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 염을 제조할 수 있다. 특별한 화합물이 산인 경우, 목적하는 제약상 허용되는 염은 적합한 모든 방법, 예를 들어 자유 산을 적당한 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다.

(d) 다른 화합물 형태

고체인 작용제의 경우에는, 당업자는 해당 화합물 및 염이 상이한 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있거나, 공-결정으로서 제형화될 수 있거나, 무정형 형태일 수 있거나, 또는 그의 모든 조합 형태 (예를 들어, 부분적 결정성, 부분적 무정형, 또는 다형체의 혼합물)로 존재할 수 있다는 것을 인지해야 한다 (이들 모두는 본 발명의 범위 및 명시된 화학식 내에 있음). 염은 산/염기 부가에 의해 형성되는, 즉 관심있는 화합물의 자유 염기 또는 자유 산이 상응하는 부가 염기 또는 부가 산과 각각 산/염기 반응물을 형성하여, 이온 전하 상호 작용을 유발시키는 반면, 공-결정은 중성 화합물 간에 형성되어 동일한 결정 구조의 화합물 및 부가 분자 종을 생성시키는 신규 화학 종이다.

일부 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 산 또는 염기와 복합체를 형성하는데, 이에는 염기 부가 염, 예컨대 암모늄, 디에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 디에탄올아민, t-부틸아민, 피페라진, 메글루민; 산 부가 염, 예컨대 아세테이트, 아세틸살리실레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타레이트, 히드로클로레이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트 및 토실레이트; 및 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린이 포함된다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 산 또는 염기와 합하는 데 있어서, 특유의 염 또는 공-결정과 같은 결정성 물질 보다는 오히려 무정형 복합체가 형성되는 것이 바람직하다. 일부 경우에, 복합체의 무정형 형태는 부가의 처리 공정, 예컨대 분무-건조, 기계화학적 방법, 예컨대 롤러 압착, 또는 산 또는 염기와 혼합된 모 화합물의 마이크로파 조사에 의해 촉진된다. 이러한 무정형 복합체는 몇 가지 이점을 제공한다. 예를 들어, 자유 염기와 비교해서 융점을 낮추는 것이 부가의 처리 공정, 예컨대 가열 용융 압출을 촉진시켜 화합물의 생물 제약 특성을 추가로 개선시켜 준다. 또한, 무정형 복합체는 부서지기기 쉬우므로, 고체를 캅셀제 또는 정제 형태 내로 부하하기 위한 압축성을 개선시켜 준다.

부가적으로, 본원에 기재된 바와 같은 화합물에는 확인된 화합물의 수화되지 않거나 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 수화된 또는 용매화된 형태가 포함될 수 있다. 예를 들어, 표시된 화합물에는 수화된 형태와 수화되지 않은 형태 둘 다가 포함된다. 용매화물의 기타 예에는 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 조합된, 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 포함된다.

제형 및 투여

본원에 기재된 바와 같은 화합물은 전형적으로, 인간 대상체에 대한 요법에 사용될 것이다. 그러나, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 또한, 다른 동물 대상체에게서 유사하거나 동일한 적응증을 치료하기 위해 사용될 수 있고, 주사 (즉, 정맥내, 복강내, 피하 및 근육내를 포함한 비경구), 경구, 경피, 경점막, 직장, 또는 흡입제를 포함한 상이한 경로에 의해 투여할 수 있다. 이러한 투여 형태는 해당 화합물이 표적 세포에 도달할 수 있게 해야 한다. 다른 요인들이 당해 분야에 널리 공지되어 있는데, 이에는 화합물 또는 조성물이 그의 효과를 발휘하는 것을 지연시키는 투여 형태 및 독성과 같은 고려 사항이 포함된다. 기술 및 제형화는 일반적으로, 하기 문헌에서 발견될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (본원에 참고로 포함됨)] 참조).

일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제, 활탁제, 윤활제, 착화제, 가용화제 및 계면활성제를 포함할 것인데, 이들은 화합물이 특별한 경로에 의해 투여되는 것을 촉진시키기 위해 선택될 수 있다. 담체의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 예컨대 락토스, 글루코스 또는 슈크로스, 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 지질, 리포솜, 나노입자 등이 포함된다. 담체에는 또한, 용매로서 또는 현탁용으로 생리학상 화합성인 액체, 예를 들어 주사용 수 (WFI)의 멸균성 용액, 식염수 용액, 덱스트로스 용액, 한크 (Hank) 용액, 링거 (Ringer) 용액, 식물성 오일, 광물 오일, 동물 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀 등이 포함된다. 부형제에는 또한, 예를 들어 콜로이드상 이산화규소, 실리카 겔, 탈크, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 나트륨 알루미노실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 분말형 셀룰로스, 매크로-결정성 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 벤조에이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 실로이드, 스테아로웨트 (stearowet) C, 산화마그네슘, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 수소화 면실유, 피마자 종유 광물 오일, 폴리에틸렌 글리콜 (예: PEG 4000-8000), 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴옥사머, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 알진산, 카세인, 메타크릴산 디비닐벤젠 공중합체, 나트륨 도쿠세이트, 시클로덱스트린 (예: 2-히드록시프로필-델타-시클로덱스트린), 폴리소르베이트 (예: 폴리소르베이트 80), 세트리미드, TPGS (d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜의 디-지방산 에스테르, 또는 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 [예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 트윈^? (Tween^?)], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 올레산, 스테아르산 또는 팔미트산과 같은 지방산으로부터의 소르비탄 지방산 에스테르, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말토스, 락토스, 락토스 일수화물 또는 분무 건조된 락토스, 슈크로스, 프럭토스, 인산칼슘, 2가 인산칼슘, 3가 인산칼슘, 황산칼슘, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 셀룰로스 아세테이트, 말토덱스트린, 시메티콘, 폴리덱스트로셈, 키토산, 젤라틴, HPMC (히드록시프로필 메틸 셀룰로스), HPC (히드록시프로필 셀룰로스), 히드록시에틸 셀룰로스 등이 포함될 수 있다.

일부 실시양태에서는, 경구 투여를 사용할 수 있다. 경구용 제약 제제는 캅셀제, 정제 및 액상 제제, 예컨대 시럽, 엘릭서제 및 농축된 비말과 같은 통상적인 경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 고형 부형제와 합하고, 이로써 생성되는 혼합물을 임의로 분쇄하며, 경우에 따라 적합한 보조제를 가한 후에, 과립 혼합물을 가공 처리하여, 예를 들어 정제, 제피정, 경질 캅셀제, 연질 캅셀제, 용제 (예: 수성, 알콜성 또는 오일상 용제) 등을 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 충전제, 예컨대 락토스, 글루코스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸드 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP: 포비돈); 오일상 부형제, 예를 들어 해바라기유, 올리브유 또는 간유와 같은 식물성 및 동물 오일이다. 경구 투여 제형은 또한, 붕해제, 예컨대 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알진산, 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알지네이트; 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트; 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨; 감미제, 예컨대 슈크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파르탐; 천연 또는 인공 향미제, 예컨대 박하, 동록유 (oil of wintergreen), 또는 체리 향미제; 또는 상이한 용량 또는 병용물의 확인 또는 성상 확인을 위해 사용될 수 있는 염료 또는 색소를 함유할 수 있다. 또한, 적합한 제피를 수반한 당의정 코어가 제공된다. 이를 위해, 예를 들어 아라비아 검, 탈크, 폴리-비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다.

경구적으로 사용될 수 있는 제약 제제에는 젤라틴으로 만든 푸시-피트형 (push-fit) 캅셀제 ("젤캡 (gelcap)") 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만든 연질의 밀봉 캅셀제가 포함된다. 푸시-피트형 캅셀제는 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서는, 활성 성분이 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁될 수 있다.

일부 실시양태에서는, 주사 (비경구 투여)를 이용할 수 있는데, 예를 들어 근육내, 정맥내, 복강내 및/또는 피하 주사가 있다. 본원에 기재된 바와 같은 주사용 화합물은 멸균성 액상 용액, 바람직하게 생리학상 화합성인 완충제 또는 용액, 예컨대 식염수 용액, 한크 용액 또는 링거 용액에서 제형화할 수 있다. 분산제는 비-수성 용액, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 식물성 오일에서 제조할 수 있다. 용제는 방부제, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 함유할 수도 있다. 또한, 상기 화합물은 고체 형태, 예를 들어 동결건조된 형태, 및 사용하기에 앞서 재용해되거나 현탁되는 형태로 제형화할 수 있다.

일부 실시양태에서는, 경점막, 국소 또는 경피 투여를 사용할 수 있다. 이러한 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 제형에서는, 침투하고자 하는 장벽에 적당한 침투제가 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있고, 이에는, 예를 들어 경점막 투여용으로 담즘 염 및 푸시드산 유도체가 포함된다. 또한, 세제를 사용하여 침투를 촉진시킬 수 있다. 경점막 투여는, 예를 들어 비내 분무제 또는 좌제 (직장 또는 질내)를 통할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 국소 투여용 조성물은 당해 분야에 공지된 적당한 담체를 선택함으로써 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 제형화할 수 있다. 적합한 담체에는 식물성 또는 광물 오일, 백색 광유 (백색 연질 파라핀), 측쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고 분자량 알콜 (C₁₂ 초과)이 포함된다. 일부 실시양태에서, 담체는 활성 성분이 용해되도록 선택된다. 유화제, 안정화제, 보습제 및 항산화제 뿐만 아니라 경우에 따라, 색상이나 방향을 부여해 주는 작용제가 포함될 수도 있다. 국소 적용용 크림은 바람직하게, 광물 오일, 자가-유화성 밀랍 및 물의 혼합물 [이러한 혼합물에서, 소량의 용매 (예: 오일)에 용해된 활성 성분을 혼합함]로부터 제형화된다. 부가적으로, 경피 수단에 의한 투여는 활성 성분 및 임의로, 당해 분야에 공지된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 다량 함유한 밴드와 같은 경피용 패치 또는 드레싱을 포함할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해서는, 투여량이 투여 섭생 전반에 걸쳐 간헐적이 아닌 연속적으로 투여될 것이다.

일부 실시양태에서는, 화합물을 흡입제로서 투여한다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 건조 분말 또는 적합한 용제, 현탁제 또는 에어로솔로서 제형화할 수 있다. 분말 및 용제는 당해 분야에 공지된 적합한 첨가제와 함께 제형화될 수 있다. 예를 들어, 분말에는 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분이 포함될 수 있고, 용제는 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올, 염화나트륨 및 기타 첨가제, 예컨대 산, 알칼리 및 완충제 염을 포함할 수 있다. 이러한 용제 또는 현탁제는 분무, 펌프, 분무기 또는 연무기 등을 통하여 흡입함으로써 투여할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 또한, 기타 흡입 요법, 예를 들어 코르티코스테로이드, 예컨대 플루티카손 프로프리오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드, 및 모메타손 푸로에이트; 베타 작동제, 예컨대 알부테롤, 살메테롤 및 포르모테롤; 항콜린 작동제, 예컨대 이프라트로프륨 브로마이드 또는 티오트로퓸; 혈관확장제, 예컨대 트레프로스티날 및 일로프로스트; 효소, 예컨대 DNAase; 치료적 단백질; 면역글로불린 항체; 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 단일 또는 이중 가닥 DNA 또는 RNA, siRNA; 항체, 예컨대 토브라마이신; 무스카린 수용체 길항제; 류코트리엔 길항제; 사이토킨 길항제; 프로테아제 억제제; 크로몰린 나트륨; 네도크릴 나트륨; 및 나트륨 크로모글리케이트와 병용해서 사용할 수 있다.

투여될 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 양은 화합물 활성 (시험관 내에서, 예를 들어 표적과 비교한 화합물 IC₅₀, 또는 동물 효능 모델에서의 생체내 활성), 동물 모델에서의 약동학적 결과 (예를 들어, 생물학적 반감기 또는 생체내 이용 효율), 대상체의 연령, 크기 및 체중, 및 대상체와 연관된 장애와 같은 요인들을 고려하여 표준 과정에 의해 결정할 수 있다. 이들 및 기타 요인들의 중요성은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 일반적으로, 용량은 치료하고자 하는 대상체의 1 kg당 약 0.01 내지 50 mg, 또한 약 0.1 내지 20 mg의 범위일 것이다. 수회분 용량을 사용할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 화합물은 또한, 동일한 질병을 치료하기 위한 다른 요법과 병용해서 사용할 수 있다. 이러한 병용 요법에는 본 발명의 화합물과 한 가지 이상의 다른 요법을 상이한 시간에 투여하거나, 또는 화합물과 한 가지 이상의 다른 요법을 동시-투여하는 것이 포함된다. 일부 실시양태에서, 투여량은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 병용해서 사용되는 다른 요법에 대해 변형될 수 있는데, 예를 들어 단독으로 사용된 요법 또는 화합물과 비교해서 투여되는 양이 감소한다.

병용 사용에는 다른 요법, 약물, 의학적 처치 등과 함께 사용하는 것이 포함되는데, 이러한 다른 요법 또는 처치는 본원에 기재된 바와 같은 화합물과는 상이한 시간에 [예를 들어, 수 시간 (예: 1, 2, 3, 4 내지 24시간) 이내와 같은 단시간 내에, 또는 더 긴 시간 (예를 들어 1-2일, 2-4일, 4-7일, 1-4주) 내에], 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 동일한 시간에 투여할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 병용 사용에는 또한, 다른 요법 또는 처치 전 또는 후에 단시간 또는 장시간 내에 투여되는 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 함께, 1회 투여되거나 드물게 투여되는 요법 또는 의학적 처치, 예컨대 수술을 이용하는 것이 포함된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 상이한 투여 경로 또는 동일한 투여 경로에 의해 전달되는 한 가지 이상의 다른 약물 치료법 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 전달을 제공한다. 모든 투여 경로에 대한 병용 사용에는 동일한 투여 경로에 의해 전달되는 한 가지 이상의 다른 약물 요법 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 함께, 어떠한 제형에서도 전달하는 것이 포함되는데, 이러한 제형에는 두 화합물이 투여될 때 그들의 치료적 활성을 유지하는 방식으로 이들 두 화합물이 화학적으로 연결되는 제형이 포함된다. 한 측면에서, 다른 약물 요법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 공동-투여될 수 있다. 공동-투여에 의한 병용 사용에는 공-제형 또는 화학적으로 연결된 화합물의 제형을 투여하거나, 또는 2개 이상의 화합물을 별개의 제형에서 서로 단시간 내에 (예를 들어, 1시간, 2시간, 3시간, 24시간 이하 내에) 투여하는 것이 포함되는데, 이들은 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여된다. 별개의 제형을 공동-투여하는 것에는 하나의 장치, 예를 들어 동일한 흡입제 장치, 동일한 주사기 등을 통하여 전달함으로써 공동-투여하거나, 또는 서로 단시간 내에 별개의 장치로부터 투여하는 것이 포함된다. 동일한 경로에 의해 전달되는 한 가지 이상의 부가 약물 요법 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 공-제형에는 해당 물질들이 하나의 장치에 의해 투여될 수 있도록 이들 물질이 함께 함유된 제제가 포함되는데, 이에는 1개의 제형 내에 합해진 별개의 화합물들, 또는 이들이 화학적으로는 연결되지만 그들의 생물학적 활성은 여전히 유지하도록 변형되는 화합물이 포함된다. 이러한 화학적으로 연결된 화합물은 생체 내에서 실질적으로 유지되는 연쇄를 가질 수 있거나, 또는 이러한 연쇄는 생체 내에서 붕괴되어, 2개의 활성 성분으로 분리될 수 있다.

<실시예>

본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도 및 합성과 관계된 실시예가 하기에 제공된다. 대부분의 경우, 대체 합성 및 분석 기술을 사용할 수 있다. 하기 실시예에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 합성하는 데에 있어서 부가의 합성 방법, 예를 들어 US 특허원 제11/473,347호 (또한, PCT 공개공보 WO2007002433 참조), US 특허원 제11/960,590호 (공개 번호 제2008/0167338호), US 특허원 제11/961,901호 (공개 번호 제2008/0188514호), US 특허원 제11/986,667호 (또한, PCT 공개공보 WO2008064265 참조), US 가출원 제61/060,418호, US 가출원 제61/054,445호, 및 PCT 특허 출원 PCT/US2008/070124 (이들의 개시 내용은 화합물의 제조 방법에 관하여 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법을 사용할 수 있다. 본 실시예는 예시하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 예를 들어, 특별한 화합물에 대한 반응식의 프로토콜에 따라서 부가의 화합물을 제조하는 경우에, 예를 들어 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건과 같은 조건들이 다양할 수 있거나, 또는 당업자에게 용이하게 입수 가능한 바와 같은 대체 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 이용하여 다른 반응 파라미터를 다양하게 할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 일부 실시예에서는, 질량 분광법 결과를, 화합물이 분자 내의 원자의 동위원소 분포도로 인해 한 가지 초과의 가치를 지닐 수 있다는 것에 적용시켰는데, 이러한 화합물로는 브로모 또는 클로로 치환체를 갖는 화합물이 있다.

하기 실시예에서 1H-피롤로[2,3-b]피리미딘에 대한 고리 넘버링은 하기와 같다.

실시예 1: (3-아미노-2,6- 디플루오로 - 페닐 )-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-메탄온 화합물의 합성

4 또는 5 위치에서 치환된 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 화합물은 하기 반응식에 의해 제조하였다.

<반응식 1>

단계 1 - (2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 카르밤산 벤질 에스테르 (3)의 제조:

100 ml의 디클로로메탄 중의 2,4-디플루오로-페닐아민 (1, 7.0 ml, 70.0 mmol)에 피리딘 (11 ml, 140.0 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (2, 11.9 ml, 83.4 mmol)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온 하에 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 중황산칼륨 용액으로 분별시켰다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 후, 여액을 진공 하에 농축시키고 헥산으로부터 결정화하여 목적 화합물을 수득하였다 (3, 15.6 g, 85%).

단계 2 - (2,4- 디플루오로 -3- 포르밀 - 페닐 )- 카르밤산 벤질 에스테르 (4)의 제조:

환저 플라스크 내로 148 ml의 테트라히드로푸란 중의 (2,4-디플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (3, 3.83 g, 14.5 mmol)를 가하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중의 1.60 M, 19.1 ml, 30.0 mmol)을 30분에 걸쳐 가한 후, 1.12 ml의 N,N-디메틸포름아미드를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시키며 에테르로부터 결정화하여 목적 화합물 (4, 3.0 g, 71%)을 수득하였다.

단계 3 - {3-[(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-히드록시- 메틸 ]-2,4-디플루오로- 페닐 }- 카르밤산 벤질 에스테르 (6)의 제조:

환저 플라스크 내로 5.00 ml의 메탄올 중의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5, 0.524 g, 3.43 mmol)을 가하였다. 수산화칼륨 (0.800 g, 14.2 mmol) 및 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (4, 1.02 g, 3.5 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N 염산 내로 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시키며 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 목적 화합물 (6, 710 mg, 46%)을 수득하였다.

단계 4 - [3-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카르보닐)-2,4-디플루오로- 페닐 ]- 카르밤산 벤질 에스테르 (7)의 제조:

환저 플라스크 내로 5.00 ml의 테트라히드로푸란 중의 {3-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-2,4-디플루오로-페닐}-카르밤산 벤질 에스테르 (6, 1.01 g, 2.28 mmol)를 가하였다. 데스-마르틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난 (1.20 g, 2.89 mmol)을 여러 분량으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 10분 동안 교반시킨 후, 물에 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시키며 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 화합물 (7, 914 mg, 91%)을 수득하였다.

단계 5 - (3-아미노-2,6- 디플루오로 - 페닐 )-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리 딘-3-일)- 메탄온 (8)의 제조:

[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (7, 800 mg, 1.81 mmol)를 15.00 ml의 10 M 수산화나트륨에 가하고, 밤새 환류 가온시켰다. 반응 혼합물을 30 ml의 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키며, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (8, 450 mg, 81%)을 수득하였다.

하기 구조의 3-(3-아미노-2,6-디플루오로-벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 9, (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 10, 및 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 11은, 단계 3에서 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 5를 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴, 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 및 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 각각 대체하여, 반응식 1의 프로토콜과 유사하게 제조하였다.

하기 구조의 3-(3-아미노-2,6-디플루오로-벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 13은, 단계 3에서 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 5를 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴로 대체하여, 벤질 에스테르와 함께 카르밤산의 메틸 에스테르를 생성시킴으로써, 유사하게 제조하였다.

상기 메틸 에스테르는 단계 4를 통하여 이행하고, 이로써 생성되는 [3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르 (12)를 하기 단계 5a에 의해 반응시켰다.

단계 5a - 3-(3-아미노-2,6- 디플루오로 - 벤조일 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-카르보니트릴 (13)의 제조:

질소 대기 하의 25℃에서 3.0 ml의 아세토니트릴 중의 [3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르 (12, 0.290 g, 0.814 mmol)에 요오도트리메틸실란 (0.431 ml, 3.03 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온 하에 밤새 교반시킨 후, 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 갈색 고체를 수득하였는데, 이를 추가의 정제없이 사용하거나 (13, 245 mg, 79.1% 순도), 추가로 정제하였다.

(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 17은 하기 반응식 1a에 제시된 바와 같이 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드 14 및 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 15로부터 2 단계로 제조하였다.

<반응식 1a>

단계 1 - (2,6- 디플루오로 -3-니트로- 페닐 )-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b] 피리딘-3-일)- 메탄온 (16)의 제조:

5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (15, 2.00 g, 15.1 mmol) 및 삼염화알루미늄 (11.6 g, 87.2 mmol)에 니트로메탄 (63.1 ml, 1.16 mol)을 가한 후, 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드 (14, 3.22 g, 14.5 mmol)를 가하였다. 반응물을 45℃ 하의 오일 욕 속에 놓아두고, 3일 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시키며, 30 ml의 메탄올을 가하였다. 이어서, 상기 반응물을 200 ml의 에틸 아세테이트 및 각각 100 ml의 물 및 1 N 염산으로 희석시켜 침전물을 생성시켰고, 이를 수집하여 목적 화합물 (16, 2.761 g)을 수득하였다. 부가 화합물을 유기 층으로부터 회수하여 용매를 제거하고, 헥산 중의 5 내지 70% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 126 mg의 화합물을 더 수득하였다.

단계 2 - (3-아미노-2,6- 디플루오로 - 페닐 )-(5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메탄온 (17)의 제조:

(2,6-디플루오로-3-니트로-페닐)-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 (16, 1.165 g, 3.672 mmol)에 80 ml의 에틸 아세테이트를 가한 후, 염화제일주석, 이수화물 (2.86 g, 12.6 mmol)을 가하였다. 현탁액을 18시간 동안 65℃ 하의 오일 욕 속에서 교반시킨 후, 200 ml 각각의 물 및 포화 중탄산염과 함께 비이커에 따라 부었다. 이로써 생성된 유백색 현탁액을 셀라이트로 처리한 후, 셀라이트 박층을 통하여 진공 여과시켰다. 이로써 생성된 청정한 여액 층을 분리하고, 용매를 에틸 아세테이트 층으로부터 제거하였다. 이로써 생성된 물질을 헥산 중의 30 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여, 일부 불순물을 갖는 목적 화합물을 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 중의 1 내지 60% 메탄올 구배로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 다시 정제하여 목적 화합물 (17, 760 mg)을 수득하였다. ¹H NMR은 목적 화합물 구조와 일치하였다.

하기 구조의 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 18은, 단계 1에서 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 15를 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체시키고, 단계 1a에서 염화제일주석 대신 철을 이용하여 니트로 화합물을 에탄올 중에서 환원시키며, 반응을 85℃ 하에 수행하여, 반응식 1a의 프로토콜과 유사하게 제조하였다.

하기 구조의 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 19는, 단계 1에서 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 15를 5-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여, 반응식 1a의 프로토콜과 유사하게 제조하였다.

이를 추가로 반응시켜, 하기 단계 3a를 통하여 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메탄온 21을 수득하였다.

단계 3a - (3-아미노-2,6- 디플루오로 - 페닐 )-[5-(2- 메톡시 -피리미딘-5-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일]- 메탄온 (21)의 제조:

마이크로파 바이알에서, (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 (19, 1.36 g, 3.41 mmol), 2-메톡시-피리미딘-5-보론산 (20, 1.05 g, 6.81 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (0.25 g, 0.34 mmol)을 22 ml의 수중 1.00 M 탄산칼륨 및 18 ml의 아세토니트릴에서 혼합하였다. 이로써 생성된 혼합물을 마이크로파에서 15분 동안 160℃ 하에 가열하였다. 이로써 생성된 혼합물을 셀라이트 박층을 통하여 여과시키고, 셀라이트 상을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하였다. 2개 층의 여액을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용출시키면서 섬광 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 화합물 (21, 0.567 g)을 수득하였다.

하기 구조의 (3-아미노-2-플루오로-페닐)-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 22는, 단계 1에서 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 15를 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하고, 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드 14를 2-플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드로 대체하여, 반응식 1a의 프로토콜과 유사하게 제조하였다.

이를 추가로 반응시켜, 하기 단계 3b를 통하여 (3-아미노-2-플루오로-페닐)-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 23을 수득하였다.

단계 3 - (3-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )-(5- 시아노 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 메탄온 (23)의 제조:

바이알 중에서, (3-아미노-2-플루오로-페닐)-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 (22, 1.080 g, 3.232 mmol)에 N,N-디메틸아세트아미드 (2.90 ml, 31.2 mmol)를 가하였다. 아르곤 및 아연 분말 (0.032 g, 0.48 mmol)로 버블링시킴으로써 현탁액을 탈기시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.0568 g, 0.102 mmol), 시안화아연 (0.223 g, 1.90 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (O) (0.053 g, 0.052 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하였는데, 이로써 대부분의 고체가 용해되었고, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열한 후, 100℃로 냉각시키고, 8 ml의 물을 가하며, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수중 포화 염화나트륨 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 현탁시키고, 30분 동안 초음파처리한 후, 침전된 물질을 여과에 의해 수집하여 목적 화합물을 갈색 고체 (23, 613 mg)로서 수득하였다. 부가 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 여액으로부터 회수하고, 적당한 분획을 합하며, 용매를 제거하여 42 mg을 더 수득하였다.

실시예 2: 5- 에티닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 27의 합성.

5-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 27은 반응식 2에 제시된 바와 같이 5-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 24로부터 2 단계로 합성하였다.

<반응식 2>

단계 1 - 5- 트리메틸실라닐에티닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 (26)의 제조:

5-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (24, 0.303 g, 1.22 mmol), (트리메틸실릴)아세틸렌 (25, 0.210 ml, 1.46 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.039 g, 0.055 mmol), 및 요오드화제일구리 (0.0019 g, 0.010 mmol)를 질소 대기 하에 트리에틸아민 (19 ml, 0.14 mol)에 용해시켰다. 이로써 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 질소 대기 하에 교반시켰다. 트리에틸아민을 진공 하에 제거하고, 30 ml의 물을 잔사에 가하며, 이를 20 ml의 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물을 고체 (26, 0.237 g)로서 수득하였다.

단계 2 - 5- 에티닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 (27)의 제조:

5-트리메틸실라닐에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (26, 0.235 g, 1.10 mmol)을 16 ml의 메탄올에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.0152 g, 0.110 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온 하에 2시간 동안 교반시킨 후, 진공 하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키며, 황산나트륨 상으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물을 고체 (27, 0.155 g)를 수득하였다.

실시예 3: 5-(3- 메톡시 - 프로프 -1-인일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 32의 합성.

5-(3 메톡시-프로프-1-인일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 32을 반응식 3에 제시된 바와 같이 5-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 24로부터 3 단계로 합성하였다.

<반응식 3>

단계 1 - 1- 벤젠술포닐 -5- 요오도 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 (29)의 제조:

5-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (24, 0.521 g, 2.13 mmol), 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드 (0.0689 g, 0.214 mmol) 및 수중 5.00 M 수산화나트륨 (5.50 ml, 0.0275 mol)을 환저 플라스크에서 합하였다. 5.0 ml의 테트라히드로푸란 중의 벤젠술포닐 클로라이드 (28, 0.327 ml, 2.56 mmol)를 실온 하에 적가하였다. 반응물을 실온 하에 밤새 교반시키고, 두 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기 층을 1 M 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후, 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상으로 건조시킨 후, 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (29, 0.702 g)을 수득하였다.

단계 2 - 1- 벤젠술포닐 -5-(3- 메톡시 - 프로프 -1-인일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 (31)의 제조:

1-벤젠술포닐-5-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (29, 0.482 g, 1.23 mmol), 3-메톡시-프로핀 (30, 0.127 ml, 1.48 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.039 g, 0.056 mmol), 및 요오드화제일구리 (0.0020 g, 0.010 mmol)를 질소 대기 하에 19 ml의 트리에틸아민에 용해시켰다. 이로써 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 질소 대기 하에 교반시켰다. 트리에틸아민을 진공 하에 제거하고, 30 ml의 물을 잔사에 가하며, 이를 20 ml의 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물을 수득하였다.

단계 3 - 5-(3- 메톡시 - 프로프 -1-인일)-1H- 피롤로[2,3-h]피리딘 (32)의 제조:

질소 대기 하에, 1-벤젠술포닐-5-(3-메톡시-프로프-1-인일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 (31, 0.541 g, 1.66 mmol)을 13 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 9.12 ml의 테트라히드로푸란 중의 1.00 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 가하였다. 이로써 생성된 용액을 질소 대기 하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, 두 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨 상으로 건조시킨 후, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (32, 0.215 g)을 수득하였다.

하기 구조의 디에틸-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로프-2-인일]-아민 33은, 단계 2에서 3-메톡시-프로핀 30을 디에틸-프로프-2-인일-아민으로 대체하여, 반응식 3의 프로토콜과 유사하게 제조하였다.

실시예 4: 5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-피리딘-2- 카르복실산 에틸아미 드 38의 합성.

5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-2-카르복실산 에틸아미드 38은 반응식 4에 제시된 바와 같이 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 34로부터 2 단계로 합성하였다.

<반응식 4>

단계 1 - 5- 브로모 -피리딘-2- 카르복실산 에틸아미드 (36)의 제조:

5-브로모-피리딘-2-카르복실산 (34, 0.417 g, 2.06 mmol)을 19 ml의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.633 g, 3.30 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.81 ml, 10.4 mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.363 g, 2.68 mmol)을 가한 후, 테트라히드로푸란 중의 2.00 M 에틸아민 (35, 1.20 ml, 2.40 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 밤새 교반시킨 후, 1.5 ml의 디메틸포름아미드를 가하고, 4시간 더 교반시켰다. 이로써 생성된 혼합물을 물에 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상으로 건조시키며 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (36, 163 mg)을 수득하였다.

단계 2 - 5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-피리딘-2- 카르복실산 에틸아미드 (38)의 제조:

5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (37, 0.424 g, 1.74 mmol), 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 에틸아미드 (36, 0.159 g, 0.694 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.016 g, 0.014 mmol)을 수중 1.00 M 탄산칼륨 (4.2 ml, 4.2 mmol)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상으로 건조시키며 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (38, 200 mg)을 수득하였다.

하기 구조의 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 39, 및 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드 40은, 단계 1에서 에틸아민 35를 메틸암모늄 클로라이드 및 시클로알킬아민으로 각각 대체하여, 반응식 4의 프로토콜에 따라서 제조하였다.

실시예 5: 5-[6-(3- 메톡시 -프로필)-피리딘-3-일]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 44의 합성.

5-[6-(3-메톡시-프로필)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 44는 반응식 5에 제시된 바와 같이 2,5-디브로모-피리딘 41로부터 3 단계로 합성하였다.

<반응식 5>

단계 1 - 5- 브로모 -2-(3- 메톡시 - 프로프 -1-인일)-피리딘 (108)의 제조:

61.6 ml의 트리에틸아민 중의 2,5-디브로모-피리딘 (41, 4.64 g, 19.6 mmol), 3-메톡시-프로핀 (30, 1.66 ml, 19.7 mmol), 및 요오드화제일구리 (0.084 g, 0.44 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.31 g, 0.44 mmol)를 0℃ 하에 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃ 하에 교반시킨 후, 1시간 동안 실온 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며 여액을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (42, 2.64 g)을 수득하였다.

단계 2 - 5-[6-(3- 메톡시 - 프로프 -1-인일)-피리딘-3-일]-1H- 피롤로[2,3-b]피 리딘 (43)의 제조:

5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (37, 0.998 g, 4.09 mmol), 5-브로모-2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-피리딘 (42, 0.616 g, 2.72 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.157 g, 0.136 mmol)을 8.2 ml의 수중 1.00 M 탄산칼륨 (8.2 mmol) 및 22 ml의 테트라히드로푸란에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고 여액을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (43, 565 mg)을 수득하였다.

단계 3 - 5-[6-(3- 메톡시 -프로필)-피리딘-3-일]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 (44)의 제조:

5-[6-(3-메톡시-프로프-1-인일)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (43, 0.534 g, 2.03 mmol)을 8.1 ml의 메탄올에 용해시켰다. 수산화팔라듐 (0.028 g, 0.20 mmol)을 가하고, 이로써 생성된 혼합물을 수 시간 동안 수소 대기 하에 교반시킨 후, 셀라이트 상을 통하여 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (44, 419 g)을 수득하였다.

하기 구조의 디에틸-{3-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-2-일]-프로프-2-인일}-아민 45는, 단계 1에서 3-메톡시-프로핀 30을 디에틸-프로프-2-인일-아민으로 대체하여, 반응식 5, 단계 1 및 2의 프로토콜에 따라서 제조하였다.

실시예 6: 디메틸-{3-[5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-피리미딘-2-일옥시]-프로필}-아민 49의 합성.

디메틸-{3-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-프로필}-아민 49는 반응식 6에 제시된 바와 같이 5-브로모-2-클로로-피리미딘 46으로부터 2 단계로 합성하였다.

<반응식 6>

단계 1 - [3-(5- 브로모 -피리미딘-2- 일옥시 )-프로필]-디메틸-아민 (48)의 제조:

10 ml의 무수 테트라히드로푸란 중의 3-(디메틸아미노)-1-프로판올 (47, 3.45 ml, 2.84 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.0784 g, 3.10 mmol)을 실온 하에 가하였다. 15분 후, 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (46, 0.500 g, 2.58 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이에, 약 500 ㎕의 포화 염화암모늄을 가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 처리하며 여과시켰다. 용매를 진공 하에 여액으로부터 제거한 후, 디에틸 에테르를 가하고, 용매를 진공 하에 제거하며, 이를 2회 반복하였다. 이로써 생성된 잔사를 테트라히드로푸란/아세토니트릴과 함께 흡수시키고 여과시켰다. 실리카 겔을 여액에 가하고, 용매를 진공 하에 제거한 후, 디클로로메탄 중의 1 내지 6% 메탄올로 용출시킨 후, 디클로로메탄 중의 20% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 화합물 (48, 259 mg)을 수득하였다.

단계 2 - 디메틸-{3-[5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-피리미딘-2- 일옥시 ]-프로필}-아민 (49)의 제조:

환저 플라스크 내로, [3-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-프로필]-디메틸-아민 (48, 259 mg, 0.996 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (37, 364 mg, 1.49 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (57.5 mg, 0.0498 mmol), 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (37 mg, 0.10 mmol)를 6 ml의 수중 1.00 M 탄산칼륨 (6.0 mmol) 및 12 ml의 테트라히드로푸란에서 혼합하였다. 이로써 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고 여액을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중의 30% 이하 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시킨 후, 8% 트리에틸아민을 수반한 에틸 아세테이트 중의 15% 메탄올로 용출시키면서 신규 칼럼 상에서 추가로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 회색 고체 (49, 76 mg)로서 수득하였다.

실시예 7: 프로판-1-술폰산 [3-(5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카르보닐)-2,4- 디플루오로 - 페닐 ]-아미드 56의 합성.

프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2 3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 56은 반응식 7에 제시된 바와 같이 2,4-디플루오로-페닐아민 1로부터 5 단계로 합성하였다.

<반응식 7>

단계 1 - 3-아미노-2,6- 디플루오로 -벤조산 벤질 에스테르 (50)의 제조:

질소 대기 하에 드라이 아이스/아세톤 욕으로 냉각시킨, 테트라히드로푸란 (250 ml) 중의 2,4-디플루오로-페닐아민 (1, 5.11 ml, 50.7 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.60 M, 34.0 ml, 54.4 mmol)을 서서히 가하였다. 30분 후, 테트라히드로푸란 (40.0 ml)에 용해시킨 1,2-비스-(클로로-디페닐-실라닐)-에탄 (11.5 g, 53.4 mmol)을 상기 반응물에 서서히 가하였다. 1시간 후, n-부틸리튬 (헥산 중 1.60 M, 31.9 ml, 51.0 mmol)을 상기 반응물에 서서히 가하였다. 이 반응물을 -78℃ 하에 30분 동안 교반시킨 후, 40분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중 1.60 M, 35.1 ml, 56.2 mmol)을 서서히 가하였다. 70분 후, 벤질 클로로포르메이트 (7.97 ml, 55.8 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 하에 밤새 교반시킨 후, 2 N HCl (120 ml)를 부가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 탄산칼륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켰다. 목적 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 20%)함으로써 단리하여 무색 오일 (50, 10.6 g, 79.7%)을 수득하였다.

단계 2 - 2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 벤질 에스테르 (52)의 제조:

메틸렌 클로라이드 (150 ml) 중의 3-아미노-2,6-디플루오로-벤조산 벤질 에스테르 (50, 6.00 g, 22.8 mmol)에 피리딘 (2.76 ml, 34.2 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (51, 3.80 ml, 33.8 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온 하에 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응물을 물에 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켰다. 목적 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 단리하여 무색 오일 (52, 7.0 g, 83.1%)을 수득하였다.

단계 3 - 2,6- 디플루오로 -3-(프로판-1- 술포닐아미노 )-벤조산 (53)의 제조:

메탄올 (30 ml) 중의 2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 벤질 에스테르 (52, 2.0 g, mmol)에 탄소상 20% 수산화팔라듐 (100 mg)을 가하였다. 반응물을 1 atm의 수소 하에 15분 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.

단계 4 - 2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일 클로라이드 (54)의 제조:

2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (53, 1.50 g, 5.4 mmol)에 톨루엔 (7.0 ml) 및 티오닐 클로라이드 (15.0 ml, 0.21 mmol)를 가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 하기 단계에 사용하였다.

단계 5 - 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H 피롤로[2 3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (56)의 제조:

삼염화알루미늄 (8.89 g, 66.7 mmol)에 5℃ 아래의 질소 대기 하에 메틸렌 클로라이드 (150 ml)를 가하였다. 이에, 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2 3-b]피리딘 (55, 1.64 g, 8.34 mmol)을 가하였다. 반응물을 60.0분 동안 교반시키고, 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중의 2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일 클로라이드 (54, 3.50 g, 11.8 mmol)를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반시키고 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켰다. 목적 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그리피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 5%)함으로써 단리하여 백색 고체 (56, 1.2 g, 31.4%)를 수득하였다.

실시예 8: 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 58의 합성.

프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 58은, 반응식 8에 제시된 바와 같이 2,4-디플루오로페닐아민 1로부터 2 단계로 합성하였다.

<반응식 8>

단계 1 - 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로페닐)-아미드 (57)의 제조:

테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 2,4-디플루오로-페닐아민 (1, 3.0 ml, 29.8 mmol)에 트릴에틸아민 (9.13 ml, 65.5 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (51, 2.90 ml, 25.8 mmol)를 질소 대기 하에 가하였다. 반응물을 실온 하에 밤새 교반시켰다. 반응물을 1 M HCl에 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상으로 건조시키며 여과시켰다. 여액을 농축시켜 화합물 (57, 2.0 g, 28%)을 수득하였는데, 이를 하기 단계에 사용하였다.

단계 2 - 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (58)의 제조:

-78℃ 아세톤/드라이 아이스 욕 속에서 냉각시킨, 질소 대기 하에 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (57, 1.5 g, 6.38 mmol)에 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란 중 0.80 M, 24 ml, n-부틸리튬 및 디이소프로필아민으로부터 신선하게 제조됨)를 가하였다. 30분 후, N,N-디메틸-포름아미드 (542 ㎕, 7.018 mmol)를 상기 반응물에 적가하였다. 반응물을 -78℃ 하에 30분 동안 교반시킨 후, 40분 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물에 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 연황색 고체 (58, 300 mg, 18%)를 수득하였다.

하기 구조의 2-메틸-프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 59는, 단계 1에서 프로판-1-술포닐 클로라이드 51을 2-메틸-프로판-1-술포닐 클로라이드로 대체하여, 반응식 8의 프로토콜과 유사하게 제조하였다.

실시예 9: 프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 67의 합성.

프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 67은, 반응식 9에 제시된 바와 같이 4-클로로-2-플루오로-페닐아민 60으로부터 7 단계로 합성하였다.

<반응식 9>

단계 1 - 3-아미노-6-클로로-2-플루오로-벤조산 벤질 에스테르 (61)의 제조:

질소 대기 하에 드라이 아이스/아세톤 욕으로 냉각시킨, 테트라히드로푸란 (300 ml) 중의 4-클로로-2-플루오로-페닐아민 (60, 6.30 ml, 57.0 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.50 M, 24.4 ml)을 서서히 가하였다. 20분 후, 테트라히드로푸란 (40.0 ml)에 용해시킨 1,2-비스-(클로로-디메틸-실라닐)-에탄 (12.9 g, 60.0 mmol)을 상기 반응물에 서서히 가하였다. 1시간 후, n-부틸리튬 (헥산 중 2.50 M, 25.0 ml)을 상기 반응물에 서서히 가하였다. 이 반응물을 -78℃ 하에 20분 동안 교반시킨 후, 60분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중 2.50 M, 26.0 ml)을 서서히 가하였다. 80분 후, 벤질 클로로포르메이트 (10.0 ml, 70.0 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 하에 밤새 교반시킨 후, 물 (80 ml) 및 진한 염산 (25 ml)을 부가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 탄산칼륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켰다. 목적 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 20%)함으로써 단리하여 무색 오일 (61, 12.5 g, 78.3%)을 수득하였다.

단계 2 - 6- 클로로 -2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 벤질 에스테르 (62)의 제조:

메틸렌 클로라이드 (28 ml) 중의 3-아미노-6-클로로-2-플루오로-벤조산 벤질 에스테르 (61, 1.20 g, 4.3 mmol)에 피리딘 (0.52 ml, 6.4 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (51, 0.685 g, 4.8 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온 하에 밤새 교반시킨 후, 물에 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켰다. 목적 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 단리하여 무색 오일 (62, 960 mg, 58.0%)을 수득하였다.

단계 3 - 6-클로로-2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (63)의 제조:

테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 6-클로로-2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 벤질 에스테르 (62, 6.00 g, 15.6 mmol)에 1.0 M 수성 수산화칼륨 (100 ml)을 가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 반응물을 물에 따라 붓고, 1 N 염산을 이용하여 pH 2가 되도록 산성화하며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켜 백색 고체 (63, 3.95 g, 85.8%)를 수득하였다.

단계 4 - 2-플루오로-3-(프로판- 1-술포닐아미노 )-벤조산 (64)의 제조:

메탄올 (10 ml) 중의 6-클로로-2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (63, 0.69 g, 2.3 mmol)에 탄소상 20% 수산화팔라듐 (200 mg)을 가하였다. 반응물을 50 psi의 수소 하에 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시키고 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.

단계 5 - 2-플루오로-3-(프로판- 1-술포닐아미노 )-벤조산 메틸 에스테르 (65)의 제조:

메틸렌 클로라이드 (100 ml) 중의 2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (64, 5.05 g, 0.0193 mol)에 N,N-디메틸포름아미드 (0.075 ml, 0.97 mmol)를 질소 대기 하에 가하였다. 얼음/물을 이용하여 상기 반응물을 냉각시킨 후, 옥살릴 클로라이드 (메틸렌 클로라이드 중 2.00 M, 10.8 ml, 21.6 mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 3.0시간 동안 교반시켰다. 반응물을 얼음/물로 냉각시킨 후, 메탄올 (36.0 ml, 0.89 mol)을 서서히 가하였다. 반응물을 실온 하에 밤새 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 조 백색 고체 4.0 g을 수득하였다.

단계 6 - 프로판 -1-술폰산 (2-플루오로-3-히드록시메틸-페닐)-아미드 (66)의 제조:

테트라히드로푸란 (133 ml) 중의 2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (65, 3.80 g, 13.8 mmol)에 리튬 테트라히드로알루미네이트 (테트라히드로푸란 중 1.00 M, 20.0 ml, 20.0 mmol)를 실온에서 질소 대기 하에 가하였다. 반응물을 실온 하에 8시간 동안 교반시킨 후, 10 g의 NaSO₄·10H₂O를 가하였다. 12시간 후, 반응물을 여과시키고, 농축시키며, 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체 (66, 3.0 g, 87.9%)를 수득하였다.

단계 7 - 프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (67)의 제조:

테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중의 프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-히드록시메틸-페닐)-아미드 (66, 0.20 g, 0.81 mmol)에 데스-마르틴 퍼요오디난 (0.377 g, 0.89 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온 하에 10분 동안 교반시킨 후, 물에 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체 (67, 100 mg, 50.0%)를 수득하였다.

실시예 10: 2-메틸-프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 69의 합성.

2-메틸-프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 69는, 반응식 10에 제시된 바와 같이 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 55로부터 2 단계로 합성하였다.

<반응식 10>

단계 1 - 2- 메틸 -프로판-1-술폰산 {3-[(5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-히드록시- 메틸 ]-2,4- 디플루오로 - 페닐 }-아미드 (68)의 제조:

반응 바이알 중에서, 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (55, 287 mg 1.46 mmol), 2-메틸-프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (59, 445 mg, 1.60 mmol) 및 수산화칼륨 (246 mg, 4.38 mmol)을 7 ml의 메탄올과 합하고, 실온 하에 밤새 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 수성 포화 염화나트륨과 합하고, 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 5% 트리플루오로아세트산을 수반한 75 ml의 아세토니트릴:물 4:1로 처리하고, 실온 하에 밤새 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 수성 포화 염화나트륨과 합하고, 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (68, 618 mg)을 수득하였다.

단계 2 - 2-메틸-프로판 -1- 술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3- 카르보닐 )-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (69)의 제조:

환저 플라스크에서, 2-메틸-프로판-1-술폰산 {3-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (68, 618 mg, 1.30 mmol)를 20 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 데스-마르틴 퍼요오디난 (555 mg, 1.31 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온 하에 30분 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 이로써 생성된 물질을 디클로로메탄 및 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (69, 257 mg)을 수득하였다.

하기 구조의 프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(5-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 70은, 단계 1에서 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 55를 5-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 24 및 2-메틸-프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 59를 프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 67로 대체하여, 반응식 10의 프로토콜과 유사하게 제조하였다.

실시예 11: N-[2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 P-2016의 합성.

N-[2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 P-2016은, 반응식 11에 제시된 바와 같이 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 17로부터 1 단계로 합성하였다.

<반응식 11>

단계 1 - N-[2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2016)의 제조:

0.5 ml의 테트라히드로푸란 및 피리딘 (50 ㎕, 0.62 mmol) 중의 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 (17, 20 mg, 0.07 mmol)에 4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드 (71, 20.4 mg, 0.105 mmol)를 가하고, 반응물을 실온 하에 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 건조 물질을 0.5 ml의 디메틸술폭시드에 용해시키며, 분당 20 ml로 40분에 걸쳐 수중 0.1% 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산, 20 내지 100% 아세토니트릴로 용출시키면서 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 목적 화합물을 수득하였다.

부가의 화합물을 반응식 11의 프로토콜과 유사하게 제조하였는데, 최적의 반응 조건은 반응 시간 및 반응 온도 관점에서, 그리고 목적 화합물을 정제하기 위한 크로마토그래피 조건에서 다양하게 할 수 있다. 반응은 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 17을 5-(2-메톡시-피리미딘-5-일), 5-클로로, 5-시아노, 5-메톡시, 4-메톡시, 4-시아노, 또는 4-클로로 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 (실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨)으로 임의로 대체하고/하거나 4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드 71을 적당한 술포닐 클로라이드로 대체하여 수행하였다. 이러한 과정에 의해 하기 화합물을 제조하였다:

피리딘-3-술폰산 [3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2077), 및

피리딘-3-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드 (P-2086).

하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 사용된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (칼럼 2) 및 술포닐 클로라이드 (칼럼 3)를 나타낸다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제공되고, 관찰된 질량은 칼럼 5에 제공된다.

실시예 12: 프로판-1-술폰산 {3-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 P-2154의 합성.

프로판-1-술폰산 {3-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 P-2154는, 반응식 12에 제시된 바와 같이 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 56으로부터 1 단계로 합성하였다.

<반응식 12>

단계 1 - 프로판-1-술폰산 {3-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2154)의 제조:

프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (56, 10 mg, 0.022 mmol)를 5 ml 마이크로파 바이알 내로 칭량하고, 6-클로로-피리딘-3-보론산 (72, 4.4 mg, 0.028 mmol)과 합한 후, 600 ㎕의 아세토니트릴 및 500 ㎕의 1 M 탄산칼륨 및 소량 (약 1 mg)의 [1,1"-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II)을 가하였다. 반응 혼합물을 160℃ 하의 마이크로파로 5분 동안 방사선 조사하였다. 용액을 100 ㎕의 아세트산으로 중화시키고, 모든 물질을 4 ml 바이알에 옮기며, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 400 ㎕의 디메틸술폭시드에 용해시키고, 분당 6 ml로 16분에 걸쳐 수중 0.1% 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산, 20 내지 100% 아세토니트릴로 용출시키면서 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 목적 화합물을 수득하였다.

부가의 화합물을 반응식 12의 프로토콜과 유사하게 제조하였는데, 최적의 반응 조건은 반응 시간 및 반응 온도 관점에서, 또는 또 다른 한편으론, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 촉매로서 사용하고, 목적 화합물을 정제하기 위한 크로마토그래피 조건에서 다양하게 할 수 있다. 반응은 6-클로로-피리딘-3-보론산 72를 적당한 보론산으로 임의로 치환시키고/시키거나 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 56을 적당한 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 유도체로 임의로 치환시켜 수행하였다. 이러한 과정에 의해 하기 화합물을 제조하였다:

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-플루오로-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2164),

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2169),

프로판-1-술폰산 {2-플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2407), 및

프로판-1-술폰산 {3-[5-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐}-아미드 (P-2408).

하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 사용된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (칼럼 2) 및 보론산 (칼럼 3)을 나타낸다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제공되고, 관찰된 질량은 칼럼 5에 제공된다.

실시예 13: 5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-카르복실산 에틸 아미드 P-2151의 합성.

5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-카르복실산 에틸아미드 P-2151은, 반응식 13에 제시된 바와 같이 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-2-카르복실산 에틸아미드 38로부터 2 단계로 합성하였다.

<반응식 13>

단계 1 - 5-(3-{[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐 아미노 )-페닐]-히드록시-메틸}-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-2-카르복실산 에틸 아미드 (73)의 제조:

환저 플라스크에서, 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-2-카르복실산 에틸아미드 (38, 71 mg, 0.27 mmol), 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (58, 84.2 mg, 0.32 mmol) 및 수산화칼륨 (44.9 mg, 0.80 mmol)을 1.1 ml의 메탄올과 합하였다. 반응물을 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 0.1 N 염산으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고 여액을 진공 하에 농축시켰다. 이로써 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 화합물 (73, 55 mg)을 수득하였다.

단계 2 - 5- {3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-카르복실산 에틸 아미드 (P-2151)의 제조:

0.76 ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 5-(3-{[2,6-디플루오로-3-(프로판-1 -술포닐아미노)-페닐]-히드록시-메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-2-카르복실산 에틸아미드 (73, 50 mg, 0.094 mmol)에 데스-마르틴 퍼요오디난 (48 mg, 0.113 mmol)을 가한 후, 1 ml의 디메틸포름아미드를 가하였다. 반응물을 실온 하에 1시간 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 이로써 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 화합물 (P-2151, 30.6 mg)을 수득하였다.

부가의 화합물을 반응식 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였는데, 최적의 반응 조건은 반응 시간 및 반응 온도 관점에서, 그리고 목적 화합물을 정제하기 위한 크로마토그래피 조건에서 다양하게 할 수 있다. 반응은 단계 1에서 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-2-카르복실산 에틸아미드 38을 적당한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 임의로 치환시키고/시키거나 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀- 페닐)-아미드 58을 적당한 알데히드로 임의로 치환시켜 수행하였다. 이러한 과정에 의해 하기 화합물을 제조하였다:

프로판-1-술폰산 {3-[5-(3-디에틸아미노-프로프-1-인일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2241), 및

프로판-1-술폰산 [3-(5-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2260).

하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 사용된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (칼럼 2) 및 알데히드 (칼럼 3)를 나타낸다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제공되고, 관찰된 질량은 칼럼 5에 제공된다.

실시예 14: 프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-프로필-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 P-2224의 합성.

프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-프로필-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 P-2224는, 반응식 14에 제시된 바와 같이 프로판-1-술폰산 (3-{5-[6-(3-디에틸아미노-프로프-1-인일)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 P-2222로부터 1 단계로 합성하였다.

<반응식 14>

단계 1 - 프로판-1-술폰산 {2,4- 디플루오로 -3-[5-(6-프로필-피리딘-3-일)-1H-피 롤로[2,3-b]피리 딘-3-카르보닐]- 페닐 }-아미드 (P-2224)의 제조:

프로판-1-술폰산 (3-{5-[6-(3-디에틸아미노-프로프-1-인일)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (P-2222, 20.3 mg, 0.0359 mmol)를 0.14 ml의 메탄올에 용해시켰다. 이산화백금 (0.81 mg, 0.0036 mmol)을 가하고, 이로써 생성된 혼합물을 1시간 동안 수소 대기 하에 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 상으로 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중의 15% 메탄올 내지 디클로로메탄 중의 1% 메탄올의 구배로 용출시키면서 섬광 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 농축시켜 목적 화합물을 고체로서 수득하였다.

실시예 15: 화합물 특성.

모든 Raf 키나제에 대한 화합물의 억제 활성이 질병의 치료에 있어서 그들의 활성에 중요하긴 하지만, 본원에 기재된 화합물은 제약으로서의 이점을 또한 제공하는 유리한 특성을 나타낸다. 생화학적 또는 세포에 의거한 검정에서 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E에 대항한 키나제 억제 활성을 나타내는 것 이외에도, 화합물은 유리한 용해도, 유리한 약동학적 특성, 및 낮은 Cyp 억제를 나타낼 수 있다. 화합물은 당업자에게 이용 가능한 하기 검정 또는 유사한 검정으로 평가하였다.

생화학적 및 세포에 의거한 활성을 알아보기 위한 검정은 당해 분야에 공지되어 있는데, 예를 들어 PCT 공개공보 WO 2007/002433 (그의 개시내용은 본원에 참고로 포함되는데, 이는 상기 공보가 상기 검정에 관한 것이기 때문임)에 기재된 바와 같다. 예를 들어, 생화학적 활성 IC₅₀ 값은 A-Raf 키나제 활성, B-Raf 키나제 활성, c-Raf-1 키나제 활성, 또는 B-Raf V600E 키나제 활성의 억제에 관하여 결정하였는데, 펩티드 기질의 인산화의 억제는 화합물 농도의 함수로서 측정하였다. 시험하고자 하는 화합물을 디메틸 술폭시드에 희석시켜 0.1 mM의 농도가 되도록 하였다. 이들을 총 8개의 희석 지점에 대해 96 웰 판에서, 15 ㎕에서 30 ㎕의 디메틸 술폭시드로 7회 일련으로 희석시켰고, 각 희석 지점에 대해 1 ㎕을 검정 판의 웰에 가하였다. 384 웰 판 중의 각 웰이 기질로서 0.1 ng Raf 효소 [즉, A-Raf, B-Raf, c-Raf-1 또는 B-Raf V600E (공급처; Upstate Biotechnology) 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조됨], 50 mM HEPES, pH 7.0, 50 mM NaCl, 2 mM MgCl₂, 1 mM MnCl₂, 0.01% 트윈 (Tween)-20, 1 mM DTT, 및 100 nM 바이오틴-MEK1을 수반한 10 ㎕ 용적 중의 1 ㎕의 화합물을 함유하도록 판을 준비하였다. 10 ㎕의 200 μM ATP를 부가하면서 반응을 개시하였다 (즉, 최종 100 μM ATP). 키나제 반응물을 실온 하에 45분 동안 항온 배양한 후, 5 ㎕/웰의 정지 용액을 가하였다 [공여자 비드 (스트렙타비딘 피복된 비드, 공급처: Perkin Elmer), 수용체 비드 (단백질 A 피복됨, 공급처: Perkin Elmer), 및 항-인 MEK1/2 항체 (공급처: CellSignal)를 수반한, 25 mM Hepes pH 7.5, 100 mM EDTA, 0.01% BSA, 각각 최종 농도 10 ㎍/ml]. 판을 실온 하에 3시간 동안 항온 배양하고, 엔비젼 (Envision) 판독기 (공급처: Perkin Elmer) 상에서 판독하였다. Mek1이 인산화되면 항-인-MEK1/2 항체가 결합되고 공여자 비드와 수용체 비드가 연합되어 신호가 키나제 활성과 상관이 있게 된다. 신호 대 화합물 농도를 사용하여 IC₅₀을 결정하였다.

화합물은 세포에 의거한 각종 검정으로 평가하였다. 예를 들어, B-Raf V600E 돌연변이를 수반한 인간 세포주 (A375 흑색종, SKMEL3 흑색종, 및 COLO205 결장 선암종) 뿐만 아니라 야생형 B-RAF를 수반한 종양형성성 세포주 (SW620 결장 선암종) 또는 Ras 돌연변이를 수반한 종양형성성 세포주 (SKMEL2 흑색종 및 IPC298 흑색종). 유사한 검정을 이용하여 Ras 돌연변이를 수반한 부가의 종양형성성 세포주, 비제한적으로 예를 들어 M202, M207, M243, M244, M296, S117, HCT116, HCT15, DLD1, MiaPaCa, A549, NCI-H23, NCI-H460, HOP62, MDA-MB231, Hs-578T, HL60, MOLT-4, 및 CCRF-CEM을 평가할 수 있다.

1일째, 세포를 계수한 후, 원뿔형 튜브에서 5분 동안 1,000 rpm으로 원심분리시켰다. 상등액을 제거하고, 세포를 하기와 같이 재현탁시켰다:

SW620 (ATCC 카탈로그 # CCL-27): 라이보비츠 (Leibovitz)의 L-15 배지, 2 mM L-글루타민, 10% 태아 소 혈청에 재현탁시켜 6 X 10⁴개 세포/ml가 되도록 하였다.

A375 (ATCC 카탈로그 # CRL-1619): 둘벡코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium), 4 mM L-글루타민, 4.5 g/L D-글루코스, 10% 태아 소 혈청에 재현탁시켜 6 X 10⁴개 세포/ml가 되도록 하였다.

COLO205 (ATCC 카탈로그 # CCL-222): RPMI 1640, 2 mM L-글루타민, 1.5 g/L 중탄산나트륨, 4.5 g/L D-글루코스, 10 mM HEPES, 1.0 mM 나트륨 피루베이트, 10% 태아 소 혈청에 재현탁시켜 6 X 10⁴개 세포/ml가 되도록 하였다.

SKMEL2 (ATCC 카탈로그 # HTB-68): 최소 이글 필수 배지, 2 mM L-글루타민, 1.5 g/L 중탄산나트륨, 0.1 mM 비필수 아미노산, 1.0 mM 나트륨 피루베이트, 10% 태아 소 혈청에 재현탁시켜 6 X 10⁴개 세포/ml가 되도록 하였다.

SKMEL3 (ATCC 카탈로그 # HTB-69): 맥코이 (McCoy) 5A 배지, 1.5 mM L-글루타민, 15% 태아 소 혈청에 재현탁시켜 6 X 10⁴개 세포/ml가 되도록 하였다.

IPC298 (DSMZ 카탈로그 # ACC 251): RPMI 1640, 2 mM L-글루타민, 10% 태아 소 혈청에 재현탁시켜 6 X 10⁴개 세포/ml가 되도록 하였다.

세포를 96-웰 디쉬 [코닝 (Corning) 3610]의 각 웰에서 50 ㎕로 도말하고, 5% CO₂ 중에서 37℃ 하에 밤새 항온 배양하였는데, 세포는 하기와 같이 세포의 최종 농도가 되도록 도말하였다:

SW620: 웰당 5,000개 세포.

A375: 웰당 2,000개 세포.

COLO205: 웰당 2,000개 세포.

SKMEL2: 웰당 2,000개 세포.

SKMEL3: 웰당 3,000개 세포.

IPC298: 웰당 2,000개 세포.

2일째, 최대 농도 5 mM의 화합물을 대조군으로서 DMSO를 이용하여 총 8개 지점 적정을 위해 1:3으로 일련으로 희석시켰다. 1 ㎕ 분취액의 각 희석 지점 및 대조군을 249 ㎕ 성장 배지에 가하고, 50 ㎕를 세포 함유 웰에 가하여, 최대 농도 지점에서 10 μM 화합물을 제공하였다. 세포를 5% CO₂ 중에서 37℃ 하에 3일 동안 항온 배양하였다.

5일째, ATP라이트 (ATPlite) 1 단계 발광 검정 시스템 (Perkin Elmer # 6016739)을 세포 배양물과 함께 실온이 되게 하였다. ATP라이트를 각 웰에 25 ㎕ 가하고, 2분 동안 진탕시키며, 세포를 실온 하에 10분 동안 항온 배양한 후, 발광을 사피레 (Safire) 판독기 상에서 판독하였다. 측정된 발광은 세포 수와 직접적으로 상관이 있기 때문에, 화합물 농도의 함수로서의 판독치를 사용하여 IC₅₀ 값을 결정하였다.

이들 검정 결과는 검정 조건이 다양해짐에 따라 변화될 수 있다는 것을 인지해야 한다. 본원에 기재된 조건 하에 결정된 억제 수준은 이용된 구체적 조건 하에 시험된 화합물에 대한 상대 활성을 나타낸다. 세포에 의거한 검정은 시스템의 복잡성 및 검정 조건 상의 모든 변화에 대한 시스템의 민감성으로 인해 가변성을 나타내는 것으로 예상된다. 따라서, 세포에 의거한 검정에서의 일부 억제 수준은 해당 화합물이 이들 세포에 대한 일부 억제 활성을 지니고 있다는 지표인 반면, 시험된 가장 높은 농도의 역치 아래의 억제 결여는 해당 화합물이 세포에 대한 억제 활성을 전혀 갖고 있지 않다는 것을 반드시 나타내지 않으며, 시험된 조건 하에서만 억제가 관찰되지 않는다. 시험된 가장 높은 농도 아래의 억제가 실질적으로 없는 것으로 시험된 화합물에 대한 결과는 하기 표에서 "-"로서 나타내었다. 일부 경우에, 화합물은 하기 표에서 NA로써 표시된 바와 같이, 모든 검정에서 시험되지 않았거나 또는 검정 결과가 검증되지 않았다.

하기 표는 본원에 기재된 바와 같은 화합물에 대한 A-Raf, B-Raf, B-Raf V600E 및 c-Raf-1 생화학적 억제 활성을 표시하는 데이터를 제공한다.

하기 표는 본원에 기재된 바와 같은 화합물에 대한 SW620, A375, COLO205, SK-MEL-2, SK-MEL-3, 및 IPC298 세포 성장 억제 활성을 표시하는 데이터를 제공한다.

화합물은 또한, Colo205에 대한 이종이식편 마우스 모델에서의 생체내 활성을 나타내었다. 암컷 nu/nu 마우스에게 공여자 마우스로부터의 Colo-205 투관침 (trocar) 단편을 겨드랑이 윗쪽 피하에 이식하였다. 크기가 대략 100 mg로 될 때까지 종양 성장을 모니터링하고, 군 내의 평균 종양 부하량이 전체 평균 종양 부하량의 10% 이내가 되도록 마우스를 처리군에 분배하였다. 마우스를 비히클 대조군, 양성 대조군, 또는 5% DMSO 및 95% CMC (1%) 중의 화합물 (군당 8마리 마우스)로 처치하였는데, 화합물은 14일 동안 1일 10 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 마우스를 매일 관찰하고, 종양 부하량과 체중을 1주에 2회 측정하였다. 종양 부하량이 1,500 내지 2,000 mg 이상인 동물과 빈사 상태인 동물은 안락사시켰다. 비히클 대조군 마우스의 평균 종양 성장을 시험 화합물 마우스의 평균 종양 성장과 비교하였다. 종양 성장 억제율 (%)은 100 x [(종양 성장 대조군 - 종양 성장 시험 화합물)/종양 성장 대조군]으로서 계산하였다.

하기 표는 Colo205 이종이식편 마우스 모델에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물에 대한 종양 성장 억제율 (%)을 표시하는 데이터를 제공한다.

상대 용해도의 지표로서, 수성 용액 중에서의 화합물의 혼탁도를 평가하였다. 상이한 생리학적 구획, 예컨대 위장, 내장 및 혈액에서의 가능한 화합물 특성을 평가하기 위해, pH가 다양한 일련의 수성 완충제를 사용하였다. 따라서, 각 화합물을 4가지 상이한 생리학상 관련 완충제 내로 희석시키고, 용액 혼탁도를 분광광도 측정법에 의해 측정하였다. 3개의 파장 (490, 535, 및 650 nm)에서 0.01 이상의 평균 광학 밀도를 생성시키기에 충분한 불용성 현탁액을 형성함으로써 혼탁도를 나타낸 화합물의 농도를 이용하여 상기 완충제 중에서의 화합물 용해도 한계치를 규정하였다.

화합물을 25 mM의 농도로 디메틸 술폭시드에 용해시킨 후, 96 웰 판 내로 1:1로 일련으로 희석시켜, 순수한 디메틸 술폭시드에서 10배 희석시키는데, 각 줄의 최종 웰은 디메틸 술폭시드 블랭크이다. 검정 판에서, 99 ㎕의 적당한 완충제를 각 웰에 가하고, 1 ㎕의 각 샘플 희석물을 완충제에 가하여, 상이한 pH를 갖는 수성 용액 중의 최종 총 농도 범위를 달성하였다. 사용된 완충제는 모조 위액 (SGF-pH 1.5) 0.5 M NaCl, pH 1.5; 모조 내장액 (SIF-pH 4.5 및 pH 6.8) 0.05M NaH₂PO₄, pH 4.5 및 6.8; 및 헤페스 (Hepes) 완충제 (HEPES-pH 7.4) 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, pH 7.4이다. 대조군 화합물 피렌, 에스트리올 및 프로프라놀롤 HCl을 또한 평가하였다. 판을 방사한 후, 1분 동안 혼합하고, 테칸 사피레 (Tecan Safire) II를 이용하여 흡광도를 판독하여, 웰당 4개의 위치에서 가시 범위 (490, 535, 및 650 nm) 내의 파장을 판독하였는데, 이는 존재하는 혼탁도를 반영한다. 각 웰에서 각 파장에 대한 평균 광학 밀도를 화합물 농도와 비교해서 그래프로 나타내었고, 곡선이 각 파장에 대한 0.01의 역치 O.D.와 교차하는 농도를 종말점 혼탁도 검정 결과로서 보고하였다. 3개 파장의 평균을 이용하여 화합물의 혼탁도를 비교하였다. 화합물은 역치 농도가 <31.3 μM인 경우에 용해도가 낮은 것으로 간주되고, 역치 농도가 31.3 μM 내지 250 μM인 경우에는 용해도가 중간 수준인 것으로 간주되며, 역치 농도가 >250 μM인 경우에는 용해도가 높은 것으로 간주된다.

하기 표는 본원에 기재된 바와 같은 화합물에 대한 각 pH에서 혼탁도 역치 농도를 기준으로 한 상대 용해도 (L = 낮음, M = 중간, H = 높음)를 표시하는 데이터를 제공한다.

CYP (시토크롬 P450) 효소는 간에 존재하는 주요 약물 대사성 효소이다. 각각의 CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4(BFC) 및 CYP3A4(BQ)에 대한 CYP 효소 활성의 억제 (IC₅₀)를 화합물에 대해 결정하였는데, 공지된 기질의 대사 억제는 대사된 생성물의 형광 상의 감소를 유발시킨다. 생성물의 형광은 화합물 농도의 함수로서 모니터링하였다.

화합물을 디메틸 술폭시드에 100 mM의 농도로 용해시켰다. 이들을 82 ㎕의 아세토니트릴 내로 1 ㎕ 희석시켰다. 이어서, 이러한 용액 11 ㎕ 분취액을 204 ㎕의 조인자 혼합물 [1.3% NADPH 재생 시스템 용액 A, 1.04% NADPH 재생 시스템 용액 B (공급처: BD Biosciences), 5% 아세토니트릴 및 0.05% 디메틸 술폭시드]에 가하였다. 이어서, 이들을 총 10개 지점에 대해 1:1 (160 ㎕ 대 160 ㎕ 조인자 혼합물)로 일련으로 희석시켰다. 이러한 최종 혼합물의 10 ㎕ 분취액을 384 웰 검정 판 내로 제공하고 37℃ 하에 10분 동안 항온 배양하였다. 효소 및 기질 혼합물 [10 ㎕; 0.5 pmol CYP1A2/5 μM CEC; 1.0 pmol CYP2C9/75 μM MFC; 0.5 pmol CYP2C 19/25 μM CEC; 1.5 pmol CYP2D6/1.5 μM AMMC; 1.0 pmol CYP3A4/50 μM BFC; 또는 1.0 pmol CYP3A4/40 μM BQ]을 이들 검정 판에 가하였다. 검정 판을 37℃ 하에 항온 배양하고 (CYP1A2 - 15분; CYP2C9 - 45분; CYP2C19, 2D6 및 3A4 - 30분), 테칸 사피레 2 판 판독기에서 판독하였다 (CYP1A2, 2C19 및 3A4 409 ex/460 em; CYP2C9 및 2D6 409 ex/530 em). 신호 대 화합물 농도를 이용하여 IC₅₀을 결정하였다. 이러한 검정을 위한 효소 및 기질은 BD 바이오사이언스즈 (BD Biosciences)로부터 수득하였다. 다른 인자가 생체내 CYP 효과를 결정하는 데 관여하긴 하지만, 화합물은 IC₅₀ 값이 바람직하게 >5 μM, 보다 바람직하게 >10 μM이다.

하기 표는 본원에 기재된 바와 같은 화합물에 대한 Cyp 억제 활성을 표시하는 데이터를 제공한다.

화합물 (그의 모든 고체 형태 또는 제형 포함)의 약동학적 특성을 수컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 래트 또는 수컷 비글 (Beagle) 개에게서 평가하였다. 외과적으로 이식된 경정맥 카테터를 통하여 정맥내 (IV) 주사하거나 또는 경구 섭식 (PO)에 의해 화합물을 래트에게 매일 투여하였다. 각 화합물은 디메틸 술폭시드 중의 20 mg/ml 스톡 용액으로서 준비하는데, 이는 추가로 희석시켜 IV 또는 PO 제형용의 목적하는 농도에서 투여 스톡을 제공하였다. IV 투여의 경우에는, 투여 스톡을 솔루톨^? (Solutol^?):에탄올:물의 1:1:8 혼합물 내로 희석시켰다. PO 투여의 경우에는, 투여 스톡을 1% 메틸셀룰로스 내로 희석시켰다. 카세트 포맷에서는 (또는 각 화합물, 그의 고체 형태 또는 그의 제형이 개별적으로 진행됨), 화합물을 IV 투여의 경우에는 각 0.5 mg/ml로 희석시키고, PO 투여의 경우에는 각 0.4 mg/ml로 희석시키며, 각각 1 mg/kg (2 ml/kg) 또는 2 mg/kg (5 ml/kg)으로 투여하였다. IV 투여된 동물의 경우에는, 매일 투여한 후 5, 15, 30 및 60분, 및 4, 8 및 24시간에 리튬 헤파린 항응고제를 이용하여 꼬리 정맥 혈액 샘플을 수집하였다. PO 투여된 동물의 경우에는, 매일 투여한 후 30분, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 리튬 헤파린 항응고제를 이용하여 꼬리 정맥 혈액 샘플을 수집하였다. 50 mg/ml의 적합한 제형의 경구 캅셀제를 개에게 매일 투여하였다. 매일 투여한 후 30분, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 리튬 헤파린 항응고제를 이용하여 두부 정맥 혈액 샘플을 수집하였다. 모든 샘플을 혈장으로 프로세싱하고, 각 화합물을 LC/MS/MS에 의해 추후 분석하기 위해 동결시켰다. 시간의 함수로서의 혈장 수준을 플롯하여 AUC (ng*hr/ml)를 평가하였다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게, 기존에 보고된 화합물과 비교해서 개선된 약동학적 특성을 나타내는데, 즉 본 발명의 화합물은 기존에 보고된 화합물과 비교해서 AUC, Cmax 및 반감기 중의 하나 이상에 대한 값이 실질적으로 더 높다.

실시예 16: 4개의 인간 암 세포주에서 주의 기준 ( standard - of - care ) 화학요법제와 병용한 화합물의 효능.

5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 제피티니브, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 또는 빈블라스틴과 같은 표준 화학요법제와 병용한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 대상으로 하여, 인간 종양 세포를 사멸시키는 데에 있어서의 그들의 유효성에 관하여 평가할 수 있다. 인간 종양 세포주, 예컨대 A-375 (악성 흑색종), SK-MEL-2 (악성 흑색종, 피부 전이), COLO205 (결장직장 선암종, 복수 전이) 또는 SW-620 (결장직장 선암종, 림프절 전이)를 본원에 기재된 바와 같은 화합물 단독으로 처리하거나 또는 상기 언급된 화학요법제 중의 하나와 병용해서 처리할 수 있다.

종양 세포를 흡습 대기 (5% CO₂, 95% 공기) 하의 37℃에서 단층으로서 성장시켰다. 세포를 적합한 배양 배지, 예를 들어 2 mM L-글루타민을 함유하고 10% 태아 소 혈청 (Ref DE14-801E, 공급처: Cambrex)으로 보충시킨 RPMI 1640 (Ref BE12-702F, 공급처: Cambrcx, Verviers, Belgium)에서 성장시켰다. 실험용으로 사용하기 위해, 종양 세포를, 칼슘 또는 마그네슘을 수반하지 않은 한크스 배지 (Ref BE10-543F, 공급처: Cambrex)에서 희석시킨, 트립신-베르센 (trypsin-versene) (Ref 02-007E, 공급처: Cambrex)으로 5분 처리함으로써 배양 플라스크로부터 분리시켰다. 배양 배지를 부가함으로써 트립신 처리물을 중화시켰다. 세포를 혈구계로 계수하고, 0.25% 트립판 블루 배제에 의해 그들의 생육성을 평가하였다. 세포주를 대상으로 하여, 제조업자의 지시에 따라서 미코텍트 (Mycotect) 검정 키트 ((Ref 15672-017, 공급처: Invitrogen, Cergy-Pontoise, France)를 이용하여 미코플라스마 오염에 관하여 검사하였다. 미코플라스마 시험은 세포주의 배양 상등액으로부터 검정하고, 이를 음성 및 양성 대조군과 비교하였다.

종양 세포 (웰당 10,000개)를 96-웰 평저 미세역가 판 (Ref 055260, 공급처: Nunc, Dutscher, Brumath, France)에 도말하고, 37℃에서 24시간 동안 항온 배양한 후, 10% FBS로 보충시킨 100 ㎕의 약물-무함유 배양 배지에서 처리하였다. 각 세포주에 대해 사용될 각 화합물의 IC₅₀을 평가하기 위해, 종양 세포를 10% FBS로 보충시키고 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 제피티니브, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드 또는 빈블라스틴 중의 하나를 함유하는, 200 ㎕ 최종 용적의 RPMI 1640에서 항온 배양하였다. 화합물은 적합한 농도 범위, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 5-플루오로우라실, 다카르바진 또는 제피티니브의 경우에는 10^-8 내지 10^-3 M; 카르보플라틴, 옥살리플라틴 또는 테모졸로미드의 경우에는 10^-9 내지 10^-4 M; 파클리탁셀 또는 SN-38의 경우에는 10^-11 내지 10^-6 M; 및 빈블라스틴의 경우에는 10^-15 내지 10^-10 M에서 시험하였다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 DMSO에 용해시키고, 배양 배지로 희석시켜 목적 농도가 되도록 하였다. 5-플루오로우라실 (50 mg/ml, 공급처: Dakota Pharm, LePlessis Robinson, France), 카르보플라틴 (10 mg/ml, 공급처: Aguettant Lyon, France), 및 파클리탁셀 (6 mg/ml, 공급처: Bristol-Myers Squibb SpA, Rueil Malmaison, France)은 배양 배지로 희석시켜 목적 농도가 되도록 하였다. 다카르바진 (공급처: Sigma, Saint Quentin Fallavier, France) 및 빈블라스틴 (공급처: Lilly France S.A., Saint Cloud, France)은 NaCl 0.9%에 용해시키고, 배양 배지로 희석시켜 목적 농도가 되도록 하였다. 제피티니브는 RPMI 1640과 DMSO의 혼합 용액에 용해시키고, 배양 배지로 희석시켜 목적 농도 (0.1% v/v의 최대 최종 DMSO)가 되도록 하였다. SN-38 (공급처: LKT Laboratories, Inc., St Paul, Minnesota)는 DMSO에 용해시키고, 배양 배지로 희석시켜 목적 농도 (0.1% v/v의 최대 최종 DMSO)가 되도록 하였다. 테모졸로미드 (공급처: LKT Laboratories, Inc., St Paul, Minnesota)는 주사용 수에 용해시키고 배양 배지로 희석시켜 목적 농도가 되도록 하였다. 세포를 5% CO₂ 하의 37℃에서 시험 물질의 존재 하에 96시간 동안 항온 배양하였다. 처리가 끝날 무렵, 세포독성 활성을 MTT 검정에 의해 평가하였다.

MTT 검정의 경우, 세포 처리가 끝날 무렵, 인산염 완충 식염수 (PBS, Ref BE17-517Q, 공급처: Cambrex) 중의 20 ㎕의 5 mg/ml 용액 0.22 ㎛ 여과된 테트라졸륨 시약 (MTT, Ref M2128, 공급처: Sigma)을 각 웰에 가하였다. 배양 판을 37℃ 하에 2시간 동안 항온 배양하였다. 이로써 생성된 상등액을 제거하고, 포르마잔 결정을 웰당 200 ㎕의 DMSO와 함께 용해시켰다. VICTOR3™ 1420 다중표지된 계수기 (공급처: Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France)를 이용하여 각 웰에서 570 nm 하에 흡광도 (OD)를 측정하였다.

각 세포주에 대한 각 화합물의 IC₅₀을 각 샘플의 OD 측정치로부터 결정하였다. 세포 증식의 용량 반응 억제가 하기와 같이 표현된다.

각 농도에 대한 다수 측정치의 평균을 약물 농도에 대항하여 플롯하였다. XLFit 3 (공급처: IDBS, United Kingdom)을 이용하여 용량-반응 곡선을 플롯하였다. IC₅₀ (세포 증식의 50% 억제를 수득하기 위한 약물 농도) 결정 값은 세미-log 곡선으로부터 XLFit 3을 이용하여 계산하였다. 각 세포주에서 각 화합물에 대해 결정된 IC₅₀ 값을 이용하여 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 농도, 및 병용해서 사용될 표준 화학요법제의 농도를 결정하였다.

세포는 IC₅₀ 결과를 기초로 하여, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 5가지 농도를, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 제피티니브, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드 또는 빈블라스틴 중의 하나의 5가지 농도와 병용해서 처리하였다. 화합물 및 세포는 상기 언급된 IC₅₀ 결정치에 따라서 처리하고, MTT 검정에 의해 검정하였다.

그 결과는 상기 병용 요법이 상승적인지 길항적인지를 결정하기 위해 평가하였다. 화합물 상호 작용은 다중 약물 효과 분석에 의해 계산하고, 하기 문헌에 기재된 방법론에 따라서 중앙값 방정식 원리에 의해 수행하였다 (문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55] 참조).

병용 지수 (CI)는 효력 (D_m 또는 IC₅₀)과 용량-효과 곡선의 외형 (m 값) 둘 다를 고려하는 초우 등 (Chou et al.)의 방정식 (문헌 [Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55]; [Encyclopaedia of human biology, Academic Press, 1991, 2: 371-9]; [Synergism and Antagonism in Chemotherapy, Academic Press, 1991, 61-102] 참조)에 의해 계산될 것이다. 두 화합물의 CI에 대한 일반 방정식은 하기와 같이 제공된다.

상기 식에서,

분모 중의 (D_x)₁ 및 (D_x)₂는 화합물 1 및 화합물 2 단독에 대한 용량 (또는 농도) (이는 억제의 x%를 나타냄)인 반면, 분자 중의 D₁ 및 D₂는 병용된 양 화합물 (1 및 2)의 용량 [또한 x%를 억제한다 (동등하게 유효함)]이다. CI<1, =1, 및 >1은 각각 상승 작용, 부가 효과 및 길항 작용을 표시한다.

(D_x)₁ 및 (D_x)₂는 초우 등의 중앙값-효과 방정식으로부터 계산할 수 있다 (문헌 [J. Natl. Cancer Inst. 1994, 86: 1517-24] 참조).

상기 식에서,

D_m은 중앙값-효과 플롯, x=log(D) 대 y=log{f_a/(1-f_a)}의 x-절편의 항-log로부터 수득되는 중앙값-효과 용량, 또는 D_m = 10^{-(y-절편)/m}이고,

m은 중앙값-효과 플롯의 기울기이며,

f_a는 해당 처리에 의해 영향을 받은 세포의 분획이다.

각 CI는 각 약물 비 농도에서 영향을 받은 평균 분획으로부터 칼쿠신 (CalcuSyn) 소프트웨어 (공급처: Biosoft, UK)를 이용하여 계산될 것이다.

본 명세서에 인용된 모든 특허 및 기타 참조 문헌은 본 발명이 속하는 분야의 숙련인의 기술 수준을 표시하고, 각 참조 문헌의 전문이 개별적으로 본원에 참고로 포함된 것과 동일한 정도로, 그 전문 (모든 표 및 도면 포함)이 참고로 포함된다.

당업자는 본 발명이 본원에 언급된 결과 및 이점 뿐만 아니라 본 발명 고유의 이점을 수득하도록 잘 적응된다는 것을 용이하게 인지할 것이다. 현재 바람직한 양태를 대표하는 것으로서 본원에 기재된 방법, 변동 및 조성물은 예시적이고, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다. 그 내부에서의 변화 및 기타 용도가 당업자에게 일어날 것이며, 이는 본 발명의 요지 내에 포괄되고, 하기 특허청구범위에 의해 규정된다.

본 발명의 범위 및 요지를 벗어나지 않고서도 본원에 개시된 발명에 대한 다양한 치환 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 따라서, 이러한 부가 실시양태는 본 발명의 범위 및 하기 특허청구범위 내에 있다.

본원에 예시적으로 적합하게 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 어떠한 요소(들), 제한(들)의 부재 하에서도 실시할 수 있다. 따라서, 예를 들어 본원의 각 경우에, 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"은 다른 두 용어들 중의 어느 하나로 대체될 수 있다. 따라서, 상기 용어들 중의 하나를 이용하는 본 발명의 실시양태의 경우, 본 발명은 또한, 이들 용어 중의 하나가 이들 용어 중의 또 다른 용어로 대체되는 또 다른 실시양태를 포함한다. 각 실시양태에서, 상기 용어는 그들의 확립된 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어, 한 실시양태는 일련의 단계를 "포함하는" 방법을 포괄할 수 있고, 또 다른 실시양태는 동일한 단계로 "본질적으로 이루어진" 방법을 포괄할 것이며, 제3 실시양태는 동일한 단계로 "이루어진" 방법을 포괄할 것이다. 이용된 용어 및 표현들은 제한없이 기재 용어로서 사용되고, 이러한 용어 및 표현의 사용에 있어서, 제시되고 기재된 특징의 모든 등가물 또는 그의 일부를 배제하지 않지만, 청구된 본 발명의 범위 내에서 각종 변형이 가능한 것으로 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 임의 특징들에 의해 구체적으로 개시되긴 하였지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변동이 당업자에 의해 복원될 수 있고, 이러한 변형 및 변동이 첨부된 특허청구범위에 의해 규정된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 인지해야 한다.

또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마르쿠시 군 또는 다른 대체 군 관점에서 기재되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한, 마르쿠시 군 또는 다른 군의 구성원의 아군 또는 모든 개별적 구성원 관점에서 기재된다는 것을 인식할 것이다.

또한, 달리 표시되지 않는 한, 각종 수치가 실시양태에 제공되는 경우, 부가 실시양태는 일정 범위의 종말점으로서 2가지 상이한 값을 취함으로써 기재된다. 이러한 범위 또한, 본원에 기재된 본 발명의 범위 내에 있다.

따라서, 부가 실시양태는 본 발명의 범위 및 하기 특허청구범위 내에 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화학적 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹은
으로 이루어진 군으로부터 선택되고 (여기서,
은 화학식 I에 제시된 S(O)₂에 대한 R¹의 부착 지점을 표시함);
R²는 수소 또는 플루오로이며;
R³은 수소, 클로로, 메톡시 또는 시아노이고;
R⁴는 수소, 클로로, 메틸, 메톡시, 시아노,

로 이루어진 군으로부터 선택되는데 (여기서,
은 화학식 I에 제시된 피롤로[2,3-b]피리딘 고리의 5-위치에 대한 R⁴의 부착 지점을 표시함),
R¹이
이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는

로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R¹이
이고, R²가 수소이며, R³이 수소인 경우, R⁴는

이고;
R¹이
이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는
이며;
R¹이
이고, R³이 수소이며, R⁴가 시아노인 경우, R²는 수소 또는 플루오로이고;
R¹이
이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는 메틸, 메톡시, 시아노 또는
이며;
R²가 플루오로이고, R⁴가 수소이며, R³이 클로로, 메톡시 또는 시아노인 경우, R¹은
이고;
R²가 수소이고, R³이 수소이며, R⁴가 시아노인 경우, R¹은

이며;
R¹이
이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는 메틸 또는
이고;
R¹이
이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는 클로로, 메틸, 시아노 또는
이며;
R¹이
이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는 클로로, 메틸, 메톡시, 또는
이고;
R¹이
이고, R²가 플루오로이며, R³이 수소인 경우, R⁴는 클로로, 메틸 또는 시아노이다.
제약상 허용되는 담체; 및 제1항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
제1항에 따른 화합물을 포함하는 키트.
제2항에 따른 조성물을 포함하는 키트.
제1항에 따른 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
제1항에 따른 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 흑색종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
제1항에 따른 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
제2항에 따른 조성물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
제2항에 따른 조성물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 흑색종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
제2항에 따른 조성물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 질환에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
흑색종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
제1항에 있어서, 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 털모양 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 화합물.
제1항에 있어서, 흑색종, 간암, 담도암, 결장직장암, 폐암, 방광암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 화합물.
제1항에 있어서, 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 및 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 화합물.
제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 범 (pan) Raf 억제제인 화합물:
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2002),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2003),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2009),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2010),
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2011),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2014),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2015),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2016),
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N-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2018),
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N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2021),
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N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2029),
N-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2033),
N-[3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2036),
N-[3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2037),
N-[3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2039),
N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2041),
N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2042),
N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2043),
N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2045),
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-2046),
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2051),
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2052),
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2053),
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2054),
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-2056),
피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-2069),
피리딘-3-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2071),
피리딘-3-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2072),
피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-2073),
피리딘-3-술폰산 [3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2074),
피리딘-3-술폰산 [3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2077),
피리딘-3-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드 (P-2086),
5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-카르복실산 에틸아미드 (P-2151),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2154),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-플루오로-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2155),
N-(4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-페닐)-아세트아미드 (P-2161),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-피리미딘-5-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-2162),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메탄술포닐아미노-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2165),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2166),
4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-N-메틸-벤젠술폰아미드 (P-2167),
N-시클로프로필-4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-벤젠술폰아미드 (P-2168),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-플루오로-6-메틸-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2172),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2174),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2177),
프로판-1-술폰산 (3-{5-[6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (P-2178),
5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (P-2180),
5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드 (P-2181),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2183),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2184),
4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (P-2185),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-메틸술파닐-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2187),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2188),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2189),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2190),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2192),
N-(5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-일)-아세트아미드 (P-2193),
4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-벤젠술폰아미드 (P-2194),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2196),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2197),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2199),
프로판-1-술폰산 (3-{5-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (P-2203),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-메틸-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2211),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-메틸-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2213),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(6-아미노-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2214),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-에탄술포닐-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2218),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2219),
5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-2-카르복실산 아미드 (P-2220),
프로판-1-술폰산 (3-{5-[6-(3-디에틸아미노-프로프-1-인일)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (P-2222),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2223),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-프로필-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2224),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(3-메톡시-프로필)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2226),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2228),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2229),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2231),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2232),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2233),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2234),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2235),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-2236),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-메톡시-프로프-1-인일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2239),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(3-디에틸아미노-프로프-1-인일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-2241),
프로판-1-술폰산 [3-(5-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2260),
2-메틸-프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2299),
프로판-1-술폰산 {2-플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2407),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐}-아미드 (P-2408), 및 그의 염, 전구약물 또는 호변이성질체.